Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Perindopril 5/indapamide 1,25 KRKA Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA (Perindopril 5/indapamide 1,25 KRKA Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA)

Composizione:

Principi attivi: perindopril, indapamide;

1 compressa contiene 5 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 3,395 mg di perindopril) e 1,25 mg di indapamide oppure 10 mg di perindopril arginina (corrispondenti a 6,79 mg di perindopril) e 2,5 mg di indapamide;

Eccipienti: cloruro di calcio esaidrato; cellulosa microcristallina; cellulosa silicatata microcristallina (tipo 90); amido pregelatinizzato; bicarbonato di sodio; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse 5 mg/1,25 mg: compresse bianche o quasi bianche, di forma capsulare, con una linea di incisione su entrambi i lati. Un lato della linea è contrassegnato con la lettera A, l'altro con il numero 1;

compresse 10 mg/2,5 mg: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, con impresso A2 su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati combinati di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina. Perindopril e diuretici.

Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril/indapamide è una combinazione del sale di arginina del perindopril, un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), e dell’indapamide, un diuretico sulfonammidico. L’effetto farmacologico del medicinale è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d’azione

Perindopril/indapamide

La combinazione perindopril/indapamide è caratterizzata da un potenziamento additivo dell’effetto antipertensivo di entrambi i componenti.

Perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’ACE, enzima che converte l’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza vasocostrittiva; inoltre, l’enzima stimola la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e promuove la degradazione della bradichinina, una sostanza vasodilatatrice, formando un eptapeptide inattivo.

Ciò determina:

• riduzione della secrezione di aldosterone;
• aumento dell’attività renina plasmatica, poiché l’aldosterone non esercita più un feedback negativo;
• con trattamento prolungato — riduzione della resistenza periferica totale, con un’azione predominante sul letto vascolare dei muscoli e dei reni, senza ritenzione di sale e acqua né tachicardia riflessa.

Il perindopril esercita inoltre un effetto antipertensivo anche nei pazienti con livelli plasmatici di renina bassi o normali.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo — il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Con un trattamento continuativo, ciò favorisce una riduzione della resistenza periferica vascolare grazie all’azione sui vasi dei muscoli e dei reni, senza ritenzione di sale e acqua né tachicardia riflessa.

Il perindopril riduce il carico sul cuore:

• mediante l’effetto vasodilatatore sulle vene, probabilmente legato a modifiche nel metabolismo delle prostaglandine (riduzione del precarico);
• mediante la riduzione della resistenza periferica totale (riduzione del postcarico).

Negli studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca, si è osservato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza periferica totale;
• aumento della gittata cardiaca e normalizzazione dell’indice cardiaco;
• aumento della circolazione ematica regionale nei muscoli. Migliorano significativamente i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide

L’indapamide è un derivato sulfonammidico con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L’indapamide riduce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale. Aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloro, in misura minore quella di potassio e magnesio, favorendo così un aumento della diuresi e dell’effetto antipertensivo.

Effetto farmacodinamico

Perindopril/indapamide

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, indipendentemente dall’età, il medicinale esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica e diastolica, sia in posizione supina che ortostatica.

Questo effetto antipertensivo dura 24 ore.

La normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

All’interruzione del trattamento non si verifica un effetto di rimbalzo.

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di perindopril e indapamide ha determinato effetti antipertensivi di natura sinergica rispetto all’azione di ciascun componente singolo.

Perindopril

Il perindopril è attivo nell’ipertensione arteriosa lieve, moderata e grave. Riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che ortostatica. L’effetto ipotensivo massimo si raggiunge entro 4–6 ore dopo una singola dose e dura almeno 24 ore. Il perindopril presenta un elevato grado di inibizione residua dell’ACE (circa l’80%) dopo 24 ore dalla somministrazione.

Nei pazienti con risposta stabile, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica mediamente entro 1 mese di trattamento e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L’interruzione del trattamento non è accompagnata da sindrome da sospensione.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, migliora l’elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni strutturali delle arterie e determina una riduzione dell’ipertrofia del ventricolo sinistro. Quando associato a un diuretico tiazidico, si verifica un sinergismo addizionale.

La combinazione di un inibitore dell’ACE e di un tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico, rispetto all’uso di un singolo componente.

Dati degli studi clinici sulla doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Sono stati riportati studi sulla somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e di bloccanti dei recettori dell’angiotensina II in pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare o di diabete mellito di tipo II con segni di danno d’organo, e in pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica.

Tali studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo nei pazienti con malattie renali e/o cardiovascolari né una riduzione della mortalità, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la similitudine delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II.

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Sono stati riportati studi sull’aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali, in cui si è valutato il vantaggio del trattamento aggiungendo aliskiren alla terapia standard con inibitore dell’ACE o bloccante del recettore dell’angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e/o malattia renale cronica e malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità cardiovascolare, l’insorgenza di ictus e le segnalazioni di eventi avversi e complicanze gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa o alterazione della funzionalità renale) sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Indapamide

L’indapamide, come monoterapia, esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Ciò si verifica a dosi in cui l’effetto diuretico è debole.

Il suo effetto antipertensivo è proporzionale al miglioramento dello stato delle arterie e alla riduzione della resistenza periferica totale e arteriolare. L’indapamide riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro.

Con l’aumento della dose di diuretici tiazidici e di quelli affini ai tiazidici, l’effetto antipertensivo raggiunge un plateau, mentre gli effetti collaterali continuano ad aumentare. Se il trattamento non è efficace, non si deve aumentare la dose.

Inoltre, è stato dimostrato che, nel trattamento a breve, medio e lungo termine di pazienti con ipertensione arteriosa, l’indapamide non influisce sul metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità), né sul metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Uso in età pediatrica

Non sono disponibili dati sull’uso della combinazione perindopril/indapamide nei bambini.

Farmacocinetica.

Perindopril/indapamide

La somministrazione concomitante di perindopril e indapamide non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto alla somministrazione dei singoli componenti.

Perindopril

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne riduce la biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril arginina per via orale come dose unica giornaliera al mattino, prima del pasto.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame alle proteine è modesto (meno del 20% del perindoprilato si lega all’ACE), ma dipende dalla concentrazione.

Metabolismo

Il perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assorbito viene trasformato nel metabolita attivo perindoprilato. Inoltre, si formano altri cinque metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3–4 ore.

Eliminazione

Il perindoprilato viene eliminato attraverso l’urina; il tempo di dimezzamento della frazione non legata è di circa 17 ore, portando a uno stato stazionario entro 4 giorni.

Linearità/non linearità

È stato dimostrato un rapporto lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Pazienti anziani

Negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale, l’eliminazione del perindoprilato è ridotta.

Alterazione della funzionalità renale

In caso di alterazione della funzionalità renale, la dose deve essere adattata in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Dialisi

Il perindoprilato viene eliminato dal circolo ematico mediante dialisi; il suo clearance è di 70 ml/min.

Cirrosi

Nella cirrosi epatica, la cinetica del perindopril è alterata: il clearance epatico della molecola iniziale è ridotto della metà, ma la quantità di perindoprilato formato non cambia; pertanto, in questa patologia la dose del farmaco può rimanere invariata (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità di somministrazione»).

Indapamide

Assorbimento

L’indapamide viene rapidamente e quasi completamente assorbita nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel siero viene raggiunta circa 1 ora dopo l’assunzione.

Distribuzione

Il legame dell’indapamide alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Il tempo di dimezzamento nel plasma è compreso tra 14 e 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione regolare del farmaco non determina accumulo di indapamide. Il 70% dell’indapamide viene eliminato principalmente attraverso i reni e il 22% attraverso le feci sotto forma di metaboliti inattivi.

Alterazione della funzionalità renale

I parametri farmacocinetici del farmaco rimangono invariati nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti il cui valore pressorio non è adeguatamente controllato con il solo perindopril.

Perindopril 10 / indapamide 2,5 KRKA

Terapia sostitutiva nell'ipertensione essenziale in pazienti il cui stato è adeguatamente controllato con l'assunzione concomitante dei singoli principi attivi perindopril e indapamide alle corrispondenti dosi.

Controindicazioni.

Associate al perindopril

• Ipersensibilità al perindopril o ad altri inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).
• Presenza di edema angioneurotico (edema di Quincke) in anamnesi, correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Edema angioneurotico ereditario o idiopatico.
• Associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Associazione con sacubitril/valsartan. Il medicinale non deve essere utilizzato prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associate all'indapamide

• Ipersensibilità all'indapamide o ad altri sulfonamidi.
• Encefalopatia epatica o gravi disturbi della funzionalità epatica.
• Ipotassiemia.

Associate al medicinale Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA

• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Associate al medicinale Perindopril 10 / indapamide 2,5 KRKA

• Insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min).

A causa della mancanza di esperienza terapeutica sufficiente, il medicinale non deve essere utilizzato:

• in pazienti sottoposti a emodialisi;
• in pazienti con insufficienza cardiaca scompensata non trattata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Perindopril/indapamide

Associazione non raccomandata

Litio

L'associazione di litio con inibitori dell'ACE è stata associata a un aumento reversibile della concentrazione plasmatica del litio e a segni di tossicità. L'uso concomitante di perindopril con litio non è raccomandato, ma se la terapia combinata è necessaria, è richiesto un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare monitoraggio

Baclofene: potenziamento dell'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e la funzionalità renale e, se necessario, regolare il dosaggio.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (inclusa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno)

L'assunzione di FANS, compreso l'acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori selettivi della COX-2 e FANS non selettivi, può ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE. Inoltre, FANS e inibitori dell'ACE aumentano additivamente il livello di potassio nel plasma, con possibile peggioramento della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. L'associazione deve essere usata con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve considerare il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio della terapia concomitante e periodicamente in seguito.

Associazione che richiede monitoraggio

Antidepressivi triciclici, neurolettici: potenziamento dell'effetto ipotensivo e aumento del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Perindopril

I dati degli studi clinici indicano che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che possono causare iperkaliemia

Il livello di potassio nel plasma di solito rimane entro limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con la combinazione perindopril/indapamide può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono indurre iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei, eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all'amiloride. L'associazione di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l'uso concomitante del medicinale con i farmaci sopra elencati non è raccomandato. Se l'associazione con queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

L'associazione di perindopril e aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale è controindicata a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare (vedi sezione «Controindicazioni»).

Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) o per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Sacubitril/valsartan

L'associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE e sacubitril/valsartan aumenta il rischio di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione non raccomandata

Aliskiren

L'associazione di perindopril e aliskiren in tutti gli altri gruppi di pazienti, eccetto quelli con diabete mellito o alterazioni della funzionalità renale, non è raccomandata a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e aumento della morbilità e mortalità cardiovascolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina

È stato riportato che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d'organo, l'associazione di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina è associata a un aumento dell'incidenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul RAAS. L'uso di una doppia inibizione (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II) è possibile solo in singoli casi, con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina

Esiste il rischio di aumento dell'insorgenza di reazioni avverse come edema angioneurotico (angioedema).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di iperkaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali)

Iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente in combinazione con alterazioni della funzionalità renale (effetto iperkaliemizzante additivo). L'associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l'associazione con queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio. Per quanto riguarda l'uso dello spironolattone nell'insufficienza cardiaca, vedere il paragrafo seguente «Associazione che richiede particolare monitoraggio».

Associazione che richiede particolare monitoraggio

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali)

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'associazione di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può aumentare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Diuretici non contenenti potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE. La probabilità di effetto ipotensivo può essere ridotta sospensando il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l'assunzione di sale prima dell'inizio della terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In caso di ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, esso deve essere sospeso prima dell'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE (in tali casi, l'assunzione del diuretico può essere ripresa successivamente) oppure si deve iniziare con una bassa dose di inibitore dell'ACE, aumentandola gradualmente.

In caso di insufficienza cardiaca congestizia in corso di trattamento con diuretico, l'assunzione di un inibitore dell'ACE deve essere iniziata con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone o spironolattone)

Nell'associazione di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 a 50 mg al giorno con inibitori dell'ACE in basse dosi in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale II-IV secondo la classificazione NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell'ACE e diuretici dell'ansa, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non vengono seguite le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione.

Prima di prescrivere questa combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e insufficienza renale.

Si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

Racecadotril

È noto che gli inibitori dell'ACE (ad esempio perindopril) possono indurre lo sviluppo di edema angioneurotico. Questo rischio aumenta con l'assunzione concomitante di racecadotril (farmaco utilizzato nel trattamento della diarrea acuta).

Inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR, aumenta il rischio di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede monitoraggio

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori

L'associazione con farmaci antipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo del perindopril. L'associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi (somministrazione sistemica) o procainamide: l'assunzione concomitante di questi farmaci con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anestetici: gli inibitori dell'ACE possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simpatomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Farmaci a base d'oro: raramente, con l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, e farmaci iniettabili a base d'oro (sodio aurotiomalato), possono verificarsi reazioni simili a quelle indotte dai nitrati (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Indapamide

Associazione che richiede particolare monitoraggio

Farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l'indapamide deve essere usato con cautela in caso di assunzione concomitante di farmaci che possono indurre tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta, come: antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide, bretilio); alcuni antipsicotici fenotiazine (ad esempio clorpromazina, ciomemazina, levomepromazina, tiotixene, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (pimozide); altre sostanze come bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina (endovenosa), galofantina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, moxifloxacina, vincamina (endovenosa), metadone, astemizolo, terfenadina. È necessario prevenire livelli bassi di potassio e, se necessario, correggerli; monitorare l'intervallo QT.

Farmaci che riducono il livello di potassio, anfotericina B (somministrazione endovenosa), glucocorticosteroidi sistemici e mineralcorticosteroidi (somministrazione sistemica), tetracosactide, lassativi stimolanti: aumenta il rischio di ipokaliemia (effetto additivo). È necessario controllare il livello di potassio nel plasma e, se necessario, correggerlo; particolare cautela è richiesta durante l'uso di glicosidi digitalici. Non si devono usare lassativi stimolanti.

Digitali: l'ipokaliemia e/o l'iponatriemia aumentano l'effetto tossico dei digitali. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma e dell'ECG e, se necessario, la revisione della terapia.

Allopurinolo: l'assunzione concomitante con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Associazione che richiede monitoraggio

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene)

Nonostante la razionalità di questa combinazione in alcuni pazienti, è possibile lo sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente nei pazienti con insufficienza renale o diabete mellito). È necessario controllare il livello di potassio nel plasma, effettuare monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina: in caso di insufficienza renale funzionale legata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa, aumenta il rischio di acidosi lattica con l'uso di metformina. Non si deve usare metformina se il livello di creatinina nel plasma è superiore a 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione legata all'uso di diuretici, l'uso di mezzi di contrasto iodati, specialmente in alte dosi, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta. È necessario ristabilire l'equilibrio idrico prima della somministrazione di mezzi di contrasto iodati.

Sali di calcio: rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione renale di calcio.

Ciclosporina, tacrolimus: rischio di aumento della concentrazione di creatinina nel plasma senza variazioni dei livelli ematici di ciclosporina, anche in assenza di riduzione del volume di liquidi/sali.

Corticosteroidi, tetracosactide (somministrazione sistemica): riduzione dell'effetto antipertensivo (ritenzione di sale e acqua indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari

Perindopril/indapamide

Litio

L’assunzione contemporanea di litio e della combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Perindopril

Blocco doppio del sistema RAAS

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE e di antagonisti del recettore dell’angiotensina II o di aliskiren è stato associato a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o con aliskiren) non è raccomandato (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tuttavia, se il blocco doppio è necessario, può essere applicato in singoli casi e sotto rigoroso controllo della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Non si deve usare contemporaneamente un inibitore dell’ACE e un antagonista del recettore dell’angiotensina II nei pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

La combinazione di farmaci risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio con perindopril generalmente non è raccomandata (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia si sono sviluppate in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Il perindopril deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con malattie vascolari del collagene o in pazienti trattati con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, nonché in presenza di una combinazione di alcuni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di alterazione della funzionalità renale. In alcuni pazienti si sono sviluppate infezioni gravi, che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, è necessario effettuare periodicamente il controllo del numero dei leucociti e informare i pazienti della necessità di riferire al medico qualsiasi segno di infezione, come mal di gola o febbre (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può essere un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi con solo lievi variazioni del livello di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale.

Sensibilità aumentata/angioedema

In alcuni pazienti trattati con un inibitore dell’ACE, incluso il perindopril, si è verificato angioedema del viso, delle labbra, delle mucose, della lingua, della faringe e/o della laringe (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tal caso, l’uso del perindopril deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata un’attenta valutazione fino alla completa scomparsa dei sintomi. In caso di edema del viso e delle labbra, le condizioni possono migliorare spontaneamente, ma l’uso di antistaminici può alleviare i sintomi.

L’angioedema della laringe può essere fatale. L’edema della lingua, della glottide o della laringe può causare ostruzione delle vie aeree. In questi casi è necessario un trattamento di emergenza, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3–0,5 ml) e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

I pazienti con precedenti episodi di angioedema non legati all’uso di inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema con l’uso di inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti che assumevano inibitori dell’ACE. Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); talvolta l’angioedema intestinale non era preceduto da angioedema del viso e il livello dell’inibitore della C1-esterasi era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita tramite procedure come tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante interventi chirurgici; i sintomi di angioedema sono scomparsi dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE. In caso di dolore addominale in pazienti che assumono inibitori dell’ACE, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere angioedema intestinale.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’assunzione di sacubitril/valsartan deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril) con inibitori dell’ACE aumenta anche il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio racécadotril) in pazienti che assumono perindopril, si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

L’uso concomitante con inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e con inibitori della DPP-4 (gliptin) (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (in particolare edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si deve usare cautela nell’iniziare il trattamento con racécadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

In pazienti che assumevano inibitori dell’ACE durante procedure di desensibilizzazione (ad esempio verso il veleno di calabrone o di ape), sono stati riportati rari casi di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali. Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici durante procedure di desensibilizzazione e si deve evitare il loro uso in pazienti sottoposti a immunoterapia con veleno. Tuttavia, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE almeno 24 ore prima del trattamento nei pazienti che necessitano sia di inibitori dell’ACE che di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell’ACE durante aferesi LDL con destrano solfato, si verificano reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione degli inibitori dell’ACE prima di ogni aferesi.

Pazienti in emodialisi

In pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69®) e contemporaneamente trattati con inibitori dell’ACE, sono state osservate reazioni anafilattoidi. Per tali pazienti si deve considerare la possibilità di utilizzare altri tipi di membrane dialitiche o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l’uso di questo medicinale in tali pazienti.

Gravidanza

Non si deve iniziare la terapia con inibitori dell’ACE durante la gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con farmaci antipertensivi è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con sicurezza dimostrata durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare un’altra terapia con un farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Indapamide

Encefalopatia epatica

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica, l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili può indurre encefalopatia epatica, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, l’uso di diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Sensibilizzazione alla luce

Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità in pazienti che assumevano diuretici tiazidici e tiazidici-simili. In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento con diuretici, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dalla luce solare o da fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Altre avvertenze

Perindopril/indapamide

Funzionalità renale

Perindopril 5/indapamide 1,25 KRKA

Il trattamento è controindicato in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA

Il trattamento è controindicato in caso di insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Se durante il trattamento in pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di alterazione della funzionalità renale si manifestano segni di laboratorio di insufficienza renale, l’uso del medicinale deve essere interrotto. È possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno dei componenti del farmaco. In tali pazienti è necessario monitorare i livelli di potassio e creatinina a 2 settimane dall’inizio del trattamento e ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o con alterazioni preesistenti della funzionalità renale, compresi pazienti con stenosi dell’arteria renale.

Non si raccomanda l’uso del medicinale in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti

Esiste un rischio di rapida riduzione della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (soprattutto in pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario verificare sistematicamente la presenza di sintomi di deficit di acqua ed elettroliti, che possono insorgere a seguito di vomito o diarrea. Tali pazienti devono essere sottoposti a controlli regolari dei livelli plasmatici di elettroliti.

In caso di ipotensione arteriosa significativa in pazienti, potrebbe essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica 0,9%. Il proseguimento del trattamento con il medicinale non è controindicato in caso di ipotensione arteriosa transitoria. Dopo il ripristino del volume circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore o con uno dei componenti del farmaco.

Livello di potassio

La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco contenente un diuretico, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio.

Perindopril

Tosse

Con l’uso di inibitori dell’ACE, si può verificare occasionalmente tosse secca, non produttiva e persistente, che scompare dopo l’interruzione del trattamento. La tosse indotta da inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse. Se la prescrizione di un inibitore dell’ACE rimane la scelta preferibile, si può considerare la possibilità di proseguire il trattamento.

Bambini

La sicurezza ed efficacia dell’uso del perindopril (singolarmente o in combinazione) nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, squilibrio idrico ed elettrolitico)

Una stimolazione marcata del sistema RAAS, specialmente in caso di marcato squilibrio idrico ed elettrolitico (dieta severa con restrizione di sodio o prolungato trattamento con diuretici), si osserva in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, in caso di insufficienza cardiaca con fenomeni congestivi o cirrosi con edema e ascite.

Pertanto, il blocco di questo sistema con un inibitore dell’ACE, specialmente al primo dosaggio e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare una riduzione inaspettata della pressione arteriosa e/o un aumento dei livelli di creatinina nel plasma, indicando un’insufficienza renale funzionale. Talvolta ciò può manifestarsi come un attacco acuto, sebbene raramente, con un periodo variabile di insorgenza.

In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta, aumentandola gradualmente.

Pazienti anziani

Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel plasma. La dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa, specialmente in caso di squilibrio idrico ed elettrolitico, per evitare un’insorgenza inaspettata di ipotensione arteriosa.

Aterosclerosi

Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i pazienti, ma particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Ipertensione renovascolare

Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell’ACE possono essere accettabili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di correzione chirurgica o quando tale intervento non è possibile.

Perindopril 5/indapamide 1,25 KRKA

Se perindopril/indapamide viene prescritto a pazienti con stenosi delle arterie renali o sospetta stenosi, il trattamento deve essere iniziato in ospedale con una dose bassa, monitorando la funzionalità renale e il livello di potassio, poiché in alcuni pazienti si è sviluppata un’insufficienza renale funzionale, reversibile con l’interruzione del trattamento.

Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA

L’assunzione del medicinale Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA non è raccomandata in pazienti con stenosi renale nota o sospetta, poiché il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose inferiore a 10 mg/2,5 mg.

Scompenso cardiaco/grave scompenso cardiaco

Il trattamento di pazienti con grave scompenso cardiaco (classe IV) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose ridotta; pertanto, il medicinale Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA non è adatto come dose iniziale. Non si devono interrompere i beta-bloccanti in pazienti ipersensibili con insufficienza coronarica; si deve aggiungere un inibitore dell’ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito

Per i pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all’aumento del livello di potassio), l’uso del medicinale Perindopril 10/indapamide 2,5 KRKA non è appropriato; pertanto, il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci antidiabetici orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante i primi mesi di trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Appartenenza razziale

Il perindopril, come altri inibitori dell’ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Chirurgia/anestesia generale

Gli inibitori dell’ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l’anestesia, specialmente quando l’anestetico somministrato ha un potenziale ipotensivo.

Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori dell’ACE a lunga durata d’azione, come il perindopril, se possibile, un giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica

Gli inibitori dell’ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con stenosi della valvola aortica.

Insufficienza epatica

Il trattamento con inibitori dell’ACE è stato occasionalmente associato a una sindrome che inizia come ittero colestatico e progredisce fino a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome non è chiaro. In caso di comparsa di ittero o di marcato aumento dell’attività degli enzimi epatici, si deve interrompere l’uso degli inibitori dell’ACE e si deve effettuare un monitoraggio e un trattamento medico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con normale funzionalità epatica, l’effetto iperglicemizzante non aumenta.

I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono: insufficienza renale o ridotta funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, trimetoprim o cotrimossazolo [trimetoprim/sulfametossazolo], antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus). L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può portare a un significativo aumento della concentrazione di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti che assumono inibitori dell’ACE, si deve usare cautela nell’uso di diuretici risparmiatori di potassio e di bloccanti dei recettori dell’angiotensina e si deve effettuare un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio nel plasma La concentrazione di sodio nel plasma deve essere determinata prima dell’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. Poiché la riduzione della concentrazione di sodio nel plasma può essere inizialmente asintomatica, è necessario un rigoroso monitoraggio. Nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica, la determinazione della concentrazione di sodio nel plasma deve essere effettuata più frequentemente (vedere i paragrafi «Sovradosaggio» e «Effetti indesiderati»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia con ipovolemia può causare disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un’alcalosi metabolica compensatoria secondaria; la frequenza e l’entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio nel plasma Il principale rischio del trattamento con tiazidici e diuretici tiazidici è la riduzione della concentrazione di potassio e l’ipokaliemia. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, soprattutto in associazione con grave ipoglicemia. Nei pazienti con alimentazione inadeguata e/o che assumono più farmaci contemporaneamente, nei pazienti anziani, nei pazienti con cirrosi epatica e ascite, con cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco, si deve prevenire l’insorgenza di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l).

In tali pazienti, l’ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei farmaci digitalici e il rischio di aritmie.

I pazienti con intervallo QT prolungato hanno anche un certo rischio, la cui causa può essere ereditaria o iatrogena. L’ipokaliemia (e la bradicardia) sono quindi fattori che favoriscono lo sviluppo di aritmie pericolose, in particolare tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta, talvolta con esito fatale.

In tutti questi casi, tali pazienti devono essere sottoposti a un controllo più frequente del livello di potassio nel plasma. La prima misurazione della concentrazione di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana dall’inizio del trattamento.

In caso di riduzione dei livelli di potassio, si deve correggere la dose. L’ipokaliemia rilevata in associazione con bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere resistente al trattamento se il livello di magnesio nel siero non viene corretto.

Livello di magnesio. È dimostrato che i diuretici tiazidici e tiazidici-simili, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e simili possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio della concentrazione di calcio nel plasma. Un’ipercalcemia persistente può essere dovuta a iperparatiroidismo. Pertanto, il trattamento con diuretici deve essere interrotto fino a quando non viene verificata la funzionalità delle paratiroidi.

Glucosio nel sangue. Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente in caso di ipokaliemia.

Acido urico. Nei pazienti con iperuricemia può verificarsi una tendenza agli attacchi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici

I diuretici tiazidici e simili sono più efficaci con funzionalità renale normale o lievemente alterata (livello di creatinina nel plasma negli adulti < 25 mg/l o 220 µmol/l).

Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere adeguato all’età, al peso corporeo e al sesso.

Il clearance della creatinina può essere calcolato con la formula di Cockcroft:

per gli uomini anziani:

clearance della creatinina = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma,

dove: l’età è espressa in anni, il peso corporeo in kg, il livello di creatinina nel plasma in µmol/l,

per le donne: moltiplicare il risultato ottenuto per 0,85.

L’ipovolemia, che si verifica all’inizio del trattamento a causa della perdita di acqua e sodio indotta dal diuretico, può causare una riduzione della filtrazione glomerulare. Ciò può portare ad un aumento dei livelli di urea e creatinina nel plasma. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questa insufficienza renale funzionale transitoria scompare senza conseguenze, ma un’insufficienza renale preesistente può aggravarsi.

Atleti

Gli atleti devono tenere presente che il principio attivo del medicinale, l’indapamide, può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

Farmaci contenenti derivati dei sulfonamidi o derivati dei sulfonamidi possono causare una reazione idiopatica che porta a effusione della coroide con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono insorgenza acuta di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si manifestano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Un glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell’interruzione del farmaco il più rapidamente possibile. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico o chirurgico rapido. Un fattore di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso è l’allergia ai sulfamidici o alla penicillina in anamnesi.

Eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

Il medicinale è controindicato in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Perindopril

Non esistono prove epidemiologiche convincenti di un rischio teratogeno con l’uso di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza, tuttavia non si può escludere un certo aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con farmaci antipertensivi è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con sicurezza dimostrata durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sull’embrione (alterazione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dello sviluppo del tessuto osseo cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l’assunzione di inibitori dell’ACE è avvenuta durante il II e III trimestre, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato.

I neonati il cui madre ha assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Indapamide

I dati sull’uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati (meno di 300 casi di gravidanza). L’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre può causare una riduzione del volume ematico circolante della donna incinta e del flusso ematico uteroplacentare, che può portare a ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Si raccomanda di evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Non si raccomanda l’uso del medicinale durante l’allattamento.

Perindopril

L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati in questa categoria di pazienti. Si deve preferire un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Indapamide

Informazioni insufficienti sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte umano. Può verificarsi ipersensibilità ai derivati dei sulfonamidi e ipokaliemia. Non si può escludere un rischio per neonati/lattanti. L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici, che durante l’allattamento inibiscono la secrezione del latte.

L’indapamide non è raccomandata durante l’allattamento.

Fertilità

Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno mostrato effetti sulla fertilità in ratti maschi e femmine. Non sono noti effetti sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Le sostanze attive del medicinale, perindopril e indapamide, singolarmente o in combinazione, non influiscono sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o con l’uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA

La dose abituale è di 1 compressa di Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Quando possibile, si raccomanda di titolare singolarmente le dosi dei componenti. Le compresse di Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA devono essere prescritte quando la pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con compresse di perindopril / indapamide 2,5 mg / 0,625 mg (quando ciò è possibile).

In presenza di indicazioni cliniche, si può decidere di passare direttamente dalla monoterapia con perindopril all’assunzione delle compresse di Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA.

Perindopril 10 / indapamide 2,5 KRKA

La dose abituale è di 1 compressa di Perindopril 10 / indapamide 2,5 KRKA al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

La dose massima giornaliera è di 1 compressa di Perindopril 10 / indapamide 2,5 KRKA.

Pazienti anziani (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)

Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA

Il trattamento deve essere iniziato in base alla risposta della pressione arteriosa e alla funzionalità renale.

Perindopril 10 / indapamide 2,5 KRKA

Nei pazienti anziani, il livello plasmatico di creatinina deve essere adeguato all’età, al peso corporeo e al sesso. Se la funzionalità renale è normale, nei pazienti anziani il trattamento può essere iniziato in base alla risposta della pressione arteriosa.

Alterazioni della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)

Perindopril 5 / indapamide 1,25 KRKA

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi appropriate dei singoli componenti del medicinale. Nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. Il normale monitoraggio medico deve includere un attento controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Perindopril 10 / indapamide 2,5 mg KRKA

Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min).

Il normale monitoraggio medico comprende un attento controllo dei livelli di creatinina e potassio.

Alterazioni della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)

Il medicinale è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata non è necessaria alcuna correzione della dose.

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Potrebbero manifestarsi i seguenti sintomi: ipotensione arteriosa, nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria fino ad anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio).

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del farmaco dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente va normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in ambiente ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o l’uso di qualsiasi altro metodo per aumentare il volume ematico. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

L'uso di perindopril inibisce il sistema RAAS e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'indapamide.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati sono:

• causati dal perindopril: capogiri, cefalea, parestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia;
• causati dall'indapamide: ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in pazienti con predisposizione a reazioni allergiche e asmatiche e rash maculopapulare.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che possono manifestarsi durante il trattamento sono classificati per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Sistema degli organi	Reazioni avverse	Frequenza
		Perindopril	Indapamide
Infezioni e infestazioni	Rinite	Molto raro	-
Sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	Sconosciuta1	-
	Agranulocitosi2	Molto raro	Molto raro
	Anemia aplastica	-	Molto raro
	Pancitopenia	Molto raro	-
	Leucopenia	Molto raro	Molto raro
	Neutropenia2	Molto raro	-
	Anemia emolitica	Molto raro	Molto raro
	Trombocitopenia2	Molto raro	Molto raro
Sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità (prevalentemente dermatologiche, in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche)	-	Spesso
Sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro	-
Metabolismo e nutrizione	Ipopoglicemia3	Non frequente1	-
	Iperkaliemia, reversibile alla sospensione2	Non frequente1	-
	Iponatriemia2	Non frequente1	Non frequente
	Ipercalcemia	-	Molto raro
	Ipokaliemia2	-	Spesso
	Ipocloremia	-	Raro
	Ipo-magnesemia	-	Raro
Psiche	Disturbi dell'umore	Non frequente	-
	Disturbi del sonno	Non frequente	-
	Depressione	Non frequente	-
	Confusione mentale	Molto raro	-
Sistema nervoso	Vertigini	Spesso	-
	Cefalea	Spesso	Raro
	Parestesia	Spesso	Raro
	Alterazione del gusto	Spesso	-
	Sonnolenza	Non frequente1	-
	Svenimento	Non frequente1	Sconosciuto
	Ictus, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva in pazienti con alto rischio2	Molto raro	-
	Insorgenza di encefalopatia epatica in caso di insufficienza epatica4	-	Sconosciuto
Organi della vista	Peggioramento della vista	Spesso	Sconosciuto
	Miopia2	-	Sconosciuto
	Visuale offuscata	-	Sconosciuto
	Glaucoma acuto ad angolo chiuso	-	Sconosciuto
	Effusione coroideale	-	Sconosciuto
Organi dell'udito e dell'apparato vestibolare	Vertigine	Spesso	Raro
	Ronzio nell'orecchio	Spesso	-
Cuore	Tachicardia	Non frequente1	-
	Tachicardia	Non frequente1	-
	Angina pectoris2	Molto raro	-
	Aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)	Molto raro	Molto raro
	Infarto miocardico, possibilmente dopo ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio2	Molto raro	-
	Tachicardia ventricolare parossistica a torsione di punta (potenzialmente letale)3	-	Sconosciuto
Vasi sanguigni	Ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione)2	Spesso	Molto raro
	Vasculite	Non frequente1	-
	Flush	Raro	-
	Fenomeno di Raynaud	Sconosciuto	-
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Tosse2	Spesso	-
	Dispnea	Spesso	-
	Broncospasmo	Non frequente	-
	Pneumonia eosinofila	Molto raro	-
Tratto gastrointestinale	Dolore addominale	Spesso	-
	Stipsi	Spesso	Raro
	Diarrhea	Spesso	-
	Dispepsia	Spesso	-
	Nausea	Spesso	Raro
	Vomito	Spesso	Non frequente
	Secchezza della bocca	Non frequente	Raro
	Pancreatite	Molto raro	Molto raro
Sistema epatobiliare	Epatite2	Molto raro	Sconosciuto
	Danno epatico	-	Molto raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Prurito	Spesso	-
	Eruzione cutanea	Spesso	-
	Eruzioni maculopapulari	-	Spesso
	Orticaria2	Non frequente	Molto raro
	Edema angioneurotico2	Non frequente	Molto raro
	Purpura	-	Non frequente
	Iperidrosi	Non frequente	-
	Reazione di fotosensibilità	Non frequente1	Sconosciuto
	Pemfigoide	Non frequente1	-
	Peggioramento dei sintomi di psoriasi	Raro1	-
	Eritema multiforme	Molto raro	-
	Necrolisi epidermica tossica	-	Molto raro
	Sindrome di Stevens-Johnson	-	Molto raro
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Crampi muscolari	Spesso	-
	Complicazioni di lupus eritematoso sistemico già esistente	-	Sconosciuto
	Artralgia	Non frequente1	-
	Mialgia	Non frequente1	-
	Debolezza muscolare	-	Sconosciuto
	Rabdomiolisi	-	Sconosciuto
Sistema urinario	Insufficienza renale	Non frequente	-
	Insufficienza renale acuta	Raro	Molto raro
	Anuria/oliguria	Raro	-
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Dismorfunzione erettile	Non frequente	Non frequente
Condizioni generali e sede di somministrazione	Astenia	Spesso	-
	Dolore al petto	Non frequente1	-
	Malessere	Non frequente1	-
	Edemi periferici	Non frequente1	-
	Piressia	Non frequente1	-
	Stanchezza	-	Raro
Esami di laboratorio	Aumento dei livelli di urea nel plasma	Non frequente1	-
	Aumento dei livelli di creatinina nel plasma	Non frequente1	-
	Aumento dei livelli di bilirubina nel plasma	Raro	-
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici	Raro	Sconosciuto
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e numero di eritrociti2	Molto raro	-
	Aumento dei livelli di glucosio nel plasma	-	Sconosciuto
	Aumento dei livelli di acido urico nel plasma	-	Sconosciuto
	Allungamento dell'intervallo QT nell'ECG3	-	Sconosciuto
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Cadute	Non frequente1	-

1 Frequenza delle reazioni avverse osservate sulla base di segnalazioni spontanee, calcolata secondo i dati disponibili.

2 Vedere il paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

3 Vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

4 Vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Descrizione delle singole reazioni avverse

Durante gli studi di Fase II e III, in cui sono state confrontate le dosi di indapamide da 1,5 mg e 2,5 mg, l’analisi dei livelli plasmatici di potassio ha evidenziato un effetto dose-dipendente dell’indapamide.

Indapamide 1,5 mg: il livello plasmatico di potassio < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello plasmatico di potassio è stata di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: il livello plasmatico di potassio < 3,4 mmol/l è stato osservato nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello plasmatico di potassio è stata di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce.

Il medicinale non richiede particolari condizioni di temperatura per la conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.