INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PODOFEB (PODAFEB)

Composición:

Principio activo: febuxostat;

1 tableta contiene 80 mg o 120 mg de febuxostat;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; hidroxipropilcelulosa; croscarmelosa sódica; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio; recubrimiento: mezcla para recubrimiento filmópaco Opadry II Yellow (85F42129): alcohol polivinílico; dióxido de titanio (E 171); polietilenglicol (macrogol); talco; óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 80 mg: tabletas de forma redonda, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color amarillo claro a amarillo.

Tabletas de 120 mg: tabletas de forma alargada, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color amarillo claro a amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de la gota. Medicamentos que inhiben la formación de ácido úrico. Código ATC M04A A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las purinas en humanos y se forma durante la siguiente reacción: hipoxantina → xantina → ácido úrico. La xantina oxidasa cataliza ambas etapas de esta reacción. Febuxostat es un derivado del 2-ariltiazol cuyo efecto terapéutico se asocia con la reducción de la concentración sérica de ácido úrico mediante la inhibición selectiva de la xantina oxidasa. Febuxostat es un inhibidor no purínico potente y selectivo de la xantina oxidasa (NP-SIXO), cuya constante de inhibición (Ki) in vitro es inferior a 1 nanomol. Se ha demostrado que febuxostat inhibe significativamente la actividad tanto de la forma oxidada como de la forma reducida de la xantina oxidasa. En concentraciones terapéuticas, febuxostat no inhibe otros enzimas implicados en el metabolismo de las purinas o pirimidinas, tales como la guanina desaminasa, la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidinato monofosfato descarboxilasa o la purin nucleósido fosforilasa.

Eficacia clínica y seguridad.

Gota

La eficacia de febuxostat ha sido confirmada en tres estudios principales de fase 3 (dos estudios principales APEX y FACT, y un estudio adicional CONFIRMS, descritos a continuación), que incluyeron a 4101 pacientes con hiperuricemia y gota. En cada uno de estos estudios principales de fase 3, febuxostat redujo de forma más eficaz la concentración sérica de ácido úrico y la mantuvo a niveles adecuados en comparación con allopurinol. El criterio principal de eficacia en los estudios APEX y FACT fue la proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante los últimos tres meses. En el estudio adicional de fase 3 CONFIRMS, cuyos resultados estuvieron disponibles tras la primera autorización de comercialización de febuxostat, el criterio principal de eficacia fue la proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero inferior a 6,0 mg/dl en la última visita. Estos estudios no incluyeron pacientes que hubieran recibido un trasplante de órganos (véase la sección «Precauciones especiales y advertencias»).

Estudio APEX: el estudio de eficacia de febuxostat con control de placebo y allopurinol de fase 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 28 semanas de duración. En total, se aleatorizaron 1072 pacientes: placebo (n=134), febuxostat 80 mg una vez al día (n=267), febuxostat 120 mg una vez al día (n=269), febuxostat 240 mg una vez al día (n=134) o allopurinol 300 mg una vez al día (n=258) para pacientes con una concentración sérica basal de creatinina ≤ 1,5 mg/dl, o 100 mg una vez al día (n=10) para pacientes con una concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y ≤ 2,0 mg/dl). Para evaluar la seguridad, febuxostat se administró a una dosis de 240 mg (el doble de la dosis máxima recomendada).

El estudio APEX mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes: febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día, en comparación con allopurinol en la dosis habitual de 300 mg (n=258)/100 mg (n=10), en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l) (véase la tabla 1).

Estudio FACT: el estudio de eficacia de febuxostat con control de allopurinol (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) de fase 3 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, de 52 semanas de duración. En total, se aleatorizaron 760 pacientes: febuxostat 80 mg una vez al día (n=256), febuxostat 120 mg una vez al día (n=251) y allopurinol 300 mg una vez al día (n=253).

El estudio FACT mostró una ventaja estadísticamente significativa de ambos regímenes — febuxostat 80 mg una vez al día y febuxostat 120 mg una vez al día — en comparación con allopurinol en la dosis habitual de 300 mg, en la reducción y mantenimiento de la concentración sérica de ácido úrico por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

En la tabla 1 se presentan los resultados de la evaluación del criterio principal de eficacia.

Proporción de pacientes con concentración de ácido úrico en suero < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) durante las tres últimas visitas mensuales

Tabla 1

La capacidad de febuxostat para reducir rápidamente la concentración sérica de ácido úrico fue rápida y sostenida. La reducción de la concentración sérica de ácido úrico

< 6,0 mg/dl (357 µmol/l) se observó ya en la segunda semana del estudio y se mantuvo durante el tratamiento.

Estudio CONFIRMS: el estudio CONFIRMS fue un ensayo aleatorizado, controlado, de fase 3, de 26 semanas de duración, realizado para evaluar la seguridad y eficacia de febuxostat en dosis de 40 mg y 80 mg en comparación con alopurinol en dosis de 300 mg y 200 mg en pacientes con gota e hiperuricemia. En total, se aleatorizaron 2269 pacientes: febuxostat 40 mg una vez al día (n=757), febuxostat 80 mg una vez al día (n=756) y alopurinol 300/200 mg una vez al día (n=756). Al menos el 65 % de los pacientes tenían alteración de la función renal de leve a moderada (con aclaramiento de creatinina de 30–89 ml/min). La profilaxis de los ataques de gota fue obligatoria durante 26 semanas.

La proporción de pacientes con concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en la última visita fue del 45 % para febuxostat 40 mg, del 67 % para febuxostat 80 mg y del 42 % para alopurinol 300/200 mg, respectivamente.

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con alteración de la función renal

En el estudio APEX se evaluó la eficacia del fármaco en 40 pacientes con alteración de la función renal (es decir, con concentración sérica basal de creatinina > 1,5 mg/dl y

≤ 2,0 mg/dl). A los pacientes aleatorizados en el grupo de alopurinol se les redujo la dosis del fármaco a 100 mg una vez al día. El punto final primario de eficacia se alcanzó en los grupos de tratamiento con febuxostat en el 44 % de los pacientes (80 mg una vez al día), 45 % (120 mg una vez al día) y 60 % (240 mg una vez al día) en comparación con el 0 % en los grupos de alopurinol 100 mg una vez al día y placebo.

No obstante, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la reducción de la concentración sérica de ácido úrico en porcentaje en voluntarios sanos, independientemente del estado funcional renal (58 % en el grupo con función renal normal y 55 % en el grupo con alteración grave de la función renal).

Un análisis prospectivo realizado con pacientes con gota y alteración de la función renal mediante el estudio CONFIRMS mostró que febuxostat fue significativamente más eficaz: el nivel de ácido úrico en suero se redujo a niveles < 6,0 mg/dl en comparación con el uso de alopurinol 300 mg/200 mg en pacientes con gota y alteración de la función renal de leve a moderada (65 % de los participantes).

Punto final primario en el subgrupo de pacientes con concentración sérica de ácido úrico ≥ 10 mg/dl

La concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl se observó en aproximadamente el 40 % de los pacientes (ensayos combinados APEX y FACT). Entre estos pacientes, el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en las últimas

3 visitas) se alcanzó en los subgrupos de febuxostat en el 41 % de los pacientes (80 mg una vez al día), en el 48 % de los pacientes (120 mg una vez al día) y en el 66 % de los pacientes (240 mg una vez al día) en comparación con el 9 % en el grupo de alopurinol 300 mg/100 mg una vez al día y el 0 % en el grupo placebo.

Según los datos del estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario de eficacia (concentración sérica de ácido úrico < 6,0 mg/dl en la última visita), en el grupo de pacientes con concentración sérica basal de ácido úrico ≥ 10 mg/dl que recibieron febuxostat 40 mg una vez al día, fue del 27 % (66/249), febuxostat 80 mg una vez al día del 49 % (125/254) y alopurinol 300 mg/200 mg una vez al día del 31 % (72/230).

Resultados clínicos: porcentaje de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota

Estudio APEX: durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con los pacientes que recibieron febuxostat 80 mg (28 %), alopurinol 300 mg (23 %) y placebo (20 %). La frecuencia de ataques fue mayor tras el período profiláctico y disminuyó progresivamente con el tiempo. Entre el 46 % y el 55 % de los pacientes recibieron tratamiento para ataques de gota desde la semana 8 y desde la semana 28. Los ataques de gota que ocurrieron durante las últimas 4 semanas del ensayo

(24–28 semanas) se observaron en el 15 % de los pacientes (febuxostat 80, 120 mg), el 14 % de los pacientes (alopurinol 300 mg) y el 20 % de los pacientes (placebo).

Estudio FACT: durante el período profiláctico de 8 semanas, los pacientes del grupo terapéutico de febuxostat 120 mg (36 %) que requirieron tratamiento para ataques de gota se compararon con los pacientes de ambos grupos terapéuticos que recibieron febuxostat 80 mg (22 %) y alopurinol 300 mg (21 %). Tras el período profiláctico de 8 semanas, la frecuencia de ataques aumentó y disminuyó progresivamente con el tiempo (64 % y 70 % de los pacientes que recibieron tratamiento por ataques de gota desde la semana 8 hasta la semana 52). Los ataques de gota durante las últimas 4 semanas del ensayo (49–52 semanas) se observaron en el 6–8 % de los pacientes (febuxostat 80 mg, 120 mg) y en el 11 % de los pacientes (alopurinol 300 mg).

La proporción de pacientes que requirieron tratamiento para exacerbaciones de gota (estudios APEX y FACT) fue menor en los grupos en los que la concentración media sérica de ácido úrico tras el tratamiento se redujo a < 6,0 mg/dl, < 5,0 mg/dl o < 4,0 mg/dl en comparación con los grupos en los que el nivel medio de ácido úrico fue ≥ 6,0 mg/dl durante las últimas 32 semanas de tratamiento (de la

20–24 semana a la 49–52 semana).

Durante el estudio CONFIRMS, la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota (1 día cada 6 meses) fue del 31 % y del 25 % en los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y alopurinol, respectivamente. No se observaron diferencias en la proporción de pacientes que requirieron tratamiento para ataques de gota entre los grupos que recibieron febuxostat 80 mg y 40 mg.

Estudios ampliados abiertos a largo plazo

Estudio EXCEL (C02-021): el estudio EXCEL fue un estudio de seguridad de fase 3, abierto, multicéntrico, aleatorizado, ampliado y controlado con alopurinol, de tres años de duración, realizado para evaluar la seguridad en pacientes que completaron los estudios principales de fase 3 (APEX o FACT). En total, se incluyeron 1086 pacientes que recibieron: febuxostat 80 mg una vez al día (n=649), febuxostat 120 mg una vez al día (n=292) y alopurinol 300/100 mg una vez al día (n=145). Aproximadamente el 69 % de los pacientes no requirieron ajuste de la terapia para alcanzar un tratamiento estable final. Los pacientes cuyos niveles séricos de ácido úrico en tres mediciones consecutivas fueron > 6,0 mg/dl fueron excluidos del estudio.

Los niveles séricos de ácido úrico no cambiaron con el tiempo (por ejemplo, en el 91 % y el 93 % de los pacientes que inicialmente recibieron febuxostat en dosis de 80 mg y 120 mg, respectivamente, los niveles séricos de ácido úrico fueron < 6,0 mg/dl en el mes 36).

Según los datos de seguimiento de tres años, en menos del 4 % de los pacientes que requirieron tratamiento se observó una disminución en la frecuencia de ataques de gota entre los meses 16–24 y 30–36 (es decir, en más del 96 % de los pacientes no fue necesaria la terapia para ataques).

En el 46 % y el 38 % de los pacientes que recibieron tratamiento estable final con febuxostat en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, respectivamente, se observó la desaparición completa del tofo palpable primario desde el inicio hasta la última visita.

El estudio FOCUS (TMX-01-005) fue un estudio de seguridad de fase 2, abierto, multicéntrico y ampliado de cinco años, realizado con pacientes que finalizaron el tratamiento de 4 semanas con febuxostat en doble ciego del ensayo TMX-00-004. El estudio incluyó 116 pacientes que inicialmente recibieron febuxostat 80 mg una vez al día. En el 62 % de los pacientes no fue necesario ajustar la dosis para mantener el nivel sérico de ácido úrico por debajo de 6,0 mg/dl, mientras que el 38 % de los pacientes requirieron ajuste de la dosis para alcanzar una concentración estable final.

La proporción de pacientes con nivel sérico de ácido úrico inferior a 6,0 mg/dl (357 µmol/l) en el momento de la última visita fue superior al 80 % (81–100 %) en cada uno de los grupos por dosis de febuxostat.

En los estudios clínicos de fase 3, en pacientes que recibieron febuxostat, se observaron cambios leves en los parámetros hepáticos (5,0 %). La frecuencia de estos cambios fue similar a la observada con alopurinol (4,2 %) (véase la sección «Instrucciones de uso»). En estudios ampliados abiertos a largo plazo, en pacientes que recibieron febuxostat (5,5 %) o alopurinol (5,8 %) durante un período prolongado, se observó un aumento en los niveles de TSH (> 5,5 µUI/ml) (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Estudios postcomercialización a largo plazo

El estudio CARES fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad, que comparó los resultados cardiovasculares de febuxostat y alopurinol en pacientes con gota y antecedentes de enfermedades cardiovasculares principales, incluyendo infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, procedimiento de revascularización coronaria o cerebral, accidente cerebrovascular, hospitalización por accidente isquémico transitorio, enfermedad vascular periférica o diabetes con signos de microangiopatía o macroangiopatía. Para alcanzar un nivel de ácido úrico sérico (sUA) inferior a 6 mg/dl, la dosis de febuxostat se tituló de 40 mg a 80 mg (independientemente de la función renal), y la dosis de alopurinol se tituló en incrementos de 100 mg desde 300 hasta 600 mg en pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve, y desde 200 hasta 400 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada.

El punto final primario del estudio CARES fue el tiempo hasta el primer evento MACE (eventos cardiovasculares adversos importantes), compuesto por infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, muerte por enfermedad cardiovascular y angina inestable con revascularización coronaria de urgencia.

Los resultados (primarios y secundarios) se analizaron según el enfoque de intención de tratar (ITT), incluyendo a todos los sujetos que fueron aleatorizados y que recibieron al menos una dosis del fármaco durante el ensayo doble ciego.

En total, el 56,6 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento experimental prematuramente, y el 45 % de los pacientes no completaron todas las visitas del estudio.

En total, 6190 pacientes fueron seguidos durante 32 meses, con una duración media de exposición de 728 días en el grupo de febuxostat (n=3098) y 719 días en el grupo de alopurinol (n=3092).

El punto final primario MACE se observó con tasas similares en los grupos de tratamiento con febuxostat y alopurinol (10,8 % frente a 10,4 % de pacientes, respectivamente; razón de riesgos [RR] 1,03; intervalo de confianza [IC] bilateral del 95 %: 0,89–1,21).

En el análisis de los componentes individuales de MACE, la frecuencia de mortalidad por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (4,3 % frente a 3,2 % de pacientes; RR 1,34; IC 95 %: 1,03–1,73). La frecuencia de otros eventos MACE fue similar en los grupos de febuxostat y alopurinol, es decir, infarto de miocardio no mortal (3,6 % frente a 3,8 % de pacientes; RR 0,93; IC 95 %: 0,72–1,21), accidente cerebrovascular no mortal (2,3 % frente a 2,3 % de pacientes; RR 1,01; IC 95 %: 0,73–1,41) y revascularización de urgencia por angina inestable (1,6 % frente a 1,8 % de pacientes; RR 0,86; IC 95 %: 0,59–1,26).

La frecuencia de mortalidad por todas las causas también fue mayor en el grupo de febuxostat que en el de alopurinol (7,8 % frente a 6,4 % de pacientes; RR 1,22; IC 95 %: 1,01–1,47), lo cual se debió principalmente a un mayor nivel de mortalidad por enfermedad cardiovascular en este grupo (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca, hospitalización por arritmia no isquémica, eventos tromboembólicos venosos y hospitalización por accidentes isquémicos transitorios fueron comparables entre febuxostat y alopurinol.

El estudio FAST fue un ensayo prospectivo, aleatorizado, abierto con enmascaramiento del punto final, que comparó el perfil de seguridad cardiovascular de febuxostat y alopurinol en pacientes con hiperuricemia crónica (en condiciones en las que ya se han producido depósitos de uratos) y factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (es decir, pacientes de 60 años o más con al menos un factor de riesgo adicional de ECV). Los pacientes que cumplían los criterios de inclusión en el estudio recibieron tratamiento con alopurinol antes de la aleatorización y, si era necesario, se ajustó la dosis según la evaluación clínica, las recomendaciones de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) y el esquema de dosificación aprobado. Al final de la fase de preparación con alopurinol, los pacientes con niveles séricos de ácido úrico (sUA) < 0,36 mmol/l (< 6 mg/dl) o que recibieron la dosis máxima tolerada o permitida de alopurinol, fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir tratamiento con febuxostat o alopurinol. El punto final primario del estudio FAST fue el tiempo hasta el primer evento de cualquier componente del punto final compuesto del Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), que incluye:

• hospitalización por infarto de miocardio (IM) no mortal / síndrome coronario agudo (SCA) con biomarcadores positivos;
• accidente cerebrovascular no mortal;
• muerte por complicaciones cardiovasculares.

El análisis primario se basó en el enfoque que consideró los datos de los pacientes que recibieron tratamiento.

En total, se aleatorizaron 6128 pacientes, de los cuales 3063 recibieron febuxostat y 3065 recibieron alopurinol.

En el análisis primario de los datos de los pacientes que recibieron tratamiento, febuxostat no fue inferior a alopurinol en cuanto a la frecuencia del punto final primario, que se observó en 172 pacientes (1,72 por 100 pacientes-año) en el grupo de febuxostat frente a 241 pacientes (2,05 por 100 pacientes-año) en el grupo de alopurinol, con una razón de riesgos ajustada [RR] de 0,85 (IC 95 %: 0,70, 1,03), p < 0,001. El análisis de los datos de los pacientes que recibieron tratamiento para el punto final primario en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA no mostró diferencias significativas entre los grupos de tratamiento: 65 (9,5 %) pacientes con eventos en el grupo de febuxostat y 83 (11,8 %) pacientes con eventos en el grupo de alopurinol; razón de riesgos ajustada [RR] 1,02 (IC 95 %: 0,74–1,42); p = 0,202.

El tratamiento con febuxostat no se asoció con un aumento de la mortalidad por ECV ni por otras causas, ni en general ni en el subgrupo de pacientes con antecedentes de IM, accidente cerebrovascular o SCA. En general, hubo menos muertes en el grupo de febuxostat (62 muertes por ECV y 108 muertes por otras causas) que en el grupo de alopurinol (82 muertes por ECV y 174 muertes por otras causas).

Con el tratamiento con febuxostat se observó una mayor reducción del nivel de ácido úrico en comparación con el tratamiento con alopurinol.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

La eficacia y seguridad del uso de febuxostat para la prevención y tratamiento del SLT se evaluaron en el estudio FLORENCE (FLO-01). Feboxustat demostró una acción mejor y más rápida en la reducción de los niveles de uratos en comparación con alopurinol.

FLORENCE fue un estudio de fase III, aleatorizado (1:1), doble ciego, controlado, realizado para comparar febuxostat en dosis de 120 mg una vez al día con alopurinol en dosis de 200–600 mg al día (dosis diaria media de alopurinol ± desviación estándar: 349,7 ± 112,90 mg) en condiciones de control de la concentración sérica de ácido úrico. Los pacientes seleccionados debían ser candidatos al tratamiento con alopurinol o no tener acceso a rasburicasa. Los puntos finales primarios fueron el área bajo la curva de concentración sérica de ácido úrico (AUC sUA1-8) y el cambio en el nivel sérico de creatinina (sC), desde el primer hasta el octavo día, respectivamente.

Al estudio se incluyeron 346 pacientes con neoplasias hematológicas malignas que recibieron quimioterapia y tenían un riesgo medio o alto de desarrollar SLT. El valor medio de AUC sUA1-8 (mg × h/dl) fue significativamente menor con febuxostat (514,0 ± 225,71 frente a 708,0 ± 234,42; media de mínimos cuadrados para la diferencia: -196,794 [IC 95 %: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). Además, el nivel sérico medio de ácido úrico fue significativamente menor con febuxostat desde las primeras 24 horas de tratamiento y en cualquier momento posterior. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el contenido medio sérico de creatinina (%) entre febuxostat y alopurinol (-0,83 ± 26,98 frente a -4,92 ± 16,70, respectivamente; media de mínimos cuadrados para la diferencia: 4,0970 [IC 95 %: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Considerando los puntos finales secundarios, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de desarrollo de SLT confirmado por laboratorio (8,1 % y 9,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,875 [IC 95 %: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) ni de síndrome de lisis tumoral clínico (1,7 % y 1,2 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente; riesgo relativo: 0,994 [IC 95 %: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). La frecuencia de todos los signos y síntomas que surgieron durante el tratamiento, así como las reacciones adversas, fue del 67,6 % frente al 64,7 % y del 6,4 % frente al 6,4 % para febuxostat y alopurinol, respectivamente. En el estudio FLORENCE, febuxostat demostró una acción mejor y más rápida en la reducción del nivel de ácido úrico sérico en comparación con alopurinol. Actualmente no existen datos comparativos entre febuxostat y rasburicasa. La eficacia y seguridad de febuxostat no han sido establecidas en pacientes con SLT agudo grave, por ejemplo, en pacientes en los que otros tipos de terapia para reducir los uratos no son efectivos.

Farmacocinética.

En voluntarios sanos, la concentración máxima en plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentaron proporcionalmente a la dosis tras la administración única y múltiple de febuxostat en dosis de 10 mg a 120 mg. Con dosis de 120 mg a 300 mg, el aumento de AUC fue mayor que proporcional a la dosis. Tras la administración de dosis de 10–240 mg cada 24 horas, no se observó acumulación de febuxostat. La media prevista del período terminal de semivida (t1/2) de febuxostat fue de aproximadamente 5–8 horas. Se realizó un análisis poblacional de farmacocinética/farmacodinámica con datos obtenidos de pacientes con hiperuricemia y gota que recibieron febuxostat en dosis de 40–240 mg una vez al día. En general, los valores obtenidos de los parámetros farmacocinéticos coinciden con los de voluntarios sanos, que por tanto constituyen un buen modelo para evaluar la farmacocinética/farmacodinámica del fármaco en pacientes con gota.

Absorción

Febuxostat se absorbe rápidamente (tmax (tiempo hasta la concentración máxima) 1,0–1,5 horas) y bien (al menos 84 %). Tras la administración única y múltiple de febuxostat por vía oral en dosis de 80 mg o 120 mg una vez al día, la Cmax fue de 2,8–3,2 µg/ml y 5,0–5,3 µg/ml, respectivamente. No se analizó la biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de febuxostat. Tras la administración múltiple en dosis de 80 mg una vez al día o tras la administración única en dosis de 120 mg junto con alimentos grasos, la Cmax disminuyó un 49 % y un 38 %, y la AUC un 18 % y un 16 %, respectivamente. Sin embargo, esto no se acompañó de cambios clínicamente relevantes en el grado de reducción del nivel sérico de ácido úrico (tras la administración múltiple en dosis de 80 mg). Por lo tanto, el medicamento puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos.

Disposición

El volumen de distribución previsto en estado estacionario (Vss/F) para febuxostat varía de 29 a 75 l tras la administración oral en dosis de 10–300 mg. El grado de unión de febuxostat a las proteínas plasmáticas (principalmente albúmina) es del 99,2 % y no cambia con el aumento de la dosis de 80 mg a 120 mg. Para los metabolitos activos de febuxostat, el grado de unión a las proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %.

Metabolismo

Febuxostat se metaboliza activamente mediante conjugación con participación de uridín difosfato glucuronil transferasas (UDPGT) y oxidación con participación de enzimas del sistema del citocromo P 450 (CYP). En total, se han identificado 4 metabolitos hidroxilados farmacológicamente activos de febuxostat; 3 de ellos se detectaron en el plasma humano. Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos demostraron que estos metabolitos oxidados se forman principalmente por acción de CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, mientras que el glucurónido de febuxostat se forma principalmente por acción de UDP-glucuronil transferasas 1A1, 1A8 y 1A9.

Eliminación

Febuxostat se elimina por el hígado y los riñones. Tras la administración oral de 14C-febuxostat en dosis de 80 mg, aproximadamente el 49 % se excretó en la orina como febuxostat inalterado (3 %), acilglucurónido del principio activo (30 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (13 %) y otros metabolitos desconocidos (3 %). Además de la excreción renal, aproximadamente el 45 % de la dosis se eliminó en las heces como febuxostat inalterado (12 %), acilglucurónido del principio activo (1 %), metabolitos oxidados conocidos y sus conjugados (25 %) y otros metabolitos desconocidos (7 %).

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal. Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios en la Cmax de febuxostat en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con pacientes con función renal normal. La AUC total media de febuxostat aumentó aproximadamente 1,8 veces: de 7,5 µg × hora/ml en pacientes con función renal normal a 13,2 µg × hora/ml en pacientes con insuficiencia renal grave. La Cmax y la AUC de los metabolitos activos aumentaron 2 y 4 veces, respectivamente. No obstante, no se requiere ajuste de la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática. Tras la administración múltiple de febuxostat en dosis de 80 mg, no se observaron cambios significativos en la Cmax y AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A según la escala de Child-Pugh) y moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) en comparación con pacientes con función hepática normal. No se han realizado estudios del medicamento en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la escala de Child-Pugh).

Edad. Tras la administración oral múltiple de febuxostat, no se observaron cambios significativos en la AUC de febuxostat y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada en comparación con voluntarios sanos jóvenes.

Sexo. Tras la administración oral múltiple de febuxostat, la Cmax y la AUC de febuxostat en mujeres fueron un 24 % y un 12 % más altas, respectivamente, que en hombres. Sin embargo, la Cmax y la AUC corregidas por peso corporal fueron similares en ambos grupos, por lo que no es necesario ajustar la dosis de febuxostat según el sexo.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dosis de 80 mg y 120 mg

Tratamiento de la hiperuricemia crónica en enfermedades asociadas con la deposición de cristales de uratos, incluyendo la presencia de tofos y/o artritis gotosa actual o en la historia clínica.

Dosis de 120 mg

Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia en adultos sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de síndrome de lisis tumoral (SLT).

El medicamento está indicado para pacientes adultos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Mercaptopurina/azatioprina

Debido a su mecanismo de acción, febuxostat inhibe la xantina oxidasa, por lo que su uso concomitante no se recomienda. La inhibición de la xantina oxidasa puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos, lo que podría provocar una reacción mielotóxica. En caso de administración concomitante, la dosis de mercaptopurina/azatioprina debe reducirse al 20 % o menos de la dosis previamente prescrita (ver sección «Precauciones de uso»).

La adecuación de esta reducción de dosis, basada en simulaciones e análisis de modelado de datos preclínicos en ratas, fue confirmada por los resultados de un estudio clínico de interacción entre medicamentos en voluntarios sanos que recibieron azatioprina 100 mg sola y una dosis reducida de azatioprina (25 mg) en combinación con febuxostat (40 o 120 mg).

No se han realizado estudios de interacción de febuxostat con otros tratamientos quimioterapéuticos citotóxicos. Durante un estudio en pacientes con SLT, se administró febuxostat 120 mg junto con varios regímenes de quimioterapia, incluyendo anticuerpos monoclonales. Sin embargo, durante este estudio no se evaluaron interacciones medicamento-medicamento ni medicamento-enfermedad. Por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con cualquier fármaco citotóxico coadministrado.

Rosiglitazona/sustratos del CYP2C8

Febuxostat es un inhibidor débil del CYP2C8 in vitro. En estudios con voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat 120 mg una vez al día y una dosis oral única de rosiglitazona 4 mg no afectó la farmacocinética de rosiglitazona ni de su metabolito N-desmetilrosiglitazona, lo que demuestra que febuxostat no inhibe el enzima CYP2C8 in vivo. Por lo tanto, la administración concomitante de febuxostat con rosiglitazona u otros sustratos del CYP2C8 no requiere ajuste de dosis.

Teofilina

Se realizó un estudio de interacción con febuxostat en voluntarios sanos para evaluar el posible efecto de la inhibición de la xantina oxidasa sobre el aumento de los niveles de teofilina en sangre, observado con otros inhibidores de la xantina oxidasa. Los resultados mostraron que la administración concomitante de febuxostat 80 mg y teofilina 400 mg no produjo interacciones farmacocinéticas ni afectó la seguridad de la teofilina. Por lo tanto, febuxostat 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin precauciones especiales. No existen datos sobre la dosis de febuxostat de 120 mg.

Naproxeno y otros inhibidores de la glucuronidación

El metabolismo de febuxostat depende de la actividad de la enzima UDP-glucuroniltransferasa. Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los AINE y la probenecida, podrían teóricamente afectar la eliminación de febuxostat. En voluntarios sanos, la administración concomitante de febuxostat y naproxeno 250 mg dos veces al día mostró un aumento en la exposición a febuxostat (Cmax aumentó un 28 %, AUC un 41 % y t1/2 un 26 %). Durante los estudios, el uso de naproxeno y otros AINE/inhibidores de la COX-2 no se asoció con un aumento clínicamente significativo de reacciones adversas.

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con naproxeno sin ajuste de dosis.

Inductores de la glucuronidación

Los potentes inductores de la enzima UDP-glucuroniltransferasa podrían aumentar el metabolismo y reducir la eficacia de febuxostat. En pacientes que toman potentes inductores de la glucuronidación, se recomienda controlar el nivel de ácido úrico en plasma entre 1 y 2 semanas después del inicio del tratamiento combinado. Tras la suspensión del inductor de la glucuronidación, podría producirse un aumento de la concentración plasmática de febuxostat.

Colchicina/indometacina/hidroclorotiazida/warfarina

Febuxostat puede administrarse simultáneamente con colchicina o indometacina sin ajuste de dosis.

Tampoco es necesario ajustar la dosis de febuxostat cuando se administra concomitantemente con hidroclorotiazida.

La administración concomitante de febuxostat con warfarina no requiere modificación de la dosis de este último. En voluntarios sanos, la administración de febuxostat (80 mg o 120 mg una vez al día) junto con warfarina no afectó la farmacocinética de warfarina. Además, la administración concomitante no influye en la razón internacional normalizada (INR) ni en la actividad del factor VII.

Desipramina/sustratos del CYP2D6

Según datos in vitro, febuxostat es un inhibidor débil del CYP2D6. En estudios con voluntarios sanos que recibieron febuxostat 120 mg una vez al día, se observó un aumento del 22 % en la AUC de desipramina (sustrato del CYP2D6), lo que indica un efecto inhibidor débil de febuxostat sobre la enzima CYP2D6 in vivo.

Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de febuxostat ni de otros sustratos del CYP2D6 cuando se administran concomitantemente.

Antiácidos

La administración concomitante con antiácidos que contienen hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio retrasa la absorción de febuxostat (aproximadamente 1 hora) y disminuye la Cmax en un 32 %, aunque la AUC de febuxostat no se modifica significativamente. Por lo tanto, febuxostat puede administrarse junto con antiácidos.

Características de uso.

Enfermedades cardiovasculares

Tratamiento de la hiperuricemia crónica

Durante el desarrollo del medicamento y en un estudio poscomercialización (CARES), en pacientes con enfermedades cardiovasculares principales ya existentes (por ejemplo: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o angina inestable), se observó un mayor número de complicaciones cardiovasculares fatales con febuxostato en comparación con allopurinol.

Sin embargo, en un estudio poscomercialización posterior (FAST), el febuxostato no fue inferior al allopurinol en cuanto a la frecuencia de complicaciones cardiovasculares fatales y no fatales.

El tratamiento de este grupo de pacientes debe realizarse con precaución y bajo supervisión regular.

Para más información sobre la seguridad del febuxostato en el sistema cardiovascular, véanse las secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica».

Prevención y tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT y que reciben febuxostato deben estar bajo supervisión cardiológica cuando existan indicaciones clínicas.

Alergia/hipersensibilidad a medicamentos

En el marco del seguimiento poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson potencialmente mortal, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas agudas/ shock. En la mayoría de los casos, estas reacciones ocurrieron durante el primer mes de tratamiento con febuxostato. En varios, aunque no en todos los pacientes, se observaron alteraciones de la función renal y/o antecedentes de hipersensibilidad al allopurinol. Las reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo aquellas asociadas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), en algunos casos se asociaron con fiebre, insuficiencia hematológica, renal o hepática.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de hipersensibilidad/alergia y deben ser vigilados para detectar el desarrollo de tales reacciones. En caso de aparición de reacciones alérgicas graves/ reacciones de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, el uso de febuxostato debe suspenderse inmediatamente, ya que la interrupción temprana mejora el pronóstico. Si un paciente desarrolla una reacción alérgica/ reacción de hipersensibilidad, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson o reacciones anafilácticas agudas/ shock, la reutilización de febuxostato está contraindicada.

Exacerbación (ataque) de la gota

El tratamiento con febuxostato debe iniciarse únicamente tras el período de exacerbación de la enfermedad. El febuxostato puede provocar un ataque de gota al comienzo del tratamiento debido al cambio en el nivel de ácido úrico en suero sanguíneo provocado por la liberación de depósitos de uratos. Al inicio del tratamiento con febuxostato, se recomienda administrar un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) o colchicina durante un período no inferior a 6 meses para prevenir los ataques de gota.

Si se produce un ataque de gota durante el tratamiento con febuxostato, el tratamiento debe continuar. Simultáneamente, debe administrarse una terapia individual adecuada para el tratamiento de la exacerbación de la gota. Con el uso prolongado de febuxostato, la frecuencia y gravedad de los ataques de gota disminuyen.

Depósito de xantinas

En pacientes con formación acelerada de uratos (por ejemplo, asociada a neoplasias malignas y su tratamiento o en el síndrome de Lesch-Nyhan), puede producirse un aumento significativo de la concentración absoluta de xantinas en la orina, lo que en casos raros puede asociarse con su depósito en las vías urinarias. Esto no se observó en el estudio clínico pivotal de febuxostato en el SLT. Debido a la limitada experiencia, el febuxostato no está indicado en pacientes con síndrome de Lesch-Nyhan.

6-Mercaptopurina/azatioprina

No se recomienda el uso de febuxostato en pacientes que reciben simultáneamente 6-mercaptopurina/azatioprina, ya que la inhibición de la xantina oxidasa por el febuxostato puede provocar un aumento de la concentración plasmática de 6-mercaptopurina/azatioprina, lo que puede conducir a una toxicidad severa.

Si no puede evitarse la combinación, se recomienda reducir la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina hasta un 20 % o menos de la dosis previamente prescrita para prevenir posibles efectos hematológicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente y la dosis de 6-mercaptopurina/azatioprina debe ajustarse posteriormente en función de la evaluación de la respuesta terapéutica y la aparición de posibles efectos tóxicos.

Pacientes trasplantados

No existe experiencia en el uso de febuxostato en esta categoría de pacientes, por lo que su uso no está indicado.

Teofilina

La administración única simultánea de febuxostato a una dosis de 80 mg y teofilina a una dosis de 400 mg no mostró interacciones farmacocinéticas. El febuxostato a una dosis de 80 mg puede administrarse simultáneamente con teofilina sin riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina. No existen datos sobre la dosis de febuxostato de 120 mg.

Enfermedad hepática

En el transcurso de estudios clínicos combinados de fase 3, se observaron alteraciones leves en los parámetros hepáticos en el 5,0 % de los pacientes que recibieron febuxostato. Por lo tanto, se recomienda evaluar los parámetros funcionales hepáticos antes de iniciar el tratamiento con febuxostato y durante el tratamiento cuando existan indicaciones clínicas.

Enfermedad de la glándula tiroides

En el 5,5 % de los pacientes que recibieron febuxostato durante largos períodos, se observó un aumento del valor de TSH (> 5,5 µUI/mL) durante estudios abiertos prolongados. Por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

Lactosa

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

La experiencia limitada con el uso de febuxostato durante el embarazo sugiere la ausencia de efectos adversos sobre el curso del embarazo y la salud del feto/recién nacido. En estudios en animales no se observó efecto adverso directo o indirecto sobre el curso del embarazo, desarrollo del embrión/feto o parto. El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se debe usar febuxostato durante el embarazo.

Lactancia

No se sabe si el febuxostato pasa a la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado que el febuxostato atraviesa la leche materna y tiene efectos negativos sobre el desarrollo de los recién nacidos alimentados con esta leche. No puede descartarse el riesgo de que el medicamento pase a la leche materna. No se debe usar febuxostato durante la lactancia.

Fertilidad

Los estudios de fertilidad en animales con una dosis de 48 mg/kg/día no mostraron reacciones adversas dependientes de la dosis. El efecto del febuxostato sobre la función reproductiva humana es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se han notificado casos de somnolencia, mareo, parestesias y alteraciones de la agudeza visual durante el tratamiento con febuxostato. Por lo tanto, se recomienda a los pacientes que usan febuxostato tener precaución al conducir vehículos de motor o trabajar con maquinaria hasta que no estén seguros de que no presentan estas reacciones adversas.

Vía de administración y dosis.

Dosis

Gota.

La dosis recomendada es de 80 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos. Si la concentración de ácido úrico en suero supera los 6 mg/dl (357 µmol/l) tras 2-4 semanas de tratamiento, se debe considerar aumentar la dosis de febuxostat hasta 120 mg una vez al día. El efecto del medicamento aparece bastante rápido, lo que permite repetir la determinación de la concentración de ácido úrico a las 2 semanas. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de ácido úrico en suero y mantenerla por debajo de 6 mg/dl (357 µmol/l).

La duración recomendada para la profilaxis de los ataques de gota es de al menos 6 meses.

Síndrome de lisis tumoral (SLT).

La dosis recomendada es de 120 mg una vez al día por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

El tratamiento con el medicamento Podafeb debe iniciarse dos días antes del inicio de la terapia citotóxica y continuar durante al menos 7 días; sin embargo, la duración del tratamiento puede prolongarse hasta 9 días, según la duración de la quimioterapia y la evaluación clínica.

Pacientes de edad avanzada.

Para esta categoría de pacientes no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia renal.

En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la eficacia y seguridad del medicamento no han sido suficientemente estudiadas. En pacientes con alteración renal leve o moderada no se requiere ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios sobre la eficacia y seguridad del febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C según la escala de Child-Pugh).

• Gota. En pacientes con alteración hepática leve, la dosis recomendada es de 80 mg. La experiencia con el medicamento en pacientes con alteración hepática moderada es limitada.
• Síndrome de lisis tumoral (SLT). En el estudio de referencia solo se excluyeron sujetos con insuficiencia hepática grave. Para los pacientes incluidos en el estudio, no se requiere ajuste de la dosis en relación con la función hepática.

Vía de administración

Administrar por vía oral, independientemente de la ingestión de alimentos.

Niños.

La seguridad y eficacia del febuxostat en niños menores de 18 años no han sido establecidas. No existen datos sobre su uso en esta población.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se indicará terapia sintomática y de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos (4072 pacientes que recibieron dosis entre 10 mg y 300 mg), estudios poscomercialización sobre seguridad (estudio FAST: 3001 participantes que recibieron al menos una dosis entre 80 mg y 120 mg) y durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con gota fueron: empeoramiento (ataques) de la gota, alteraciones de la función hepática, diarrea, náuseas, cefalea, mareo, disnea, erupción cutánea, prurito, dolor articular, dolor muscular, dolor en las extremidades, edemas y fatiga. La mayoría de estas reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, algunas de ellas acompañadas de reacciones sistémicas, así como eventos raros de muerte súbita cardíaca.

En la siguiente tabla se indican las reacciones adversas que ocurren con el uso de febuxostat, clasificadas como: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10000 a < 1/1000). La frecuencia se basa en datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización en pacientes con gota.

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2. Reacciones adversas observadas en los estudios combinados de fase 3 a largo plazo, estudios poscomercialización sobre seguridad y durante el período de vigilancia poscomercialización en pacientes con gota.

* Reacciones adversas observadas durante la vigilancia poscomercialización.

** Diarrea y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas que requirieron tratamiento, observadas en estudios de Fase 3, se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron terapia concomitante con colchicina.

*** Véase la sección «Farmacodinamia» para conocer la frecuencia de exacerbaciones (ataques) de gota observadas en estudios controlados aleatorizados individuales de Fase 3.

Reacciones adversas notificadas durante los estudios de seguridad poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos raros de reacciones graves de hipersensibilidad a febuxostat, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacciones anafilácticas/anafilácticas. El síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se caracterizan por erupciones cutáneas progresivas con lesiones ampulosas en la piel o membranas mucosas, así como irritación de la mucosa ocular. Las reacciones de hipersensibilidad a febuxostat pueden manifestarse con síntomas como reacciones cutáneas caracterizadas por erupciones máculo-pápulo infiltradas, erupciones generalizadas o exfoliativas, lesiones cutáneas, edema facial, fiebre, trastornos hematológicos como trombocitopenia y eosinofilia, y afectación de uno o varios órganos (hígado y riñón, incluyendo nefritis tubulointersticial).

Las exacerbaciones (ataques) de gota generalmente se observaron poco después del inicio del tratamiento y durante los primeros meses de tratamiento. La frecuencia de los ataques de gota disminuyó con el tiempo. Se recomienda la profilaxis de los ataques agudos de gota durante el tratamiento con febuxostat.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Resumen del perfil de seguridad.

En un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado de Fase 3 denominado FLORENCE (FLO-01), que comparó febuxostat con alopurinol en 346 pacientes sometidos a quimioterapia por neoplasias hematológicas malignas con riesgo moderado o alto de SLT, solo se observaron reacciones adversas en 22 pacientes (6,4 %), siendo 11 (6,4 %) en cada grupo de tratamiento. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado leve o moderado.

En general, durante el estudio FLORENCE no se identificaron nuevos riesgos adicionales relacionados con la seguridad del febuxostat en pacientes con gota, excepto las tres reacciones adversas mencionadas a continuación (véase la Tabla 2).

Trastornos del sistema cardiaco.

Poco frecuentes: bloqueo de rama izquierda del haz de His, taquicardia sinusal.

Trastornos del sistema vascular.

Poco frecuentes: hemorragias.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua