INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PLESTAZOL (PLESTAZOL)

Composición:

Principio activo: cilostazol;

1 tableta contiene 50 mg o 100 mg de cilostazol;

Excipientes: almidón de maíz, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, carmelosa de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 50 mg: tabletas de forma cilíndrica plana con bisel, de color blanco o casi blanco;

Tabletas de 100 mg: tabletas de forma cilíndrica plana con bisel y ranura, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiembólicos. Antiagregantes.

Código ATC B01A C23.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El fármaco mejora la capacidad de tolerar esfuerzo físico, evaluada mediante la distancia absoluta recorrida en la claudicación intermitente (o distancia máxima de marcha [DMM]) y la distancia inicial de claudicación intermitente (o distancia de marcha sin dolor [DSD]) en la prueba de caminadora. Según los resultados de estudios con diferentes cargas de ejercicio, se observó una mejora absoluta significativa de 42 metros en la distancia máxima de marcha (DMM) en comparación con placebo. Esto corresponde a una mejora relativa del 100 % frente al placebo. Este efecto fue ligeramente menor en pacientes con diabetes mellitus.

El cilostazol tiene un efecto vasodilatador, confirmado mediante la medición del flujo sanguíneo en las extremidades inferiores mediante pletismografía tensiométrica. El cilostazol también inhibe la proliferación de células musculares lisas e inhibe la liberación de factores plaquetarios de crecimiento y PF-4 en las plaquetas humanas.

Los estudios han demostrado que el cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz frente a varios agentes agregantes (incluyendo ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en los pacientes, la inhibición persiste hasta 12 horas, y tras la interrupción del tratamiento con cilostazol, la recuperación de la agregación plaquetaria ocurre dentro de las 48-96 horas, sin efecto rebote (hiperagregación). También se ha observado un efecto del cilostazol sobre los lípidos circulantes en plasma. La administración del fármaco reduce los niveles de triglicéridos y aumenta el nivel de colesterol HDL. El uso prolongado del fármaco no provocó un aumento en la mortalidad entre los pacientes en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Con la administración regular de cilostazol a una dosis de 100 mg dos veces al día en pacientes con enfermedad vascular periférica, se alcanza un estado estable en aproximadamente 4 días. La C_máx del cilostazol y sus metabolitos primarios aumenta menos que proporcionalmente con el incremento de la dosis. Sin embargo, el AUC del cilostazol y sus metabolitos aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. La semivida aparente del cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales: deshidrocilostazol y 4'-trans-hidroxicilostazol, que tienen tiempos de semivida similares. El metabolito deshidro tiene una actividad antitrombótica 4 a 7 veces mayor que la sustancia original, mientras que el metabolito 4'-trans-hidroxi tiene aproximadamente 1/5 de la actividad del cilostazol. Las concentraciones plasmáticas (obtenidas mediante el AUC) del metabolito deshidro y del 4'-trans-hidroxi representan aproximadamente el 41 % y el 12 %, respectivamente, de la concentración del cilostazol.

El cilostazol se elimina principalmente mediante metabolismo y posterior excreción de sus metabolitos en la orina. Las principales isoformas del citocromo P450 implicadas en su metabolismo son CYP3A4, en menor grado CYP2C19 y aún menos CYP1A2. La vía principal de eliminación es la urinaria (74 %), mientras que cantidades residuales se excretan en heces. Se excretan cantidades insignificantes de cilostazol sin cambios en la orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta como deshidrocilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis inicial se excreta en la orina como el metabolito 4'-trans-hidroxi. El resto se excreta como suma de metabolitos, ninguno de los cuales supera el 5 % del total excretado.

El cilostazol se une a proteínas en un 95-98 %, principalmente a la albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4'-trans-hidroxi se unen a proteínas en un 97,4 % y 66 %, respectivamente.

No hay evidencia que confirme la capacidad del cilostazol para inducir enzimas microsomales hepáticos. La farmacocinética del cilostazol y sus metabolitos no dependió significativamente de la edad o el sexo de los pacientes entre 50 y 80 años.

En personas con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % mayor, mientras que la C_máx y el AUC fueron un 29 % y un 39 % más bajos, respectivamente, que en personas con función renal normal. La C_máx y el AUC del metabolito deshidro fueron un 41 % y un 47 % más bajos en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con función renal normal. La C_máx y el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol fueron un 173 % y un 209 % más altos en personas con insuficiencia renal grave. No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para aumentar la distancia máxima de marcha sin dolor en pacientes con claudicación intermitente que no presentan dolor en reposo ni signos de necrosis de tejidos periféricos (enfermedad arterial periférica, estadio II según Fontaine).

Se debe utilizar como terapia de segunda línea en pacientes en los que el cambio del estilo de vida (incluyendo la cesación del tabaquismo y programas controlados de ejercicio físico) y otras medidas adecuadas no hayan logrado una reducción significativa de los síntomas de claudicación intermitente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a cualquiera de los componentes del medicamento, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina ≤ 25 ml/min), insuficiencia hepática moderada o grave, insuficiencia cardíaca congestiva, embarazo, cualquier tendencia conocida al sangrado (por ejemplo, úlcera gástrica o duodenal en fase de exacerbación, ictus hemorrágico reciente (hasta 6 meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión mal controlada). Está contraindicado en pacientes con taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopía ventricular multifocal, con o sin tratamiento previo; en pacientes con prolongación del intervalo QT; taquiarritmia grave; angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o intervención coronaria en los últimos 6 meses; tratamiento concomitante con dos o más agentes antitrombocíticos adicionales o anticoagulantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Agentes antitrombóticos. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con actividad antiagregante plaquetaria. Su administración en sujetos sanos a una dosis de 150 mg durante 5 días no provocó prolongación del tiempo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS). La administración concomitante con AAS durante un período corto (hasta 4 días) se asoció con un 23-25 % mayor supresión de la agregación plaquetaria inducida por ADP en comparación con el uso exclusivo de AAS. No se observaron tendencias evidentes al aumento de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que recibieron aspirina y cilostazol en comparación con pacientes que recibieron placebo y dosis equivalentes de AAS.

Clopidogrel y otros agentes antiagregantes plaquetarios. La administración conjunta de cilostazol y clopidogrel no influyó sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Todos los participantes sanos del estudio presentaron un tiempo de sangrado prolongado con clopidogrel en monoterapia y con la combinación de cilostazol y clopidogrel, sin que se observara un efecto acumulativo significativo sobre el tiempo de sangrado. No obstante, debe tenerse precaución al administrar cilostazol en combinación con cualquier agente antitrombótico. Debe considerarse la posibilidad de realizar un monitoreo periódico del tiempo de sangrado. Especial atención debe prestarse a los pacientes que reciben terapia antitrombótica combinada.

Anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina). Tras una dosis única no se observó inhibición del metabolismo de la warfarina ni efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPa, tiempo de sangrado). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que toman cilostazol junto con cualquier agente anticoagulante, y debe realizarse un monitoreo periódico para minimizar el riesgo de hemorragia.

Inhibidores del citocromo P450 (CYP). El cilostazol se metaboliza principalmente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19, y en menor grado por CYP1A2. El metabolito deshidro, que tiene una actividad antiagregante 4-7 veces mayor que el cilostazol, probablemente se forma principalmente por acción de CYP3A4. El metabolito 4'-trans-hidroxilo, con una actividad equivalente a 1/5 de la del cilostazol, probablemente se forma mediante CYP2C19. Por lo tanto, los fármacos que inhiben CYP3A4 (por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas) o CYP2C19 (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) aumentan la actividad farmacológica total en un 32 % y 42 %, respectivamente, y podrían incrementar los efectos adversos del cilostazol. Puede ser necesario reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día, dependiendo de la eficacia y tolerabilidad individual.

La administración del día 7 de 100 mg de cilostazol junto con eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4) a 500 mg tres veces al día provocó un aumento del 74 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 24 % en el AUC de su metabolito deshidro, pero con un aumento notable del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo.

La administración conjunta de dosis únicas de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) 400 mg y cilostazol 100 mg provocó un aumento del 117 % en el AUC del cilostazol, acompañado de una reducción del 15 % en el AUC del metabolito deshidro y un aumento del 87 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo, lo que globalmente incrementó la actividad farmacológica total en un 32 % en comparación con la monoterapia con cilostazol.

La administración de 100 mg de cilostazol dos veces al día junto con diltiazem (inhibidor de CYP3A4) 180 mg una vez al día provocó un aumento del 44 % en el AUC del cilostazol. La administración conjunta no afectó la exposición al metabolito deshidro, pero aumentó el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo en un 40 %. En pacientes, la administración conjunta con diltiazem provocó un aumento del 53 % en el AUC del cilostazol.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (inhibidor de CYP3A4 intestinal) no mostró un efecto notable sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración única de 100 mg de cilostazol el día 7 del tratamiento con omeprazol (inhibidor de CYP2C19) 40 mg una vez al día aumentó el AUC del cilostazol hasta un 26 %, acompañado de un aumento del 69 % en el AUC del metabolito deshidro y una reducción del 31 % en el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilo, lo que globalmente incrementó la actividad farmacológica total en un 42 % en comparación con la monoterapia con cilostazol.

Sustratos de la enzima citocromo P450. Se ha observado un aumento del AUC de la lovastatina (sustrato sensible de CYP3A4) y de su ácido β-hidroxilo hasta en un 70 % por efecto del cilostazol. Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados del ergot). Es necesaria precaución al administrar conjuntamente con simvastatina.

Inductores de la enzima citocromo P450. No se ha estudiado el efecto de inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y preparaciones de hipérico) sobre la farmacocinética del cilostazol. Teóricamente, la acción antitrombótica podría verse alterada, por lo que es necesario realizar un monitoreo si se administra cilostazol junto con inductores de P450.

Durante los estudios, el consumo de tabaco (que induce CYP1A2) redujo la concentración plasmática de cilostazol en un 18 %.

Características de uso.

Se debe advertir a los pacientes que deben consultar al médico si presentan hemorragias o equimosis durante la terapia. Si se presentan hemorragias oculares, se debe interrumpir la administración de cilostazol.

Dado que el medicamento es capaz de inhibir la agregación plaquetaria, aumenta el riesgo de hemorragias durante intervenciones quirúrgicas (incluyendo procedimientos menores, como la extracción dental). Si el paciente requiere una intervención quirúrgica y el efecto antiagregante no es deseado, se debe interrumpir la administración de cilostazol cinco días antes de la cirugía.

Se han recibido informes aislados de alteraciones hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la interrupción del tratamiento con cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron un desenlace fatal.

Se debe advertir a los pacientes que deben informar inmediatamente sobre cualquier signo que pueda indicar el desarrollo temprano de alteraciones sanguíneas, tales como hipertermia y dolor de garganta. Se debe realizar un análisis sanguíneo completo si se sospecha infección o si existen otros signos clínicos de alteraciones hematológicas. La administración de cilostazol debe interrumpirse si existen evidencias clínicas o de laboratorio de alteraciones sanguíneas.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con inhibidores o inductores del CYP3A4, CYP2C19 o sustratos del CYP3A4.

Debe tenerse precaución al prescribir este medicamento a pacientes con ectopía auricular o ventricular, fibrilación o aleteo auricular.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con cualquier otro medicamento que pueda disminuir la presión arterial, ya que existe el riesgo de un efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol conjuntamente con otros medicamentos antitrombóticos.

No se ha estudiado el efecto protector de este medicamento frente a accidentes cerebrovasculares en casos de accidente cerebrovascular isquémico asintomático.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos confirmados sobre el uso de cilostazol durante el embarazo; el riesgo potencial es desconocido. No se debe administrar este medicamento durante el embarazo.

Cilostazol puede pasar a la leche materna, aunque no hay datos precisos al respecto. Debido al posible efecto adverso sobre el recién nacido, no se recomienda el uso de este medicamento durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe tenerse precaución, ya que durante la administración de este medicamento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg dos veces al día. Las tabletas deben tomarse 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de las comidas, por la mañana y por la noche.

La administración del medicamento durante las comidas puede aumentar sus concentraciones máximas en plasma, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas. Una mejoría significativa del estado de los pacientes se observa tras el tratamiento durante 16-24 semanas; en ocasiones, la mejoría se ha notado ya tras 4-12 semanas de tratamiento. Si tras 6 meses de tratamiento no se ha obtenido eficacia, el médico deberá prescribir un tratamiento alternativo.

Se recomienda reducir la dosis a 50 mg dos veces al día en pacientes que reciben medicamentos que inhiben fuertemente el CYP3A4, por ejemplo, ciertos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de la proteasa, o medicamentos que inhiben fuertemente el CYP2C19, como el omeprazol (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con aclaramiento de creatinina > 25 ml/min no se requiere ajuste especial de la dosis. El cilostazol está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática. En pacientes con enfermedad hepática leve no se requiere ajuste especial de la dosis. No existen datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que el cilostazol se metaboliza activamente por las enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Pacientes de edad avanzada. No es necesaria la corrección de la dosis en esta categoría de pacientes.

Niños. El medicamento no se recomienda administrar en niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis aguda es limitada. Pueden presentarse fuerte cefalea, diarrea, taquicardia y arritmias cardíacas. Se debe observar al paciente y proporcionar terapia de soporte. Se debe vaciar el estómago mediante inducción del vómito o lavado gástrico.

Reacciones adversas.

Durante el uso de cilostazol, pueden presentarse ocasionalmente los siguientes efectos indeseables.

Del sistema hematopoyético y linfático: equimosis; anemia; prolongación del tiempo de sangrado, trombocitosis; casos aislados: tendencia al sangrado, trombocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, pancitopenia, anemia aplásica.

Del sistema inmunitario: reacciones alérgicas.

Del sistema digestivo y del metabolismo: edema (periférico o del rostro); hiperglucemia, diabetes mellitus; anorexia.

Del sistema psíquico: ansiedad.

Del sistema nervioso: cefalea; mareo; insomnio, sueños inusuales; parálisis, hipostesia.

De los órganos de la vista: conjuntivitis.

De los órganos del oído: acúfenos.

Del sistema cardiovascular: palpitaciones, taquicardia, angina de pecho, arritmia, extrasístoles ventriculares; infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, pérdida de conciencia, hemorragias oculares, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hemorragias no especificadas, hipotensión ortostática; sofocos, hipertensión, hipotensión, hemorragias cerebrales, hemorragias pulmonares, hemorragias musculares, hemorragias en las vías respiratorias, hemorragias subcutáneas.

De las vías respiratorias: rinitis, faringitis; disnea, neumonía, tos; neumonía intersticial.

Del tracto gastrointestinal: diarrea, alteración de la defecación; náuseas, vómitos, dispepsia, meteorismo, dolor abdominal; gastritis.

Del sistema hepatobiliar: hepatitis, alteración de la función hepática, ictericia.

De la piel y tejidos subcutáneos: erupción cutánea, prurito; eccema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: mialgia.

De los riñones y vías urinarias: insuficiencia renal, alteración de la función renal; hematuria, polaquiuria.

Trastornos generales: dolor en el pecho, astenia; escalofríos, hipertermia, malestar general, dolor.

Estudios de laboratorio: aumento de los niveles de ácido úrico, urea en sangre y creatinina.

Se ha observado un aumento en la frecuencia de palpitaciones y edemas periféricos cuando cilostazol se administra junto con otros vasodilatadores que pueden provocar taquicardia refleja, por ejemplo, bloqueadores de canales de calcio dihidropiridínicos.

Duración del efecto útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster; 3 o 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de realización de su actividad.

04073, Ucrania, ciudad de Kiev, calle Kopilovskaia, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua.

INSTRUCCIÓN

sobre las propiedades farmacéuticas del medicamento

PLESTAZOL

(PLESTAZOL)

Composición:

principio activo: cilostazol;

1 comprimido contiene 50 mg o 100 mg de cilostazol;

sustancias auxiliares: almidón de maíz, hipromelosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, carmelosa de calcio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Principales propiedades físico-químicas:

comprimidos de 50 mg: comprimidos de forma cilíndrica plana con bisel, de color blanco o casi blanco;

comprimidos de 100 mg: comprimidos de forma cilíndrica plana con bisel y ranura, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antitrombóticos. Antiagregantes.

Código ATC B01A C23.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El cilostazol es un inhibidor de la agregación plaquetaria. El medicamento mejora la capacidad de tolerar la carga física, que se evalúa mediante la distancia absoluta en la claudicación intermitente (o distancia máxima de marcha (DMM)) y la distancia inicial de claudicación intermitente (o distancia de marcha sin dolor (DMSD)) en la prueba de caminadora. Según los resultados de estudios con diferentes cargas, se observó una mejora absoluta significativa de 42 metros en la distancia máxima de marcha (DMM) en comparación con placebo. Esto corresponde a una mejora relativa del 100 % en comparación con placebo. Este efecto fue algo más débil en pacientes con diabetes mellitus.

Los estudios han demostrado que el cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. La inhibición es eficaz frente a varios agregantes (incluyendo ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en pacientes, la inhibición persiste hasta 12 horas, y tras la interrupción del tratamiento con cilostazol, la recuperación de la agregación se produce dentro de las 48-96 horas, sin efecto rebote (hiperagregación). También se ha demostrado el efecto del cilostazol sobre los lípidos circulantes en el plasma sanguíneo. La administración del medicamento reduce los niveles de triglicéridos y aumenta los niveles de colesterol HDL. El uso prolongado del medicamento no provocó un aumento en la tasa de mortalidad entre los pacientes en comparación con placebo.

Farmacocinética.

Con la administración regular de cilostazol a una dosis de 100 mg dos veces al día en pacientes con enfermedades vasculares periféricas, se alcanza un estado estable en aproximadamente 4 días. La Cmáx de cilostazol y sus metabolitos primarios aumenta menos que proporcionalmente con el aumento de la dosis. Sin embargo, el AUC de cilostazol y sus metabolitos aumenta aproximadamente de forma proporcional a la dosis. El período de semivida aparente del cilostazol es de 10,5 horas. Existen dos metabolitos principales: deshidrocilostazol y 4'-trans-hidroxicilostazol, que tienen valores similares de semivida. El metabolito deshidro tiene una actividad antitrombótica 4-7 veces mayor que la sustancia original, mientras que el metabolito 4'-trans-hidroxi tiene 1/5 de la actividad del cilostazol. Las concentraciones en plasma (obtenidas mediante AUC) de los metabolitos deshidro y 4'-trans-hidroxi representan aproximadamente el 41 % y el 12 % de la concentración de cilostazol, respectivamente.

El cilostazol se elimina principalmente mediante metabolismo y posterior excreción de sus metabolitos por orina. Los principales isoenzimas del citocromo P450 que participan en su metabolismo son CYP3A4, en menor grado CYP2C19 y aún menos CYP1A2. La vía principal de eliminación es por orina (74 %), cantidades residuales se excretan en heces. Se excretan cantidades insignificantes de cilostazol sin cambios en orina, y menos del 2 % de la dosis se excreta como deshidrocilostazol. Aproximadamente el 30 % de la dosis inicial se excreta por orina como metabolito 4'-trans-hidroxi. El resto se excreta como suma de metabolitos, ninguno de los cuales supera el 5 % del total.

El cilostazol se une a proteínas en un 95-98 %, principalmente a albúmina. El metabolito deshidro y el metabolito 4'-trans-hidroxi se unen a proteínas en un 97,4 % y 66 %, respectivamente. No existen datos sobre la capacidad del cilostazol para inducir enzimas microsomales hepáticas. La farmacocinética del cilostazol y sus metabolitos no dependió significativamente de la edad o sexo de pacientes entre 50 y 80 años.

En personas con insuficiencia renal grave, la fracción libre de cilostazol fue un 27 % más alta, y la Cmáx y el AUC fueron un 29 % y 39 % más bajos, respectivamente, que en personas con función renal normal. La Cmáx y el AUC del metabolito deshidro fueron un 41 % y 47 % más bajos en pacientes con insuficiencia renal grave en comparación con pacientes con función renal normal. La Cmáx y el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol fueron un 173 % y 209 % más altos en personas con insuficiencia renal grave.

No existen datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Utilizar como terapia de segunda línea en pacientes en quienes los cambios en el estilo de vida (incluyendo la cesación del tabaquismo y programas controlados de ejercicio físico) y otras medidas adecuadas no han logrado una reducción significativa de los síntomas de claudicación intermitente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a cualquier componente del medicamento, insuficiencia renal grave (clearance de creatinina ≤ 25 ml/min), insuficiencia hepática moderada o grave, insuficiencia cardíaca congestiva, embarazo, cualquier tendencia conocida al sangrado (por ejemplo, úlcera gástrica o duodenal en fase de exacerbación, accidente cerebrovascular hemorrágico reciente (hasta 6 meses), retinopatía diabética proliferativa, hipertensión mal controlada). Está contraindicado en pacientes con taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectopía ventricular multilocal, con o sin tratamiento específico; pacientes con prolongación del intervalo QT; taquiarritmia grave; angina inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o intervención coronaria en los últimos 6 meses; tratamiento simultáneo con dos o más agentes antiplaquetarios adicionales o anticoagulantes (por ejemplo, ácido acetilsalicílico, clopidogrel, heparina, warfarina, acenocumarol, dabigatrán, rivaroxabán o apixabán).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Agentes antitrombóticos. El cilostazol es un inhibidor de la fosfodiesterasa III con actividad antitrombótica. Su administración a personas sanas en dosis de 150 mg durante 5 días no provocó prolongación del tiempo de sangrado.

Ácido acetilsalicílico (AAS). La administración conjunta con AAS durante un período corto (hasta 4 días) se asoció con un aumento del 23-25 % en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en comparación con AAS solo. No se observaron tendencias claras hacia un aumento en la frecuencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban aspirina y cilostazol en comparación con pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de AAS.

Clopidogrel y otros agentes antitrombóticos. La administración conjunta de cilostazol y clopidogrel no afectó el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (TP) ni el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). Todos los participantes sanos del estudio tuvieron prolongación del tiempo de sangrado con clopidogrel en monoterapia y con combinación de cilostazol, sin efecto aditivo significativo sobre el tiempo de sangrado. Sin embargo, debe tenerse precaución al combinar cilostazol con cualquier agente antitrombótico. Se recomienda considerar el monitoreo periódico del tiempo de sangrado. Especial atención debe prestarse a pacientes que reciben terapia antitrombótica combinada.

Anticoagulantes orales (por ejemplo warfarina). Tras una dosis única no se observó inhibición del metabolismo de warfarina ni efecto sobre los parámetros de coagulación (TP, TTPA, tiempo de sangrado). Sin embargo, se recomienda precaución en pacientes que toman cilostazol junto con cualquier anticoagulante, y se debe realizar monitoreo periódico para minimizar el riesgo de sangrado.

Inhibidores del citocromo P450 (CYP). El cilostazol es metabolizado principalmente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y CYP2C19, y en menor medida por CYP1A2.

El metabolito deshidro, que tiene una actividad antitrombótica 4-7 veces mayor que el cilostazol, probablemente se forma principalmente por acción de CYP3A4. El metabolito 4'-trans-hidroxi, con una actividad de 1/5 respecto al cilostazol, probablemente se forma mediante CYP2C19. Por lo tanto, los medicamentos que inhiben CYP3A4 (por ejemplo, algunos macrólidos, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas) o CYP2C19 (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones) aumentan la actividad farmacológica total en un 32 % y 42 %, respectivamente, y pueden potenciar los efectos adversos del cilostazol. Puede ser necesario reducir la dosis de cilostazol a 50 mg dos veces al día según la eficacia y tolerancia individual.

La administración de 100 mg de cilostazol en el día 7 de tratamiento con eritromicina (inhibidor moderado de CYP3A4) 500 mg tres veces al día provocó un aumento del AUC de cilostazol hasta en un 74 %, acompañado de una reducción del 24 % en el AUC de su metabolito deshidro, pero con un aumento notable del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi.

La administración conjunta de dosis únicas de ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) 400 mg y cilostazol 100 mg provocó un aumento del AUC de cilostazol en un 117 %, acompañado de una reducción del 15 % en el AUC del metabolito deshidro y un aumento del 87 % en el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol, lo que en conjunto aumentó la actividad farmacológica total en un 32 % en comparación con la monoterapia con cilostazol.

La administración de 100 mg de cilostazol dos veces al día junto con diltiazem (inhibidor de CYP3A4) 180 mg una vez al día provocó un aumento del AUC de cilostazol en un 44 %. La administración conjunta no afectó la exposición al metabolito deshidro, pero aumentó el AUC del metabolito 4'-trans-hidroxi en un 40 %. En pacientes, la administración conjunta con diltiazem provocó un aumento del AUC de cilostazol en un 53 %.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo (inhibidor de CYP3A4 intestinal) no tuvo efecto notable sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración única de 100 mg de cilostazol en el día 7 de tratamiento con omeprazol (inhibidor de CYP2C19) 40 mg una vez al día aumentó el AUC de cilostazol hasta en un 26 %, acompañado de un aumento del 69 % en el AUC del metabolito deshidro y una reducción del 31 % en el AUC del 4'-trans-hidroxicilostazol, lo que en conjunto aumentó la actividad farmacológica total en un 42 % en comparación con la monoterapia con cilostazol.

Sustratos de la enzima citocromo P450. Se ha observado un aumento del AUC de lovastatina (sustrato sensible de CYP3A4) y su ácido β-hidroxi hasta en un 70 % por acción del cilostazol. Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, cisaprida, halofantrina, pimozida, derivados del ergot). Se requiere precaución al combinar con simvastatina.

Inductores de la enzima citocromo P450. No se ha estudiado el efecto de inductores de CYP3A4 y CYP2C19 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y preparaciones de hipérico) sobre la farmacocinética de cilostazol. Teóricamente, la acción antitrombótica puede alterarse, por lo que se debe realizar monitoreo si se administra cilostazol junto con inductores de P450.

Durante estudios, el tabaquismo (que induce CYP1A2) redujo la concentración plasmática de cilostazol en un 18 %.

Precauciones de uso.

Se debe advertir a los pacientes que informen al médico ante la aparición de sangrado o hematomas durante el tratamiento. En caso de hemorragia ocular, debe suspenderse el tratamiento con cilostazol.

Dado que el medicamento puede inhibir la agregación plaquetaria, aumenta el riesgo de sangrado durante procedimientos quirúrgicos (incluyendo intervenciones menores, como extracción dental). Si un paciente requiere cirugía y el efecto antiagregante no es deseable, debe suspenderse el cilostazol 5 días antes de la operación.

Se han reportado casos aislados de alteraciones hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. La mayoría de los pacientes se recuperaron tras la suspensión de cilostazol. Sin embargo, algunos casos de pancitopenia y anemia aplásica tuvieron desenlace fatal.

Se debe advertir a los pacientes que informen inmediatamente cualquier signo que pueda indicar alteraciones hematológicas tempranas, como hipertermia y dolor de garganta. Debe realizarse un hemograma completo si se sospecha infección o existen otros signos clínicos de alteraciones sanguíneas. El tratamiento con cilostazol debe suspenderse si hay evidencia clínica o de laboratorio de alteraciones hematológicas.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con inhibidores o inductores de CYP3A4, CYP2C19 o sustratos de CYP3A4.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con ectopía auricular o ventricular, fibrilación o aleteo auricular.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con otros medicamentos que puedan disminuir la presión arterial, ya que existe riesgo de efecto hipotensor aditivo con taquicardia refleja.

Debe tenerse precaución al administrar cilostazol junto con otros agentes antitrombóticos.

No se ha investigado el efecto de prevención de accidente cerebrovascular de este medicamento en accidente cerebrovascular isquémico asintomático.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen datos confirmados sobre el uso de cilostazol durante el embarazo; el riesgo potencial es desconocido. No debe administrarse durante el embarazo.

El cilostazol puede pasar a la leche materna, aunque no existen datos precisos. Debido al posible efecto negativo en el recién nacido, no se recomienda su uso durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Debe tenerse precaución, ya que durante el uso del medicamento puede presentarse mareo.

Vía de administración y dosis.

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg dos veces al día. Los comprimidos deben tomarse 30 minutos antes de las comidas o 2 horas después de comer, por la mañana y por la noche.

La administración del medicamento durante las comidas puede aumentar sus concentraciones plasmáticas máximas, lo que incrementa el riesgo de reacciones adversas. Una mejora significativa del estado de los pacientes se observa tras 16-24 semanas de tratamiento, aunque a veces se nota mejoría ya tras 4-12 semanas. Si tras 6 meses el tratamiento no ha sido efectivo, el médico debe considerar otra terapia.

La reducción de la dosis a 50 mg dos veces al día se recomienda en pacientes que reciben medicamentos que inhiben fuertemente CYP3A4, por ejemplo, ciertos macrólidos, fungicidas azólicos, inhibidores de proteasas, o medicamentos que inhiben fuertemente CYP2C19, como omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de dosis especial en pacientes con clearance de creatinina > 25 ml/min. El cilostazol está contraindicado en pacientes con clearance de creatinina ≤ 25 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática. No se requiere ajuste de dosis especial en pacientes con enfermedad hepática leve. No existen datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Dado que el cilostazol se metaboliza intensamente por enzimas hepáticas, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Pacientes de edad avanzada. No es necesaria la corrección de la dosis en esta categoría de pacientes.

Pacientes pediátricos. No se recomienda administrar el medicamento a niños debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

La información sobre sobredosis aguda es limitada. Pueden presentarse cefalea intensa, diarrea, taquicardia y arritmias cardíacas. Se debe observar al paciente y proporcionar terapia de soporte. Se debe vaciar el estómago mediante inducción de vómito o lavado gástrico.

Reacciones adversas.

Al usar cilostazol pueden presentarse ocasionalmente los siguientes efectos indeseables, enumerados a continuación.