Previmis

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PREVYMIS

Composición:

Principio activo: letermovir;

1 tableta recubierta con película contiene 240 mg de letermovir;

Excipientes: celulosa microcristalina; croscarmelosa sódica; povidona 25; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

recubrimiento de la tableta: Oparay® II amarillo (hipromelosa 2910; dióxido de titanio (E 171); lactosa monohidrato; triacetina; óxido de hierro amarillo (E 172)), cera carnauba.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas ovaladas de color amarillo con el marcado «591» en un lado y el logotipo corporativo en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico, agentes antivirales de acción directa. Código ATC J05AX18.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Letermovir inhibe el complejo de la terminasa del ADN del citomegalovirus (CMV), que es necesario para el escisión y empaquetamiento del ADN vírico descendiente. Letermovir interfiere con la formación de genomas de longitud adecuada y dificulta la maduración del virión.

Actividad antiviral

El valor medio de la concentración eficaz media (CE50) de letermovir frente a una colección de aislados clínicos de CMV en un modelo de cultivo celular de infección fue de 2,1 nM (rango de 0,7 nM a 6,1 nM, n = 74).

Resistencia viral

En cultivo celular

Los genes UL51, UL56 y UL89 del CMV codifican las subunidades de la terminasa del ADN del CMV. En cultivo celular se ha confirmado la presencia de mutantes del CMV con sensibilidad reducida a letermovir. Los valores de CE50 para mutantes recombinantes del CMV con sustituciones en pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) y pUL89 (N320H, D344E) fueron de 1,6 a <10 veces superiores a los del virus de tipo salvaje de referencia; estas sustituciones probablemente no tengan relevancia clínica. Los valores de CE50 para mutantes recombinantes del CMV que expresan la sustitución A95V en pUL51 o sustituciones en pUL56 (N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S y R369T) fueron de 10 a 9300 veces superiores a los del virus de tipo salvaje de referencia; algunas de estas sustituciones se observaron en pacientes con prevención ineficaz en estudios clínicos.

En estudios clínicos

En un estudio de fase 2b que evaluó el uso de letermovir a dosis de 60, 120 o 240 mg/día o placebo durante 84 días en 131 receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de una región seleccionada de UL56 (aminoácidos 231 a 369) en muestras de 12 pacientes que recibieron tratamiento con letermovir, en quienes la prevención fue ineficaz y cuyas muestras estaban disponibles para análisis. Un paciente (que recibía 60 mg/día) presentó una variante genotípica resistente a letermovir (V236M).

En un estudio de fase 3 (P001), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de todas las regiones codificantes de UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 40 pacientes tratados con letermovir en la población de análisis completo (FAS), en quienes la prevención fue ineficaz y para quienes había muestras disponibles para análisis. En dos pacientes se detectaron variantes genotípicas resistentes a letermovir, ambas con sustituciones en pUL56. Un paciente presentó la sustitución V236M y el otro la sustitución E237G. En un paciente adicional con ADN de CMV detectado en el nivel basal (por lo tanto, no incluido en la población FAS) se identificaron sustituciones en pUL56 (C325W y R369T) tras la interrupción del tratamiento con letermovir.

En un estudio de fase 3 (P040), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de todas las regiones codificantes de UL51, UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 32 pacientes (independientemente del grupo de tratamiento), en quienes la prevención fue ineficaz o que interrumpieron prematuramente el tratamiento por viremia por CMV. No se detectaron sustituciones relacionadas con resistencia a letermovir que superaran el umbral validado del 5 % en el análisis.

En un estudio de fase 3 (P002), se realizó un análisis de secuenciación del ADN de todas las regiones codificantes de UL51, UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 52 pacientes tratados con letermovir, que desarrollaron enfermedad por CMV o interrumpieron prematuramente el tratamiento por viremia por CMV. No se detectaron sustituciones relacionadas con resistencia a letermovir que superaran el umbral validado del 5 % en el análisis.

Resistencia cruzada

La resistencia cruzada es poco probable con medicamentos que tienen un mecanismo de acción diferente. Letermovir es completamente activo frente a poblaciones virales con sustituciones que confieren resistencia a inhibidores de la ADN polimerasa del CMV (ganciclovir, cidofovir y foscarnet). Un panel de cepas recombinantes del CMV con sustituciones que confieren resistencia a letermovir fue completamente sensible a cidofovir, foscarnet y ganciclovir, excepto la cepa recombinante con la sustitución pUL56 E237G, que mostró una reducción de la sensibilidad al ganciclovir de 2,1 veces en comparación con el tipo salvaje.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de letermovir en dosis de hasta 960 mg administradas por vía intravenosa sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio cruzado de 4 períodos, aleatorizado, con dosis única, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg por vía oral) en 38 personas sanas. Letermovir no prolonga el intervalo QTc de manera clínicamente significativa tras la administración intravenosa de 960 mg. En este caso, la concentración en plasma es aproximadamente 2 veces superior a la alcanzada con la dosis de 480 mg por vía intravenosa.

Eficacia y seguridad clínicas

Adultos receptores seropositivos al CMV [R+] de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas

P001: Prevención hasta la semana 14 (~100 días) tras el TCMH

Para evaluar la prevención con letermovir como estrategia preventiva frente a la infección por CMV (CMVI) o enfermedad, se determinó la eficacia de letermovir en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de fase 3 (P001) en adultos receptores seropositivos al CMV [R+] de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir bien letermovir 480 mg una vez al día, ajustado a 240 mg cuando se administraba concomitantemente con ciclosporina, o placebo. La aleatorización se estratificó por centro del estudio y por riesgo (alto frente a bajo) de reactivación del CMV al ingreso al estudio. El tratamiento con letermovir comenzó tras el TCMH (día 0–28 tras el TCMH) y se continuó durante 14 semanas tras el TCMH. Letermovir se administró por vía oral o intravenosa; la dosis de letermovir fue la misma independientemente de la vía de administración. Los pacientes fueron seguidos hasta la semana 24 tras el TCMH respecto al punto final primario de eficacia, con seguimiento adicional hasta la semana 48 tras el TCMH.

Los pacientes fueron monitoreados semanalmente para detectar ADN del CMV hasta la semana 14 tras el TCMH, y luego cada 2 semanas hasta la semana 24 tras el TCMH, iniciando la terapia preventiva estándar frente al CMV si la viremia por ADN del CMV se consideraba clínicamente significativa. Los pacientes continuaron bajo seguimiento adicional hasta la semana 48 tras el TCMH.

De los 565 pacientes tratados, 373 recibieron letermovir (incluyendo 99 pacientes que recibieron al menos una dosis intravenosa) y 192 recibieron placebo (incluyendo 48 pacientes que recibieron al menos una dos游戏副本 intravenosa). El tiempo medio hasta el inicio del tratamiento con letermovir fue de 9 días tras el trasplante. El 37 % de los pacientes tuvieron engraftamiento en el nivel basal. La edad media fue de 54 años (rango de 18 a 78 años); 56 (15,0 %) de los participantes tenían 65 años o más: el 58 % eran hombres; el 82 % eran de raza caucásica; el 10 % asiáticos; el 2 % de raza negra o africanos y el 7 % de habla hispana o latinoamericanos. En el nivel basal, el 50 % de los pacientes recibieron tratamiento mieloablativo, el 52 % recibieron ciclosporina y el 42 % recibieron tacrolimus. Las causas más comunes y principales de trasplante fueron la leucemia mieloide aguda (38 %), el síndrome mielodisplásico (15 %) y la linfoma (13 %). El doce por ciento (12 %) de los participantes fueron positivos para ADN del CMV en el nivel basal.

En el nivel basal, el 31 % de los pacientes presentaron alto riesgo de reactivación, definido por uno o más de los siguientes criterios: donante relacionado con antígenos leucocitarios humanos (HLA) (hermano o hermana), con al menos una incompatibilidad en uno de los tres loci del gen HLA: HLA-A, -B o -DR, donante idéntico por haplotipo; donante no emparentado con al menos una incompatibilidad en uno de los cuatro loci del gen HLA: HLA-A, -B, -C y -DRB1; uso de sangre de cordón umbilical como fuente de células madre; uso de injertos sin células T ex vivo; enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grado 2 o superior que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos.

Punto final primario de eficacia

El punto final primario de eficacia en el estudio P001 fue la frecuencia de infección por CMV clínicamente significativa, definida como viremia por ADN del CMV que justificaba terapia preventiva (PET) contra el CMV o aparición de enfermedad por CMV en órgano diana. Se utilizó un enfoque de "interrupción = fracaso" (NC=F), según el cual el resultado en pacientes que interrumpieron el estudio antes de la semana 24 tras el TCMH o que carecían de resultados en la semana 24 tras el TCMH se consideró como fracaso.

Letermovir demostró una mayor eficacia en comparación con placebo en el análisis del punto final primario, como se muestra en la tabla 1. La diferencia calculada en el tratamiento de -23,5 % fue estadísticamente significativa (valor p unilateral < 0,0001).

Tabla 1

P001: Resultados de eficacia en receptores de TCMH (enfoque NC=F, población FAS)

Factores asociados con la viremia de ADN de CMV después de la semana 14 postransplante de células hematopoyéticas en participantes tratados con letermovir incluyeron alto riesgo de reactivación de CMV en el momento basal, enfermedad de injerto contra huésped, uso de corticosteroides y estado serológico negativo del donante para CMV.

Fig. 1. P001: Curva de Kaplan-Meier del tiempo hasta el inicio del tratamiento anti-CMV profiláctico o el inicio de enfermedad por CMV en órgano diana hasta la semana 24 después del trasplante en receptores de trasplante de células hematopoyéticas (población FAS).

No hubo diferencia entre la frecuencia o el tiempo de engraftamiento del trasplante en los grupos que recibieron Prevymis frente al grupo que recibió placebo.

La eficacia de letermovir aumentó consistentemente en todos los subgrupos, incluyendo bajo y alto riesgo de reactivación del CMV, regímenes de acondicionamiento y terapias inmunosupresoras concomitantes (ver Figura 2).

Fig. 2. P001: Gráfico de la proporción de participantes que iniciaron terapia profiláctica contra el CMV o que presentaron enfermedad por CMV en el órgano diana hasta la semana 24 después del TPHC, según subgrupos seleccionados (enfoque NC = F, población FAS).

No completado = ineficaz (NC = F). Con el enfoque NC = F, los resultados de los participantes que interrumpieron el estudio antes de la semana 24 después del trasplante o que no tenían resultados disponibles en la semana 24 después del trasplante se consideraron como ineficacia.

P040: Profilaxis desde la semana 14 (~100 días) hasta la semana 28 (~200 días) después del TPHC

La eficacia del mantenimiento de la profilaxis con letermovir desde la semana 14 (~100 días) hasta la semana 28 (~200 días) después del TPHC en pacientes con riesgo de desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad fue evaluada en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3 (P040), que incluyó a receptores adultos seropositivos para CMV [R+] que recibieron un TPHC alogénico. Los pacientes elegibles que completaron la profilaxis con letermovir durante aproximadamente 100 días después del TPHC fueron aleatorizados (2:1) para recibir letermovir o placebo desde la semana 14 hasta la semana 28 después del TPHC. Se realizó seguimiento de los pacientes hasta la semana 28 después del TPHC para evaluar el criterio principal de eficacia, con seguimiento adicional sin tratamiento hasta la semana 48 después del TPHC.

De los 218 pacientes que recibieron tratamiento, 144 recibieron letermovir y 74 recibieron placebo. La edad media fue de 55 años (rango de 20 a 74 años); el 62 % eran hombres; el 79 % eran de raza caucásica; el 11 % asiáticos; el 2 % de raza negra; el 10 % eran hispanos o latinos. Las causas más frecuentes de trasplante fueron la leucemia mieloide aguda (42 %), la leucemia linfoblástica aguda (15 %) y el síndrome mielodisplásico (11 %).

En el momento de la inclusión en el estudio, todos los participantes presentaban factores de riesgo para desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad, y el 64 % tenía dos o más factores de riesgo. Los factores de riesgo incluían: donante HLA-relacionado (hermano o hermana) con al menos una incompatibilidad en uno de los tres loci del gen HLA: HLA-A, -B o -DR; donante haploidéntico; donante no relacionado con al menos una incompatibilidad en uno de los cuatro loci del gen HLA: HLA-A, -B, -C y -DRB1; uso de sangre de cordón umbilical como fuente de células madre; uso de injertos ex vivo empobrecidos en células T; administración de inmunoglobulina antitimocítica; administración de alemtuzumab; uso de prednisona sistémica (o equivalente) en dosis ≥ 1 mg/kg de peso corporal por día.

Criterio principal de eficacia

El criterio principal de eficacia del estudio P040 fue la incidencia de infección por CMV clínicamente significativa hasta la semana 28 después del TPHC. La infección por CMV clínicamente significativa se definió como la aparición de enfermedad por CMV en un órgano diana o el inicio de terapia anti-CMV basado en viremia por CMV documentada y en el estado clínico del paciente. Se utilizó el enfoque de "observado como fracaso" (OF), según el cual el resultado en pacientes que desarrollaron infección por CMV clínicamente significativa o que interrumpieron prematuramente el estudio con viremia se consideró como ineficacia.

Letermovir demostró una mayor eficacia en comparación con placebo en el análisis del criterio principal de eficacia, como se muestra en la Tabla 2. La diferencia calculada en el tratamiento fue de -16,1 % y fue estadísticamente significativa (valor p unilateral de 0,0005). La eficacia de letermovir fue consistentemente superior en todos los subgrupos de pacientes según sus características (edad, sexo, raza) y presencia de factores de riesgo para desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad.

Tabla 2

P040: Resultados de eficacia en receptores de TPHC con riesgo de desarrollar infección por CMV tardía y enfermedad (enfoque OF, población FAS)

P002: Adultos receptores de trasplante renal seronegativos para CMV que reciben un órgano de un donante seropositivo para CMV [D+/R-]

Para evaluar la profilaxis con letermovir como estrategia preventiva frente a la enfermedad por CMV, la eficacia de letermovir se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con fármaco activo comparador, de no inferioridad, fase 3 (P002), en adultos receptores de trasplante renal de alto riesgo [D+/R-]. Los sujetos fueron aleatorizados (1:1) para recibir letermovir o valganciclovir. El letermovir se administró concomitantemente con aciclovir. El valganciclovir se administró concomitantemente con placebo a aciclovir. La aleatorización se estratificó según el uso o no de inmunoterapia antilinfocítica de alta citólisis durante la inducción. El letermovir o el valganciclovir se iniciaron entre el día 0 y el día 7 tras el trasplante renal y se continuaron hasta la semana 28 (~200 días) tras el trasplante. El seguimiento de los pacientes continuó hasta la semana 52 tras el trasplante.

De los 589 pacientes que recibieron tratamiento, 292 recibieron letermovir y 297 recibieron valganciclovir. La edad media fue de 51 años (rango entre 18 y 82 años); el 72 % eran hombres; el 84 % eran de raza caucásica; el 2 % asiáticos; el 9 % de raza negra; el 17 % de habla hispana o latinoamericanos; el 60 % recibieron un riñón de un donante fallecido. Las causas más frecuentes de trasplante fueron enfermedad renal quística congénita (17 %), hipertensión (16 %) y diabetes/nefropatía diabética (14 %).

Punto final primario de eficacia

El punto final primario de eficacia en P002 fue la incidencia de enfermedad por CMV (enfermedad por CMV en órgano diana o síndrome por CMV, confirmado por un comité de expertos independiente) hasta la semana 52 tras el trasplante. Se utilizó el enfoque OF («intención de tratar»), según el cual el resultado en pacientes que interrumpieron prematuramente la participación en el estudio por cualquier causa o en los que faltaban datos en un momento determinado, no se consideró un fracaso terapéutico.

El letermovir demostró una eficacia no inferior frente al valganciclovir en el análisis del punto final primario, como se muestra en la tabla 3.

Tabla 3

P002: Resultados de eficacia en receptores de trasplante renal (enfoque OF, población FAS)

La eficacia fue comparable en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo subgrupos por sexo, edad, raza, región y uso/no uso de inmunoterapia antilinfocítica de citólisis elevada durante la inducción.

Farmacocinética.

La farmacocinética del letermovir fue caracterizada en sujetos sanos tras la administración oral y intravenosa. La exposición al letermovir aumentó más que proporcionalmente con la dosis tras la administración oral o intravenosa. El mecanismo probable consiste en la saturación/autoinhibición de OATP1B1/3. La farmacocinética del letermovir también fue caracterizada tras la administración oral e intravenosa en receptores de TGH (tabla 4) y tras la administración oral en receptores de trasplante renal (tabla 5).

Sujetos sanos

Los valores geométricos medios de la exposición total (AUC) y de las concentraciones máximas (C_max) en estado estacionario fueron de 71 500 ng·h/mL y 13 000 ng/mL, respectivamente, tras la administración oral de 480 mg de letermovir una vez al día.

El letermovir alcanza el estado estacionario en 9–10 días, con un coeficiente de acumulación de 1,2 para el AUC y de 1,0 para la C_max.

Receptores de TGH

El parámetro AUC del letermovir se estimó mediante un análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de la fase 3 del estudio P001 (ver tabla 4). Las diferencias en la exposición según el régimen de tratamiento no son clínicamente relevantes; la eficacia fue estable en todo el rango de exposiciones en el estudio P001.

Tabla 4

Valores de AUC del letermovir (ng·h/mL) en receptores de TGH

Receptores de trasplante de riñón

El indicador AUC de letermovir se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional, utilizando datos de la fase 3 P002 (véase la tabla 5). La eficacia fue estable en todo el rango de exposiciones observadas en P002.

Tabla 5

Valores de AUC de letermovir (ng × h/mL) en receptores de trasplante de riñón

Absorción

Letermovir se absorbe rápidamente, con un tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) de 1,5 a 3,0 horas, y se elimina de forma bifásica. En receptores de SCTH, la biodisponibilidad de letermovir es aproximadamente del 35 % tras la administración oral de 480 mg de letermovir una vez al día sin ciclosporina. La variabilidad interindividual en la biodisponibilidad fue aproximadamente del 37 %. En receptores de trasplante renal, la biodisponibilidad de letermovir es aproximadamente del 60 % tras la administración oral de 480 mg una vez al día sin ciclosporina.

Efecto de la ciclosporina

En receptores de SCTH, la administración concomitante de ciclosporina aumenta la concentración plasmática de letermovir mediante la inhibición de OATP1B. La biodisponibilidad de letermovir es aproximadamente del 85 % tras la administración oral de 240 mg de letermovir una vez al día simultáneamente con ciclosporina. Si se administra letermovir concomitantemente con ciclosporina, la dosis recomendada de letermovir es de 240 mg una vez al día (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efecto de los alimentos

En sujetos sanos, la administración oral de una dosis única de 480 mg de letermovir con una comida estándar rica en grasas y calorías no afectó la exposición total (AUC) y provocó un aumento de aproximadamente el 30 % en los niveles máximos (Cmax) de letermovir. Letermovir puede administrarse por vía oral independientemente de la ingestión de alimentos, tal como se realizó en los estudios clínicos (ver sección «Posología y forma de administración»).

Distribución

Según los análisis de farmacocinética poblacional, el volumen medio de distribución en estado estacionario es de 45,5 l tras la administración intravenosa en receptores de SCTH. Letermovir se une en gran medida (98,2 %) a las proteínas plasmáticas humanas, independientemente del rango de concentraciones estimadas (de 3 a 100 mg/l) in vitro. Se observó cierta saturación a concentraciones más bajas. La relación de letermovir entre sangre y plasma es de 0,56 y no depende del rango de concentraciones estimadas (0,1–10 mg/l) in vitro.

En estudios preclínicos de distribución, letermovir se distribuye ampliamente en órganos y tejidos, con concentraciones más altas en el tracto gastrointestinal, conductos biliares y hígado, y concentraciones bajas en el cerebro.

Biotransformación

La mayoría de los componentes relacionados con letermovir en plasma corresponden a la sustancia original sin cambios (96,6 %). No se detectaron metabolitos principales en plasma. Letermovir se elimina parcialmente mediante glucuronidación mediada por UGT1A1/1A3.

Eliminación

El periodo medio de eliminación aparente terminal de letermovir es de aproximadamente 12 horas en voluntarios sanos tras la administración intravenosa de 480 mg de letermovir. Las principales vías de eliminación de letermovir son la excreción biliar y la glucuronidación directa. Este proceso implica los transportadores hepáticos de captación OATP1B1 y 3, seguido de la glucuronidación catalizada por UGT1A1/3.

Según los análisis de farmacocinética poblacional, el aclaramiento aparente de letermovir en estado estacionario es de 4,84 l/h tras la administración intravenosa de 480 mg en receptores de SCTH. La variabilidad interindividual en el aclaramiento se estima en un 24,6 %.

Eliminación

Tras la administración oral de letermovir marcado radiactivamente, se recuperó el 93,3 % de la radiactividad en las heces. La mayor parte de letermovir se excretó por vía biliar sin cambios, y una pequeña cantidad (6 % de la dosis) como metabolito acilglucurónido en las heces. El acilglucurónido es inestable en las heces. La excreción urinaria de letermovir fue mínima (< 2 % de la dosis).

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática

Los valores de AUC de letermovir no unido fueron aproximadamente un 81 % y 4 veces más altos en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh, puntuación 7–9) y grave (clase C según la escala de Child-Pugh, puntuación 10–15), respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Los cambios en la exposición a letermovir en pacientes con alteración hepática de intensidad moderada no son clínicamente relevantes.

Se espera un aumento pronunciado en la exposición al letermovir no unido en pacientes con alteración hepática de intensidad moderada combinada con alteración renal moderada o grave (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteración de la función renal

Estudio clínico en población con alteración de la función renal

Los valores de AUC de letermovir no unido fueron aproximadamente un 115 % y 81 % más altos en pacientes con alteración renal moderada (filtración glomerular estimada entre 31,0 y 56,8 ml/min/1,73 m²) y grave (filtración glomerular estimada entre 11,9 y 28,1 ml/min/1,73 m²), respectivamente, en comparación con sujetos sanos. Los cambios en la exposición a letermovir debidos a alteración renal moderada o grave no se consideran clínicamente relevantes. No se han estudiado los parámetros en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ERET).

Tras el trasplante renal (P002)

Según el análisis farmacocinético poblacional, los valores de AUC de letermovir fueron aproximadamente un 12 %, 27 % y 35 % más altos en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de ≥ 60 a < 90 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de ≥ 30 a < 60 ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina de ≥ 15 a < 30 ml/min), respectivamente, en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Peso corporal

Según los análisis de farmacocinética poblacional en sujetos sanos, el valor de AUC de letermovir es un 18,7 % menor en personas con un peso corporal de 80–100 kg en comparación con personas de 67 kg. Según el análisis farmacocinético poblacional en receptores de trasplante renal (P002), el valor de AUC de letermovir en pacientes con un peso corporal superior a 80 kg es un 26 % menor en comparación con pacientes con un peso corporal ≤ 80 kg. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Raza

Según los análisis de farmacocinética poblacional en sujetos sanos, el valor de AUC de letermovir es un 33,2 % mayor en individuos de raza mongoloide en comparación con individuos de raza caucásica. Este cambio no tiene relevancia clínica.

Sexo

Según los análisis de farmacocinética poblacional, no se observan diferencias en la farmacocinética de letermovir entre mujeres y hombres.

Pacientes de edad avanzada

Según los análisis de farmacocinética poblacional, la edad del paciente no tiene impacto sobre la farmacocinética de letermovir. No es necesaria la ajuste de dosis en función de la edad del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Previmis está indicado para la prevención de la reactivación del citomegalovirus (CMV) y de la enfermedad por CMV en adultos receptores seropositivos para CMV [R+] de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCHM).

El medicamento Previmis está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes adultos seronegativos para CMV que han recibido un trasplante de riñón de un donante seropositivo para CMV [D+/R-].

Debe tenerse en cuenta la orientación oficial sobre el uso adecuado de los agentes antivirales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».
• Administración concomitante con pimozida (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ver secciones «Precauciones y advertencias» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante con preparaciones de hipérico (Hypericum perforatum) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Cuando Previmis se utiliza en combinación con ciclosporina:

la administración concomitante de dabigatrán, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Información general sobre las diferencias en la exposición entre diferentes regímenes de tratamiento con letermovir

La exposición estimada al letermovir en plasma sanguíneo varía según el régimen de tratamiento (ver tabla en la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Por lo tanto, las consecuencias clínicas de las interacciones con otros medicamentos dependerán del régimen de tratamiento con letermovir que se esté utilizando y de si el letermovir se combina o no con ciclosporina.

La combinación de ciclosporina y letermovir puede provocar un efecto más marcado o adicional sobre los medicamentos concomitantes en comparación con el uso exclusivo de letermovir (ver tabla 6).

Efecto de otros medicamentos sobre el letermovir

Las vías de eliminación del letermovir in vivo son la excreción biliar y la glucuronidación. La importancia relativa de estas vías no se conoce. Ambas vías de eliminación implican una captación activa en los hepatocitos mediada por los transportadores hepáticos de absorción OATP1B1/3. Tras la captación, la glucuronidación del letermovir está mediada por UGT1A1 y 3. El letermovir también está sometido al efлюjo hepático e intestinal mediado por la glucoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM) (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Inductores de enzimas o transportadores que metabolizan medicamentos

No se recomienda la administración concomitante del medicamento Previmis (con o sin ciclosporina) con inductores fuertes o moderados de transportadores (por ejemplo, glucoproteína P) y/o enzimas (por ejemplo, UGT), ya que esto podría provocar una exposición subterapéutica al letermovir (ver tabla 6).

Ejemplos de inductores fuertes: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, hipérico (Hypericum perforatum), rifabutina y fenobarbital.

Ejemplos de inductores moderados: tioredazina, modafinilo, ritonavir, lopinavir, efavirenz y etravirina.

La administración concomitante con rifampicina provocó un aumento inicial de la concentración plasmática de letermovir (debido a la inhibición de OATP1B1/3 y/o glucoproteína P), que no es clínicamente significativo, seguido de una disminución clínicamente significativa de la concentración plasmática de letermovir (debido a la inducción de glucoproteína P/UGT) con la administración continua de rifampicina (ver tabla 6).

Efecto adicional de otros medicamentos sobre el letermovir cuando se utiliza en combinación con ciclosporina

Inhibidores de OATP1B1 o 3

La administración concomitante del medicamento Previmis con medicamentos que son inhibidores de los transportadores OATP1B1/3 puede provocar un aumento de la concentración plasmática de letermovir. Si el medicamento Previmis se administra concomitantemente con ciclosporina (un potente inhibidor de OATP1B1/3), la dosis recomendada de Previmis es de 240 mg una vez al día (ver tabla 6 y secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»). Se recomienda tener precaución al añadir otros inhibidores de OATP1B1/3 al tratamiento con letermovir en combinación con ciclosporina.

Ejemplos de inhibidores de OATP1B1: gemfibrozil, eritromicina, claritromicina y varios inhibidores de la proteasa (atazanavir, simeprevir).

Inhibidores de la glucoproteína P/proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM)

Los resultados in vitro indican que el letermovir es un sustrato de la glucoproteína P/PRCM. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de letermovir debidos a la inhibición de la glucoproteína P/PRCM por itraconazol no fueron clínicamente significativos.

Efecto del letermovir sobre otros medicamentos

Medicamentos que se eliminan principalmente por metabolismo o por transporte activo

El letermovir es un inductor general in vivo de enzimas y transportadores. Si una enzima o transportador específico no está también inhibido (ver más abajo), se puede esperar una inducción. Por lo tanto, el letermovir puede potencialmente provocar una disminución de la exposición plasmática y, posiblemente, una reducción de la eficacia de los medicamentos concomitantes que se eliminan principalmente por metabolismo o transporte activo.

La intensidad del efecto inductor depende de la vía de administración del letermovir y de si se administra ciclosporina concomitantemente.

Se puede esperar el efecto inductor completo tras 10–14 días de tratamiento con letermovir. El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio de un medicamento concreto también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo sobre las concentraciones plasmáticas.

In vitro, el letermovir es un inhibidor de CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, PRCM, UGT1A1, OATP2B1 y OAT3 a concentraciones in vivo adecuadas. Existen estudios in vivo que evalúan el efecto puro sobre CYP3A4, glucoproteína P, OATP1B1/3 y adicionalmente sobre CYP2C19. El efecto puro in vivo sobre otras enzimas y transportadores listados no se conoce. A continuación se proporciona información detallada.

No se sabe si el letermovir puede afectar la exposición a piperacilina/tazobactam, anfotericina B y micafungina. La interacción potencial entre el letermovir y estos medicamentos no ha sido estudiada. Existe un riesgo teórico de disminución de la exposición debido a la inducción, pero la intensidad del efecto y, por lo tanto, la relevancia clínica sigue siendo desconocida.

Medicamentos metabolizados por CYP3A

El letermovir es un inhibidor moderado de CYP3A in vivo. La administración concomitante del medicamento Previmis con midazolam oral (un sustrato de CYP3A) provoca un aumento de 2 a 3 veces en la concentración plasmática de midazolam. La administración concomitante del medicamento Previmis puede provocar un aumento clínicamente significativo en las concentraciones plasmáticas de sustratos de CYP3A que se administren simultáneamente (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Ejemplos de tales medicamentos: ciertos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), inhibidores de la HMG-CoA reductasa y amiodarona (ver tabla 6). La pimozida y los alcaloides del cornezuelo del centeno están contraindicados (ver sección «Contraindicaciones»).

La intensidad del efecto inhibitorio sobre CYP3A depende de la vía de administración del letermovir y de si se administra ciclosporina concomitantemente.

Debido a la inhibición dependiente del tiempo y a la inducción simultánea, el efecto inhibitorio neto sobre la enzima puede no alcanzarse antes de 10–14 días. El tiempo necesario para alcanzar el estado de equilibrio de un medicamento específico también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo sobre las concentraciones plasmáticas. Tras el tratamiento, se necesitan 10–14 días para que desaparezca el efecto inhibitorio. Si se requiere monitorización, se recomienda realizarla durante las primeras 2 semanas tras el inicio y la interrupción del tratamiento con letermovir (ver sección «Precauciones y advertencias»), así como tras un cambio en la vía de administración del letermovir.

Medicamentos transportados por OATP1B1/3

El letermovir es un inhibidor de los transportadores OATP1B1/3. La administración del medicamento Previmis puede provocar un aumento clínicamente significativo en la concentración plasmática de medicamentos que se administren concomitantemente y que sean sustratos de OATP1B1/3.

Ejemplos de tales medicamentos: inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fexofenadina, repaglinida y gliburida (ver tabla 6). Comparando el régimen de administración de letermovir sin ciclosporina, el efecto es más marcado tras la administración intravenosa que tras la oral.

La intensidad de la inhibición de OATP1B1/3 sobre medicamentos concomitantes es probablemente mayor cuando el medicamento Previmis se administra concomitantemente con ciclosporina (un potente inhibidor de OATP1B1/3). Esto debe tenerse en cuenta cuando el régimen de administración de letermovir cambia durante el tratamiento con un sustrato de OATP1B1/3.

Medicamentos metabolizados por CYP2C9 y/o CYP2C19

La administración concomitante del medicamento Previmis con voriconazol (un sustrato de CYP2C19) provoca una disminución significativa en la concentración plasmática de voriconazol, lo que indica que el letermovir es un inductor de CYP2C19. Posiblemente también se induzca CYP2C9. El letermovir puede disminuir la exposición a sustratos de CYP2C9 y/o CYP2C19, lo que potencialmente podría provocar niveles subterapéuticos.

Ejemplos de tales medicamentos: warfarina, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidina y tolbutamida (ver tabla 6).

Se espera que el efecto sea menos marcado con la administración oral de letermovir sin ciclosporina, en comparación con la administración intravenosa de letermovir con o sin ciclosporina o la administración oral de letermovir con ciclosporina. Esto debe tenerse en cuenta al cambiar el régimen de administración de letermovir durante el tratamiento con un sustrato de CYP2C9 o CYP2C19. Véase también la información general anterior sobre inducción respecto a la dinámica temporal de la interacción.

Medicamentos metabolizados por CYP2C8

El letermovir inhibe CYP2C8 in vitro, pero también podría inducir CYP2C8 basándose en su potencial inductor. El efecto neto in vivo no se conoce.

Un ejemplo de medicamento que se elimina principalmente mediante CYP2C8 es la repaglinida (ver tabla 6). No se recomienda la administración concomitante de repaglinida con letermovir, con o sin ciclosporina.

Medicamentos transportados por la glucoproteína P en el intestino

El letermovir es un inductor de la glucoproteína P intestinal. La administración del medicamento Previmis puede provocar una disminución clínicamente significativa en la concentración plasmática de medicamentos concomitantes que se transportan principalmente mediante la glucoproteína P en el intestino, como dabigatrán y sofosbuvir.

Medicamentos metabolizados por CYP2B6, UGT1A1 o transportados por PRCM u OATP2B1

El letermovir es un inductor general in vivo, pero también se ha observado inhibición de CYP2B6, UGT1A1, PRCM y OATP2B1 in vitro. El efecto neto in vivo no se conoce. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores pueden aumentar o disminuir con la administración concomitante de letermovir. Puede recomendarse un monitoreo adicional; se debe consultar la información de uso de tales medicamentos.

Un ejemplo de medicamento metabolizado por CYP2B6 es la bupropiona.

Ejemplos de medicamentos metabolizados por UGT1A1: raltegravir y dolutegravir.

Ejemplos de medicamentos transportados por PRCM: rosuvastatina y sulfasalazina.

Un ejemplo de medicamento transportado por OATP2B1 es celiprolol.

Medicamentos transportados por el transportador renal OAT3

Los datos in vitro indican que el letermovir es un inhibidor de OAT3; por lo tanto, el letermovir podría ser un inhibidor de OAT3 in vivo. Las concentraciones plasmáticas de medicamentos transportados por OAT3 podrían aumentar.

Ejemplos de medicamentos transportados por OAT3: ciprofloxacino, tenofovir, imipenem y cilastatina.

Información general

Si se realiza un ajuste de dosis de medicamentos concomitantes debido al tratamiento con el medicamento Previmis, sus dosis deben reajustarse tras finalizar el tratamiento con Previmis. También puede ser necesario ajustar la dosis al cambiar la vía de administración o al cambiar el inmunosupresor.

En la tabla 6 se proporciona una lista de interacciones medicamentosas establecidas o potenciales clínicamente relevantes. Las interacciones medicamentosas descritas se observaron en estudios realizados con el medicamento Previmis, o son interacciones medicamentosas previstas que podrían ocurrir con la administración de Previmis (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones y advertencias», «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Tabla 6

Interacción y recomendaciones sobre la dosificación al administrarse con otros medicamentos. La tabla 6 no es exhaustiva, pero contiene ejemplos de interacciones clínicamente relevantes (ver también la información general sobre interacciones con medicamentos anteriormente mencionada).

A menos que se indique lo contrario, los estudios de interacción se realizaron con letermovir oral sin ciclosporina. La posibilidad de interacción y las consecuencias clínicas pueden variar según si el letermovir se administra por vía oral o intravenosa, así como según si se administra ciclosporina concomitantemente. Al cambiar la vía de administración o al cambiar el inmunosupresor, se debe revisar la recomendación sobre la administración concomitante.

niños

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos.

Características de uso.

Monitorización del ADN del CMV en receptores de TPHC

En el estudio de fase 3 (P001), la seguridad y eficacia del uso de letermovir se establecieron en pacientes sometidos a TPHC con resultados negativos en la prueba de ADN del CMV antes del inicio de la profilaxis. El ADN del CMV se controló semanalmente hasta la semana 14 después del trasplante y posteriormente dos veces por semana hasta la semana 24. En caso de presentarse viremia de ADN del CMV clínicamente significativa o enfermedad por CMV, la profilaxis con letermovir se interrumpía y se iniciaba tratamiento preemtivo estándar (PET) o tratamiento terapéutico. En pacientes que comenzaron la profilaxis con letermovir y posteriormente dieron positivo en la prueba de ADN del CMV, la profilaxis puede continuar si no se cumplen los criterios para el PET (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Riesgo de reacciones adversas o reducción del efecto terapéutico debido a interacciones con otros medicamentos

La administración concomitante del medicamento Prevymir y ciertos fármacos puede provocar interacciones conocidas o potencialmente relevantes, algunas de las cuales pueden provocar:

• reacciones adversas clínicamente significativas debido al aumento de la exposición al fármaco concomitante o al letermovir;
• reducción significativa de la concentración plasmática del fármaco concomitante, lo que puede provocar una disminución del efecto terapéutico del mismo.

Véase la tabla 6 para las medidas destinadas a prevenir o ajustar las interacciones conocidas o potencialmente relevantes con otros medicamentos, incluidas las recomendaciones sobre la dosificación (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos

El medicamento Prevymir debe administrarse con precaución junto con fármacos que sean sustratos del CYP3A con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo y quinidina), ya que la administración concomitante puede provocar un aumento de la concentración plasmática de los sustratos del CYP3A. Se recomienda una monitorización cuidadosa y/o ajuste de la dosis de los sustratos del CYP3A que se administren simultáneamente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Generalmente, se recomienda una monitorización intensificada de los niveles de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus durante las primeras 2 semanas tras el inicio y la finalización del tratamiento con letermovir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), así como tras cualquier cambio en la vía de administración del letermovir.

El letermovir es un inductor moderado de enzimas y transportadores. Esta inducción puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de ciertos fármacos metabolizados y transportados (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por ello, se recomienda el monitoreo terapéutico del voriconazol. Se debe evitar la administración concomitante de dabigatrán debido al riesgo de reducción de su eficacia.

El letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos transportados por OATP1B1/3, como las estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y la tabla 6).

Sustancias auxiliares

Prevymir contiene monohidrato de lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Cada comprimido recubierto con película de 240 mg contiene 4 mg de lactosa (en forma de monohidrato). Esto debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a pacientes con diabetes mellitus.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de letermovir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva.

Prevymir no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si letermovir se excreta en la leche materna.

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales indican que letermovir atraviesa la leche materna.

No puede excluirse el riesgo para recién nacidos/lactantes.

Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia materna o la interrupción/interrupción del tratamiento con Prevymir, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas hembra. Se observó toxicidad testicular irreversible y deterioro de la fertilidad en ratas macho, pero no en ratones macho ni en primates.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Prevymir puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Algunos pacientes han referido fatiga y mareo durante el tratamiento con Prevymir, lo que podría afectar su capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El medicamento Prevymis debe ser prescrito por un médico con experiencia en el manejo de pacientes que han recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o un trasplante de riñón.

Vía de administración

Prevymis también se presenta en forma de concentrado para solución para perfusión (240 mg).

Las tabletas recubiertas con película de Prevymis y el concentrado para solución para perfusión pueden utilizarse indistintamente según criterio del médico, sin necesidad de ajustar la dosis.

La dosis recomendada de Prevymis es de 480 mg una vez al día.

Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH)

El tratamiento con Prevymis debe iniciarse tras el TCMH. La administración de Prevymis puede comenzar el día del trasplante o no más tarde de 28 días después del TCMH. El tratamiento con Prevymis puede iniciarse antes o después de la engraftación del trasplante. La profilaxis con Prevymis debe continuar durante 100 días tras el TCMH.

La profilaxis prolongada con Prevymis más allá de los 100 días tras el TCMH puede ser beneficiosa para algunos pacientes con alto riesgo de reactivación tardía del CMV (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). La seguridad y eficacia del uso de Prevymis por más de 200 días no se han estudiado en ensayos clínicos.

Trasplante de riñón

Prevymis debe iniciarse el día del trasplante o no más tarde de 7 días después del trasplante de riñón, y continuar durante 200 días tras el trasplante.

Ajuste de la dosis

Cuando Prevymis se administra concomitantemente con ciclosporina, la dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

• Si el inicio de la ciclosporina se produce tras haber comenzado el tratamiento con Prevymis, la siguiente dosis de Prevymis debe reducirse a 240 mg una vez al día.
• Si se interrumpe la ciclosporina tras haber comenzado el tratamiento con Prevymis, la siguiente dosis de Prevymis debe aumentarse a 480 mg una vez al día.
• Si la administración de ciclosporina se suspende temporalmente debido a niveles elevados de ciclosporina, no se requiere ajuste de la dosis de Prevymis.

Dosis olvidada

Los pacientes deben ser informados de que, si olvidan tomar una dosis de Prevymis, deben tomarla tan pronto como sea posible. Si el paciente no recuerda la dosis olvidada hasta el momento de la siguiente dosis programada, no debe tomar la dosis olvidada y debe continuar con su horario habitual de administración. No debe duplicarse la siguiente dosis ni administrarse una dosis mayor de la prescrita.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis de Prevymis en función de la edad del paciente (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia» y «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No es necesario ajustar la dosis de Prevymis en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) o moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh). No se recomienda el uso de Prevymis en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh) (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración hepática y renal combinada

No se recomienda el uso de Prevymis en pacientes con alteración hepática moderada combinada con alteración renal moderada o grave (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se recomienda ajustar la dosis de Prevymis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave. No existen recomendaciones sobre la dosis en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT), con o sin diálisis. La eficacia y seguridad no han sido demostradas en pacientes con ERFT.

Vía de administración

Para administración oral.

La tableta debe tragarse entera y puede tomarse con o sin alimentos. No debe partirse, triturarse ni masticarse la tableta.

Niños

La seguridad y eficacia de Prevymis en pacientes menores de 18 años no han sido establecidas.

No hay datos disponibles (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Sobredosificación

No existe experiencia de sobredosificación con Prevymis en humanos. Durante un ensayo clínico de Fase 1, 86 voluntarios sanos recibieron Prevymis en dosis de entre 720 mg/día y 1440 mg/día durante 14 días. El perfil de reacciones adversas fue similar al observado con la dosis clínica de 480 mg/día. No existe un antídoto específico para la sobredosificación con Prevymis. En caso de sobredosificación, se recomienda observar la aparición de reacciones adversas y comenzar un tratamiento sintomático adecuado.

No se sabe si la diálisis elimina significativamente Prevymis de la circulación sistémica.

Reacciones adversas.

Caracterización breve del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad del uso del medicamento Previmis se basó en tres estudios clínicos de fase 3.

TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (TCMH)

En el estudio P001, que incluyó a 565 receptores de TCMH que recibieron el medicamento Previmis o placebo hasta la semana 14 después del trasplante y que fueron observados respecto a la seguridad hasta la semana 24 después del trasplante (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas y que ocurrieron al menos en el 1 % de los pacientes del grupo Previmis y con mayor frecuencia que con placebo fueron: náuseas (7,2 %), diarrea (2,4 %) y vómitos (1,9 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento con Previmis fueron: náuseas (1,6 %), vómitos (0,8 %) y dolor abdominal (0,5 %).

En el estudio P040, 218 receptores de TCMH recibieron el medicamento Previmis o placebo desde la semana 14 (~100 días) hasta la semana 28 (~200 días) después del TCMH y permanecieron bajo observación de seguridad hasta la semana 48 después del TCMH (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»). Las reacciones adversas notificadas fueron coherentes con el perfil de seguridad del medicamento Previmis descrito en el estudio P001.

TRASPLANTE DE RIÑÓN

En el estudio P002, 292 receptores de trasplante de riñón recibieron el medicamento Previmis hasta la semana 28 (~200 días) después del trasplante (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron en pacientes que recibieron el medicamento Previmis en estudios clínicos. Las reacciones adversas se presentan por clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) o muy rara (< 1/10.000).

Tabla 7

Reacciones adversas que ocurrieron durante el uso del medicamento Previmis

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento. Esto permite seguir controlando la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios cualificados que notifiquen todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 blísters con 7 comprimidos cada uno (28 comprimidos) en una caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Organon Heist bv, Bélgica /
Organon Heist bv, Belgium.

Merck Sharp & Dohme B.V., Países Bajos /
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Bélgica /
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Países Bajos /
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.