INSTRUKCJA dot. stosowania leku leczniczego PODAFEB (PODAFEB)

Skład:

substancja czynna: febukostat;

1 tabletka zawiera febukostatu 80 mg lub 120 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; hydroksypropyloceluloza; sodowa krospovidon; krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny; stearyna magnezu; otoczka: mieszanina do powłoki filmowej Opadry II Yellow (85F42129): alkohol polivinylowy; dwutlenek tytanu (E 171); polietylenoglikol (makroglol); talk; tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane powłoką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 80 mg: tabletki o kształcie okrągłym, powierzchnia dwuwypukła, powlekane powłoką filmową o kolorze od jasnożółtego do żółtego;

tabletki 120 mg: tabletki o kształcie wydłużonym, powierzchnia dwuwypukła, powlekane powłoką filmową o kolorze od jasnożółtego do żółtego.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu podagry. Leki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w wyniku reakcji: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Ksydazydaza jest katalizatorem obu etapów tej reakcji. Febukostat jest pochodną 2-arylotiazolu, którego działanie terapeutyczne wiąże się ze zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie ksydazydazy. Febukostat to silny i selektywny niepurynowy inhibitor ksydazydazy (NP-SIXO), którego stała hamowania (Ki) in vitro wynosi poniżej 1 nanomola. Wykazano, że febuksostat znacząco hamuje aktywność zarówno utlenionej, jak i zredukowanej formy ksydazydazy. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów biorących udział w metabolizmie puryn lub pirymidyn, takich jak guaninadezaminaza, hipoksantyno-guaninofosfororybozylotransferaza, orotatofosfororybozylotransferaza, orotydynomonofosforan dekarboksylaza ani purynonukleozydofosforylaza.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo.

Podagra

Skojność febuksostatu została potwierdzona w trzech badaniach faz 3 (dwa główne badania APEX i FACT oraz dodatkowe badanie CONFIRMS, opisane poniżej), w których wzięło udział 4101 pacjentów z hiperurykemią i podagrą. W każdym z tych głównych badań fazy 3 febuksostat skuteczniej obniżał stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi i utrzymywał je na odpowiednim poziomie w porównaniu z alopurynolem. Pierwotnym punktem końcowym skuteczności w badaniach APEX i FACT była frakcja pacjentów, u których w ciągu ostatnich trzech miesięcy stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi nie przekraczało 6,0 mg/dl (357 µmol/l). W dodatkowym badaniu CONFIRMS fazy 3, którego wyniki stały się dostępne po pierwszej rejestracji febuksostatu, pierwotnym punktem końcowym skuteczności była frakcja pacjentów, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi nie przekraczało 6,0 mg/dl w czasie ostatniej wizyty. Do tych badań nie włączano pacjentów po przeszczepie narządów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Badanie APEX: badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą placebo i alopurynolem fazy 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) było badaniem randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym trwającym 28 tygodni. Wszystkich randomizowanych pacjentów było 1072: placebo (n=134), febuksostat 80 mg 1 raz na dobę (n=267), febuksostat 120 mg 1 raz na dobę (n=269), febuksostat 240 mg 1 raz na dobę (n=134) lub alopurynol 300 mg 1 raz na dobę (n=258) dla pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl lub 100 mg 1 raz na dobę (n=10) dla pacjentów z początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 mg/dl i ≤ 2,0 mg/dl). W celu oceny bezpieczeństwa febuksostat podawano w dawce 240 mg (2-krotnie wyższej niż maksymalna zalecana dawka).

Badanie APEX wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów leczenia: febuksostat 80 mg 1 raz na dobę i febuksostat 120 mg 1 raz na dobę w porównaniu z alopurynolem w standardowej dawce 300 mg (n = 258)/100 mg (n=10) w obniżeniu stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l) (patrz tabela 1).

Badanie FACT: badanie skuteczności febuksostatu z kontrolą alopurynolem (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) fazy 3 było badaniem randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym trwającym 52 tygodnie. Wszystkich randomizowanych pacjentów było 760: febuksostat 80 mg 1 raz na dobę (n = 256), febuksostat 120 mg 1 raz na dobę (n = 251) oraz alopurynol 300 mg 1 raz na dobę (n = 253).

Badanie FACT wykazało istotną statystycznie przewagę obu schematów – febuksostat 80 mg 1 raz na dobę i febuksostat 120 mg 1 raz na dobę – w porównaniu z alopurynolem w standardowej dawce 300 mg w obniżeniu i utrzymaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

W tabeli 1 przedstawiono wyniki oceny pierwotnego punktu końcowego skuteczności.

Frakcja pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy krwi < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w czasie trzech ostatnich miesięcznych wizyt

Tabela 1

Możliwość szybkiego obniżania stężenia kwasu moczowego we krwi przez febukostat była szybka i trwała. Obniżenie stężenia kwasu moczowego we krwi

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l) odnotowano już w drugim tygodniu badania i utrzymywało się dalej w trakcie leczenia.

Badanie CONFIRMS: badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem fazy 3 trwającym 26 tygodni, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności febukostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu z alopurynolem w dawkach 300 mg i 200 mg u pacjentów z podagrą i hiperurykemią. W sumie zrandomizowano 2269 pacjentów: febukostat 40 mg raz na dobę (n=757), febukostat 80 mg raz na dobę (n=756) oraz alopurynol 300/200 mg raz na dobę (n=756). Co najmniej 65% pacjentów miało zaburzenia funkcji nerek w stopniu od lekkiego do umiarkowanego (z klirem kreatyniny 30–89 ml/min). Profilaktyka napadów podagry była obowiązkowa przez 26 tygodni.

Udział pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił 45% dla febukostatu 40 mg, 67% dla febukostatu 80 mg i 42% dla alopurynolu 300/200 mg odpowiednio.

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

W badaniu APEX oceniano skuteczność leku u 40 pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (czyli z początkowym stężeniem kreatyniny we krwi > 1,5 mg/dl i

≤ 2,0 mg/dl). Pacjentom zrandomizowanym do grupy alopurynolu dawkę leku zmniejszano do 100 mg raz na dobę. Pierwotny punkt końcowy skuteczności osiągnięto w grupach przyjmujących febukostat u 44% pacjentów (80 mg raz na dobę), 45% (120 mg raz na dobę) i 60% (240 mg raz na dobę) w porównaniu z 0% w grupach alopurynolu 100 mg raz na dobę i placebo.

W tym czasie nie odnotowano klinicznie istotnych różnic w obniżeniu stężenia kwasu moczowego we krwi w procentach u zdrowych ochotników niezależnie od funkcji nerek (58% w grupie z normalną funkcją nerek i 55% w grupie z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek).

Przeprowadzony prospektywnie analiza z udziałem pacjentów z podagrą i zaburzeniami funkcji nerek w ramach badania CONFIRMS wykazała, że febukostat był istotnie skuteczniejszy: poziom kwasu moczowego we krwi obniżał się do poziomu < 6,0 mg/dl w porównaniu z takim przy stosowaniu alopurynolu 300 mg/200 mg u pacjentów z podagrą i zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od lekkiego do umiarkowanego (65% badanych).

Pierwotny punkt końcowy w podgrupie pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego we krwi ≥ 10 mg/dl

Początkowe stężenie kwasu moczowego we krwi ≥ 10 mg/dl odnotowano u około 40% pacjentów (połączone badania APEX i FACT). Wśród tych pacjentów pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl w ostatnich

3 wizytach) osiągnięto w podgrupach febukostatu u 41% pacjentów (80 mg raz na dobę), u 48% pacjentów (120 mg raz na dobę) i u 66% pacjentów (240 mg raz na dobę) w porównaniu z 9% w grupie alopurynolu 300 mg/100 mg raz na dobę i 0% w grupie placebo.

Zgodnie z danymi z badania CONFIRMS udział pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy skuteczności (stężenie kwasu moczowego we krwi < 6,0 mg/dl w ostatniej wizycie), w grupie pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego we krwi ≥ 10 mg/dl, którzy otrzymywali febukostat 40 mg raz na dobę, wynosił odpowiednio 27% (66/249), febukostat 80 mg raz na dobę 49% (125/254) i alopurynol 300 mg/200 mg raz na dobę 31% (72/230).

Kliniczne wyniki: odsetek pacjentów wymagających leczenia napadów podagry

Badanie APEX: w trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego pacjenci z grupy terapeutycznej febukostat 120 mg (36%), którzy wymagali leczenia napadów podagry, porównywano z pacjentami przyjmującymi febukostat 80 mg (28%), alopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Częstość napadów była wyższa po okresie profilaktycznym i stopniowo zmniejszała się z czasem. Leczenie napadów podagry prowadzono u 46–55% pacjentów od 8 do 28 tygodnia. Napady podagry, które wystąpiły w ostatnich 4 tygodniach badań

(24–28 tydzień), obserwowano u 15% pacjentów (febukostat 80, 120 mg), 14% pacjentów (alopurynol 300 mg) i 20% pacjentów (placebo).

Badanie FACT: w trakcie 8-tygodniowego okresu profilaktycznego pacjenci z grupy terapeutycznej febukostat 120 mg (36%), którzy wymagali leczenia napadów podagry, porównywano z pacjentami z obu grup terapeutycznych, gdzie stosowano febukostat 80 mg (22%) i alopurynol 300 mg (21%). Po 8-tygodniowym okresie profilaktycznym częstość napadów wzrosła i stopniowo zmniejszyła się (64% i 70% pacjentów, którzy otrzymywali leczenie z powodu napadów podagry od 8 do 52 tygodnia). Napady podagry w ostatnich 4 tygodniach badań (49–52 tydzień) obserwowano u 6–8% pacjentów (febukostat 80 mg, 120 mg) i u 11% pacjentów (alopurynol 300 mg).

Udział pacjentów, którzy wymagali leczenia zaostrzeń podagry (badania APEX i FACT), był niższy w grupach, w których średnie stężenie kwasu moczowego we krwi po leczeniu obniżało się do < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl lub < 4,0 mg/dl w porównaniu z grupami, w których średnie stężenie kwasu moczowego wynosiło ≥ 6,0 mg/dl w ostatnich 32 tygodniach leczenia (od

20–24 tygodnia do 49–52 tygodnia).

W trakcie badania CONFIRMS udział pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry (1 dzień na 6 miesięcy), wynosił 31% i 25% w grupach, które otrzymywały odpowiednio febukostat 80 mg i alopurynol. Nie odnotowano różnic w stosunku pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów podagry, między grupami przyjmującymi febukostat 80 mg i 40 mg.

Długoterminowe badania otwarte rozszerzone

Badanie EXCEL (C02-021): badanie EXCEL było trzyletnim, otwartym, wieloośrodkowym, randomizowanym, rozszerzonym, kontrolowanym alopurynolem badaniem bezpieczeństwa fazy 3, przeprowadzonym w celu oceny bezpieczeństwa z udziałem pacjentów, którzy ukończyli podstawowe badania fazy 3 (APEX lub FACT). W badaniu wzięło udział łącznie 1086 pacjentów, którzy przyjmowali: febukostat 80 mg raz na dobę (n=649), febukostat 120 mg raz na dobę (n=292) oraz alopurynol 300/100 mg raz na dobę (n=145). Dla około 69% pacjentów korekta terapii w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego leczenia nie była wymagana. Pacjenci, u których poziom stężenia kwasu moczowego we krwi przy trzykrotnym kolejnym pomiarze wynosił > 6,0 mg/dl, zostali wykluczeni z badania.

Poziomy stężenia kwasu moczowego we krwi w czasie nie zmieniały się (np. u 91% i 93% pacjentów, którzy początkowo przyjmowali febukostat w dawkach odpowiednio 80 mg i 120 mg, poziom stężenia kwasu moczowego we krwi wynosił < 6,0 mg/dl w 36. miesiącu).

Zgodnie z danymi trzyletniej obserwacji u mniej niż 4% pacjentów, którzy wymagali leczenia napadów, odnotowano zmniejszenie częstości napadów podagry w okresie 16–24 miesięcy i 30–36 miesięcy (czyli u ponad 96% pacjentów nie było potrzeby leczenia napadów).

U 46% i 38% pacjentów, którzy otrzymywali ostateczne stabilne leczenie febukostatem w dawce odpowiednio 80 lub 120 mg raz na dobę, obserwowano całkowite zniknięcie pierwotnego guza tofusowego od początku do ostatniej wizyty.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było pięcioletnim, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzonym badaniem bezpieczeństwa fazy 2, przeprowadzonym z udziałem pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowe podwójne ślepe dawkowanie febukostatu w badaniu TMX-00-004. Badanie obejmowało 116 pacjentów, którzy początkowo przyjmowali febukostat 80 mg raz na dobę. Dla 62% pacjentów w celu utrzymania poziomu stężenia kwasu moczowego we krwi poniżej 6,0 mg/dl korekta dawki nie była wymagana, a 38% pacjentów wymagało korekty dawki w celu osiągnięcia ostatecznego stabilnego stężenia.

Udział pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego we krwi poniżej 6,0 mg/dl (357 µmol/l) w ostatniej wizycie wynosił więcej niż 80% (81–100%) dla każdej z grup według dawki febukostatu.

W badaniach klinicznych fazy 3 u pacjentów przyjmujących febukostat obserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych (5,0%). Częstość tych zmian była podobna do takiej przy stosowaniu alopurynolu (4,2%) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W długoterminowych, otwartych badaniach rozszerzonych u pacjentów przyjmujących febukostat (5,5%) lub alopurynol (5,8%) przez dłuższy czas odnotowano podwyższenie poziomu TSH (> 5,5 µIU/ml) (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Badania długoterminowe po rejestracji

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepe badaniem braku mniejszej skuteczności, w którym porównywano wyniki chorób układu sercowo-naczyniowego przy stosowaniu febukostatu i alopurynolu u pacjentów z podagrą i istotnymi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, w tym zawałem mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udarem, hospitalizacją z powodu przejściowego niedokrwienia mózgu, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii. W celu osiągnięcia poziomu sUA poniżej 6 mg/dl dawkę febukostatu miernikowano od 40 mg do 80 mg (niezależnie od funkcji nerek), a dawkę alopurynolu miernikowano krokami po 100 mg od 300 do 600 mg dla pacjentów z normalną funkcją nerek i niewydolnością nerek w stopniu lekkim oraz od 200 do 400 mg dla pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu umiarkowanym.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia MACE (istotne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe), składającego się z nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, nieśmiertelnego udaru, śmiertelnego skutku chorób układu sercowo-naczyniowego i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą rewaskularyzacją wieńcową.

Końcowe wyniki (pierwotne i wtórne) analizowano zgodnie z analizą zgodności z terapią (ITT), obejmującą wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani i otrzymali przynajmniej jedną dawkę leku w trakcie podwójnie ślepego badania.

Ogółem 56,6% pacjentów przedwcześnie zakończyło leczenie badawcze, a 45% pacjentów nie ukończyło wszystkich wizyt badawczych.

Ogółem 6190 pacjentów było obserwowanych przez 32 miesiące, średnia długość oddziaływania wyniosła 728 dni dla pacjentów z grupy febukostatu (n=3098) i 719 dni dla pacjentów z grupy alopurynolu (n=3092).

Pierwotny punkt końcowy MACE obserwowano z podobnymi wskaźnikami w grupach leczenia febukostatem i alopurynolem (10,8% vs 10,4% pacjentów odpowiednio; stosunek ryzyka [HR] 1,03; dwustronny powtarzalny 95% przedział ufności [CI] 0,89–1,21).

Przy analizie poszczególnych składników MACE częstość śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego była wyższa w grupie febukostatu niż alopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów; HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Częstość innych zdarzeń MACE była podobna w grupach febukostatu i alopurynolu, tj. nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72–1,21), nieśmiertelnego udaru (2,3% vs 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73–1,41) i nagłej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów; HR 0,86; 95% CI 0,59–1,26).

Częstość śmiertelności z wszelkich przyczyn była również wyższa w grupie febukostatu niż alopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22; 95% CI 1,01–1,47), co było głównie spowodowane wyższym poziomem śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Tempa hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń zatorowo-zakrzepowych żylnych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych napadów niedokrwiennych były porównywalne dla febukostatu i alopurynolu.

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z maskowaniem punktu końcowego, w którym porównywano profil bezpieczeństwa febukostatu i alopurynolu dla układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w warunkach, gdy odkładanie uranów już miało miejsce) i czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD) (czyli pacjentów w wieku co najmniej 60 lat i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka CVD). Pacjenci spełniający kryteria włączenia do badania otrzymywali leczenie alopurynolem przed randomizacją i, jeśli było to konieczne, ich dawkę korygowano zgodnie z oceną kliniczną, zaleceniami Europejskiej Ligi ds. Przeciwrzeczumowych (EULAR) i zatwierdzonym schematem dawkowania. Na końcu przygotowawczego okresu stosowania alopurynolu pacjenci ze stężeniem kwasu moczowego we krwi (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) lub pacjenci, którzy otrzymywali maksymalną tolerowaną dawkę lub maksymalną dozwoloną dawkę alopurynolu, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 w celu otrzymania leczenia albo febukostatem, albo alopurynolem. Pierwotnym punktem końcowym badania FAST był czas do pierwszego wystąpienia dowolnego zdarzenia wchodzącego w skład punktu końcowego Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), w tym:

• hospitalizacja z powodu nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (MI) / ostrego zespołu wieńcowego (ACS) z pozytywną reakcją na biomarkery;
• nieśmiertelny udar;
• śmierć w wyniku powikłania sercowo-naczyniowego.

Pierwotna analiza opierała się na podejściu uwzględniającym dane pacjentów otrzymujących leczenie.

Ogółem zrandomizowano 6128 pacjentów, z których 3063 otrzymywało febukostat, a 3065 — alopurynol.

W pierwotnej analizie danych pacjentów otrzymujących leczenie febukostat nie ustępował alopurynolowi pod względem częstości wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, który obserwowano u 172 pacjentów (1,72/100 pacjentów-roku) w grupie febukostatu w porównaniu z 241 pacjentami (2,05/100 pacjentów-roku) w grupie alopurynolu, z dostosowanym stosunkiem ryzyka [HR] 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p < 0,001. Analiza danych pacjentów otrzymujących leczenie dla pierwotnego punktu końcowego w podgrupie pacjentów z wywiadem MI, udaru lub ACS nie wykazała istotnej różnicy między grupami leczenia: 65 (9,5%) pacjentów z zdarzeniami w grupie febukostatu i 83 (11,8%) pacjentów z zdarzeniami w grupie alopurynolu; dostosowane stosunek ryzyka [HR] 1,02 (95% CI: 0,74–1,42); p = 0,202.

Leczenie febukostatem nie było związane ze zwiększeniem śmiertelności z powodu CVD ani z innych przyczyn zarówno ogólnie, jak i w podgrupie pacjentów z wywiadem MI, udaru lub ACS. Ogólnie rzecz biorąc, w grupie febukostatu było mniej zgonów (62 zgonów z powodu CVD i 108 zgonów z innych przyczyn) niż w grupie alopurynolu (82 zgonów z powodu CVD i 174 zgonów z innych przyczyn).

Przy leczeniu febukostatem obserwowano większe obniżenie poziomu kwasu moczowego w porównaniu z leczeniem alopurynolem.

Zespół lizy nowotworowej (TLS)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania febukostatu w profilaktyce i leczeniu TLS oceniano w badaniu FLORENCE (FLO-01). Febukostat wykazał lepsze i szybsze działanie wobec obniżenia poziomu uranów w porównaniu z alopurynolem.

FLORENCE było randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym, badaniem referencyjnym fazy III, przeprowadzonym w celu porównania febukostatu w dawce 120 mg raz na dobę i alopurynolu w dawce 200–600 mg na dobę (średnia dzienna dawka alopurynolu ± odchylenie standardowe: 349,7 ± 112,90 mg) w warunkach kontroli stężenia kwasu moczowego we krwi. Wybrani pacjenci powinni być kandydatami do leczenia alopurynolem lub nie mieć dostępu do rasburikazy. Pierwotne punkty końcowe stanowiły pole pod krzywą stężenia kwasu moczowego we krwi (AUC sUA1-8) i zmianę poziomu kreatyniny we krwi (sC), od pierwszego do ósmego dnia każda.

Do badania włączono 346 pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali chemioterapię i mieli średnie/wysokie ryzyko rozwoju TLS. Średnia wartość AUC sUA1-8 (mg × h/dl) była istotnie niższa przy stosowaniu febukostatu (514,0 ± 225,71 w porównaniu z 708,0 ± 234,42; średnie najmniejszych kwadratów dla różnicy: -196,794 [95% przedział ufności: -238,600; -154,988]; p < .0001). Ponadto średni poziom stężenia kwasu moczowego we krwi był istotnie niższy przy stosowaniu febukostatu, począwszy od pierwszych 24 godzin leczenia i w dowolnym kolejnym momencie czasu. Nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pod względem średniego stężenia kreatyniny we krwi (%) między febukostatem a alopurynolem (-0,83 ± 26,98 w porównaniu z -4,92 ± 16,70 odpowiednio; średnie najmniejszych kwadratów dla różnicy: 4,0970 [95% przedział ufności: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Biorąc pod uwagę wtórne punkty końcowe, nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie pod względem częstości rozwoju laboratoryjnie potwierdzonego TLS (8,1% i 9,2% dla febukostatu i alopurynolu odpowiednio; względne ryzyko: 0,875 [95% przedział ufności: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) i klinicznego zespołu rozpadu nowotworowego (1,7% i 1,2% dla febukostatu i alopurynolu odpowiednio; względne ryzyko: 0,994 [95% przedział ufności: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Częstość wszystkich objawów i zdarzeń występujących w trakcie leczenia, a także reakcji niepożądanych, wynosiła 67,6% w porównaniu z 64,7% i 6,4% w porównaniu z 6,4% dla febukostatu i alopurynolu odpowiednio. W badaniu FLORENCE febukostat wykazał lepsze i szybsze działanie wobec obniżenia poziomu kwasu moczowego we krwi w porównaniu z alopurynolem. Dane dotyczące porównania febukostatu i rasburikazy są obecnie niedostępne. Skuteczność i bezpieczeństwo febukostatu nie zostały ustalone u pacjentów z ostrym, ciężkim TLS, np. u pacjentów, u których inne formy terapii obniżania poziomu uranów nie działają.

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i pole pod krzywą (AUC) zwiększały się proporcjonalnie do dawki po jednorazowym i wielokrotnym stosowaniu febukostatu w dawkach od 10 mg do 120 mg. W dawkach od 120 mg do 300 mg wzrost AUC był większy niż proporcjonalny do dawki. Przy stosowaniu dawek 10–240 mg co 24 godziny nie obserwowano akumulacji febukostatu. Przewidywany średni okres półtrwania końcowego (t1/2) febukostatu wynosił około 5–8 godzin. Przeprowadzono analizę populacyjną farmakokinetyki/farmakodynamiki na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z hiperurykemią i podagrą przyjmujących febukostat w dawkach 40–240 mg raz na dobę. Ogólnie rzecz biorąc, uzyskane wartości parametrów farmakokinetycznych odpowiadały tym u zdrowych ochotników, którzy są zatem dobrym modelem do oceny farmakokinetyki/farmakodynamiki leku u pacjentów z podagrą.

Wchłanianie

Febukostat jest szybko (tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) 1,0–1,5 godziny) i dobrze (przynajmniej 84%) wchłaniany. Po jednorazowym i wielokrotnym doustnym stosowaniu febukostatu w dawkach 80 mg lub 120 mg raz na dobę Cmax wynosi odpowiednio 2,8–3,2 µg/ml i 5,0–5,3 µg/ml. Bezpośredniej bio dostępności tabletek febukostatu nie analizowano. Po wielokrotnym stosowaniu w dawce 80 mg raz na dobę lub jednorazowym stosowaniu w dawce 120 mg w połączeniu z tłustym posiłkiem Cmax zmniejszało się odpowiednio o 49% i 38%, a AUC – o 18% i 16%. Jednak nie było to związane z klinicznie istotnymi zmianami stopnia obniżenia poziomu kwasu moczowego we krwi (przy wielokrotnym stosowaniu w dawce 80 mg). W związku z tym lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład

Przewidywana objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss/F) dla febukostatu zmienia się od 29 do 75 l po doustnym stosowaniu w dawkach 10–300 mg. Stopień wiązania febukostatu z białkami osocza (głównie z albuminą) wynosi 99,2% i nie zmienia się przy zwiększeniu dawki z 80 mg do 120 mg. Dla aktywnych metabolitów febukostatu stopień wiązania z białkami osocza waha się od 82 do 91%.

Metabolizm

Febukostat jest aktywnie metabolizowany drogą koniugacji z udziałem uridylo-dwufosforan-glukurononianu (UDP-glukurononianu) i utleniania z udziałem enzymów układu cytochromu P 450 (CYP). Ogółem zidentyfikowano 4 farmakologicznie aktywne hydroksylowe metabolity febukostatu; 3 z nich wykryto w osoczu człowieka. Badania in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że te utlenione metabolity powstają głównie pod wpływem CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 lub CYP2C9, podczas gdy glukuronid febukostatu powstaje głównie pod wpływem UDP-glukurononianu 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacja

Febukostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febukostatu w dawce 80 mg około 49% wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febukostatu (3%), acylglukuronidu substancji czynnej (30%), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Oprócz wydalania nerkowego około 45% dawki wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febukostatu (12%), acylglukuronidu substancji czynnej (1%), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność nerek. Po wielokrotnym stosowaniu febukostatu w dawce 80 mg nie odnotowano zmian Cmax febukostatu u pacjentów z lekką, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie całkowite AUC febukostatu zwiększało się około 1,8 razy: od 7,5 µg × godzina/ml u pacjentów z normalną funkcją nerek do 13,2 µg × godzina/ml u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2 i 4 razy. Jednak pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu lekkim lub umiarkowanym nie jest wymagana korekta dawki leku.

Niewydolność wątroby. Po wielokrotnym stosowaniu febukostatu w dawce 80 mg nie odnotowano istotnych zmian Cmax i AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów z lekką (klasa A wg skali Childa-Pugh) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugh) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Badania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) nie przeprowadzono.

Wiek. Po wielokrotnym doustnym stosowaniu febukostatu nie odnotowano istotnych zmian AUC febukostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć. Po wielokrotnym doustnym stosowaniu febukostatu Cmax i AUC febukostatu u kobiet były odpowiednio o 24% i 12% wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego zmiana dawki febukostatu w zależności od płci nie jest wymagana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dawkowanie 80 mg i 120 mg

Leczenie przewlekłej hiperurykemii w chorobach towarzyszących odkładaniu się kryształów moczanów, w tym przy obecności tofusów i/lub podagrycznego zapalenia stawów obecnie lub w wywiadzie.

Dawkowanie 120 mg

Leczenie i profilaktyka hiperurykemii u dorosłych pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem zespołu lizy nowotworu (ZLN).

Lek wskazany jest dla dorosłych pacjentów.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azytiopryna

Zgodnie z mechanizmem działania febuksostat hamuje ksantynooksydazę, dlatego stosowanie łączone nie jest zalecane. Hamowanie ksantynooksydazy może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu krwi, co może spowodować reakcję mielotoksyczną. W przypadku jednoczesnego podawania febuksostatu dawkę merkaptopuryny/azytiopryny należy zmniejszyć do 20% lub mniej w porównaniu z wcześniejszą dawką (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Adekwatność zaproponowanej korekty dawki, opartej na modelowaniu i analizie symulacyjnej danych badań przedklinicznych na szczurach, została potwierdzona wynikami badania klinicznego interakcji leków u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali azytioprynę w dawce 100 mg oddzielnie oraz zmniejszoną dawkę azytiopryny (25 mg) w połączeniu z febuksostatem (40 lub 120 mg).

Badania interakcji febuksostatu podczas innej chemioterapii cytotoksycznej nie przeprowadzono. W trakcie badań pacjentom z ZLN zastosowano febuksostat w dawce 120 mg w połączeniu z kilkoma schematami chemioterapii, w tym z przeciwciałami monoklonalnymi. Jednakże w trakcie tych badań nie badano interakcji lek-lek ani lek-choroba. Dlatego nie można wykluczyć możliwości interakcji z dowolnymi lekami cytotoksycznymi stosowanymi łącznie.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8

Febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniach u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie 120 mg febuksostatu raz dziennie oraz jednorazowej dawki doustnej 4 mg rosiglitazonu nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-dewymetylorosiglitazonu, co pokazuje, że febuksostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. W związku z tym jednoczesne podawanie febuksostatu i rosiglitazonu lub innych podłoży CYP2C8 nie wymaga korekty dawki tych leków.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji febuksostatu u zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksantynooksydazy na zwiększenie stężenia teofiliny we krwi krążącej, obserwowane przy innych inhibitorach ksantynooksydazy. Wyniki badania wykazały, że jednoczesne stosowanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie powodowało żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. Dlatego febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Naproksen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febuksostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronosylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecydyna, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febuksostatu. U zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu i naproksenu po 250 mg dwa razy dziennie zaobserwowano wzmocnienie działania febuksostatu (Cmax (maksymalne stężenie) o 28%, AUC (pole pod krzywą) – 41%, t1/2 (okres półtrwania) – 26%). W trakcie badań stosowanie naproksenu i innych NLPZ/inhibitorów COX-2 nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem reakcji niepożądanych.

Febuksostat można stosować jednocześnie z naproksenem bez zmiany dawek.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory enzymu UDP-glukuronosylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febuksostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi po 1–2 tygodniach terapii łączonej. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest zwiększenie stężenia febuksostatu w osoczu krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febuksostat można stosować jednocześnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febuksostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febuksostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie u zdrowych ochotników febuksostatu (80 mg lub 120 mg raz dziennie) z warfaryną nie wpływa na farmakokinetykę tego ostatniego. Jednoczesne stosowanie z febuksostatem nie wpływa również na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) i aktywność czynnika VII.

Desypramina/podłoże CYP2D6

Według danych uzyskanych in vitro, febuksostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach u zdrowych ochotników otrzymujących 120 mg febuksostatu raz dziennie zaobserwowano zwiększenie AUC desypraminy (podłoże CYP2D6) o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące febuksostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu febuksostatu i podłoży CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwskazowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwskazowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu stwierdza się opóźnienie wchłaniania febuksostatu (około 1 godzina) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak AUC febuksostatu istotnie się nie zmienia, dlatego febuksostat można stosować z lekami przeciwwskazowymi.

Szczególności stosowania.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Leczenie przewlekłego hiperurykemia

Podczas opracowywania leku oraz w jednym z badań pozarejestracyjnych (CARES) u pacjentów z już istniejącymi głównymi chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub niestabilna dławica piersiowa) przy stosowaniu febuksostatu zaobserwowano większą liczbę powikłań sercowo-naczyniowych zakończonych śmiercią w porównaniu z allopurynolem.

Jednakże w kolejnym badaniu pozarejestracyjnym (FAST) febuksostat nie ustępował allopurynolowi pod względem częstości zarówno powikłań śmiertelnych, jak i nieśmiertelnych powikłań sercowo-naczyniowych.

Leczenie tej grupy pacjentów należy prowadzić ostrożnie i z regularnym nadzorem.

Szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa febuksostatu dla układu sercowo-naczyniowego znajdują się w punktach „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”.

Profilaktyka i leczenie hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu lizy nowotworowej (ZLN)

Pacjenci poddawani chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLN, którzy stosują febuksostat, powinni być pod nadzorem kardiologa w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych.

Alergia/reakcje nadwrażliwości na leki

W ramach nadzoru po wprowadzeniu na rynek pojawiały się rzadkie doniesienia o poważnych reakcjach alergicznych/reakcjach nadwrażliwości, w tym zagrażującym życiu zespole Stevensa-Johnsona, toksycznym epidermalnym nekroliozy i ostrych reakcjach anafilaktycznych/szoku. W większości przypadków takie reakcje pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febuksostatu. U części, ale nie wszystkich pacjentów, obserwowano zaburzenia funkcji nerek i/lub nadwrażliwość na allopurinol w wywiadzie. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnoustrojowym (zespołu DRESS), w niektórych przypadkach były związane z gorączką oraz niedostatecznością hematologiczną, nerkową lub wątrobową.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach nadwrażliwości/alergii oraz należy obserwować ich pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych/reakcji nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, stosowanie febuksostatu należy natychmiast przerwać, ponieważ wcześniejsze przerwanie stosowania poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta rozwinęła się reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona lub ostra reakcja anafilaktyczna/szok, ponowne przepisywanie febuksostatu jest przeciwwskazane.

Zaostrzenie (napad) podagry

Leczenie febuksostatem należy rozpoczynać dopiero po ustąpieniu zaostrzenia choroby. Febuksostat może sprowokować napad podagry na początku leczenia z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego we krwi spowodowanej uwalnianiem się uranów z rezerw. Na początku leczenia febuksostatem zaleca się podawanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) lub kolchicyny przez okres nie krótszy niż 6 miesięcy w celu zapobiegania napadom podagry.

W przypadku wystąpienia napadu podagry na tle stosowania febuksostatu leczenie należy kontynuować. Jednocześnie należy prowadzić odpowiednią, indywidualną terapię zaostrzenia podagry. W długotrwałym leczeniu febuksostatem częstość i nasilenie napadów podagry zmniejszają się.

Odkładanie ksenotynów

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się uranów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego wzrostu całkowitego stężenia ksenotynów w moczu, co w rzadkich przypadkach może towarzyszyć ich odkładaniu się w drogach moczowych. Nie obserwowano tego w podstawowym badaniu klinicznym febuksostatu w ZLN. Z powodu ograniczonego doświadczenia stosowania, febuksostat nie jest wskazany u pacjentów z zespołem Lescha-Nyhana.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Nie zaleca się stosowania febuksostatu pacjentom, którzy jednocześnie otrzymują merkaptopurynę/azatioprynę, ponieważ hamowanie ksantynooksydazy przez febuksostat może prowadzić do wzrostu stężenia merkaptopuryny/azatiopryny w osoczu krwi, co może spowodować silną toksyczność.

Jeśli nie można uniknąć tej kombinacji, zaleca się zmniejszenie dawki merkaptopuryny/azatiopryny do 20% lub mniej poprzednio przepisanej dawki, aby zapobiec możliwym wpływom hematologicznym (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Pacjentów należy dokładnie kontrolować, a dawkę merkaptopuryny/azatiopryny należy odpowiednio dostosować na podstawie oceny odpowiedzi terapeutycznej i wystąpienia możliwych efektów toksycznych.

Pacjenci po przeszczepieniu narządów

Brak doświadczenia w stosowaniu febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku nie jest wskazane.

Teofilina

Jednorazowe jednoczesne podanie febuksostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie wykazało żadnych interakcji farmakokinetycznych. Febuksostat w dawce 80 mg można stosować jednocześnie z teofliną bez ryzyka zwiększenia stężenia teofiliny w osoczu krwi. Brak danych dotyczących dawki febuksostatu 120 mg.

Choroby wątroby

W trakcie połączonej fazy 3 badań klinicznych u 5,0% pacjentów otrzymujących febuksostat zaobserwowano niewielkie zmiany parametrów wątrobowych, dlatego zaleca się sprawdzenie czynności wątroby przed przepisaniem febuksostatu oraz podczas leczenia w przypadku wskazań.

Choroby tarczycy

U 5,5% pacjentów otrzymujących febuksostat przez dłuższy czas obserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) podczas długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Laktoza

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktozy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w czasie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu oraz przebieg porodu. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Febuksostat nie powinien być stosowany w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febuksostat przenika do mleka matki i ma negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych tym mlekiem. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Febuksostat nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Badania płodności na zwierzętach przy dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały zależności działań niepożądanych od dawki. Działanie febuksostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Zgłaszano przypadki wystąpienia senności, zawrotów głowy, parestezji i zaburzeń ostrości wzroku na tle stosowania febuksostatu. Dlatego pacjentom stosującym febuksostat zaleca się zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami do momentu, gdy będą pewni braku wystąpienia powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie

Podagra.

Zalecana dawka wynosi 80 mg 1 raz na dobę doustnie, niezależnie od posiłku. Jeżeli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2–4 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki febuksostatu do 120 mg 1 raz na dobę. Działanie leku pojawia się dość szybko, co pozwala na ponowne oznaczenie stężenia kwasu moczowego już po 2 tygodniach. Celem leczenia jest obniżenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i utrzymanie go na poziomie poniżej 6 mg/dl (357 µmol/l).

Zalecana długość trwania profilaktyki napadów podagry to co najmniej 6 miesięcy.

Zespół lizy nowotworowej (ZLN).

Zalecana dawka wynosi 120 mg 1 raz na dobę doustnie, niezależnie od posiłku.

Stosowanie leku Podafib należy rozpocząć dwa dni przed rozpoczęciem terapii cytotoksycznej i kontynuować co najmniej przez 7 dni; jednak długość leczenia może być wydłużona do 9 dni, w zależności od czasu trwania chemioterapii i oceny klinicznej.

Pacjenci w wieku podeszłym.

U tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Niewydolność nerek.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) skuteczność i bezpieczeństwo leku nie zostały wystarczająco przebadane. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana.

Niewydolność wątroby.

Badania skuteczności i bezpieczeństwa febuksostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha) nie były prowadzone.

• Podagra. W przypadku łagodnego zaburzenia funkcji wątroby zalecana dawka wynosi 80 mg. Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby jest ograniczone.
• Zespół lizy nowotworowej (ZLN). Z badania referencyjnego wykluczono jedynie osoby z niewydolnością wątroby ciężkiego stopnia. U pacjentów włączonych do badania korekta dawki ze względu na funkcję wątroby nie była wymagana.

Sposób stosowania

Stosować doustnie, niezależnie od posiłku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania febuksostatu u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych dotyczących zastosowania.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe i wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów przyjmujących dawki od 10 mg do 300 mg), badaniach bezpieczeństwa po rejestracji (badanie FAST: 3001 uczestników przyjmujących co najmniej dawkę od 80 mg do 120 mg) oraz w okresie nadzoru posprzedażowego u pacjentów z padaczką były: zaostrzenia (napady) padaczki, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, zawroty głowy, duszność, wysypka, swędzenie, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, obrzęki oraz zwiększona zmęczalność. Efekty te miały zazwyczaj łagodny lub umiarkowany stopień nasilenia. W okresie nadzoru posprzedażowego odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami systemowymi, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono efekty uboczne występujące podczas stosowania febuksostatu, sklasyfikowane jako: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). Częstość występowania oparta jest na badaniach klinicznych oraz doświadczeniu posprzedażowym u pacjentów z padaczką.

W każdej grupie według częstości występowania efekty uboczne są uporządkowane według malejącego nasilenia.

Tabela 2. Efekty uboczne obserwowane w fazie 3, połączonej rozszerzonej długoterminowej badaniach, badaniach bezpieczeństwa po rejestracji oraz w okresie nadzoru posprzedażowego u pacjentów z padaczką.

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach nadzoru pogwarancyjnego.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań funkcji wątroby od normy, które wymagały leczenia i które obserwowano w badaniach fazy 3, stwierdzano częściej u pacjentów otrzymujących terapię współbieżną kolkichiną.

*** Zob. sekcję „Farmakodynamika” dotyczącą częstości napadów dny moczanowej obserwowanych w indywidualnych randomizowanych kontrolowanych badaniach fazy 3.

Reakcje niepożądane zgłaszane w trakcie badań bezpieczeństwa po rejestracji.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

W ramach nadzoru pogwarancyjnego zgłaszano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febuksostat, w tym zespół Stevensa–Johnsona, toksyczny zespół martwiczy nabłonka (TEN) oraz reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny. Zespół Stevensa–Johnsona oraz toksyczny zespół martwiczy nabłonka charakteryzują się postępującym wysypką skórną z pęcherzowatym uszkodzeniem skóry lub błon śluzowych oraz podrażnieniem błony śluzowej oczu. Reakcje nadwrażliwości na febuksostat mogą objawiać się takimi objawami jak reakcje skórne charakteryzujące się nasączonymi wysypkami makularno-papularnymi, wysypkami ogólnoustrojowymi lub egfoliatywnymi, uszkodzeniami skóry, obrzękiem twarzy, gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, takimi jak trombocytopenia i eozynofilia, oraz uszkodzeniem pojedynczych narządów lub wielu narządów (wątroba i nerki, w tym nefryt naczyniowo-śródmiąższowy).

Napady dny moczanowej zazwyczaj pojawiały się niedługo po rozpoczęciu leczenia i w pierwszych miesiącach terapii. Częstość napadów dny zmniejszała się wraz z upływem czasu. W trakcie stosowania febuksostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny.

Zespół lizy guza (ZLG)

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa.

W przebiegu randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego badania fazy 3 FLORENCE (FLO-01), w którym porównywano febuksostat z alopurynolem (346 pacjentów poddawanych chemioterapii z powodu hematologicznych nowotworów złośliwych z umiarkowanym lub wysokim ryzykiem ZLG), reakcje niepożądane stwierdzono tylko u 22 (6,4 %) pacjentów, a mianowicie u 11 (6,4 %) pacjentów w każdej grupie leczenia. Większość reakcji niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany.

Ogólnie w trakcie badania FLORENCE nie stwierdzono żadnych dodatkowych podejrzeń co do bezpieczeństwa stosowania febuksostatu u pacjentów z dną moczanową, z wyjątkiem trzech niżej wymienionych reakcji niepożądanych (zob. tabela 2).

Zaburzenia ze strony układu serca.

Niecześć: blokada lewej odnogi wiązki Hisa, tachykardia zatokowa.

Zaburzenia ze strony układu naczyniowego.

Niecześć: krwawienia

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blistry w pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. SPÓŁKA AKCYJNA „ZAKŁAD WITAMINOWY W KIJOWIE”.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopilowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua