INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU LEKARZEGO PLESTAZOL (PLESTAZOL)

Skład:

substancja czynna: cyklostazol;

1 tabletka zawiera cyklostazol 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, karboksymetyloceluloza wapnia.

Postać leku. Tabletka.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletka 50 mg: tabletka o kształcie płasko-cylindrycznym z ścięciem, biała lub prawie biała;

tabletka 100 mg: tabletka o kształcie płasko-cylindrycznym z ścięciem i podziałem, biała lub prawie biała.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwwstrządzowe. Leki przeciwzakrzepowe.

Kod ATC B01A C23.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cilostazol jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Preparat poprawia tolerancję wysiłku fizycznego, co ocenia się na podstawie całkowitej odległości przebytej podczas chodu z przerwami (lub maksymalnej odległości chodu (MDC)) oraz początkowej odległości występowania chodu z przerwami (lub bezbolesnej odległości chodu (BDC)) w teście na bieżni. Wyniki badań przy różnych obciążeniach wykazały istotną poprawę o 42 metry w maksymalnej odległości chodu (MDC) w porównaniu z placebo. Odpowiada to względnemu wzrostowi o 100% w porównaniu z placebo. Ten efekt był nieco słabszy u pacjentów z cukrzycą.

Cilostazol wykazuje działanie wazodylatacyjne, co potwierdzono pomiarów przepływu krwi w kończynach dolnych metodą plethysmografii tensometrycznej. Cilostazol hamuje również proliferację komórek mięśni gładkich oraz hamuje wydzielanie przez płytki krwi czynnika wzrostu płytek krwi (PF-4) i PF-4 w ludzkich płytkach krwi.

Badania wykazały, że cilostazol powoduje odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Inhibicja jest skuteczna wobec różnych czynników agregacyjnych (w tym kwasu arachidonowego, kolagenu, ADP i adrenaliny). U pacjentów działanie inhibitorowe trwa do 12 godzin, a przywrócenie agregacji po zakończeniu przyjmowania cilostazolu następuje w ciągu 48–96 godzin, bez efektu odbicia (hiperagregacji). Stwierdzono również wpływ cilostazolu na lipidy krążące w osoczu. Stosowanie leku obniża poziom trójglicerydów i podnosi poziom cholesterolu HDL. Długotrwałe stosowanie leku nie powodowało zwiększenia śmiertelności wśród pacjentów w porównaniu z placebo.

Farmakokinetyka.

Przy regularnym przyjmowaniu cilostazolu w dawce 100 mg dwa razy dziennie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni. Cmax cilostazolu i jego głównych metabolitów wzrasta w sposób mniej niż proporcjonalny wraz ze zwiększaniem dawki. Natomiast AUC cilostazolu i jego metabolitów wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki. Widoczny okres półtrwania cilostazolu wynosi 10,5 godziny. Istnieją dwa główne metabolity – deshydrocilostazol i 4'-trans-hydroksycilostazol, które charakteryzują się podobnymi wartościami okresu półtrwania. Metabolit deshydro ma aktywność przeciwpłytkową 4–7 razy wyższą niż substancja pierwotna, natomiast metabolit 4'-trans-hydroksy ma aktywność równą 1/5 aktywności cilostazolu. Stężenia w osoczu (uzyskane na podstawie AUC) metabolitów deshydro i 4'-trans-hydroksy stanowią odpowiednio około 41% i 12% stężenia cilostazolu.

Cilostazol wydalany jest głównie poprzez metabolizm i dalsze wydalanie jego metabolitów z moczem. Głównymi izoenzymami cytochromu P450 uczestniczącymi w jego metabolizmie są CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 oraz jeszcze w mniejszym stopniu CYP1A2. Główną drogą wydalania jest wydalanie z moczem (74%), reszta z kałem. Niewielkie ilości niezmienionego cilostazolu wydzielają się z moczem, a mniej niż 2% dawki wydala się w postaci deshydrocilostazolu. Około 30% początkowej dawki wydala się z moczem jako metabolit 4'-trans-hydroksy. Pozostała część wydala się jako suma metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej ilości.

Cilostazol wiąże się z białkami w 95–98%, głównie z albuminą. Metabolit deshydro i metabolit 4'-trans-hydroksy wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%.

Nie stwierdzono zdolności cilostazolu do indukcji enzymów mikrosomalnych wątroby. Farmakokinetyka cilostazolu i jego metabolitów nie zależała w istotnym stopniu od wieku ani płci pacjentów w wieku 50–80 lat.

U osób z ciężką niewydolnością nerek frakcja wolna cilostazolu była o 27% wyższa, a Cmax i AUC były odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Cmax i AUC metabolitu deshydro były odpowiednio o 41% i 47% niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Cmax i AUC 4'-trans-hydroksycilostazolu były o 173% i 209% wyższe u osób z ciężką niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Do zwiększenia maksymalnego bólu niezwiązanego z bólem u pacjentów z chwilowym kulawieniem, którzy nie mają bólu w spoczynku i objawów martwicy tkanek obwodowych (choroba tętnic obwodowych, stadium II według Fontaine’a).

Stosować jako terapię drugiego rzędu u pacjentów, u których zmiana stylu życia (w tym rzucenie palenia i kontrolowane programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie środki nie przyniosły istotnej ulgi w objawach chwilowego kulawienia.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na cyklostazol lub którykolwiek składnik leku, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 25 ml/min), umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby, niewydolność serca, ciąża, dowolna znana skłonność do krwawień (np. wrzód żołądka lub dwunastnicy w okresie zaostrzenia, niedawny udar krwotoczny (do 6 miesięcy), postać proliferacyjna retinopatii cukrzycowej, słabo kontrolowana nadciśnienie tętnicze). Przeciwwskazany u pacjentów z tachyarytmią komorową, migotaniem komorowym lub wielofocalną ektopią komorową, niezależnie od odpowiedniego leczenia; u pacjentów z wydłużonym interwałem QT; ciężka tachyarytmia; niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub interwencja koronarna w ciągu ostatnich 6 miesięcy; jednoczesne leczenie dwoma lub więcej dodatkowymi lekami przeciwpłytkowymi lub lekami przeciwkrzepliwymi (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apyksaban).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwpłytkowe. Cyklostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o aktywności przeciwpłytkowej. Jego stosowanie u zdrowych osób w dawce 150 mg przez 5 dni nie prowadziło do wydłużenia czasu krwawienia.

Kwas acetylosalicylowy (AAS). Krótkotrwałe jednoczesne stosowanie z AAS (do 4 dni) wiązało się ze wzrostem o 23-25% hamowania ADP-indukowanej agregacji płytek krwi w porównaniu z samym AAS. Nie zaobserwowano wyraźnych tendencji do zwiększenia częstości krwawień u pacjentów przyjmujących aspirynę i cyklostazol w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równoważne dawki AAS.

Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe. Jednoczesne stosowanie cyklostazolu i klopidogrelu nie wpływało na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani aktywowany częściowy czas tromboplastyny (APTT). Wszyscy zdrowi uczestnicy badań mieli wydłużony czas krwawienia przy stosowaniu klopidogrelu w monoterapii oraz w połączeniu z cyklostazolem, co nie prowadziło do istotnego sumarycznego wpływu na czas krwawienia. Jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklostazolu z dowolnymi lekami przeciwpłytkowymi. Należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania czasu krwawienia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących wieloskładnikową terapię przeciwkrzepliwą.

Leki przeciwkrzepliwe doustne (np. warfaryna). Po jednorazowym przyjęciu nie stwierdzono hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepnięcia (PT, APTT, czas krwawienia). Jednak zaleca się zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących cyklostazol z dowolnym środkiem przeciwkrzepliwym oraz przeprowadzać okresowy monitoring w celu zminimalizowania ryzyka krwawienia.

Inhibitory cytochromu P450 (CYP). Cyklostazol jest w dużym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Metabolit dehydro, który ma aktywność przeciwpłytkową 4-7 razy wyższą niż cyklostazol, powstaje najprawdopodobniej głównie pod wpływem CYP3A4. Metabolit 4'-trans-hydroksy, o aktywności 1/5 aktywności cyklostazolu, powstaje najprawdopodobniej za pomocą CYP2C19. W związku z tym środki hamujące CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (np. inhibitory pompy protonowej) zwiększają ogólną aktywność farmakologiczną odpowiednio o 32% i 42% i mogą nasilać działania niepożądane cyklostazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki cyklostazolu do 50 mg dwa razy dziennie, w zależności od indywidualnej skuteczności i tolerancji.

Przyjmowanie 100 mg cyklostazolu w 7. dniu stosowania erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) w dawce 500 mg trzy razy dziennie prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 74%, co towarzyszyło zmniejszeniu AUC jego metabolitu dehydro o 24%, ale znacznemu wzrostowi AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy.

Jednoczesne przyjmowanie pojedynczych dawek klotrykonazolu (silny inhibitor CYP3A4) 400 mg i cyklostazolu 100 mg prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 117%, co towarzyszyło zmniejszeniu AUC metabolitu dehydro o 15% i wzrostowi AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 87%, co w sumie zwiększyło ogólną aktywność farmakologiczną o 32% w porównaniu z monoterapią cyklostazolem.

Stosowanie 100 mg cyklostazolu dwa razy dziennie z dyltiazemem (inhibitorem CYP3A4) 180 mg raz dziennie prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 44%. Jednoczesne stosowanie nie wpływało na ekspozycję metabolitu dehydro, ale zwiększało AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 40%. U pacjentów jednoczesne stosowanie z dyltiazemem prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 53%.

Przyjmowanie pojedynczej dawki 100 mg cyklostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor CYP3A4 jelitowego) nie wykazywało istotnego wpływu na farmakokinetykę cyklostazolu.

Jednorazowe przyjęcie 100 mg cyklostazolu w 7. dniu stosowania omeprazolu (inhibitor CYP2C19) w dawce 40 mg raz dziennie zwiększało AUC cyklostazolu o 26%, co towarzyszyło wzrostowi AUC metabolitu dehydro o 69% i zmniejszeniu AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 31%, co w sumie zwiększyło ogólną aktywność farmakologiczną o 42% w porównaniu z monoterapią cyklostazolem.

Substraty enzymu cytochromu P450. Zauważono wzrost AUC cyklostazolu i jego kwasu β-hydroksy przez cyklostazol u lovastatyny (czułego substratu CYP3A4) do 70%. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzaprzyd, halofantryna, pimozyd, pochodne ergotu). Wymagana jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z symwastatyną.

Induktory enzymu cytochromu P450. Wpływ induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i preparaty z zioła św. Jana) na farmakokinetykę cyklostazolu nie był badany. Teoretycznie działanie przeciwkrzepliwe może ulec zmianie, dlatego konieczny jest monitoring w przypadku stosowania cyklostazolu z induktorami P450.

Podczas badań palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) obniżało stężenie cyklostazolu w osoczu o 18%.

Szczególne środki ostrożności.

Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub siniaków podczas terapii. W przypadku wystąpienia krwawień ocznych należy przerwać przyjmowanie cyklostazolu.

Ponieważ lek może hamować agregację płytek krwi, zwiększa się ryzyko krwawień podczas zabiegów chirurgicznych (w tym niewielkich zabiegów, np. ekstrakcji zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany zabiegowi chirurgicznemu, a efekt przeciwagregacyjny jest niepożądany, przyjmowanie cyklostazolu należy przerwać 5 dni przed operacją.

Pojawiały się pojedyncze doniesienia o zaburzeniach hematologicznych, w tym trombocytopenii, leukopenii, agranulocytozie, pancytopenii i anemii aplastycznej. Większość pacjentów wyzdrowiała po przerwaniu przyjmowania cyklostazolu. Jednakże kilka przypadków pancytopenii i anemii aplastycznej miało śmiertelny przebieg.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów, które mogą wskazywać na wczesne zmiany patologiczne w krwi, takie jak hipertermia i ból gardła. Należy wykonać pełny morfologię krwi, jeśli istnieje podejrzenie infekcji lub występują inne objawy kliniczne zmian patologicznych w krwi. Przyjmowanie cyklostazolu należy przerwać, jeśli występują objawy kliniczne lub laboratoryjne zmian patologicznych w krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklostazolu z inhibitorami lub induktorami CYP3A4, CYP2C19 lub substratami CYP3A4.

Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ektopią przedsionkową lub komorową, migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu cyklostazolu z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze, ponieważ istnieje ryzyko addytywnego efektu hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu cyklostazolu w połączeniu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Efekt zapobiegania udarowi mózgu, który wykazuje ten lek, nie był badany w przypadku bezobjawowego udaru niedokrwiennego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak potwierdzonych danych dotyczących stosowania cyklostazolu u kobiet w ciąży, potencjalne ryzyko jest nieznane. Leku nie należy stosować kobietom w ciąży.

Cyklostazol może przenikać do mleka matki, brak dokładnych danych. Ze względu na możliwy negatywny wpływ na noworodka stosowanie leku w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Należy zachować ostrożność, ponieważ przyjmowanie leku może powodować zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka leku to 100 mg 2 razy na dobę. Tabletki należy przyjmować 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku rano i wieczorem.

Stosowanie leku podczas jedzenia może zwiększać jego maksymalne stężenia w osoczu krwi, co zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Znaczna poprawa stanu pacjentów występuje po 16–24 tygodniach przyjmowania leku, czasem poprawa obserwowana jest już po 4–12 tygodniach leczenia. Jeśli po 6 miesiącach leczenia nie uzyskano efektu terapeutycznego, lekarz powinien rozważyć zastosowanie innej terapii.

Zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg 2 razy na dobę u pacjentów przyjmujących leki silnie hamujące CYP3A4, np. niektóre makrolidy, azole przeciwpłochawkowe, inhibitory proteazy, lub leki silnie hamujące CYP2C19, np. omeprazol (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z klirem kreatyniny > 25 ml/min nie wymaga się specjalnej korekty dawki leku. Cilostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z klirem kreatyniny ≤ 25 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U pacjentów z łagodnym schorzeniem wątroby nie wymaga się specjalnej korekty dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Ponieważ cilostazol jest intensywnie metabolizowany przez enzymy wątrobowe, jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby korygowania dawki u tej grupy pacjentów.

Dzieci. Lek nie jest zalecany dla dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące ostrzego przedawkowania są ograniczone. Możliwe są nasilone bóle głowy, biegunka, tachykardia oraz zaburzenia rytmu serca. Pacjent wymaga obserwacji i leczenia wspomagającego. Należy opróżnić żołądek poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie.

Działania niepożądane.

Podczas stosowania cyklostazolu mogą czasem wystąpić niepożądane efekty, wymienione poniżej.

Ze strony układu krwionośnego i chłonnego: siniaki; anemia; wydłużony czas krwawienia, trombocytoza; pojedyncze przypadki – skłonność do krwawień, trombocytopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia, pancytopenia, anemia aplastyczna.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje alergiczne.

Ze strony układu trawiennego i metabolizmu: obrzęk (obwodowy lub obrzęk twarzy); hiperglikemia, cukrzyca; anoreksja.

Ze strony układu psychicznego: niepokój.

Ze strony układu nerwowego: ból głowy; zawroty głowy; bezsenność, nietypowe sny; paraplegia, hipestezja.

Ze strony narządów wzroku: zapalenie spojówek.

Ze strony narządów słuchu: szumy w uszach.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: kołatanie serca, tachykardia, dławica piersiowa, arytmia, ekstrasystole komorowe; zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, przewlekła niewydolność serca, tachykardia nadkomorowa, tachykardia komorowa, utrata przytomności, krwawienia do oczu, krwawienia z nosa, krwawienia żołądkowo-jelitowe, nieokreślone krwawienia, hipotensja ortostatyczna; napływy gorąca, nadciśnienie, hipotensja, krwotoki mózgowe, krwotoki płucne, krwotoki mięśniowe, krwotoki w dróg oddechowych, krwotoki podskórne.

Ze strony dróg oddechowych: zapalenie nosa, zapalenie gardła; duszność, zapalenie płuc, kaszel; zapalenie śródmiąższowe płuc.

Ze strony przewodu pokarmowego: biegunka, zaburzenia wypróżniania; nudności, wymioty, dyspepsja, wzdęcia, ból brzucha; zapalenie żołądka.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie wątroby, zaburzenia funkcji wątroby, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: wysypka, świąd; egzema, zespół Stevensa\ \–\ Jonesa, toksyczny epidermalny nekroliozy, pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: mialgia.

Ze strony nerek i dróg moczowych: niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek; hematuria, polakiuria.

Ogólne zaburzenia: ból w klatce piersiowej, osłabienie; dreszcze, hipertermia, niedowaga, ból.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu kwasu moczowego, mocznika we krwi, kreatyniny.

Obserwowano zwiększoną liczbę przypadków kołatania serca i obrzęków obwodowych, gdy cyklostazol był stosowany razem z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które mogą powodować odruchową tachykardię, np. z blokerami kanałów wapniowych z grupy dihydropirydyn.

Termin ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tablet w blistrze; po 3 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria do odprowadzenia. Na receptę.

Producent. AO „KIJEWSKI ZAWÓD WITAMINOWY”.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

04073, Ukraina, miasto Kijów, ul. Kopylowska 38.

Strona internetowa: www.vitamin.com.ua.

INSTRUKCJA

dotycząca stosowania leku

Plestatol

(PLESTAZOL)

Skład:

substancja czynna: cyklostazol;

1 tabletka zawiera cyklostazolu 50 mg lub 100 mg;

substancje pomocnicze: skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, karboksymetyloceluloza wapnia.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 50 mg: tabletki o kształcie płasko-cylindrycznym z faską, białe lub prawie białe;

tabletki 100 mg: tabletki o kształcie płasko-cylindrycznym z faską i żłobkiem, białe lub prawie białe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Środki przeciwagregacyjne.

Kod ATC B01AC23.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Cyklostazol jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Lek poprawia tolerancję wysiłku fizycznego, co ocenia się na podstawie bezbolesnej odległości chodzenia (lub maksymalnej odległości chodzenia (MOC)) i początkowej odległości chodzenia z objawem koniczynki (lub bezbolesnej odległości chodzenia (BDC)) w teście na bieżni. Wyniki badań wykazały istotne poprawienie o 42 m maksymalnej odległości chodzenia (MOC) w porównaniu z placebo. Odpowiada to względnemu poprawieniu o 100% w porównaniu z placebo. Efekt ten był nieco słabszy u pacjentów z cukrzycą.

Cyklostazol wykazuje działanie rozszerzające naczynia, co potwierdzono podczas pomiaru przepływu krwi w kończynach dolnych metodą plejzmografii tensometrycznej. Cyklostazol hamuje również proliferację komórek mięśni gładkich oraz hamuje reakcję uwalniania czynnika wzrostu płytek krwi i PF-4 z płytek krwi ludzkich.

Badania wykazały, że cyklostazol powoduje odwracalne hamowanie agregacji płytek krwi. Inhibicja jest skuteczna wobec różnych agregantów (w tym kwasu arachidonowego, kolagenu, ADP i adrenaliny). U pacjentów działanie trwa do 12 godzin, a po zakończeniu przyjmowania cyklostazolu przywracanie agregacji następuje w ciągu 48–96 godzin, bez efektu odbicia (hiperagregacji). Stwierdzono również wpływ cyklostazolu na lipidy krążące we krwi. Stosowanie leku obniża poziom trójglicerydów i podnosi poziom cholesterolu HDL. Długotrwałe stosowanie leku nie powodowało zwiększenia śmiertelności wśród pacjentów w porównaniu z placebo.

Farmakokinetyka.

Przy regularnym przyjmowaniu cyklostazolu w dawce 100 mg dwa razy dziennie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 4 dni. Cmax cyklostazolu i jego głównych metabolitów wzrasta w sposób mniej niż proporcjonalny wraz ze wzrostem dawki. Natomiast AUC cyklostazolu i jego metabolitów wzrasta w przybliżeniu proporcjonalnie do dawkowania. Jawny okres półtrwania cyklostazolu wynosi 10,5 godziny. Istnieją dwa główne metabolity – dehydrocyklostazol i 4'-trans-hydroksycyklostazol, które mają zbliżone czasy półtrwania. Metabolit dehydro ma 4–7 razy większą aktywność przeciwzakrzepową niż substancja wyjściowa, a metabolit 4'-trans-hydroksy ma 1/5 aktywności cyklostazolu. Stężenia w osoczu (otrzymane za pomocą AUC) metabolitów dehydro i 4'-trans-hydroksy wynoszą odpowiednio około 41% i 12% stężenia cyklostazolu.

Cyklostazol wydalany jest głównie poprzez metabolizm i dalsze wydalanie jego metabolitów z moczem. Główne izoenzymy cytochromu P450 biorące udział w jego metabolizmie to CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19 i jeszcze w mniejszym stopniu – CYP1A2. Główna droga wydalania to mocz (74%), resztki wydalane są z kałem. Niewielkie ilości niezmienionego cyklostazolu wydala się z moczem, a mniej niż 2% dawki wydala się w postaci dehydrocyklostazolu. Oколо 30% początkowej dawki wydala się z moczem jako metabolit 4'-trans-hydroksy. Pozostała część wydala się jako suma metabolitów, z których żaden nie przekracza 5% całkowitej ilości.

Cyklostazol wiąże się z białkami w 95–98%, głównie z albuminą. Metabolit dehydro i metabolit 4'-trans-hydroksy wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%. Brak danych dotyczących zdolności cyklostazolu do indukowania enzymów mikrosomalnych wątroby. Farmakokinetyka cyklostazolu i jego metabolitów nie zależała w istotnym stopniu od wieku ani płci pacjentów w wieku 50–80 lat.

U osób z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cyklostazolu była o 27% wyższa, a Cmax i AUC były odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z normalną funkcją nerek. Cmax i AUC metabolitu dehydro były odpowiednio o 41% i 47% niższe u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Cmax i AUC 4'-trans-hydroksycyklostazolu były o 173% i 209% wyższe u osób z ciężką niewydolnością nerek. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Do zwiększenia maksymalnej bezbolesnej odległości chodzenia u pacjentów z koniczynką przemijającą, którzy nie odczuwają bólu w spoczynku i nie mają objawów martwicy tkanek obwodowych (choroba tętnic obwodowych, stadium II według Fontaine’a).

Stosować jako terapię drugiej linii u pacjentów, u których zmiana stylu życia (w tym rzucenie palenia i kontrolowane programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie środki nie przyniosły istotnej ulgi w objawach koniczynki przemijającej.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na cyklostazol lub którykolwiek składnik leku, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 25 ml/min), umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby, przewlekła niewydolność serca, ciąża, każda znana skłonność do krwawień (np. wrzód żołądka lub dwunastnicy w fazie zaostrzenia, niedawny udar krwotoczny (do 6 miesięcy), postać proliferacyjna retinopatii cukrzycowej, słabo kontrolowane nadciśnienie tętnicze). Przeciwwskazany u pacjentów z tachykardią komorową, migotaniem komór lub wieloogniskową ektopią komorową, niezależnie od stosowania odpowiedniej terapii; u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT; ciężka tachyarytmia; niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub interwencja koronarna w ciągu ostatnich 6 miesięcy; jednoczesne leczenie dwoma lub więcej dodatkowymi lekami przeciwagregacyjnymi lub lekami przeciwkrzepliwymi (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaryksaban lub apiksaban).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwzakrzepowe. Cyklostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwzakrzepowym. Jego stosowanie u zdrowych osób w dawce 150 mg przez 5 dni nie powodowało wydłużenia czasu krwawienia.

Kwas acetylosalicylowy (kwas ASA). Jednoczesne stosowanie z kwasem ASA przez krótki czas (do 4 dni) wiązało się ze wzrostem o 23–25% hamowania ADP-indukowanej agregacji płytek krwi w porównaniu z samym kwasem ASA. Nie zaobserwowano wyraźnych tendencji do zwiększenia częstości krwawień u pacjentów przyjmujących aspirynę i cyklostazol w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równoważne dawki kwasu ASA.

Klopidogrel i inne leki przeciwzakrzepowe. Jednoczesne przyjmowanie cyklostazolu i klopidogrelu nie wpływało na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT). Wszyscy zdrowi uczestnicy badań mieli wydłużony czas krwawienia przy stosowaniu klopidogrelu w monoterapii i w połączeniu z cyklostazolem, co nie prowadziło do istotnego sumarycznego wpływu na czas krwawienia. Niemniej jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklostazolu z dowolnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania czasu krwawienia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów otrzymujących wieloskładnikową terapię przeciwzakrzepową.

Leki przeciwkrzepliwe doustne (np. warfaryna). Po jednorazowym przyjęciu nie stwierdzono hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepnięcia (PT, APTT, czas krwawienia). Niemniej jednak zaleca się zachować ostrożność pacjentom przyjmującym cyklostazol z dowolnym lekiem przeciwkrzepliwym i przeprowadzać okresowe monitorowanie w celu zminimalizowania ryzyka krwawień.

Inhibitory cytochromu P450 (CYP). Cyklostazol jest metabolizowany w znacznym stopniu przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu – CYP1A2.

Metabolit dehydro, który ma aktywność przeciwzakrzepową 4–7 razy wyższą niż cyklostazol, powstaje najprawdopodobniej głównie pod wpływem CYP3A4. Metabolit 4'-trans-hydroksy, o aktywności 1/5 aktywności cyklostazolu, powstaje najprawdopodobniej za pomocą CYP2C19. W związku z tym leki, które hamują CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteazy) lub CYP2C19 (np. inhibitory pompy protonowej), zwiększają ogólną aktywność farmakologiczną odpowiednio o 32% i 42% i mogą nasilać działania niepożądane cyklostazolu. Może być konieczne zmniejszenie dawki cyklostazolu do 50 mg dwa razy dziennie w zależności od indywidualnej skuteczności i tolerancji.

Przyjmowanie 100 mg cyklostazolu w 7. dniu stosowania erytromycyny (umiarkowany inhibitor CYP3A4) 500 mg trzy razy dziennie prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 74%, co wiązało się ze spadkiem o 24% AUC jego metabolitu dehydro, ale z widocznym wzrostem AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy.

Jednoczesne przyjmowanie jednorazowych dawek ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) 400 mg i cyklostazolu 100 mg prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 117%, co wiązało się ze spadkiem o 15% AUC metabolitu dehydro i wzrostem o 87% AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy, co ogólnie zwiększało całkowitą aktywność farmakologiczną o 32% w porównaniu z monoterapią cyklostazolem.

Stosowanie 100 mg cyklostazolu dwa razy dziennie z dyltiazemem (inhibitorem CYP3A4) 180 mg raz dziennie prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 44%. Jednoczesne przyjmowanie nie wpływało na ekspozycję metabolitu dehydro, ale zwiększało AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy o 40%. U pacjentów jednoczesne przyjmowanie z dyltiazemem prowadziło do wzrostu AUC cyklostazolu o 53%.

Przyjmowanie jednorazowej dawki 100 mg cyklostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor CYP3A4 w jelitach) nie wywierało istotnego wpływu na farmakokinetykę cyklostazolu.

Jednorazowe przyjmowanie 100 mg cyklostazolu w 7. dniu stosowania omeprazolu (inhibitor CYP2C19) 40 mg raz dziennie zwiększało AUC cyklostazolu do 26%, co wiązało się ze wzrostem o 69% AUC metabolitu dehydro i spadkiem o 31% AUC metabolitu 4'-trans-hydroksy, co ostatecznie zwiększało całkowitą aktywność farmakologiczną o 42% w porównaniu z monoterapią cyklostazolem.

Substraty enzymu cytochromu P450. Zauważono wzrost AUC cyklostazolu dla wawastatyny (wrażliwy substrat CYP3A4) i jego kwasu β-hydroksy do 70%. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyzapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne konwali). Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania z symwastatyną.

Induktory enzymu cytochromu P450. Wpływ induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (np. karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i preparaty z wierokrzewu) na farmakokinetykę cyklostazolu nie był badany. Teoretycznie działanie przeciwzakrzepowe może się zmieniać, dlatego należy prowadzić monitorowanie w przypadku stosowania cyklostazolu z induktorami P450.

Podczas badań stwierdzono, że palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) obniża stężenie cyklostazolu w osoczu o 18%.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia krwawień lub siniaków podczas terapii. W przypadku wystąpienia krwawień do oczu należy przerwać przyjmowanie cyklostazolu.

Ponieważ lek może hamować agregację płytek krwi, zwiększa się ryzyko krwawień podczas zabiegów chirurgicznych (w tym małych zabiegów, np. usuwania zęba). Jeśli pacjent ma być poddany zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwagregacyjne jest niepożądane, należy przerwać przyjmowanie cyklostazolu 5 dni przed operacją.

Powstały pojedyncze doniesienia o zaburzeniach hematologicznych, w tym trombocytopenii, leukopenii, agranulocytozie, pancytopenii i anemii aplastycznej. Większość pacjentów wyzdrowiała po zaprzestaniu przyjmowania cyklostazolu. Niemniej jednak kilka przypadków pancytopenii i anemii aplastycznej zakończyło się śmiercią.

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich objawów, które mogą wskazywać na wczesny rozwój patologicznych zmian w krwi, takich jak hipertermia i ból gardła. Należy wykonać pełen morfologię krwi, jeśli podejrzewa się infekcję lub występują inne objawy kliniczne patologicznych zmian w krwi. Należy przerwać przyjmowanie cyklostazolu, jeśli występują kliniczne lub laboratoryjne dowody patologicznych zmian w krwi.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu cyklostazolu z inhibitorami lub induktorami CYP3A4, CYP2C19 lub substratami CYP3A4.

Należy ostrożnie przepisywać lek pacjentom z ektopią przedsionkową lub komorową, migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu cyklostazolu z innymi lekami, które mogą obniżać ciśnienie tętnicze, ponieważ istnieje ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu cyklostazolu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Nie badano działania hamującego udar, które wykazuje ten lek, w przypadku bezobjawowego udaru niedokrwiennego.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak potwierdzonych danych dotyczących stosowania cyklostazolu u kobiet w ciąży, potencjalne ryzyko jest nieznane. Leku nie należy stosować w czasie ciąży.

Cyklostazol może przenikać do mleka matki, brak dokładnych danych. Ze względu na możliwe negatywne działanie na noworodka stosowanie leku w czasie karmienia piersią nie jest zalecane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Należy zachować ostrożność, ponieważ przyjmowanie leku może powodować zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka leku to 100 mg 2 razy dziennie. Tabletki należy przyjmować 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku rano i wieczorem.

Przyjmowanie leku podczas posiłku może zwiększać jego maksymalne stężenia w osoczu, co zwiększa ryzyko działań niepożądanych. Istotne poprawienie stanu pacjentów obserwuje się po 16–24 tygodniach przyjmowania leku, czasem poprawa pojawia się już po 4–12 tygodniach terapii. Jeśli w ciągu 6 miesięcy leczenie nie przyniesie efektu, lekarz powinien przepisać inną terapię.

Zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy dziennie zaleca się u pacjentów przyjmujących leki silnie hamujące CYP3A4, np. niektóre makrolidy, fungicydy azolowe, inhibitory proteazy, lub leki silnie hamujące CYP2C19, np. omeprazol (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z klirensem kreatyniny > 25 ml/min nie jest wymagana specjalna korekta dawki leku. Cyklostazol jest przeciwwskazany u pacjentów z klirensem kreatyniny ≤ 25 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. U pacjentów z łagodną formą choroby wątroby specjalna korekta dawki nie jest wymagana. Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Ponieważ cyklostazol jest intensywnie metabolizowany przez enzymy wątroby, jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Pacjenci starsi. Nie ma potrzeby korekty dawki dla tej grupy pacjentów.

Dzieci. Leku nie zaleca się przepisywać dzieciom ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Przedawkowanie.

Informacje dotyczące ostrego przedawkowania są ograniczone. Możliwe są silne bóle głowy, biegunka, tachykardia i arytmie serca. Pacjentów należy obserwować i stosować terapię wspomagającą. Należy opróżnić żołądek przez wywołanie wymiotów lub przemywanie.

Działania niepożądane.