Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Perindopryl 5/indapamid 1,25 KRKA Perindopryl 10/indapamid 2,5 KRKA (Perindopryl 5/indapamid 1,25 KRKA Perindopryl 10/indapamid 2,5 KRKA)

Skład:

substancje czynne: perindopryl, indapamid;

1 tabletka zawiera 5 mg perindoprylu argininu (co odpowiada 3,395 mg perindoprylu) oraz 1,25 mg indapamidu lub 10 mg perindoprylu argininu (co odpowiada 6,79 mg perindoprylu) oraz 2,5 mg indapamidu;

substancje pomocnicze: wapnia chlorek, heksahydrat; celuloza mikryształowa; celuloza silikatowa mikryształowa (typ 90); skrobia prażelatynizowana; sodowy wodoropiwroglan; krzemionka dwutlenek koloidalny wodny; stearyna magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 5 mg/1,25 mg: białe lub prawie białe tabletki w kształcie kapsułki z ryżką po obu stronach. Po jednej stronie ryżki znajduje się litera A, po drugiej — cyfra 1;

tabletki 10 mg/2,5 mg: białe lub prawie białe tabletki okrągłe, podwójnie wypukłe, oznaczone A2 po jednej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Perindopryl i diuretyki.

Kod ATC C09B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopryl/indapamid to kombinacja argininianu perindoprylu, inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), oraz indapamidu, diuretyku z grupy sulfonamidów. Działanie farmakologiczne leku wynika z właściwości każdego składnika (perindoprylu i indapamidu) oraz ich addytywnego synergizmu.

Mechanizm działania

Perindopryl/indapamid

Kombinacja perindoprylu/indapamidu charakteryzuje się dodatkowym wzmocnieniem działania przeciw nadciśnieniowego obu składników.

Perindopryl

Perindopryl jest inhibitorem ACE, enzymu przekształcającego angiotensynę I w angiotensynę II, substancję zwężającą naczynia; enzym ten stymuluje ponadto wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz przyczynia się do rozpadu rozszerzającej naczynia krwionośne bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu.

Powoduje to:

• zmniejszenie wydzielania aldosteronu;
• zwiększenie aktywności reniny osocza, ponieważ aldosteron nie wywiera już negatywnego sprzężenia zwrotnego;
• przy długotrwałym leczeniu – zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego, głównie poprzez działanie na naczynia mięśni i nerek, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody ani tachykardii odruchowej.

Perindopryl wywiera również działanie przeciw nadciśnieniowe u pacjentów z niskim lub normalnym stężeniem reniny w osoczu krwi.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Przy stałym leczeniu sprzyja to zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego dzięki działaniu na naczynia mięśni i nerek bez zatrzymania soli i wody ani tachykardii odruchowej.

Perindopryl zmniejsza obciążenie serca:

• poprzez efekt rozszerzający żyły, który może wynikać ze zmian w metabolizmie prostaglandyn (zmniejszenie obciążenia wstępnego);
• poprzez zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego (zmniejszenie obciążenia następczego).

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością serca obserwowano:

• zmniejszenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory serca;
• zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego;
• zwiększenie rzutu serca oraz normalizację indeksu sercowego;
• zwiększenie przepływu krwi regionalnego w mięśniach. Znacznie poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid

Indapamid jest pochodną sulfonamidu z pierścieniem indolu, farmakologicznie zbliżoną do diuretyków tiazydowych. Indapamid zmniejsza resorpcję sodu w odcinku korowym. Zwiększa wydalanie sodu i chloru z moczem, w mniejszym stopniu wydalanie potasu i magnezu, co sprzyja zwiększeniu diurezy i działania przeciw nadciśnieniowego.

Działanie farmakodynamiczne

Perindopryl/indapamid

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, lek wykazuje zależny od dawki efekt przeciw nadciśnieniowy na ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w pozycji leżącej i stojącej.

Ten efekt przeciw nadciśnieniowy trwa 24 godziny.

Normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

W przypadku przerwania leczenia nie występuje efekt odstawienia.

W trakcie badań klinicznych jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu powodowało efekty przeciw nadciśnieniowe o charakterze synergistycznym w porównaniu z działaniem każdego składnika oddzielnie.

Perindopryl

Perindopryl wykazuje aktywność przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim nadciśnieniu tętniczym. Obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt hipotensyjny osiągany jest 4–6 godzin po jednorazowym przyjęciu leku i trwa co najmniej 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (ok. 80 %) 24 godziny po przyjęciu.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stabilizacja ciśnienia tętniczego następuje średnio w ciągu 1 miesiąca leczenia i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksii.

Przestanie leczenia nie wiąże się z zespołem odstawienia.

Perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia i poprawia elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany strukturalne w tętnicach i przyczynia się do zmniejszenia hipertrofii lewej komory serca. W przypadku leczenia wspomagającego diuretykiem tiazydowym występuje dodatkowy synergizm.

Kombinacja inhibitora ACE i tiazydu zmniejsza ryzyko hipokaliemii spowodowanej przez diuretyk w porównaniu z monoterapią jednym składnikiem.

Dane badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Opisano badania jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, cukrzycą typu II z oznakami uszkodzenia narządu docelowego oraz u pacjentów z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową.

Badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu u pacjentów z chorobą nerek i/lub układu sercowo-naczyniowego oraz zmniejszenia śmiertelności, natomiast w porównaniu z monoterapią stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Opisano badania dotyczące działania aliskireny u chorych na cukrzycę typu II z wykorzystaniem punktów końcowych dotyczących chorób sercowo-naczyniowych i nerek, w których badano korzyści z dodania aliskireny do standardowej terapii inhibitora ACE lub blokera receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu II i/lub przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, przypadki wystąpienia udaru oraz doniesienia o niepożądanych zjawiskach i powiknaniach poważnych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza lub zaburzenia funkcji nerek) występowały najczęściej w grupie przyjmującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.

Indapamid

Indapamid jako monoterapia wykazuje działanie przeciw nadciśnieniowe trwające 24 godziny. Dzieje się to przy dawkach, przy których efekt moczopędny jest słaby.

Jego działanie przeciw nadciśnieniowe jest proporcjonalne do poprawy stanu tętnic i zmniejszenia ogólnego i tętniczkowego obwodowego oporu naczyniowego. Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

W przypadku zwiększania dawki diuretyków tiazydowych i diuretyków podobnych do tiazydowych efekt przeciw nadciśnieniowy osiąga swój pułap, podczas gdy efekty niepożądane nadal się nasilają. Gdy leczenie nie przynosi efektu, nie należy zwiększać dawki.

Ponadto wykazano, że przy krótkotrwałym, średnio- i długotrwałym leczeniu pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości), nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Stosowanie u dzieci

Brak danych dotyczących stosowania kombinacji perindopryl/indapamid u dzieci.

Farmakokinetyka.

Perindopryl/indapamid

Jednoczesne przyjmowanie perindoprylu i indapamidu nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z przyjmowaniem poszczególnych składników.

Perindopryl

Wchłanianie i biodostępność

Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się w przewodzie pokarmowym, maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę.

Ponieważ spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, argininian perindoprylu zaleca się przyjmować doustnie jako pojedynczą dawkę dzienną rano przed posiłkiem.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie z białkami jest niewielkie (mniej niż 20 % perindoprylatu wiąże się z ACE), ale zależy od stężenia.

Metabolizm

Perindopryl jest lekiem proleczniczym. 27 % ogólnej ilości wchłoniętego perindoprylu przekształca się w aktywny metabolit – perindoprylat. Powstaje ponadto pięć innych metabolitów nieaktywnych. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiąga się w ciągu 3–4 godzin.

Wydalanie

Perindoprylat wydala się z moczem, a okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co prowadzi do stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni.

Liniowość/nieliniowość

Wykazano liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z niewydolnością serca lub nerek zmniejsza się wydalanie perindoprylatu.

Zaburzenia funkcji nerek

W przypadku zaburzeń funkcji nerek zaleca się dostosowanie dawki w zależności od stopnia zaburzenia (klirens kreatyniny).

Dializa

Perindoprylat usuwany jest z krążenia podczas dializy, jego klirens wynosi 70 ml/min.

Przewlekłe zapalenie wątroby

W przypadku marskości wątroby zmienia się kinetyka perindoprylu – wątrobowy klirens cząsteczki pierwotnej zmniejsza się o połowę, jednak ilość wytworzonego perindoprylatu nie zmienia się, dlatego w tym schorzeniu dawkę leku można nie zmieniać (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Indapamid

Wchłanianie

Indapamid uwalniany jest szybko i niemal całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie indapamidu w osoczu krwi osiąga się około 1 godzinę po przyjęciu leku.

Rozkład

Wiązanie indapamidu z białkami osocza krwi wynosi 79 %.

Biotransformacja i wydalanie

Okres półtrwania z osocza krwi wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Regularne przyjmowanie leku nie prowadzi do jego kumulacji. 70 % indapamidu wydala się głównie przez nerki, a 22 % wydala się z kałem w postaci nieaktywnych metabolitów.

Zaburzenia funkcji nerek

Parametry farmakokinetyczne leku są niezmienione u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych, których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane samym perindoprylem.

Perindopryl 10 / indapamid 2,5 Krka

Terapia zastępcza w nadciśnieniu tętniczym u pacjentów, u których stan jest odpowiednio kontrolowany przez jednoczesne stosowanie monopreparatów perindoprylu i indapamidu w odpowiednich dawkach.

Przeciwwskazania.

Związane z perindoprylem

• Podwyższona wrażliwość na perindopryl, a także na inne inhibitory ACE.
• W wywiadzie występuje obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obrzęk naczynioruchowy dziedziczny lub idiopatyczny.
• Jednoczesne stosowanie leków zawierających substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub z niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub laktacji”).
• Jednoczesne stosowanie z sacubitrilem/valsartanem. Leku nie należy stosować wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
• Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jednej działającej nerki.

Związane z indapamidem

• Podwyższona wrażliwość na indapamid lub inne sulfonamidy.
• Encefalopatia wątrobowo-bilonarna lub ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Hipokaliemia.

Związane z lekiem Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka

• Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min).
• Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Związane z lekiem Perindopryl 10 / indapamid 2,5 Krka

• Ciężkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min).

Z powodu braku wystarczającego doświadczenia terapeutycznego lek nie powinien być stosowany:

• u pacjentów poddawanych hemodializie;
• u pacjentów z nieleczoną, dekompensowaną niewydolnością serca.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Perindopryl/indapamid

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Lity

Podczas jednoczesnego stosowania litu z inhibitorami ACE obserwowano odwracalny wzrost stężenia litu w osoczu i objawy toksyczności. Stosowanie perindoprylu z litem nie jest zalecane, ale jeśli terapia kombinowana jest konieczna, należy dokładnie monitorować stężenie litu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej obserwacji

Baklofen: nasilenie działania przeciwciśnieniowego. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i funkcję nerek, w razie potrzeby należy skorygować dawkowanie.

Nieprzeciwzapalne leki przeciwbólowe (NLPZ) (w tym kwas acetylosalicylowy w dawce ≥ 3 g/dobę)

Stosowanie NLPZ, w szczególności kwasu acetylosalicylowego w dawkach przeciwzapalnych, inhibitorów cyklooksygenazy-2 oraz nieselektywnych NLPZ, może prowadzić do zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego inhibitorów ACE. Ponadto NLPZ i inhibitory ACE dodatkowo zwiększają poziom potasu w osoczu, co może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek, w tym do ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Kombinację należy stosować ostrożnie, szczególnie u pacjentów starszych. Pacjentów należy zaopatrzyć w odpowiednią ilość płynów i rozważyć możliwość monitorowania funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej, a także okresowego kontroli w dalszym ciągu.

Jednoczesne stosowanie wymaga obserwacji

Antydepresanty podobne do imipraminy (trójcykliczne), neuroleptyki: nasilenie działania hipotensyjnego i zwiększenie ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Perindopryl

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAAS poprzez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku wpływającego na układ RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki mogące wywołać hiperkaliemię

Poziom potasu w osoczu zazwyczaj pozostaje w normie, ale u niektórych pacjentów stosujących kombinację perindopryl/indapamid może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą wywołać hiperkaliemię, a mianowicie: aliskiren, sole potasu, moczopędniki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE, antagonistów receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne, heparyny, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub tarkolimus, trimetoprymina i kotrimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), ponieważ trimetoprymina działa jako moczopędnik zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Kombinacja tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii. Dlatego jednoczesne stosowanie leku z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych substancji jest konieczne, należy je stosować ostrożnie i dokładnie monitorować poziom potasu w osoczu.

Kombinacje przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie perindoprylu i aliskirenu u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Metody leczenia pozanaczyniowego, które prowadzą do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltracji (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanowym, zwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowania innego leku przeciwciśnieniowego.

Sacubitril/valsartan

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sacubitrilu/valsartanu zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sacubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sacubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Aliskiren

Jednoczesne stosowanie perindoprylu i aliskirenu u wszystkich innych grup pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek, nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek i chorób układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Terapia wspomagająca inhibitorami ACE i blokerami receptorów angiotensyny

Donoszono, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub z cukrzycą z uszkodzeniem receptorów jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się ze zwiększonym występowaniem hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na układ RAAS. Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistą receptorów angiotensyny II) może być stosowana tylko w wyjątkowych przypadkach z dokładnym monitorowaniem funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna

Istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Kotrimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol)

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują kotrimoksazol (trimetoprymina/sulfametoksazol), zwiększa się ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Moczopędniki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid), potas (sole)

Hiperkaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie w połączeniu z zaburzeniami funkcji nerek (addytywne działanie hiperkaliemiczne). Połączenie perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednak jeśli jednoczesne przepisanie powyższych substancji jest konieczne, należy je stosować ostrożnie i dokładnie kontrolować poziom potasu w osoczu. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniższy podrozdział „Jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej obserwacji”.

Jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej obserwacji

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki hipoglikemizujące)

Badania epidemiologiczne wykazały, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków przeciwdiabetycznych (insulina, doustne leki hipoglikemizujące) może nasilać działanie obniżające poziom glukozy we krwi z ryzykiem hipoglikemii. Zjawisko to jest bardziej prawdopodobne w pierwszych tygodniach terapii kombinowanej i u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Moczopędniki niezawierające potasu

U pacjentów przyjmujących moczopędniki, szczególnie u tych z zaburzonym równowagą wodno-elektrolitową, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo wystąpienia efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie moczopędnika, zwiększenie objętości krwi krążącej lub spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Leczenie należy rozpoczynać od niskich dawek i stopniowo je zwiększać.

W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany moczopędnik mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie moczopędnika może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem dawki.

W przypadku niewydolności serca na tle stosowania moczopędnika przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki moczopędnika.

W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Moczopędniki zatrzymujące potas (eplerenon lub spironolakton)

W przypadku jednoczesnego stosowania eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach 12,5–50 mg na dobę z inhibitorami ACE w niskich dawkach u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według klasyfikacji chronicznej niewydolności serca New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej stosowali inhibitory ACE i moczopędniki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji.

Przed przepisaniem tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek.

Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc dalej.

Racecadotryl

Wiadomo, że inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą wywołać rozwój obrzęku naczynioruchowego. Ryzyko to wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z racecadotrylem (lek stosowany w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują inhibitory mTOR, zwiększa się ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymaga obserwacji

Leki przeciwciśnieniowe i wazodylatory

Jednoczesne stosowanie leków przeciwciśnieniowych może nasilić działanie hipotensyjne perindoprylu. Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytotoksyczne, immunosupresyjne, kortykosteroidy (stosowanie systemowe) lub prokainamid: jednoczesne podawanie tych leków i inhibitorów ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki znieczulające: inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych środków znieczulających (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Leki złota: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i wstrzykiwalnych leków złota (sodowy aurotiomalatan) rzadko mogą wystąpić reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza).

Indapamid

Jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej obserwacji

Leki wywołujące tachykardię komorową typu „torsade de pointes”. Ze względu na ryzyko hipokaliemii indapamid należy stosować ostrożnie przy jednoczesnym przyjmowaniu leków wywołujących tachykardię komorową typu „torsade de pointes”, takich jak: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramidyna); leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid, bretylium); niektóre leki przeciwpsychotyczne fenotiazynowe (np. chloropromazyna, tiokarboksazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (np. amisulpryd, sulpryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (np. droperydol, haloperidol), inne leki przeciwpsychotyczne (pimozyd); inne substancje np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna (dożylne), halofantryn, mizolastyna, pentamidyna, sparflokasyna, moxifloksacyna, winakamin (dożylne), metadon, astemizol, terfenadyna. Należy zapobiegać niskiemu poziomowi potasu i w razie potrzeby korygować go; należy monitorować interwał QT.

Leki obniżające poziom potasu, amfoterycyna B (dożylne podanie), systemowe glikokortykosteroidy i mineralokortykosteroidy (podanie systemowe), tetrakosaktyd, stymulujące środki przeczyszczające: zwiększa się ryzyko hipokaliemii (działanie addytywne). Należy sprawdzić poziom potasu w osoczu i w razie potrzeby skorygować go; szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania glikozydów naparstnicy. Nie należy stosować środków przeczyszczających stymulujących perystaltykę.

Leki naparstnicy: hipokaliemia i/lub hiponatriemia nasilają działanie toksyczne naparstnicy. Zaleca się monitorowanie poziomów potasu, magnezu w osoczu i EKG, a w razie potrzeby – przeanalizować terapię.

Allopurinol: jednoczesne stosowanie z indapamidem może prowadzić do zwiększenia częstości występowania reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Jednoczesne stosowanie wymaga obserwacji

Moczopędniki zatrzymujące potas (amiloryd, spironolakton, triamteren)

Pomimo racjonalności przepisywania tej kombinacji niektórym pacjentom, możliwe jest wystąpienie hipokaliemii lub hiperkaliemii (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek lub z cukrzycą). Należy kontrolować poziom potasu w osoczu, prowadzić monitorowanie EKG i w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Metformina: przy czynnikowej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem moczopędników, szczególnie pętlowych, zwiększa się ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej w wyniku stosowania metforminy. Nie należy stosować metforminy przy stężeniu kreatyniny w osoczu powyżej 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

Środki kontrastowe jodowe: w przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem moczopędników, przy stosowaniu środków kontrastowych jodowych, szczególnie w wysokich dawkach, zwiększa się ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek. Konieczne jest przywrócenie równowagi wodnej przed podaniem środków kontrastowych jodowych.

Sole wapnia: ryzyko hiperkalcemii w wyniku zmniejszenia wydalania wapnia przez nerki.

Cyklosporyna, tarkolimus: ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu bez zmian stężenia cyklosporyny w krążeniu, nawet w przypadku braku zmniejszenia objętości płynu/soli.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd (podanie systemowe): osłabienie działania przeciwciśnieniowego (zatrzymanie soli i wody przez kortykosteroidy).

Szczególności stosowania.

Szczególne ostrzeżenia

Perindopryl/indapamid

Lit

Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu nie jest zazwyczaj zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Perindopryl

Podwójna blokada układu RAA

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiązało się ze zwiększoną częstością występowania hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenu) nie jest zalecana (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jednak, jeśli podwójna blokada jest konieczna, może być stosowana w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłą kontrolą funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

nie należy jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Leki zatrzymujące potas, suplementy potasu lub zastępcze substancje solne zawierające potas

Kombinacja leków zatrzymujących potas, suplementów potasu lub substancji zastępczych soli zawierających potas z perindoprylem nie jest zazwyczaj zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia

Neutropenia/agranulocytoza, trombocytopenia i anemia występowały u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia podczas stosowania inhibitorów ACE występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej lub u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem lub prokainamidem, a także przy kombinacji niektórych z tych czynników ryzyka, szczególnie na tle zaburzeń funkcji nerek. U niektórych pacjentów rozwijały się ciężkie infekcje, które w niektórych przypadkach nie odpowiadały na intensywną terapię antybiotykami. Jeśli perindopryl stosuje się tym pacjentom, należy okresowo kontrolować liczbę białych krwinek i poinstruować pacjentów o konieczności powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji, np. zapaleniu gardła, gorączce (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Hipertensja naczyniowo-nerek

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki, leczenie inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie niewielkim zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Podwyższona wrażliwość/obrzęk naczynioruchowy

U niektórych pacjentów leczonych inhibitorem ACE, w tym perindoprylem, występował obrzęk naczynioruchowy twarzy, warg, błon śluzowych, języka, gardła i/lub krtani (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Może on wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia. W takim przypadku stosowanie perindoprylu należy natychmiast przerwać i rozpocząć dokładne badanie do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzęku twarzy i warg stan może się poprawić bez leczenia, ale stosowanie leków przeciwhistaminowych może złagodzić objawy.

Obrzęk naczynioruchowy krtani może być śmiertelny. Przy obrzęku języka, szczeliny głosowej lub krtani istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia obturacji dróg oddechowych. W tych przypadkach konieczne jest zastosowanie terapii nagłej. Może ona obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub wspieranie swobodnego przepływu powietrza w drogach oddechowych.

Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie obrzęku naczynioruchowego u pacjentów czarnoskórych niż u przedstawicieli innych ras.

Pacjenci z przypadkami obrzęku naczynioruchowego niezwiązanego ze stosowaniem inhibitorów ACE mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego w przypadku stosowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE. U tych pacjentów występował ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami lub bez nich); czasem obrzęk naczynioruchowy jelit nie towarzyszył wcześniejszemu obrzękowi naczynioruchowemu twarzy i poziom inhibitora C1-esterazy był w normie. Diagnozę obrzęku naczynioruchowego stawiano za pomocą takich procedur, jak tomografia komputerowa obszaru brzusznego lub badanie ultrasonograficzne, lub podczas zabiegu chirurgicznego; po odstawieniu inhibitora ACE objawy obrzęku naczynioruchowego ustąpiły. W przypadku wystąpienia bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy przeprowadzić diagnostykę różnicową, aby wykluczyć obrzęk naczynioruchowy jelit.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększony ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie sakubitrylu/valsartanu należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/valsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. raczekadotrilu) i inhibitorów ACE również zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. raczekadotrylem) u pacjentów przyjmujących perindopryl należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) zwiększa ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (w szczególności obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem funkcji oddechowej lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy ostrożnie rozpoczynać leczenie raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptynami (np. linagliptyna, saxagliptyna, sitagliptyna, vildagliptyna) u pacjentów przyjmujących już inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas desensytyzacji

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas procedury desensytyzacji (np. na jad osy lub pszczoły) zgłaszano pojedyncze przypadki długotrwałych reakcji anafilaktycznych stanowiących zagrożenie dla życia. Inhibitory ACE należy ostrożnie stosować pacjentom z alergią podczas procedury desensytyzacji i unikać stosowania pacjentom poddawanym immunoterapii jadem. Jednak tych reakcji można uniknąć tymczasowo przerywając stosowanie inhibitorów ACE co najmniej przez 24 godziny przed leczeniem u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i desensytyzacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas aferezy LDL z dekstranem siarczanowym występują reakcje anafilaktyczne stanowiące zagrożenie dla życia. Takie reakcje można wyeliminować tymczasowym odstawieniem inhibitorów ACE przed każdym aferezem.

Pacjenci poddawani hemodializie

U pacjentów poddawanych hemodializie z użyciem membran o wysokiej przepuszczalności (np. AN 69®) i jednocześnie leczonych inhibitorami ACE obserwowano reakcje anafilaktyczne. Dla takich pacjentów należy rozważyć możliwość zastosowania innych typów membran dializacyjnych lub innej klasy leków przeciwhypertensyjnych.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwhypertensyjnymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku tym pacjentom.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać terapii inhibitorami ACE w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia lekami przeciwhypertensyjnymi jest uważana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzoną bezpieczność w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć alternatywną terapię lekiem dozwolonym w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Indapamid

Encefalopatia wątrobowa

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyd może spowodować wystąpienie encefalopatii wątrobowej, szczególnie przy zaburzeniach równowagi elektrolitowej, która może postępować do śpiączki wątrobowej. W takim przypadku należy natychmiast przerwać stosowanie diuretyków.

Zwrażliwość na światło

Zgłaszano przypadki reakcji na światło u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyd. W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykiem. Jeśli istnieje potrzeba ponownego przepisania diuretyku, zaleca się ochronę wrażliwych obszarów przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych źródeł światła ultrafioletowego.

Inne ostrzeżenia

Perindopryl/indapamid

Zaburzenia funkcji nerek

Perindopryl 5/indapamid 1,25 Krka

W przypadku niewydolności nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane.

Perindopryl 10/indapamid 2,5 Krka

W przypadku niewydolności nerek umiarkowanego i ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 60 ml/min) leczenie jest przeciwwskazane.

Jeśli podczas leczenia u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez widocznych objawów zaburzeń funkcji nerek wystąpią objawy laboratoryjne niewydolności nerek, należy przerwać stosowanie leku. Możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub jednym ze składników leku. U tych pacjentów należy monitorować poziom potasu i kreatyniny po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i co dwa miesiące w okresie terapeutycznej stabilizacji leku. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek, w tym pacjentów ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nie zaleca się stosowania leku pacjentom z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Hipotensja tętnicza i niedobór wody i elektrolitów

Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z niedoborem sodu (szczególnie u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego należy systematycznie sprawdzać występowanie objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić w wyniku wymiotów lub biegunki. Tym pacjentom należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w osoczu krwi.

W przypadku wystąpienia u pacjentów znacznej hipotensji tętniczej może być konieczne wstrzyknięcie dożylne 0,9% roztworu chlorku sodu. Dalsze stosowanie leku nie jest przeciwwskazane przy tymczasowej hipotensji tętniczej. Po przywróceniu objętości krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie można rozpocząć w niższej dawce lub jednym ze składników leku.

Poziom potasu

Kombinacja perindoprylu i indapamidu nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u chorych na cukrzycę lub u pacjentów z niewydolnością nerek. Tak jak przy stosowaniu każdego innego leku zawierającego diuretyk, należy przeprowadzać regularny monitoring poziomu potasu.

Perindopryl

Kaszel

Przy stosowaniu inhibitorów ACE czasem występuje suchy kaszel – nieproduktywny, trwały, który ustępuje po przerwaniu terapii. Kaszel wywołany inhibitorami ACE należy rozważyć podczas diagnozy różnicowej kaszlu. Jeśli przepisanie inhibitora ACE nadal jest wskazane, można rozważyć kontynuację leczenia.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania perindoprylu (osobno lub w kombinacji) u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, zaburzeń wodno-elektrolitowych)

Znaczna stymulacja układu RAA, szczególnie w przypadku znacznych zaburzeń wodno-elektrolitowych (ścisła dieta z ograniczeniem sodu lub długotrwałe leczenie diuretykami), obserwowano u pacjentów, których ciśnienie tętnicze początkowo było niskie, w przypadkach zwężenia tętnic nerkowych, przy niewydolności serca z objawami zastoju lub z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem.

W związku z tym blokada tego układu przez inhibitor ACE, szczególnie w momencie pierwszego podania i w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, może spowodować niespodziewane obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost poziomów kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na czynnościową niewydolność nerek. Czasem może to mieć postać ostrego napadu, choć rzadko, i z różnym okresem napadu.

W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu w osoczu krwi. Dawkę początkową należy dostosować zgodnie z reakcją ciśnienia tętniczego, szczególnie w przypadkach zaburzeń wodno-elektrolitowych, aby uniknąć niespodziewanego wystąpienia hipotensji tętniczej.

Ateroskleroza

Ryzyko hipotensji tętniczej istnieje u wszystkich pacjentów, ale szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. Takim chorym leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki.

Hipertensja naczyniowo-nerek

Leczenie hipertensji naczyniowo-nerek – rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być stosowane u pacjentów z hipertensją naczyniowo-nerek oczekujących na korekcję chirurgiczną lub gdy taka operacja jest niemożliwa.

Perindopryl 5/indapamid 1,25 Krka

Jeśli perindopryl/indapamid przepisano pacjentom ze zwężeniem tętnic nerkowych lub podejrzeniem takiego stanu, leczenie należy rozpocząć w szpitalu od niskiej dawki, kontrolując funkcję nerek i poziom potasu, ponieważ u niektórych pacjentów rozwijała się czynnościowa niewydolność nerek, która była odwracalna po przerwaniu leczenia.

Perindopryl 10/indapamid 2,5 Krka

Nie zaleca się stosowania leku Perindopryl 10/indapamid 2,5 Krka pacjentom z istniejącym lub podejrzanym zwężeniem tętnic nerkowych, ponieważ leczenie takich pacjentów należy rozpocząć w warunkach szpitalnych od dawki niższej niż 10 mg/2,5 mg.

Niewydolność serca/ciężka niewydolność serca

Leczenie pacjentów z ciężką niewydolnością serca (stopień IV) należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej, dlatego lek Perindopryl 10/indapamid 2,5 Krka nie nadaje się jako dawka początkowa. Nie należy przerywać stosowania beta-blokerów u wrażliwych pacjentów z niedokrwieniem wieńcowym – do beta-blokera należy dodać inhibitor ACE.

Chorzy na cukrzycę

Dla pacjentów z insulinozależną cukrzycą (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu) stosowanie leku Perindopryl 10/indapamid 2,5 Krka nie jest wskazane, dlatego leczenie należy rozpocząć pod opieką medyczną od zmniejszonej dawki początkowej.

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki przeciwcukrzycowe lub stosującym insulinę należy dokładnie kontrolować poziom cukru we krwi w pierwszych miesiącach leczenia inhibitorem ACE (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przynależność rasowa

Perindopryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów czarnoskórych z nadciśnieniem tętniczym niż u osób innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny w osoczu krwi u tych chorych.

Chirurgia/ogólna anestezja

Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję tętniczą w przypadku znieczulenia ogólnego, szczególnie gdy stosowany znieczyniacz ma potencjał hipotensyjny.

W związku z tym zaleca się, aby leczenie inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zostało przerwane, jeśli to możliwe, dzień przed zabiegiem chirurgicznym.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością pacjentom ze zwężeniem zastawki aortalnej.

Niewydolność wątroby

Leczenie inhibitorem ACE czasem towarzyszyło wystąpieniu zespołu rozpoczynającego się jako żółtaczka cholesteryczna z postępem do błyskawicznej martwicy wątroby, czasem z letalnym skutkiem. Mechanizm tego zespołu nie jest znany. W przypadku wystąpienia żółtaczki lub znacznego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy przerwać stosowanie inhibitorów ACE i rozpocząć obserwację medyczną i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują wydzielanie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją wątroby efekt hiperkaliemii nie zwiększa się.

Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą: niewydolność nerek lub obniżona funkcja nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, stany współistniejące, takie jak odwodnienie, ostra niewydolność serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub innych leków powodujących wzrost stężenia potasu w osoczu krwi (np. heparyna, trimetoprim lub kotrimoksazol [trimetoprim/sulfametoksazol], antagoniści aldosteronu lub blokery receptora angiotensyny, kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę, inhibitory COX-2 i nieselectywne LNPZ, leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna lub tacrolius). Stosowanie suplementów potasu, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli zawierających potas, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, może prowadzić do znacznego wzrostu stężenia potasu w osoczu krwi. Hiperkaliemia może spowodować wystąpienie poważnych, czasem śmiertelnych arytmii. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny oraz dokładnie monitorować poziom potasu w osoczu krwi i funkcję nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Indapamid

Równowaga wodno-elektrolitowa

Poziom sodu w osoczu krwi Stężenie sodu w osoczu krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i w regularnych odstępach czasu podczas leczenia. Ponieważ obniżenie stężenia sodu w osoczu krwi może być początkowo bezobjawowe, wymaga dokładnego monitorowania. U pacjentów w podeszłym wieku i chorych na marskość wątroby oznaczenie stężenia sodu w osoczu krwi należy przeprowadzać częściej (patrz sekcja „Przedawkowanie” i „Działania niepożądane”).

Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatriemię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatriemia z hipowolemia może być przyczyną odwodnienia i hipotensji ortostatycznej. Towarzysząca utrata jonów chlorkowych może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozu metabolicznego – częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Poziom potasu w osoczu krwi Głównym ryzykiem leczenia tiazydami i diuretykami tiazydopodobnymi jest obniżenie stężenia potasu i hipokaliemia. Hipokaliemia może spowodować zaburzenia mięśniowe. Zgłaszano przypadki wystąpienia rabdomiolizy, głównie w połączeniu z ciężką hipoglikemią. U pacjentów źle odżywionych i/lub przyjmujących kilka leków jednocześnie, u pacjentów w podeszłym wieku, u chorych na marskość wątroby i wodobrzusze, z chorobą niedokrwienną serca i niewydolnością serca należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (< 3,4 mmol/l).

U tych pacjentów hipokaliemia zwiększa kardiotoksyczność leków digitalis i ryzyko wystąpienia arytmii.

Pacjenci z wydłużonym odcinkiem QT również mają pewne ryzyko, którego przyczyną może być genetyczna lub iatrogeniczna. Hipokaliemia (a także bradykardia) jest zatem czynnikiem sprzyjającym rozwojowi niebezpiecznych arytmii, w szczególności polimorficznej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”, czasem zakończonej śmiercią.

We wszystkich przypadkach u tych chorych należy częściej kontrolować poziom potasu w osoczu krwi. Pierwsze oznaczenie stężenia potasu w osoczu krwi należy przeprowadzić w ciągu pierwszego tygodnia po rozpoczęciu leczenia.

W przypadku obniżenia poziomów potasu należy przeprowadzić korektę dawkowania. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w osoczu krwi może być odporna na leczenie, jeśli poziom magnezu w osoczu krwi nie zostanie skorygowany.

Poziom magnezu. Wykazano, że diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Działania niepożądane”).

Poziom wapnia. Diuretyki tiazydowe i pokrewne mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i powodować nieznaczne przejściowe zwiększenie stężenia wapnia w osoczu krwi. Utrwalona hiperkalcemia może wynikać z obecności hiperparatyreoidyzmu. Dlatego leczenie diuretykiem należy przerwać do sprawdzenia funkcji przytarczyc.

Glukoza we krwi. U chorych na cukrzycę ważne jest kontrolowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie przy hipokaliemii.

Kwas moczowy. U pacjentów z hiperurykemią może występować tendencja do napadów podagry.

Funkcje nerek i diuretyki

Diuretyki tiazydowe i pokrewne są skuteczniejsze przy prawidłowej funkcji nerek lub przy niewielkim jej zaburzeniu (poziom kreatyniny w osoczu krwi dorosłych < 25 mg/l lub 220 µmol/l).

U pacjentów w podeszłym wieku poziom kreatyniny w osoczu krwi powinien odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci.

Klirens kreatyniny można określić za pomocą wzoru Cockcrofta:

dla mężczyzn w podeszłym wieku:

klirens kreatyniny = (140 – wiek) × masa ciała/0,814 × poziom kreatyniny w osoczu krwi,

gdzie: wiek wyrażony w latach, masa ciała – w kilogramach, poziom kreatyniny w osoczu krwi – w µmol/l,

dla kobiet: wynik uzyskany ze wzoru pomnożyć przez 0,85.

Hipowolemia, która pojawia się na początku leczenia z powodu utraty wody i sodu w wyniku stosowania diuretyku, może prowadzić do obniżenia filtracji kłębuszkowej. Może to prowadzić do wzrostu poziomu mocznika i kreatyniny w osoczu krwi. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek taka przejściowa czynnościowa niewydolność nerek ustępuje bez skutków, ale istniejąca wcześniej niewydolność nerek może się nasilić.

Sportowcy

Sportowcom należy wziąć pod uwagę, że substancja czynna leku indapamid może powodować pozytywną reakcję podczas kontroli dopingowej.

Wypływ z ciałka rzęskowego, krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem

Leki z grupy sulfonamidów lub pochodnych sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu z ciałka rzęskowego z defektem pola widzenia, krótkotrwałej krótkowzroczności i ostrej jaskry z zamkniętym kątem. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub bólu oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia przyjmowania leku. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Pierwotnym leczeniem jest jak najszybsze przerwanie przyjmowania leków. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne szybkie leczenie medyczne lub chirurgiczne. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem jest alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Substancje pomocnicze

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji

Ciąża

Nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży ani u kobiet planujących zajść w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Perindopryl

Nie ma przekonujących dowodów epidemiologicznych na teratogenne ryzyko stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży, jednak nie można wykluczyć pewnego zwiększenia tego ryzyka. W przypadkach, gdy kontynuacja leczenia lekami przeciwhypertensyjnymi jest uważana za konieczną, pacjentki planujące ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzoną bezpieczność w okresie ciąży. Jeśli w trakcie leczenia potwierdzi się ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, zastąpić innym lekiem dozwolonym w czasie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży wywiera toksyczny wpływ na zarodek (zaburzenia funkcji nerek, małowodzie, opóźnienie formowania tkanki kostnej czaszki) i na organizm noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli przyjmowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II i III trymestrze, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i budowy czaszki noworodka.

Noworodkom, których matki w czasie ciąży przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”).

Indapamid

Ilość danych dotyczących stosowania indapamidu w czasie ciąży jest ograniczona (mniej niż 300 przypadków ciąży). Skutkiem długotrwałego stosowania diuretyku tiazydowego w III trymestrze może być zmniejszenie objętości krążącej u ciężarnej i krążenia maciczno-płodowego, co może prowadzić do niedokrwienia łożyska-płód i opóźnienia rozwoju płodu. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie lub pośrednie szkodliwe działanie na funkcję rozrodczą.

Zaleca się unikanie stosowania indapamidu w czasie ciąży.

Okres laktacji

Nie zaleca się stosowania leku w okresie karmienia piersią.

Perindopryl

Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych dotyczących stosowania tej kategorii pacjentów. Należy preferować alternatywne leczenie z udokumentowanym profilem bezpieczeństwa, szczególnie w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Indapamid

Brakuje informacji na temat przenikania indapamidu/metabolitów do mleka ludzkiego. Może wystąpić zwiększona wrażliwość na pochodne sulfonamidów i hipokaliemia. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Indapamid należy do diuretyków tiazydowych, które w okresie laktacji hamują wydzielanie mleka.

Indapamidu nie zaleca się stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Badania toksyczności reprodukcyjnej nie wykazały wpływu na płodność u samic i samców szczurów. Nie ma wpływu na płodność człowieka.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Substancje czynne leku perindopryl i indapamid oddzielnie lub w kombinacji nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego, szczególnie na początku leczenia lub przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwhypertensyjnymi. W rezultacie zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń może się pogorszyć.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego.

Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka

Zwykła dawka to 1 tabletka Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka, raz dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem.

W miarę możliwości zaleca się indywidualne dobrać dawki poszczególnych składników. Tabletki Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka należy stosować, gdy ciśnienie tętnicze nie jest odpowiednio kontrolowane przez tabletki perindopryl / indapamid 2,5 mg / 0,625 mg (jeśli to możliwe).

W przypadku istnienia wskazań klinicznych podejmuje się decyzję o bezpośrednim przejściu z monoterapii perindoprylem na tabletki Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka.

Perindopryl 10 / indapamid 2,5 Krka

Zwykła dawka to 1 tabletka Perindopryl 10 / indapamid 2,5 Krka, raz dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem.

Maksymalna dawka dzienna to 1 tabletka Perindopryl 10 / indapamid 2,5 Krka.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka

Leczenie należy rozpoczynać z uwzględnieniem odpowiedzi ciśnienia tętniczego i funkcji nerek.

Perindopryl 10 / indapamid 2,5 Krka

U pacjentów w wieku podeszłym poziom kreatyniny we krwi powinien odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci. Jeśli funkcja nerek jest w normie, leczenie pacjentów w wieku podeszłym można prowadzić z uwzględnieniem odpowiedzi ciśnienia tętniczego.

Upośledzenie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)

Perindopryl 5 / indapamid 1,25 Krka

W przypadku ciężkiego upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lek jest przeciwwskazany. U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) zaleca się rozpoczęcie leczenia od odpowiednich dawek poszczególnych składników leku. Pacjenci z klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min nie wymagają korekty dawki. Standardowa opieka medyczna powinna obejmować staranne monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu we krwi.

Perindopryl 10 / indapamid 2,5 mg Krka

W przypadku umiarkowanego i ciężkiego upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) lek jest przeciwwskazany.

Standardowa opieka medyczna obejmuje staranne monitorowanie poziomu kreatyniny i potasu.

Upośledzenie funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakokinetyka”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”)

W przypadku ciężkiego upośledzenia funkcji wątroby lek jest przeciwwskazany.

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki.

Dzieci.

Leku nie zaleca się stosować dzieciom ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy. Możliwe wystąpienie takich objawów jak: nadciśnienie tętnicze, nudności, wymioty, drgawki, zawroty głowy, senność, dezorientacja. Może wystąpić oliguria aż do anurii (spowodowanej hipowolemia). Mogą wystąpić zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia potasu i sodu we krwi).

Leczenie. Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu – przepłukanie żołądka i/lub zastosowanie węgla aktywowanego, a następnie należy znormalizować równowagę wodno-elektrolitową w warunkach szpitalnych. W przypadku wystąpienia znaczącego nadciśnienia tętniczego pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi. Zalecane jest dożylne podanie 0,9% roztworu chlorku sodu lub zastosowanie innej metody zwiększania objętości krwi. Perindopryl może być usunięty z krążenia ogólnego za pomocą hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne.

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Stosowanie perindoprylu, poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), ma tendencję do zmniejszania utraty potasu wywołanej przez indapamid.

Najczęściej obserwowane efekty uboczne:

• wywołane przez perindopryl: zawroty głowy, ból głowy, parestezje, zaburzenia smaku, zaburzenia wzroku, zawroty głowy, szumy w uszach, hipotensja, kaszel, duszność, ból brzucha, zaparcia, dyspepsja, biegunka, nudności, wymioty, świąd, wysypka, skurcze mięśni oraz osłabienie (astenia);
• wywołane przez indapamid: hipokaliemia, reakcje nadwrażliwości, głównie dermatologiczne, u pacjentów z predyspozycją do reakcji alergicznych i astmatycznych oraz wysypek makulopapularnych.

Wykaz efektów ubocznych

Efekty uboczne, które mogą wystąpić podczas leczenia, sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

1 Częstotliwość działań niepożądanych wykrytych na podstawie zgłoszeń spontanicznych obliczona na podstawie danych.

2 Zobacz punkt «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania».

3 Zobacz punkty «Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji» oraz «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania».

4 Zobacz punkty «Przeciwwskazania» oraz «Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania».

Opis poszczególnych działań niepożądanych

W trakcie badań faz II i III, w których porównywano dawki indapamidu 1,5 mg i 2,5 mg, analiza stężenia potasu w osoczu wykazała działanie zależne od dawki indapamidu.

Indapamid 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l zaobserwowano u 10% pacjentów oraz < 3,2 mmol/l – u 4% pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnia wartość obniżenia stężenia potasu w osoczu wyniosła 0,23 mmol/l.

Indapamid 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l zaobserwowano u 25% pacjentów oraz < 3,2 mmol/l – u 10% pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnia wartość obniżenia stężenia potasu w osoczu wyniosła 0,41 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać we wkładzie pierwotnym w celu ochrony przed działaniem światła.

Lek nie wymaga szczególnych warunków temperaturowych przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze; po 3 lub 9 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Ново место / KRKA, d.d., Novo mesto.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia / Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.