Плестазол: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПЛЕСТАЗОЛ (PLESTAZOL)

Состав:

действующее вещество: цилостазол;

1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, стеарат магния, кармеллоза кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, белого или почти белого цвета;

таблетки по 100 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и риской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиагреганты. Антикоагулянты.

Код АТХ B01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы (МДХ)) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанции ходьбы (БДХ)) при тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при различных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100 % по сравнению с плацебо. Данный эффект был несколько ниже у пациентов с сахарным диабетом.

Цилостазол обладает вазодилатирующим эффектом, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и подавляет высвобождение тромбоцитарного фактора роста и PF-4 из тромбоцитов человека.

Исследования показали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); у пациентов ингибирование сохраняется до 12 часов, а восстановление агрегации после прекращения приёма цилостазола происходит в течение 48–96 часов без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на циркулирующие в плазме липиды. Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерина. Длительное применение препарата не приводило к увеличению уровня летальности среди пациентов по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально увеличению дозы. Однако AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозировке. Видимый период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существует два основных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, имеющих схожие показатели полувыведения. Дегидрометаболит обладает анти Tromботической активностью в 4–7 раз выше, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные по AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов составляют приблизительно 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Основные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и ещё в меньшей степени — CYP1A2. Основной путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, а менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % от начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остаточная часть выделяется в виде суммы метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общей их массы.

Нет подтверждения способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов в значительной степени не зависела от возраста или пола пациентов в возрасте 50–80 лет.

У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью. Нет данных о пациентах с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для увеличения максимальной безболевой дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых отсутствуют боли в покое и признаки некроза периферических тканей (заболевание периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы физических упражнений) и другие соответствующие меры не привели к существенному уменьшению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту препарата, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечениям (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, плохо контролируемая гипертензия). Противопоказан пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или множественной желудочковой эктопией, получавшими или не получавшими соответствующую терапию; пациентам с удлинением интервала QT; тяжелая тахиаритмия; нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев; одновременное лечение двумя или более дополнительными антиагрегантами или антикоагулянтами (например, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антиагрегантной активностью. Его применение у здоровых лиц в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого периода (до 4 дней) ассоциировалось с увеличением на 23–25 % подавления АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов по сравнению с применением только АСК. У пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК, не наблюдалось явных тенденций к увеличению частоты геморрагических побочных эффектов.

Клопидогрель и другие антиагреганты. Совместный прием цилостазола и клопидогрела не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). У всех здоровых участников исследований время кровотечения удлинялось при приеме клопидогрела как в монотерапии, так и в комбинации с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Однако при комбинированном применении цилостазола с любыми антиагрегантами следует соблюдать осторожность. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многокомпонентную антиагрегантную терапию.

Пероральные антикоагулянты (например, варфарин). При однократном приеме не было выявлено подавления метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Однако рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, принимающих цилостазол с любым антикоагулянтом, и проводить периодический мониторинг для минимизации возможного риска кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной степени метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2. Дегидрометаболит, обладающий антиагрегантной активностью в 4–7 раз выше, чем у цилостазола, вероятно, образуется преимущественно под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, активность которого составляет 1/5 от активности цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, препараты, ингибирующие CYP3A4 (например, некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например, ингибиторы протонной помпы), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может потребоваться снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) в дозе 500 мг 3 раза в сутки приводил к увеличению AUC цилостазола на 74 %, что сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным увеличением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита.

Совместный прием однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к увеличению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и увеличением на 87 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом приводило к увеличению общей фармакологической активности на 32 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в сутки в сочетании с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к увеличению AUC цилостазола на 44 %. Совместный прием не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но увеличивал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40 %. У пациентов совместный прием с дилтиаземом приводил к увеличению AUC цилостазола на 53 %.

Прием однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не проявлял заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.

Однократный прием 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг 1 раз в сутки увеличивал AUC цилостазола на 26 %, что сопровождалось увеличением на 69 % AUC дегидрометаболита и снижением на 31 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом приводило к увеличению общей фармакологической активности на 42 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохрома Р450. Отмечено увеличение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд, галофантрин, пимозид, производные рижи). Необходима осторожность при совместном приеме со статинами, в частности с симвастатином.

Индукторы фермента цитохрома Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антиагрегантное действие может быть изменено, поэтому при применении цилостазола с индукторами Р450 необходимо проводить мониторинг.

Во время исследований курение (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обратиться к врачу в случае появления кровотечений или синяков во время терапии. При возникновении глазных кровотечений прием цилостазола необходимо прекратить.

Поскольку лекарственное средство способно угнетать агрегацию тромбоцитов, повышается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство, а антиагрегантный эффект является нежелательным, прием цилостазола следует прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приема цилостазола. Однако несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальные последствия.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрение на инфекцию или присутствуют любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Прием цилостазола следует прекратить, если имеются клинические или лабораторные признаки патологических изменений крови.

Необходима осторожность при совместном применении цилостазола с ингибиторами или индукторами CYP3A4, CYP2C19 или субстратами CYP3A4.

С осторожностью следует назначать лекарственное средство пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приеме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Следует соблюдать осторожность при назначении цилостазола с любыми другими антитромботическими средствами.

Эффект препарата в отношении профилактики инсульта не изучался при бессимптомном ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют подтвержденные данные о применении цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Препарат не следует применять у беременных.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на новорожденных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приеме лекарственного средства возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза лекарственного средства — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до приёма пищи или через 2 часа после приёма пищи утром и вечером.

Приём лекарственного средства во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Заметное улучшение состояния пациентов наблюдается после приёма препарата в течение 16–24 недель, иногда улучшение отмечали уже после лечения в течение 4–12 недель. Если в течение 6 месяцев лечения не было достигнуто эффективности, врач должен назначить другую терапию.

Снижение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозы препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с лёгкой формой заболевания печени специальная коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные по применению у пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется коррекция дозы для данной категории пациентов.

Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям в связи с отсутствием данных о безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Информация о случаях острой передозировки ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентом необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок путём индукции рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

При применении цилостазола иногда могут возникать нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: синяки; анемия; удлинённое время кровотечения, тромбоцитоз; единичные случаи — склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: отёк (периферический или отёк лица); гипергликемия, сахарный диабет; анорексия.

Со стороны психической системы: тревожность.

Со стороны нервной системы: головная боль; головокружение; бессонница, необычные сновидения; парез, гипестезия.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределённые кровотечения, ортостатическая гипотензия; приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, лёгочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: ринит, фарингит; одышка, пневмония, кашель; интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, нарушение дефекации; тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд; экзема, синдром Стивенса ̶ Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность, нарушение функции почек; гематурия, поллакиурия.

Общие расстройства: боль в груди, астения; озноб, гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: повышение уровней мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина.

Учащение случаев сердцебиения и периферических отёков наблюдалось при одновременном применении цилостазола с другими вазодилататорами, способными вызывать рефлекторную тахикардию, например с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ПЛЕСТАЗОЛ

(PLESTAZOL)

Состав:

действующее вещество: цилостазол;

1 таблетка содержит цилостазола 50 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, гипромелоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кальция кармелоза.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской, белого или почти белого цвета;

таблетки по 100 мг: таблетки плоскоцилиндрической формы с фаской и риской, белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХ В01A C23.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Препарат улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы (МДХ)) и начальной дистанции перемежающейся хромоты (или безболезненной дистанции ходьбы (БДХ)) в тестировании на беговой дорожке. По результатам исследований при разных нагрузках было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра максимальной дистанции ходьбы (МДХ) в сравнении с плацебо. Это соответствует относительному улучшению 100 % по сравнению с плацебо. Данный эффект был несколько слабее у больных сахарным диабетом.

Цилостазол имеет вазодилататорный эффект, который был подтверждён при измерении кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии. Цилостазол также ингибирует пролиферацию клеток гладких мышц и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах человека.

Исследования продемонстрировали, что цилостазол вызывает обратимое угнетение агрегации тромбоцитов. Ингибирование эффективно против ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин), у пациентов ингибирование длится до 12 часов, и по завершении приёма цилостазола восстановление агрегации проходит в пределах 48–96 часов, без эффекта рикошета (гиперагрегации). Также установлено влияние цилостазола на липиды, циркулирующие в плазме крови. Приём препарата снижает уровень триглицеридов и повышает уровень HDL-холестерола. Длительное применение препарата не вызывало увеличения уровня летальности среди пациентов в сравнении с плацебо.

Фармакокинетика.

При регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг дважды в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Cmax цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально с повышением дозы. Тем не менее AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозированию. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часа. Существуют два главных метаболита — дегидроцилостазол и 4'-транс-гидроксицилостазол, которые имеют близкие показатели полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4–7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4'-транс-гидроксиметаболит — 1/5 от активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дегидро- и 4'-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 % и 12 % от концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно путём метаболизма и последующего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, участвующие в его метаболизме, — CYP3A4, в меньшей степени — CYP2C19 и ещё в меньшей степени — CYP1A2. Главный путь выведения — с мочой (74 %), остаточные количества выделяются с калом. Незначительные количества неизменённого цилостазола выделяются с мочой, и менее 2 % его дозы выделяется в виде дегидроцилостазола. Приблизительно 30 % начальной дозы выделяется с мочой в виде 4'-транс-гидроксиметаболита. Остаточное количество выделяется в виде суммы метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % от общего количества.

Цилостазол связывается с белками на 95–98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4'-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4 % и 66 % соответственно. Отсутствуют данные относительно способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов в возрасте 50–80 лет.

У лиц с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, а Cmax и AUC были соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной функцией почек. Cmax и AUC дегидрометаболита были соответственно на 41 % и 47 % ниже у пациентов с тяжёлыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Cmax и AUC 4'-транс-гидроксицилостазола были на 173 % и 209 % выше у лиц с тяжёлой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжёлой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых отсутствует боль в покое и признаки некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

Применять как терапию второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и контролируемые программы физической активности) и другие соответствующие меры не привели к значительному ослаблению симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к цилостазолу или к любому компоненту лекарственного средства, тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин), умеренная или тяжёлая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая гипертензия). Противопоказан пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, независимо от наличия соответствующей терапии; пациентам с удлинением интервала QT; тяжёлая тахиаритмия; нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев или коронарное вмешательство в течение последних 6 месяцев; одновременное лечение двумя или более дополнительными антитромбоцитарными средствами или антикоагулянтами (например ацетилсалициловая кислота, клопидогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан или апиксабан).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антитромботические средства. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы III с антитромботической активностью. Его применение здоровым лицам в дозе 150 мг в течение 5 дней не приводило к удлинению времени кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Совместное применение с АСК в течение короткого времени (до 4 дней) было связано с повышением на 23–25 % угнетения АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в сравнении с приёмом только АСК. Не наблюдалось очевидных тенденций к увеличению уровня геморрагических побочных эффектов у пациентов, принимавших аспирин и цилостазол, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо и эквивалентные дозы АСК.

Клопидогрель и другие антитромботические средства. Совместный приём цилостазола и клопидогреля не влиял на количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Все здоровые участники исследований имели удлинённое время кровотечения при приёме клопидогреля в монотерапии и в комбинации с цилостазолом, что не приводило к значительному суммарному влиянию на время кровотечения. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность при комбинированном применении цилостазола с любыми антитромботическими средствами. Следует рассмотреть возможность периодического мониторинга времени кровотечения. Особое внимание необходимо уделять пациентам, получающим многокомпонентную антитромботическую терапию.

Пероральные антикоагулянты (например варфарин). При однократном приёме не было обнаружено угнетения метаболизма варфарина или влияния на параметры коагуляции (ПВ, АЧТВ, время кровотечения). Тем не менее, рекомендуется соблюдать осторожность пациентам, принимающим цилостазол с любым антикоагулянтом, и проводить периодический мониторинг для минимизации риска кровотечения.

Ингибиторы цитохрома Р450 (CYP). Цилостазол в значительной мере метаболизируется ферментами CYP, особенно CYP3A4 и CYP2C19, и в меньшей степени — CYP1A2.

Дегидрометаболит, обладающий антитромботической активностью в 4–7 раз выше, чем цилостазол, вероятно, образуется главным образом под действием CYP3A4. 4'-транс-гидроксиметаболит, с активностью 1/5 от цилостазола, вероятно, образуется с помощью CYP2C19. Таким образом, препараты, подавляющие CYP3A4 (например некоторые макролиды, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз) или CYP2C19 (например ингибиторы протонного насоса), повышают общую фармакологическую активность на 32 % и 42 % соответственно и могут усиливать побочные эффекты цилостазола. Может быть необходимым снижение дозы цилостазола до 50 мг дважды в сутки в зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости.

Приём 100 мг цилостазола на 7-й день применения эритромицина (умеренный ингибитор CYP3A4) 500 мг 3 раза в сутки приводил к повышению AUC цилостазола до 74 %, что сопровождалось снижением на 24 % AUC его дегидрометаболита, но с заметным повышением AUC 4'-транс-гидроксиметаболита.

Совместный приём однократных доз кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4) 400 мг и цилостазола 100 мг приводил к повышению AUC цилостазола на 117 %, что сопровождалось снижением на 15 % AUC дегидрометаболита и повышением на 87 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в целом повышало общую фармакологическую активность на 32 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Применение 100 мг цилостазола дважды в сутки с дилтиаземом (ингибитор CYP3A4) 180 мг 1 раз в сутки приводило к повышению AUC цилостазола на 44 %. Совместный приём не влиял на экспозицию дегидрометаболита, но повышал AUC 4'-транс-гидроксиметаболита на 40 %. У пациентов совместный приём с дилтиаземом приводил к повышению AUC цилостазола на 53 %.

Приём однократной дозы 100 мг цилостазола с 240 мл грейпфрутового сока (ингибитор кишечного CYP3A4) не оказывал заметного эффекта на фармакокинетику цилостазола.

Однократный приём 100 мг цилостазола на 7-й день применения омепразола (ингибитор CYP2C19) 40 мг 1 раз в сутки повышал AUC цилостазола до 26 %, что сопровождалось повышением на 69 % AUC дегидрометаболита и снижением на 31 % AUC 4'-транс-гидроксиметаболита, что в итоге повышало общую фармакологическую активность на 42 % по сравнению с монотерапией цилостазолом.

Субстраты фермента цитохром Р450. Было отмечено повышение цилостазолом AUC ловастатина (чувствительный субстрат CYP3A4) и его β-гидроксикислоты до 70 %. Необходимо соблюдать осторожность при совместном приёме цилостазола с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например цизаприд, галофантрин, пимозид, производные спорыньи). Необходима осторожность при совместном приёме с симвастатином.

Индукторы фермента цитохром Р450. Влияние индукторов CYP3A4 и CYP2C19 (таких как карбамазепин, фенитоин, рифампицин и препараты зверобоя) на фармакокинетику цилостазола не изучалось. Теоретически антитромботическое действие может изменяться, поэтому необходимо проводить мониторинг при применении цилостазола с индукторами Р450.

Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Особенности применения.

Пациентов необходимо предупредить о необходимости обращения к врачу в случае возникновения кровотечений или синяков во время терапии. При возникновении глазных кровоизлияний приём цилостазола необходимо прекратить.

Так как лекарственное средство способно угнетать агрегацию тромбоцитов, повышается риск кровотечений во время хирургических вмешательств (включая незначительные вмешательства, например удаление зуба). Если пациенту необходимо провести хирургическое вмешательство и антиагрегационный эффект является нежелательным, приём цилостазола нужно прекратить за 5 дней до операции.

Поступали единичные сообщения о гематологических отклонениях, включая тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз, панцитопению и апластическую анемию. Большинство пациентов выздоравливали после прекращения приёма цилостазола. Тем не менее, несколько случаев панцитопении и апластической анемии имели летальный исход.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о любых признаках, которые могут свидетельствовать о раннем развитии патологических изменений крови, таких как гипертермия и боль в горле. Необходимо провести полный анализ крови, если есть подозрения на инфекцию или присутствуют любые другие клинические признаки патологических изменений крови. Приём цилостазола нужно прекратить, если имеются клинические или лабораторные доказательства патологических изменений крови.

Необходимо с осторожностью назначать лекарственное средство пациентам с предсердной или желудочковой эктопией, фибрилляцией или трепетанием предсердий.

Необходима осторожность при совместном приёме цилостазола с любыми другими средствами, которые могут снижать артериальное давление, поскольку существует риск аддитивного гипотензивного эффекта с рефлекторной тахикардией.

Эффект препятствия развитию инсульта данным препаратом не изучался при асимптоматическом ишемическом инсульте.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Отсутствуют подтверждённые данные по применению цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Лекарственное средство не применять у беременных.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на новорождённых, применение лекарственного средства в период кормления грудью не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует соблюдать осторожность, поскольку при приёме лекарственного средства возможно головокружение.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная доза лекарственного средства — по 100 мг 2 раза в сутки. Таблетки принимать за 30 минут до приёма пищи или через 2 часа после приёма еды утром и вечером.

Приём лекарственного средства во время еды может повышать его максимальные концентрации в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций. Значительное улучшение состояния пациентов наблюдается после приёма препарата в течение 16–24 недель, иногда улучшение отмечали уже после 4–12 недель терапии. Если в течение 6 месяцев лечение не было эффективным, врач должен назначить другую терапию.

Снижение дозы до 50 мг дважды в сутки рекомендуется для пациентов, получающих препараты, которые сильно ингибируют CYP3A4, например, некоторые макролиды, азольные фунгициды, ингибиторы протеазы, или препараты, которые сильно ингибируют CYP2C19, например омепразол (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин специальная коррекция дозы препарата не требуется. Цилостазол противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Для пациентов с лёгкой формой заболевания печени специальная коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные относительно пациентов с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью. Поскольку цилостазол активно метаболизируется ферментами печени, он противопоказан пациентам с умеренной или тяжёлой печеночной недостаточностью.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для данной категории пациентов не требуется.

Дети. Лекарственное средство не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности применения.

Передозировка.

Информация по острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и сердечные аритмии. За пациентами необходимо наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнение желудка с помощью индукции рвоты или промывания.

Побочные реакции.

При применении цилостазола иногда могут возникать нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Со стороны психической системы: тревожность.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок, глазные кровоизлияния, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределённые кровотечения, ортостатическая гипотензия; приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, лёгочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательных путях, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: ринит, фарингит; одышка, пневмония, кашель; интерстициальная пневмония.

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.

Общие расстройства: боль в груди, астения; озноб, гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: повышение уровней мочевой кислоты, мочевины в крови, креатинина.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.