INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego PRAMILET® (PRAMILET®)

Skład:

substancje czynne: amlodypina (amlodipine), lizynopril (lisinopril);

tabletki 5 mg/10 mg: każda tabletka zawiera amlodypiny bazyłanu odpowiadającego 5 mg amlodypiny oraz lizynoprilu dihydratu odpowiadającego 10 mg lizynoprilu;

tabletki 5 mg/20 mg: każda tabletka zawiera amlodypiny bazyłanu odpowiadającego 5 mg amlodypiny oraz lizynoprilu dihydratu odpowiadającego 20 mg lizynoprilu;

tabletki 10 mg/20 mg: każda tabletka zawiera amlodypiny bazyłanu odpowiadającego 10 mg amlodypiny oraz lizynoprilu dihydratu odpowiadającego 20 mg lizynoprilu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodu skrobioglikolan (typ A), dwutlenek krzemu, koloidowy bezwodny, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

dla dawkowania 5 mg/10 mg: tabletki białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie, z grawerem „K” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie;

dla dawkowania 5 mg/20 mg: tabletki białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie, z grawerem „5” i „20”, oddzielonymi kreseczką po jednej stronie, i gładkie po drugiej stronie;

dla dawkowania 10 mg/20 mg: tabletki białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie, z grawerem „10” i „20”, oddzielonymi kreseczką po jednej stronie, i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA). Inhibitory ECA w połączeniu z antagonistami wapnia. Lizynopril i amlodypina. Kod ATC C09B B03.

Właściwości farmakologiczne

Pramilet® to lek kombinowany o stałej kombinacji dawek substancji czynnych – lizynoprylu i amlodypiny.

Lizynopryl

Lizynopryl to inhibitor enzymu peptydyldipeptydazy. Hamuje on enzym konwertujący angiotensynę I – angiotensynę przekształcającą (ACE), który katalizuje przekształcenie angiotensyny I w peptyd wazo-konstrykcyjny angiotensynę II. Angiotensyna II stymuluje również wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy. Hamowanie ACE prowadzi do obniżenia stężenia angiotensyny II, w wyniku czego zmniejsza się działanie wazopresyjne i zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Obniżenie tego ostatniego może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi.

Ponieważ mechanizm, dzięki któremu lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze, opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, lizynopryl obniża ciśnienie tętnicze nawet u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o niskim stężeniu reniny. ACE jest identyczny z kininazą II – enzymem powodującym degradację bradykininy. Czy zwiększone stężenie bradykininy, potężnego peptydu wazodylatacyjnego, odgrywa rolę w efektach terapeutycznych lizynoprylu, nie zostało jeszcze wyjaśnione.

Amlodypina

Amlodypina to dihydropirydynowy inhibitor napływu jonów wapnia (bloker wolnych kanałów wapniowych, czyli antagonist jonów wapnia), który blokuje ich napływ przez błony do komórek mięśniowych mięśnia sercowego i naczyń.

Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźniającego wpływu na mięśnie gładkie naczyń.

Odpowiedzialne za zmniejszenie ogólnego obciążenia niedotlenieniowego są dwa mechanizmy działania:

Amlodypina powoduje rozszerzenie arterioł obwodowych i w ten sposób zmniejsza ogólną obwodową rezystancję naczyń (obciążenie końcowe). Ponieważ częstość skurczów serca pozostaje stabilna, zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii i zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
Mechanizm działania amlodypiny może również obejmować rozszerzenie tętnic i arterioł wieńcowych w niezmienionych i niedotlenionych obszarach mięśnia sercowego. Powoduje to zwiększenie dopływu tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z wazospastyczną chorobą wieńcową (angina Prinzmetala, czyli angina wariantna).

Stosowanie amlodypiny 1 raz dziennie prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania nie występuje szybki efekt hipotensyjny.

U pacjentów z chorobą wieńcową jednorazowa dawka dzienna amlodypiny zwiększa tolerancję obciążenia fizycznego, wydłuża czas do wystąpienia napadu anginy, opóźnia rozwój depresji odcinka ST (o 1 mm), a także zmniejsza częstość napadów anginy i częstość przyjmowania nitrogliceryny.

Amlodypina nie wykazuje żadnego niekorzystnego wpływu na metabolizm ani stężenie lipidów w osoczu krwi i może być stosowana w leczeniu pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą typu II i duchawicą.

Farmakokinetyka.

Lizynopryl

Lizynopryl to inhibitor ACE przeznaczony do doustnego stosowania, nie zawierający grupy sulfhydrylowej.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym stężenie leku we krwi osiąga maksimum po 7 godzinach, choć u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano tendencję do nieznacznego opóźnienia czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi. Na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem średnie wchłanianie lizynoprylu wynosi około 25 %, a zmienność u różnych pacjentów wynosi od 6 % do 60 % w badanym zakresie dawek (od 5 do 80 mg). U pacjentów z niewydolnością serca absolutna biodostępność lizynoprylu obniża się do około 16 %. Wchłanianie lizynoprylu nie zależy od przyjęcia pokarmu.

Rozkład

Lizynopryl nie wiąże się z białkami surowicy krwi, z wyjątkiem cyrkulującego ACE. W badaniach przedklinicznych wykazano, że przenikanie lizynoprylu przez barierę krew-mózg jest nieznaczne.

Wydalanie

Lizynopryl nie ulega metabolizmowi w organizmie i wydala się w niezmienionej postaci z moczem. Po wielokrotnym stosowaniu efektywny okres półwydalenia lizynoprylu wynosi 12,6 godziny. Klirens nerkowy lizynoprylu u zdrowych ochotników wynosi około 50 ml/min. Stężenie lizynoprylu w surowicy krwi maleje z długim końcowym okresem półwydalenia, co nie sprzyja akumulacji substancji czynnej w organizmie. Prawdopodobnie ten końcowy okres półwydalenia stanowi nasycenie wiązania z ACE i nie ma charakteru zależnego od dawki.

Charakterystyka farmakokinetyczna u szczególnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Zaburzenia funkcji wątroby u pacjentów z marskością wątroby prowadziły do obniżenia wchłaniania lizynoprylu (około 30 % według danych dotyczących wydalania z moczem), jednak działanie leku wzrosło (około 50 %) w porównaniu do zdrowych ochotników z powodu obniżonego klirensu.

Niewydolność nerek

Zaburzenia funkcji nerek zmniejszają wydalanie lizynoprylu, który wydala się z nerkami, ale to zmniejszenie staje się klinicznie istotne tylko przy szybkości filtracji kłębuszkowej mniejszej niż 30 ml/min. Przy łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) średnia wartość pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) zwiększa się tylko o 13 %, natomiast przy ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 5 do 30 ml/min) obserwuje się wzrost średniej wartości AUC 4,5-krotnie. Lizynopryl może być usuwany z organizmu podczas hemodializy. Po 4 godzinach hemodializy stężenie lizynoprylu we krwi zmniejsza się średnio o 60 %, a klirens dializacyjny wynosi od 40 do 55 ml/min.

Niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca stwierdza się wyższe stężenie lizynoprylu we krwi w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (zwiększenie AUC średnio o 125 %), jednak na podstawie danych dotyczących wydalania z moczem wchłanianie lizynoprylu u nich zmniejsza się o około 16 % w porównaniu ze zdrowymi osobami.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się podwyższone stężenie lizynoprylu we krwi i wyższe (około 60 %) wartości AUC w porównaniu z odpowiednimi wskaźnikami u młodszych pacjentów.

Amlodypina

Wchłanianie, rozkład, wiązanie z białkami osocza

Po podaniu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając maksymalne stężenie we krwi po 6–12 godzinach od podania. Absolutna biodostępność szacowana jest na 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Biotransformacja i wydalanie

Końcowy okres półwydalenia z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin i odpowiada stosowaniu leku 1 raz dziennie. Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do metabolitu nieaktywnego, a tylko 10 % pierwotnej substancji i 60 % metabolitów wydala się z moczem.

Charakterystyka farmakokinetyczna u szczególnych grup pacjentów

Niewydolność wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do zwiększenia okresu półwydalenia i AUC o około 40–60 %.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi u pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest praktycznie taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i okresu półwydalenia.

Zwiększenie AUC i okresu półwydalenia u pacjentów z niewydolnością serca odpowiada oczekiwaniami dla tej grupy wiekowej.

Lek kombinowany o stałej dawce

Nie opisano interakcji farmakokinetycznych między składnikami aktywnymi leku Pramilet® , tabletek. Parametry farmakokinetyczne (AUC, Cmax, tmax, t1/2) nie różniły się od takich po podaniu składników aktywnych oddzielnie.

Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie leku Pramilet® , tabletek, w przewodzie pokarmowym.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne u dorosłych.

Pramilet® stosuje się u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane przez jednoczesne przyjmowanie lisynoprilu i amlodypiny w odpowiednich dawkach.

Przeciwwskazania.

Związane z lisynoprylem:

nadwrażliwość na lisynopril lub na inny inhibitor ACE;
obrzęk naczynioruchowy związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitora ACE;
obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny;
ciąża lub planowanie ciąży, laktacja (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
jednoczesne stosowanie leku Pramilet**®** z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
jednoczesne stosowanie ze sartanem/valsartanem; nie zaleca się rozpoczynania leku Pramilet**®** wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sartanu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Związane z amlodypiną:

nadwrażliwość na amlodypinę lub inne pochodne dihydropirydyny;
ciężka hipotensja tętnicza;
wstrząs (w tym kardiogenny);
obturacja drogu odpływu z lewej komory (ciężki zwężenie zastawki aortalnej);
niewydolność serca hemodynamicznie niestabilna po ostrym zawałcie mięśnia serca.

Związane z lekiem Pramilet**®**:

wszystkie powyższe przeciwwskazania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku kombinowanego Pramilet**®**;
nadwrażliwość na którykolwiek z substancji pomocniczych leku Pramilet**®** (patrz sekcja „Skład”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Interakcje związane z lisynoprylem

Leki obniżające ciśnienie tętnicze

Jednoczesne stosowanie lisynoprilu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze (np. nitrogliceryną i innymi nitratami lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia) może prowadzić do dodatkowego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Wiadomo, że podwójna blokada RAAS przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskirenu wiąże się z zwiększonego ryzykiem wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sartanem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami szlaku mTOR (takimi jak temsirolimus, sirolimus, everolimus) lub inhibitorami neutralnej endopeptydazy (w tym z rakaceidotrylem), lub aktywatorem plazminogenu tkankowego, lub wylagliptynem może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Diuretyki

Dodanie diuretyku do terapii lisynoprylem zazwyczaj wzmaga działanie przeciwciśnieniowe. U pacjentów, którzy już przyjmują diuretyki, a szczególnie u tych, którym leczenie diuretykiem zostało niedawno rozpoczęte, dodanie lisynoprilu może rzadko prowadzić do nadmiernej hipotensji. Ryzyko hipotensji objawowej przy stosowaniu lisynoprilu można zminimalizować, przerywając stosowanie diuretyku przed rozpoczęciem leczenia lisynoprylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób dawkowania i stosowania”).

Suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas, diuretyki zatrzymujące potas i inne leki mogące zwiększać stężenie potasu w osoczu

Chociaż stężenie potasu w osoczu zwykle pozostaje w granicach normy, u niektórych pacjentów leczonych lisynoprylem może wystąpić hiperkaliemia. Diuretyki zatrzymujące potas (takie jak spironolakton, triamteren lub amilorid), suplementy diety lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego wzrostu stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Przy jednoczesnym stosowaniu lisynoprilu z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w osoczu, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), należy zachować ostrożność, ponieważ działanie trimetoprymu przypomina działanie diuretyków zatrzymujących potas, takich jak amilorid. W związku z tym jednoczesne stosowanie lisynoprilu z wymienionymi powyżej lekami nie jest zalecane. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania leki należy podawać z ostrożnością i z okresowym monitorowaniem stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i cyklosporyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Heparyna

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i heparyny może prowadzić do hiperkaliemii. Zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu.

Jeśli lisynopril jest podawany jednocześnie z diuretykiem zatrzymującym potas, hipokaliemia wywołana przez diuretyk może być zmniejszona.

Preparaty litu

Przy jednoczesnym stosowaniu leków zawierających lit i inhibitorów ACE obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i toksyczność. Jednoczesne stosowanie diuretyków tiazydowych może zwiększać ryzyko toksyczności litu i nasilać już zwiększoną toksyczność litu na tle stosowania inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie lisynoprilu i leków litu nie jest zalecane, ale w przypadku konieczności stosowania tej kombinacji należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nieprzeciwzapalne leki przeciwbólowe (NSAID), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z NSAID (kwas acetylosalicylowy w dawce wywierającej działanie przeciwzapalne, inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2) i nieselektywne NSAID) może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NSAID może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do zwiększenia stężenia potasu w osoczu, szczególnie u pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Te efekty są odwracalne. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu terapii skojarzonej, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią ilość płynów, zaleca się dokładne monitorowanie funkcji nerek zarówno na początku terapii skojarzonej, jak i w trakcie leczenia.

Złoto

Reakcje nitrytoidne (objawy rozszerzenia naczyń, w tym hiperemia, nudności, zawroty głowy i hipotensja tętnicza, które mogą być bardzo ciężkie) po podaniu leku dożylnej zawierającego złoto (np. sodu aurotiomalan) występowały częściej u pacjentów leczonych inhibitorami ACE.

Trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe/antypsychotyki/narkotyki

Jednoczesne stosowanie niektórych środków znieczulających, trójpierścieniowych leków przeciwdrgawkowych i antypsychotyków z inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomietyki

Sympatomietyki mogą zmniejszać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Leki hipoglikemizujące

Wiadomo, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków hipoglikemizujących (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie hipoglikemizujące z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zjawisko to występuje najczęściej w pierwszych tygodniach terapii skojarzonej i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Leki hamujące funkcję szpiku kostnego (immunosupresyjne, allopurinol, prokainamid)

Jednoczesne stosowanie z lisynoprylem zwiększa ryzyko neutropenii i/lub agranulocytozy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy, trombolityki, beta-blokery, nitraty

Lisynopril można stosować jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym (w dawkach kardiologicznych), trombolitykami, beta-blokerami i/lub nitratami.

Interakcje związane z amlodypiną

Wpływ innych leków na amlodypinę

Inhibitory izoenzymu CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, fungicydy azolowe, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może prowadzić do istotnego wzrostu stężenia amlodypiny, co zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetyki mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym zaleca się obserwację pacjentów oraz dostosowanie dawki amlodypiny, jeśli będzie to konieczne.

Klaritromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Istnieje zwiększone ryzyko hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę z amlodypiną. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną zaleca się ścisłą obserwację pacjentów.

Induktory izoenzymu CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami izoenzymu CYP3A4 stężenie amlodypiny we krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby korygować dawki leków podczas i po terapii skojarzonej, szczególnie przy stosowaniu silnych induktorów izoenzymu CYP3A4 (takich jak ryfampicyna, Hypericum perforatum).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do zwiększenia biodostępności amlodypiny, co nasila jej działanie hipotensyjne.

Dantrolen (infuzja)

W badaniach na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej infuzji dantrolenu obserwowano migotanie komór i niewydolność sercowo-naczyniową z towarzyszącą hiperkaliemią i późniejszym skutkiem śmiertelnym. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów skłonnych do hipertermii złośliwej, a także w leczeniu hipertermii złośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny nasila odpowiednie działanie innych leków o właściwościach przeciwciśnieniowych.

Takrolimus

Jednoczesne stosowanie takrolimusu i amlodypiny może prowadzić do wzrostu stężenia takrolimusu we krwi; mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwi w trakcie terapii amlodypiną i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.

Inhibitory szlaku mTOR (mTOR)

Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z inhibitorami mTOR może nasilać się działanie tych ostatnich.

Cyklosporyna

Nie przeprowadzono dotąd badań nad interakcją cyklosporyny i amlodypiny u zdrowych ochotników ani u innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano wzrost stężenia cyklosporyny we krwi (średnio o 0–40%). Z tego względu u tych pacjentów należy kontrolować stężenie cyklosporyny we krwi w trakcie terapii amlodypiną i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Simwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny i 80 mg simwastatyny prowadziło do wzrostu stężenia simwastatyny o 77% w porównaniu z odpowiednim stężeniem przy monoterapii simwastatyną. Dawka simwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę powinna być ograniczona do 20 mg dziennie.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoxyny ani warfaryny.

Szczególności stosowania.

Wszystkie poniżej wymienione szczególności stosowania związane z zastosowaniem poszczególnych składników dotyczą również leku złożonego Pramilet®.

Szczególności stosowania związane z lizynoprylem

Hipotensja objawowa

Hipotensja objawowa rzadko występuje u pacjentów z niepowikłaną nadciśnieniem tętniczym.

Istotne obniżenie ciśnienia tętniczego może występować u pacjentów z obniżoną objętością krążącą wskutek stosowania diuretyków, surowej diety bezsodowej, dializy, biegunki, wymiotów, a także u pacjentów z wyraźnie reninową nadciśnieniem tętniczym (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów z niewydolnością serca, towarzyszącą lub nie niewydolności nerek, odnotowano przypadki wystąpienia hipotensji objawowej. Takie przypadki są najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca wskutek stosowania dużych dawek diuretyków pętlowych, hiponatremii lub niewydolności nerek czynnościowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem hipotensji objawowej należy monitorować parametry efektu hipotensyjnego po podaniu dawki początkowej. Te zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji leżącej na plecach z podniesionymi kończyniami dolnymi i uzupełnić utratę płynu (wlew dożylny roztworu fizjologicznego) w razie potrzeby. Przejściowa hipotensja tętnicza nie jest przeciwwskazaniem do stosowania leku, a dalsze przyjmowanie zazwyczaj nie powoduje problemów po wzrostu ciśnienia tętniczego w wyniku zwiększenia objętości krążącej.

U niektórych pacjentów z niewydolnością serca z normalnym lub obniżonym ciśnieniem tętniczym lizynopryl może spowodować dodatkowe obniżenie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Jest to znany efekt i zazwyczaj nie stanowi powodu do przerwania terapii. Jeśli hipotensja tętnicza staje się objawowa, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie przyjmowania lizynoprylu.

Hipotensja tętnicza w ostrym zawałcie mięśnia sercowego

Leczenie lizynoprylem nie może być rozpoczynane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, którzy są skłonni do dalszego poważnego pogorszenia hemodynamiki po leczeniu lekami rozszerzającymi naczynia. Są to pacjenci z ciśnieniem skurczowym 100 mm Hg lub niższym lub z szokiem kardiogennym. W ciągu pierwszych 3 dni po zawałcie mięśnia sercowego dawkę należy zmniejszyć, jeśli ciśnienie skurczowe wynosi 120 mm Hg lub mniej. Dawkę utrzymującą należy zmniejszyć do 5 mg lub tymczasowo do 2,5 mg, jeśli ciśnienie skurczowe wynosi 100 mm Hg lub mniej. W przypadku utrzymywania się hipotensji tętniczej (ciśnienie skurczowe mniejsze niż 90 mm Hg utrzymujące się ponad 1 godzinę) należy odstawić lizynopryl.

Stenoza zastawki aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Jak wszystkie inhibitory ACE, lizynopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej i obturacją odpływu z lewej komory, takimi jak stenoza aortalna lub hipertroficzna kardiomiopatia.

Niewydolność nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min) dawkę początkową lizynoprylu należy dostosować w zależności od klirensu kreatyniny pacjenta, a następnie w zależności od reakcji pacjenta na leczenie. Rutynowa kontrola stężenia potasu i stężenia kreatyniny jest częścią standardowej praktyki medycznej leczenia takich pacjentów.

U pacjentów z niewydolnością serca hipotensja tętnicza po rozpoczęciu leczenia inhibitorami ACE może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek. W takich przypadkach zgłaszano ostry niewydolność nerek, zazwyczaj odwracalną.

U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy jednej nerki, którzy otrzymywali inhibitory ACE, możliwe jest wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj odwracalne po odstawieniu leku. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z niewydolnością nerek.

W przypadku obecności u pacjenta również nadciśnienia naczyniowego nerek istnieje zwiększony ryzyko rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. Leczenie takich pacjentów należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem medycznym od niskich dawek i ostrożnie dobrać dawkę. Ponieważ leczenie diuretykami może sprzyjać rozwojowi powyższych stanów, należy je przerwać, a funkcję nerek należy kontrolować w pierwszych tygodniach terapii lizynoprylem.

U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez wyraźnego wcześniejszego nadciśnienia naczyniowego nerek odnotowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielki i przejściowy, szczególnie w przypadkach, gdy lizynopryl stosowano jednocześnie z diuretykiem. Jest to szczególnie prawdopodobne u pacjentów z wcześniejszą niewydolnością nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub odstawienie diuretyku i/lub lizynoprylu.

W przypadku ostrym zawału mięśnia sercowego leczenie lizynoprylem nie powinno być rozpoczynane u pacjentów z objawami niewydolności nerek, które określano jako stężenie kreatyniny w surowicy krwi przekraczające 177 µmol/l i/lub proteinurię przekraczającą 500 mg/24 godziny. W przypadku rozwoju zaburzeń funkcji nerek podczas leczenia lizynoprylem (stężenie kreatyniny w surowicy krwi powyżej 265 µmol/l lub dwukrotnie przekraczające odpowiednią wartość przed rozpoczęciem leczenia) lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia lizynoprylu.

Proteinuria

Znane są rzadkie przypadki proteinurii u pacjentów, szczególnie przy obniżonej funkcji nerek lub po wysokich dawkach lizynoprylu. W przypadku klinicznie istotnej proteinurii (powyżej 1 g/dobę) lek może być przepisany tylko po ocenie korzyści z leczenia i potencjalnego ryzyka oraz pod stałą kontrolą parametrów klinicznych i biochemicznych pacjenta.

Podwyższona wrażliwość, obrzęk naczynioruchowy

Zgłaszano pojedyncze przypadki obrzęku naczynioruchowego twarzy, rąk i nóg, warg, języka, szczeliny głosowej i/lub krtani u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE, w tym lizynopryl. Obrzęk naczynioruchowy może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast odstawić lizynopryl, zastosować odpowiednie leczenie, zapewnić opiekę medyczną, aby upewnić się o zniknięciu wszystkich objawów przed wypisaniem pacjenta. Nawet w przypadkach obrzęku języka, który nie towarzyszy niewydolności oddechowej, pacjenci mogą wymagać długotrwałej obserwacji, ponieważ leczenie lekami przeciwhistaminowymi i kortykosteroidami może być niewystarczające.

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki śmierci w wyniku obrzęku naczynioruchowego związanego z obrzękiem krtani lub języka. U pacjentów z zaangażowaniem języka, szczeliny głosowej lub krtani może wystąpić obturacja dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów, którzy wcześniej przeszli operację dróg oddechowych. W takich przypadkach należy natychmiast udzielić pomocy medycznej. Może ona obejmować podanie adrenaliny i/lub wsparcie swobodnego przepływu dróg oddechowych. Pacjent powinien pozostawać pod ścisłym nadzorem lekarza do całkowitego i trwałego ustąpienia objawów.

Inhibitory ACE powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnoskórej częściej niż u pacjentów innych ras.

Pacjenci, u których wcześniej obserwowano obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z leczeniem inhibitorami ACE, mogą być bardziej skłonni do rozwoju obrzęku naczynioruchowego podczas stosowania inhibitora ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitrilem/walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki lizynoprylu. Leczenie lizynoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrilu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (takimi jak sirolimus, ewerolimus, temsirolimus) i wyldaglptypinem może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka z niewydolnością oddechową lub bez niej) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Pacjentom, którzy już przyjmują inhibitory ACE, należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR i wyldaglptypinem.

Reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych hemodializie

Zgłaszano reakcje anafilaktyczne u pacjentów poddawanych dializie z użyciem wysokoprzepływowych błon dializacyjnych o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69) i jednocześnie otrzymujących inhibitor ACE. Należy rozważyć możliwość zastosowania innego typu błony dializacyjnej lub leku obniżającego ciśnienie z innej klasy takim pacjentom.

Reakcje anafilaktyczne podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

W pojedynczych przypadkach u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE podczas aferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z dekstranu siarczanu, wystąpiły reakcje anafilaktyczne zagrożone życia. Wystąpienie takich reakcji można uniknąć, jeśli powstrzymać się od terapii inhibitorami ACE przed każdym sesją aferezy.

Desensytyzacja

U pacjentów, którzy otrzymują inhibitory ACE podczas desensytyzacji jadem owadów skrzydłowych (np. Hymenoptera venom), występują trwałe reakcje anafilaktyczne. U takich pacjentów udało się uniknąć reakcji anafilaktycznych poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, ale ponownie się one pojawiały po przypadkowym przyjęciu leku.

Niewydolność wątroby

W rzadkich przypadkach przyjmowanie inhibitorów ACE towarzyszył zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholesterycznej, postępujący do fulminantnego martwicy i czasem prowadzący do skutku śmiertelnego. Mechanizm rozwoju tego zespołu nie jest znany. Pacjentom, którzy otrzymują lizynopryl i u których rozwija się żółtaczka lub znacznie wzrasta aktywność enzymów wątrobowych, należy przerwać stosowanie lizynoprylu i pozostają pod odpowiednią opieką medyczną.

Neutropenia/agranulocytoza

Zgłaszano neutropenię/agranulocytozę, trombocytopenię i anemię u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitory ACE. U pacjentów z normalną funkcją nerek bez innych czynników uciążliwych neutropenia rozwija się rzadko. Neutropenia i agranulocytoza są odwracalne i ustępują po odstawieniu inhibitora ACE.

Lizynopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobami tkanki łącznej, podczas leczenia immunosupresyjnego, allopurynolem lub prokainamidem lub przy połączeniu tych czynników uciążliwych, szczególnie przy obecności wcześniejszego zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się poważne choroby infekcyjne, które w kilku przypadkach nie poddawały się intensywnej terapii antybiotykowej. Okresowo podczas leczenia lizynoprylem zaleca się przeprowadzenie badań laboratoryjnych (analiza krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego) u tych pacjentów, a także ostrzec ich o konieczności zgłaszania pierwszych objawów choroby infekcyjnej.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II (ARB II) lub aliskirenu zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu podwójna blokada RAAS przez jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE, ARB II lub aliskirenu nie jest zalecana (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jeśli podwójna blokada RAAS jest absolutnie wskazana, konieczna jest ścisła obserwacja przez specjalistę oraz obowiązkowy monitoring funkcji nerek, równowagi wodno-elektrolitowej i ciśnienia tętniczego.

Inhibitory ACE i ARB II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Rasa

U pacjentów rasy czarnoskórej inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy niż u pacjentów innych ras. Jak w przypadku stosowania innych inhibitorów ACE, u pacjentów rasy czarnoskórej lizynopryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia tętniczego niż u pacjentów innych ras, co prawdopodobnie wynika z wyższej częstości stanów z niskim poziomem reniny u pacjentów rasy czarnoskórej cierpiących na nadciśnienie tętnicze.

Kaszel

Zgłaszano kaszel podczas stosowania inhibitorów ACE. Kaszel jest zazwyczaj nieproduktywny, utrzymujący się i ustępuje po odstawieniu leku. Kaszel indukowany przyjmowaniem inhibitorów ACE należy wziąć pod uwagę przy rozpoznaniu różnicowym kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anesztezja

U pacjentów, którym przeprowadza się duże zabiegi operacyjne lub podczas ogólnej anestezji lekami powodującymi hipotensję tętniczą, lizynopryl może blokować tworzenie się angiotensyny II po kompensacyjnym wydzielaniu reniny. Jeśli rozwija się hipotensja tętnicza, prawdopodobnie w wyniku powyższego mechanizmu, można przeprowadzić korektę przez zwiększenie objętości krążącej.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować rozwój hiperkaliemii, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. Zazwyczaj ten efekt jest klinicznie nieistotny u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jednak u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, cukrzycą typu II i/lub u pacjentów przyjmujących suplementy diety zawierające potas (w tym zamienniki soli), diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), a także u pacjentów przyjmujących inne leki, które mogą podnosić stężenie potasu w surowicy krwi (np. heparyna, trimetoprymin lub lek kombinowany ko-trimoksazol (trimetoprymin/sulfametoksazol)), a szczególnie antagonisty aldosteronu lub blokery receptorów angiotensyny, może rozwinąć się hiperkaliemia. Należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptorów angiotensyny u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. W razie potrzeby jednoczesnego stosowania powyższych leków zaleca się regularną kontrolę stężenia potasu w surowicy krwi i funkcji nerek (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Pacjenci z cukrzycą

U pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmują doustne leki hipoglikemiczne lub insulinę, w ciągu pierwszego miesiąca leczenia inhibitory ACE należy przeprowadzać staranną kontrolę glikemii (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Leki litu

Nie zaleca się kombinacji leków litu i lizynoprylu (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Szczególności stosowania związane z amlodypiną

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Niewydolność serca

Amlodypinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca. Wiadomo, że w długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji New York Heart Association, NYHA) w grupie stosowania amlodypiny obrzęk płuc rejestrowano częściej niż w grupie placebo.

Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca zastojową, ponieważ zwiększają one ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w przyszłości.

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półwylęgania amlodypiny i wzrost wartości AUC, jednak odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania nie zostały opracowane. Dlatego stosowanie amlodypiny należy rozpoczynać od minimalnej dawki w zakresie dawkowania. Rozpoczynanie leczenia i zwiększanie dawki należy prowadzić z ostrożnością. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby może być konieczne powolne dozowanie i ścisła obserwacja.

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych zwiększać dawkę należy z ostrożnością (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek

Takim pacjentom amlodypinę można przepisywać w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Szczególności stosowania związane z lekiem Pramilet®

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Lek Pramilet® jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie stosowania lizynoprylu i amlodypiny u ciężarnych kobiet w odpowiednich kontrolowanych badaniach klinicznych brakuje. Jednak stosowanie obu substancji czynnych nie jest zalecane lub jest przeciwwskazane (informacje dotyczące substancji czynnych patrz w sekcji „Skład”).

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia lekiem Pramilet® należy natychmiast przerwać jego stosowanie, jeśli konieczne – zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Nie należy rozpoczynać stosowania leku Pramilet® w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia lekiem Pramilet® jest konieczna, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki obniżające ciśnienie znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży.

Stosowanie lizynoprylu

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności związanego ze stosowaniem inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak pewne zwiększenie ryzyka nie jest wykluczone. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitory ACE uznana zostanie za konieczną, pacjentki planujące zajście w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki obniżające ciśnienie znanym profilem bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać leczenie inhibitory ACE i w razie potrzeby rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w drugim i trzecim trymestrze ciąży indukuje fetotoksyczność (obniżenie funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia). Jeśli inhibitor ACE był stosowany od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne funkcji nerek i czaszki. Za noworodkami i niemowlętami, których matki przyjmowały inhibitory ACE, zaleca się ścisłą obserwację w celu wczesnego wykrycia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególności stosowania”).

Stosowanie amlodypiny

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u ciężarnych kobiet nie zostało ustalone.

Wiadomo, że w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu wysokich dawek. Stosowanie w czasie ciąży możliwe jest tylko w przypadku braku bezpieczniejszego leczenia alternatywnego, a także w przypadkach, gdy samo choroba wiąże się z dużym ryzykiem dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią

Brakuje informacji dotyczących stosowania lizynoprylu w okresie karmienia piersią. Amlodypina wydzielana jest w mleku matki. Ilość amlodypiny otrzymywana przez dziecko z mleka matki szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7%, maksimum – 15%. Wpływ amlodypiny na dziecko nie został oceniony.

Lek Pramilet® jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, należy stosować leki alternatywne z ustalonym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w przypadku karmienia piersią noworodka lub dziecka przedwczesnego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Płodność

Brakuje danych odpowiednich kontrolowanych badań klinicznych dotyczących wpływu lizynoprylu i amlodypiny na płodność.

Stosowanie amlodypiny

Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w głowicach plemników u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące możliwego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Związana z lizynoprylem

Przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju zawrotów głowy lub zmęczenia.

Związana z amlodypiną

Amlodypina może powodować nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami. U pacjentów, którzy odczuwają zawroty głowy, ból głowy, zmęczenie lub nudności, może być zaburzona zdolność reagowania. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Zgodnie z powyższym, lek Pramilet® może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami (szczególnie na początku leczenia).

Sposób stosowania i dawki.

Dawki

Zalecana dawka to 1 tabletka na dobę. Maksymalna dawka dobową to 1 tabletka.

Zazwyczaj leki kombinowane o stałych dawkach nie nadają się do leczenia wstępnego.

Wybór leku Pramilet® (patrz tabela poniżej) zależy od ustalonych optymalnych dawek utrzymujących lizynoprylu i amlodypiny.

Optymalne dawki utrzymujące		Lek Pramilet®
Amlodypina	Lizynopryl	Lek Pramilet®
5 mg	10 mg	Pramilet®, tabletki 5 mg/10 mg
5 mg	20 mg	Pramilet®, tabletki 5 mg/20 mg
10 mg	20 mg	Pramilet®, tabletki 10 mg/20 mg

Pacjenci z niewydolnością nerek

Dawkowanie preparatu u pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować indywidualnie, stosując oddzielne składniki leku – lizynopryl i amlodypinę – w celu doboru optymalnej dawki początkowej i dawki utrzymania.

Podczas terapii lekiem Pramilet® należy kontrolować funkcję nerek oraz stężenie potasu i sodu w osoczu. W przypadku pogorszenia funkcji nerek należy przerwać stosowanie leku Pramilet® i zastąpić je przyjmowaniem jego oddzielnych składników, których dawki zostały odpowiednio dobrane. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie opracowano jeszcze zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby, dlatego dobór dawek u tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie, rozpoczynając od minimalnej dawki w zakresie dawkowania (patrz punkty „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Dobór optymalnej dawki początkowej i dawki utrzymania u pacjentów z niewydolnością wątroby wymaga indywidualnego doboru dawek, stosując lizynopryl i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek.

Farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby nie badano. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki, a dobór dawki należy prowadzić powoli.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Leku Pramilet® należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku z ostrożnością.

Wiadomo, że w badaniach klinicznych nie zaobserwowano wpływu wieku pacjenta na profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania amlodypiny lub lizynoprylu. Aby dobrać optymalną dawkę utrzymania u pacjentów w podeszłym wieku, dobór dawek należy prowadzić indywidualnie, stosując lizynopryl i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek.

Sposób stosowania

Doustnie. Ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku, lek Pramilet® można przyjmować niezależnie od posiłku, czyli przed, podczas lub po jedzeniu.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Pramilet® u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Nie ma danych dotyczących przedawkowania leku Pramilet® u ludzi.

Przedawkowanie lizynoprylu

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są ograniczone. Objawy związane z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą obejmować hipotensję tętniczą, szok cyrkulacyjny, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hiperalweolaryzację, tachykardię, przyspieszone bicie serca, bradykardię, zawroty głowy, lęk i kaszel. W przypadku przedawkowania zaleca się wstrząsowe podanie roztworu fizjologicznego. W przypadku rozwoju hipotensji tętniczej pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej, na plecach. Można również rozważyć stosowność infuzji angiotensyny II i/lub wstrząsowego podania katecholamin.

Jeśli przyjęcie leku miało miejsce niedawno, należy podjąć działania mające na celu usunięcie lizynoprylu (np. wywołanie wymiotów, przemywanie żołądka, podanie sorbentów i siarczanu sodu). Lizynopryl można usunąć z krwiobiegu ogólnoustrojowego poprzez hemodializę (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). W przypadku bradykardii opornej na leczenie farmakologiczne wskazane jest wszczepienie sztucznego stymulatora rytmu. Wymagana jest ciągła kontrola podstawowych parametrów życiowych, stężenia elektrolitów oraz stężenia kreatyniny w osoczu.

Przedawkowanie amlodypiny

Dane dotyczące celowego przedawkowania u ludzi są ograniczone.

Objawy

Przedawkowanie może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z odruchową tachykardią. Zanotowano również nasilone i długotrwałe hipotensję tętniczą ogólnoustrojową, aż po szok z letalnym skutkiem.

Rzadko donoszono o rozwoju niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwa przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu wspieranie perfuzji i frakcji wyrzutowej serca.

Leczenie

W przypadku klinicznie istotnej hipotensji tętniczej spowodowanej przedawkowaniem amlodypiny należy podjąć aktywne działania mające na celu wspieranie funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym częstą kontrolę parametrów układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, ułożenie pacjenta na plecach z podniesionymi kończynami dolnymi (powyżej poziomu głowy) oraz kontrolę objętości krwi krążącej i diurezy.

Może zaistnieć potrzeba podania wazopresorów w celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Wstrząsowe podanie glukonianu wapnia może wywrzeć pozytywny wpływ na cofanie się efektów wywołanych blokadą kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach może okazać się skuteczne przemywanie żołądka. Wiadomo, że w badaniach z udziałem zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego w ciągu 2 godzin po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejszyło szybkość wchłaniania amlodypiny.

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa nie jest skuteczna.

Przedawkowanie lekiem Pramilet® może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej z nasiloną hipotensją tętniczą i ostrą niewydolnością naczyniową, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, niewydolnością nerek, hiperalweolaryzacją, tachykardią, przyspieszonym biciem serca, bradykardią, zawrotami głowy, lękiem i kaszlem. Zaleca się leczenie objawowe (ułożenie pacjenta na plecach, obserwacja i w razie potrzeby wspieranie funkcji układu sercowo-naczyniowego i oddechowego, kontrola ciśnienia tętniczego, objętości krwi krążącej i równowagi elektrolitowej oraz stężenia kreatyniny w osoczu). W przypadku nasilonej hipotensji tętniczej należy ułożyć pacjenta na plecach z podniesionymi kończynami dolnymi na poziomie wyższym niż głowa. Jeśli podanie płynów nie przynosi wystarczającego efektu, może być konieczna terapia wspierająca w postaci podania wazopresorów obwodowych, o ile nie ma przeciwwskazań do ich stosowania. Można również rozważyć stosowność infuzji angiotensyny II. Wstrząsowe podanie glukonianu wapnia może wywrzeć pozytywny wpływ na cofanie się efektów wywołanych blokadą kanałów wapniowych.

Lizynopryl można usunąć z krwiobiegu ogólnoustrojowego poprzez hemodializę. Nie zaleca się stosowania wysokoprzepływowych membran poliakrylonitrylowych podczas dializy.

Efekty uboczne.

Częstotliwość określa się w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); pojedyncze (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); rzadkie (< 1/10000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymienione są według malejącego stopnia powagi.

Efekty uboczne obserwowane i zarejestrowane podczas leczenia lisynoprylem i amlodypinem stosowanymi oddzielnie:

Lisynopryl

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: pojedyncze – obniżenie poziomu hemoglobiny, obniżenie hematokrytu; rzadkie – zahamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia, agranulocytoza (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); leukopenia, neutropenia, trombocytopenia, anemia hemolityczna, limfadenopatia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadkie – zaburzenia autoimmunologiczne; częstotliwość nieznana – reakcja anafilaktyczna/anafilaktycznoidowa.

Ze strony układu endokrynnego: pojedyncze – zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (zespół SIADH).

Ze strony metabolizmu i odżywiania: rzadkie – hipoglikemia.

Ze strony psychiki: rzadko – zaburzenia nastroju, zaburzenia snu, halucynacje; pojedyncze – dezorientacja; częstotliwość nieznana – depresja.

Ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy; rzadko – zawroty głowy, parestezja, dysgezja; pojedyncze – zaburzenia węchu; częstotliwość nieznana – omdlenia.

Ze strony serca: rzadko – zawał mięśnia sercowego, prawdopodobnie na tle nadmiernej hipotensji u pacjentów z wysokim ryzykiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), tachykardia, kołatanie serca.

Ze strony układu naczyniowego: często – efekty ortostatyczne (w tym hipotensja ortostatyczna); rzadko – ostre zaburzenia krążenia mózgowego (udar), prawdopodobnie na tle nadmiernej hipotensji u pacjentów z wysokim ryzykiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”), tachykardia, zespół Raynauda.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: często – kaszel; rzadko – katar; rzadkie – skurcz oskrzeli, alergicznego zapalenie pęcherzyków płuc / eozynofilowe zapalenie płuc, zapalenie zatok.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – biegunka, wymioty; rzadko – ból brzucha, nudności, niestrawność; pojedyncze – suchość w ustach; rzadkie – zapalenie trzustki, angioneurotyczny obrzęk jelita.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadkie – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby – hepatocelularne lub cholesteryczne, żółtaczka (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – wysypka, świąd; pojedyncze – łuszczycę, pokrzywkę, alopecję, nadwrażliwość / angioneurotyczny obrzęk twarzy, kończyn, warg, języka, strun głosowych i/lub krtani (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”); rzadkie – toksyczny epidermalny nekroliz, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień, pęcherzyca, pocenie się, łagodny limfadenoz skóry*.

Ze strony nerek i dróg moczowych: często – zaburzenia funkcji nerek; pojedyncze – ostra niewydolność nerek, uremia; rzadkie – oliguria/anuria.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – impotencja; pojedyncze – ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu podania: rzadko – zmęczenie, osłabienie.

Badania laboratoryjne: rzadko – podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, hiperkaliemia, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych; pojedyncze – zwiększenie bilirubiny w surowicy, hiponatremia.

Amlodypina.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadkie – trombocytopenia, leukopenia.

Ze strony układu odpornościowego: rzadkie – reakcje alergiczne.

Ze strony metabolizmu i odżywiania: rzadkie – hiperglikemia.

Ze strony psychiki: rzadko – bezsenność, zaburzenia nastroju (w tym niepokój), depresja; pojedyncze – dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: często – senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia); rzadko – omdlenia, drżenie, dysgezja, hipestezja, parestezja; rzadkie – hipertonia, neuropatia obwodowa; częstotliwość nieznana – zaburzenia ekstrapiramidowe.

Ze strony narządów wzroku: często – zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie).

Ze strony narządów słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Ze strony serca: często – kołatanie serca; rzadko – arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków); rzadkie – zawał mięśnia sercowego.

Ze strony układu naczyniowego: często – zaczerwienienie skóry; rzadko – hipotensja tętnicza; rzadkie – zapalenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: często – duszność; rzadko – kaszel, katar.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – ból brzucha, nudności, niestrawność, zaburzenia wypróżniania (biegunka i zaparcia); rzadko – wymioty, suchość w ustach; rzadkie – zapalenie trzustki, zapalenie żołądka, hiperplazja dziąseł.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadkie – zapalenie wątroby, żółtaczka, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych**.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: rzadko – alopecia, purpura, zmiana zabarwienia skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, egzantema, pokrzywka; rzadkie – obrzęk Quinckego, odwarstwiające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień, angioneurotyczny obrzęk, nadwrażliwość na światło; częstotliwość nieznana – toksyczny epidermalny nekroliz.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – obrzęki kostek (stawów skokowych), skurcze mięśni; rzadko – artralgia, mialgia, ból pleców.

Ze strony nerek i dróg moczowych: rzadko – zaburzenia oddawania moczu, nokturia, zwiększenie częstości oddawania moczu.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – impotencja, ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu podania: bardzo często – obrzęki; często – zmęczenie, osłabienie; rzadko – ból w klatce piersiowej, ból, niedyspozycja.

Badania laboratoryjne: rzadko – przyrost masy ciała, ubytek masy ciała.

*Zgłaszano zespół objawów, który może obejmować jeden lub więcej z następujących objawów: gorączka, zapalenie naczyń, mięśnioból, artre/kgrypa, pozytywna reakcja na antyjądrowe przeciwciała (ANA), przyspieszenie osiadania erytrocytów (OB), eozynofilia i leukocytoza, wysypka skórna, fotosensybilizacja lub inne zmiany skóry.

**Najczęściej kojarzone z cholestazą.

Dane z badań klinicznych dotyczące bezpieczeństwa pozwalają przypuszczać, że lisynopryl jest ogólnie dobrze tolerowany przez dzieci i nastolatków z nadciśnieniem tętniczym, a profil bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej jest porównywalny z takim u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 lub po 9 blisterów w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Sp. z o.o. „KUSUM FARM”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Skriabina 54.

lub

Producent.

Sp. z o.o. „GLED FARM LTD”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

40020, Ukraina, obwód sumski, miasto Sumy, ul. Dawidowskiego Grzegorza 54.