Plagril®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU PLAGRIL® (PLAGRIL)

Skład:

substancja czynna: klopidogrel;

1 tabletka powlekana zawiera klopidogrelu bisulfat odpowiadający 75 mg klopidogrelu;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, manitol (E 421), sodowa só kroskarboksymetylowa, wodorowana oleina rzycynowa, Opadry pink 03B54202 (hydroksypropylo metyloceluloza, makrogol, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: okrągłe, dwuwypukłe tabletki różowego koloru, powlekane, z oznaczeniem „CD” po jednej stronie i „75” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyłączeniem heparyny.

Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Klopidogrel selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z receptorem na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu GPIIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Aby doszło do powstania aktywnej inhibicji agregacji płytek krwi, konieczna jest biotransformacja klopidogrelu. Klopidogrel hamuje również agregację płytek krwi indukowaną przez inne agonisty, poprzez blokowanie wzrostu aktywności płytek krwi wywołanego uwalnianiem ADP. Klopidogrel nieodwracalnie modyfikuje receptory ADP na płytkach krwi. W związku z tym płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają zmienione aż do końca ich cyklu życia. Normalna funkcja płytek krwi przywracana jest z szybkością odpowiadającą szybkości odradzania się płytek krwi.

Już od pierwszego dnia stosowania wielokrotnych dawek dziennych 75 mg leku obserwuje się istotne spowolnienie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP. Działanie to postępuje i ustala się między 3. a 7. dniem. W stanie stacjonarnym średni poziom hamowania agregacji przy dobowej dawce 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia wracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od przerwania leczenia.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej oraz wielokrotnych dawek 75 mg klopidogrel jest szybko wchłaniany. Średnie stężenia maksymalne w osoczu krwi niezmienionego klopidogrelu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane są około 45 minut po przyjęciu dawki. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% na podstawie wydalania metabolitów klopidogrelu z moczem.

Rozkład. Klopidogrel oraz główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi, in vitro, odwracalnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (odpowiednio 98 i 94%). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidogrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro oraz in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna zachodzi przy udziale esteraz i prowadzi do hydrolizy z powstaniem nieaktywnego pochodnego kwasu karboksylowego (stanowiącego 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu krwi), a druga obejmuje enzymy układu cytochromu P450. Najpierw klopidogrel przekształcany jest w pośredni metabolit 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oksoklopidogrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. In vitro tę drogę metaboliczną pośredniczą enzymy CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 oraz CYP2B6. Aktywny metabolit klopidogrelu (pochodna tiolowa), wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, uniemożliwiając w ten sposób agregację płytek krwi.

Wydalanie. W ciągu 120 godzin po przyjęciu znakowanego wewnętrznie 14C-klopidogrelu u człowieka około 50% dawki wydalało się z moczem i około 46% – z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidogrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w powstawaniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oksoklopidogrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu oraz efekty przeciwpłytkowe, mierzone jako agregacja płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allela CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, natomiast allelie CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają za większość alleli osłabiających funkcję u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele, związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem, występują znacznie rzadziej. Należą do nich CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem posiada dwie niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% pacjentów rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy czarnej oraz 14% pacjentów pochodzenia chińskiego. Obecnie istnieją testy umożliwiające określenie genotypu CYP2C19.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidogrelu nie była badana w niżej wymienionych osobliwych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP było mniej wyrażone (25%) w porównaniu z analogicznym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo, jak u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidogrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez ADP było takie samo, jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia również było takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19 powodujących pośrednią i słabszą aktywność metaboliczną CYP2C19 różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP pod kątem wyników klinicznych.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka przejawów aterotrombozy u dorosłych:

• u pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż w ciągu 35 dni od wystąpienia), po przebytym udarze niedokrwiennym (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż w ciągu 6 miesięcy od wystąpienia) lub u których rozpoznano chorobę tętnic obwodowych (uszkodzenie tętnic i aterotromboza naczyń kończyn dolnych);
• u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym u pacjentów, u których w trakcie przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów otrzymujących standardową terapię lekową i u których wskazana jest terapia trombolytyczna).

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i zakrzepowo-zatorowych przy migotaniu przedsionków. Klopidegrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, u których występuje co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) oraz u których ryzyko krwawienia jest niskie, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i zakrzepowo-zatorowym, w tym udarom mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników preparatu. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Antykoagulantsy doustne. Jednoczesnego stosowania klopidegrelogu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi nie zaleca się, ponieważ takie połączenie może nasilić nasilenie krwawienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Choć stosowanie klopidegrelogu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych przez dłuższy czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidegrelogu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa. Klopidegrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA). ASA nie zmienia działania hamującego klopidegrelogu na ADP-indukowaną agregację płytek, natomiast klopidegrel nasila działanie ASA na agregację płytek indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powodowało istotnego wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez klopidegrel. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej między klopidegrel a ASA, związanego z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Mimo to, klopidegrel i ASA były stosowane łącznie do jednego roku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, klopidegrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidegrelogu na agregację płytek. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej między klopidegrel a heparyną, związanego z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności.

Leki trombolityczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidegrelogu, leków trombolitycznych fibrynospołecznych lub fibrynoniespołecznych oraz heparyny zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolitycznych i heparyny z ASA (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NLPZ). Jednoczesne stosowanie klopidegrelogu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże, ze względu na brak badań dotyczących interakcji z innymi NLPZ, nie jest jeszcze ustalone, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu wszystkich NLPZ. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidegrel (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidegrel, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków. Ponieważ klopidegrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej spowoduje zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu klopidegrelogu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne środki ostrożności”).

Do leków hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flu konazol, tyklopidyna, cyprofloksacyna, cyklozetydyna, karbamazepina, okskarbazepina, chloramfenikol i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidegrel lub w odstępie do 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45% (dawka załadunkowa) i o 40% (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek o 39% (dawka załadunkowa) i 21% (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że podobną interakcję z klopidegrel będzie wykazywał również esomeprazol.

Wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych dostarczają sprzecznych danych dotyczących klinicznych konsekwencji tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Jako środek zapobiegawczy nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu ani esomeprazolu z klopidegrel (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20% (dawka załadunkowa) i o 14% (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek o 15% i 11% odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidegrelogu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów na to, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu żołądkowego, takie jak blokery H2 (z wyjątkiem cyklozetydyny, która jest inhibitorem CYP2C9) lub antacida, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidegrelogu.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidegrel i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie wykazano istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidegrelogu z atenololem, nifedypinem lub z obydwoma lekami. Ponadto, działanie farmakodynamiczne klopidegrelogu pozostawało niemal niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne derywaty i teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidegrel.

Środki przeciwwskrzepowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidegrelogu.

Metabolity karboksylowe klopidegrelogu mogą hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu takich leków jak fenytoina i tolbutamid oraz NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Pomimo to, wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytionę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednoczesnie z klopidegrel.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidegrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid jest spowodowane hamowaniem enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidegrelogu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, jednoczesne stosowanie klopidegrelogu i leków wydalanych z organizmu głównie poprzez metabolizm katalizowany przez enzym CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel) wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji z konkretnymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań interakcji klopidegrelogu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych z klopidegrel stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, antagoniści wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, naczyniopochłonne leki przeciwdławicze, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe oraz antagoniści GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia oraz hematologicznych działań niepożądanych należy natychmiast przeprowadzić rozwinięty badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2. Należy dokładnie obserwować objawy krwawienia u chorych, w tym krwawienia utajone, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych procedurach sercowych oraz zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić krwawienie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni powiadomić lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem jakiegokolwiek zabiegu lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas trwania krwawienia, dlatego należy stosować go ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie żołądkowo-jelitowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (osobno lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle oraz że powinni powiadamiać lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem lokalizacji lub czasu trwania) krwawienia.

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) / zespół thrombotycznej plamicy małopłytkowej (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki TTP po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym zażyciu. TTP objawia się małopłytkowością oraz mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP to stan potencjalnie zagrażający życiu, który może prowadzić do śmierci, dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta. Opisywano przypadki wystąpienia hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadkach potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny aktywowanej (APTT), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć możliwość rozpoznania hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie, a stosowanie klopidogrelu należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny. Ze względu na niewystarczające dane nie zaleca się stosowania klopidogrelu w pierwszych 7 dniach po ostrym udarze niedokrwiennym.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi oraz słabszy efekt przeciwpłytkowy. Istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i średnich inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów jednoczesnie przyjmujących klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tykopirynidami. Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tykopirynidy (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ istnieją doniesienia o reakcjach krzyżowych między tymi związkami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tykopirynidów może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych o różnym nasileniu, od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak małopłytkowość i neutropenia. Pacjenci, którzy w przeszłości mieli alergiczne i/lub hematologiczne reakcje na jeden tykopirynid, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia tej samej lub innej reakcji na inny tykopirynid. Zaleca się monitorowanie u pacjentów z rozpoznaną alergią na tykopirynidy pod kątem objawów nadwrażliwości.

Zaburzenia czynności nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Zaburzenia czynności wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować tym chorym z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Substancje pomocnicze. Plagril® zawiera olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądkowe i biegunkę.

Specjalne ostrzeżenia dotyczące usuwania resztek i odpadów. Każdy nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży nie zaleca się przepisywania leku kobietom w ciąży (zachowana ostrożność).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy.

Nie wiadomo, czy klopidogrel wydzielany jest z mlekiem matki. Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel wydzielany jest z mlekiem, dlatego w czasie leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Klopidogrel nie wpływa lub wpływa nieznacznie na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Odmładzili i chorzy w wieku podeszłym.

Lek stosuje się w dawce 75 mg 1 raz na dobę, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg, a następnie kontynuować dawką 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z ASA w dawce 75–325 mg na dobę). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, nie zaleca się przekraczania dawki ASA 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań wskazują na korzyści z stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia.

Pacjentom z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST klopidogrel należy przepisać w dawce 75 mg 1 raz na dobę, rozpoczynając od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg w połączeniu z ASA, z zastosowaniem leków trombolitycznych lub bez nich. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie należy rozpocząć bez dawki załadunkowej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści z połączenia klopidogrelu z ASA po okresie dłuższym niż 4 tygodnie przy tym schorzeniu nie zostały zbadane.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel stosuje się w jednorazowej dawce dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom, ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego stopnia ciężkości oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom, ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu może wystąpić wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W razie wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nieznany jest antydotum na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może zostać zatrzymane poprzez przetoczenie masy trombocytów.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania są pogrupowane według układów narządów, a częstość ich występowania określona jest następująco: często (od >1/100 do <1/10), rzadziej (od >1/1000 do <1/100), rzadko (od >1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana. W obrębie każdej klasy układu narządów działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej ich ciężkości.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu leku przez organy regulacyjne jest ważnym elementem procedury. Umożliwia ono ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych proszone są o zgłaszanie wszystkich podejrzewanych działań niepożądanych poprzez krajowe systemy raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać we wkładce oryginalnej w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze. Po 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO – 3

Miejsce produkcji oraz adres siedziby.

Okręg nr 41, 42r, 45r i 46r, wieś Bachupally i Mandal, okręg Medchal-Malkajgiri – 500090 Telangana, Indie