Plagril®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PLAGRIL® (PLAGRIL)

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa rivestita con film contiene clopidogrel bifosfato equivalente a 75 mg di clopidogrel;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, mannitolo (E 421), sodio croscarmellossato, olio di ricino idrogenato, Opadry pink 03B54202 (idrossipropilmetilcellulosa, macrogol, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse di colore rosa, rivestite con film, con l'incisione «CD» su un lato e «75» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina.

Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il recettore presente sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso GPIIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. Per ottenere un'inibizione efficace dell'aggregazione piastrinica è necessaria la biotrasformazione del clopidogrel. Il clopidogrel inibisce inoltre l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica mediata dal rilascio di ADP. Il clopidogrel modifica irreversibilmente i recettori piastrinici dell'ADP. Di conseguenza, le piastrine che hanno interagito con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata del loro ciclo vitale. La funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità corrispondente al tasso di rinnovamento delle piastrine.

Già dal primo giorno di somministrazione a dosi giornaliere ripetute di 75 mg si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stabile, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg è compreso tra il 40 e il 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di singole e ripetute dosi di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche medie massime del clopidogrel inalterato (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola orale di 75 mg) vengono raggiunte circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50%, in base all'escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione. Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano in vitro in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane non saturo in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie metaboliche: una coinvolge le esterasi e porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che rappresenta l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), mentre l'altra coinvolge gli enzimi del sistema del citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Il metabolismo successivo del 2-oxo-clopidogrel porta alla formazione di un derivato tiolico – il metabolita attivo. In vitro, questa via metabolica è mediata dagli enzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori presenti sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo la somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell'uomo, circa il 50% della dose viene escreto nelle urine e circa il 46% nelle feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 75 mg, il periodo di dimezzamento del clopidogrel è di circa 6 ore. Il periodo di dimezzamento del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore sia dopo somministrazione singola che ripetuta.

Farmacogenetica. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, valutati mediante misurazione dell'aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono responsabili della maggior parte degli alleli con funzione ridotta nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono molto meno comuni e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei pazienti caucasici, nel 4% dei pazienti di razza nera e nel 14% dei pazienti di origine cinese. Attualmente sono disponibili test per determinare il genotipo CYP2C19.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min) l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno marcata (25%) rispetto a quanto osservato nei volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato in modo simile a quello dei volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo assunzione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni, nei pazienti con grave insufficienza epatica l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella dei volontari sani. Anche il prolungamento medio del tempo di sanguinamento è risultato simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un'attività metabolica intermedia o debole varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). I dati disponibili nei pazienti di razza mongoloide sono limitati e non consentono di valutare pienamente il significato clinico del genotipaggio di questo CYP in relazione agli esiti clinici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria degli episodi di aterotrombosi negli adulti:

• in pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall’evento), un ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall’evento) o che presentano una malattia arteriosa periferica (coinvolgimento delle arterie e aterotrombosi dei vasi degli arti inferiori);
• in pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (ASA);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (in pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica).

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con ASA è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi altro componente del medicinale. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Anticoagulanti orali. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non modifichi il profilo farmacocinetico di S-varfarina né il rapporto internazionale normalizzato (INR) nei pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l’uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Acido acetilsalicilico (ASA). L’ASA non modifica l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’ASA sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’assunzione concomitante di 500 mg di ASA due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a seguito dell’assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e ASA con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e ASA sono stati utilizzati in combinazione fino a 1 anno (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. In base ai dati di uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non altera l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela.

Agenti trombolitici. La sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con ASA (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione del farmaco con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragie gastrointestinali aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ISRS). È necessario usare cautela nell’uso concomitante di ISRS con clopidogrel poiché gli ISRS influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri farmaci. Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, è probabile che l’uso di farmaci che riducono l’attività di questo enzima porti a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati di CYP2C19 (vedere paragrafi «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

I farmaci che inibiscono l’attività di CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, osscarbazepina, cloramfenicolo ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando assunto contemporaneamente o entro 12 ore dall’assunzione di clopidogrel, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45 % (dose di carico) e del 40 % (dose di mantenimento). Tale riduzione è associata a una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dose di carico) e del 21 % (dose di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo abbia un’interazione analoga con clopidogrel.

Dagli studi clinici (osservazionali e clinici) sono emersi dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si deve assumere omeprazolo o esomeprazolo contemporaneamente a clopidogrel (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dose di carico) e del 14 % (dose di mantenimento). Tale riduzione è stata associata a una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 15 % e dell’11 % rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di utilizzare clopidogrel e pantoprazolo in concomitanza.

Non ci sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come i bloccanti H2 (esclusa la cimetidina, che è un inibitore di CYP2C9) o gli antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica di clopidogrel.

Combinazione con altri farmaci. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l’uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta quasi invariata con l’uso concomitante di fenobarbital ed estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche della digossina o della teofillina non sono state modificate dall’uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I metaboliti carbossilici di clopidogrel possono inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente aumentare i livelli plasmatici di farmaci come fenitoina e tolbutamide e FANS metabolizzati tramite il citocromo P450 2C9. Nonostante ciò, i risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati in sicurezza in concomitanza con clopidogrel.

Farmaci substrato dell’enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno mostrato che tale aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronico di clopidogrel. A causa del rischio di aumento della concentrazione plasmatica, l’uso concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall’enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Fatta eccezione per le informazioni sull’interazione con farmaci specifici sopra riportate, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti arruolati negli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l’uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sanguinamento e disturbi ematologici. A causa del rischio di sanguinamento e di effetti indesiderati ematologici, in caso di comparsa di sintomi che indicano una possibile emorragia durante il trattamento con il medicinale (vedi sezione «Effetti indesiderati»), è necessario effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati. Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di sanguinamento dovuto a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, così come nei pazienti trattati con ASS, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, inclusi gli inibitori della COX-2. È necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di sanguinamento, compreso il sanguinamento occulto, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità del sanguinamento (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante non è desiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima della somministrazione di un nuovo farmaco. Il clopidogrel prolunga la durata del sanguinamento e pertanto deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASS) l’arresto del sanguinamento può avvenire più tardi del normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di sanguinamento insolito (per sede o durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP). Casi molto rari di TTP sono stati osservati dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica con manifestazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente letale che può portare al decesso e richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento confermato e isolato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza sanguinamento, si deve prendere in considerazione la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e devono ricevere un trattamento adeguato; l’assunzione di clopidogrel deve essere interrotta.

Recente ictus ischemico. A causa dell’insufficienza di dati, non è raccomandato somministrare clopidogrel nei primi 7 giorni successivi a un ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato. Esistono test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Farmaci substrato dell’enzima CYP2C8. È necessario prestare cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine. I pazienti devono essere valutati per verificare la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati segnalati casi di reattività crociata tra queste molecole (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o reazioni ematologiche a una tienopiridina possono presentare un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un’altra tienopiridina. Si raccomanda un monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzionalità renale. L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata; pertanto, clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Modalità e posologia»).

Sostanze eccipienti. Plagril® contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento dei residui e dei rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere eliminato in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in gravidanza (misura precauzionale).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo del clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il clopidogrel non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani.

Il medicinale va somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg, seguita poi da una dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno (in associazione ad ASA con dose di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, non è consigliabile superare la dose di ASA di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi indicano un'utilizzazione del medicinale fino a 12 mesi, con l'effetto massimo osservato dopo 3 mesi di trattamento.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, clopidogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg in combinazione con ASA, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza la dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e continuata per almeno 4 settimane. I benefici della combinazione di clopidogrel con ASA oltre le 4 settimane in questa patologia non sono stati studiati.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. Insieme a clopidogrel, deve essere iniziato e continuato l'uso di ASA (in dose di 75-100 mg al giorno) (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'ora abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'ora abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Popolazione pediatrica.

Clopidogrel non deve essere somministrato ai bambini poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del medicinale.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica nell'uso del medicinale nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica nell'uso del medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado medio e con rischio di diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Popolazione pediatrica.

Clopidogrel non deve essere somministrato ai bambini poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del medicinale.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze emorragiche. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, l'effetto di clopidogrel può essere immediatamente corretto mediante trasfusione di concentrato piastrinico in caso di prolungamento del tempo di sanguinamento.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema organico; la frequenza di insorgenza è definita come segue: comuni (da >1/100 a <1/10), non comuni (da >1/1000 a <1/100), rari (da >1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota. Per ogni classe del sistema organico, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

* Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza sconosciuta».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è una procedura importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. Si prega il personale sanitario di segnalare tutte le reazioni avverse sospette attraverso i sistemi nazionali di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 10 compresse in blister. 3 blister in scatola.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO – 3

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Settore n. 41, 42r, 45r e 46r, villaggio Bachupally, Mandal, distretto Medchal-Malkajgiri – 500090 Telangana, India