Perindopryl 4/amlodypina 10 Krka

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Perindopryl 4/amlodypina 10 Krka Perindopryl 4/amlodypina 5 Krka Perindopryl 8/amlodypina 10 Krka Perindopryl 8/amlodypina 5 Krka (Perindopril 4/amlodipine 10 KRKA Perindopril 4/amlodipine 5 KRKA Perindopril 8/amlodipine 10 KRKA Perindopril 8/amlodipine 5 KRKA)

Skład:

Substancje czynne: perindopryl, amlodypina;

1 tabletka zawiera: 4 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada 3,34 mg perindoprylu) i 10 mg amlodypiny (co odpowiada 13,870 mg amlodypiny bazyłu), lub

4 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada 3,34 mg perindoprylu) i 5 mg amlodypiny (co odpowiada 6,935 mg amlodypiny bazyłu), lub

8 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada 6,68 mg perindoprylu) i 10 mg amlodypiny (co odpowiada 13,870 mg amlodypiny bazyłu), lub

8 mg perindoprylu tert-butylaminy (co odpowiada 6,68 mg perindoprylu) i 5 mg amlodypiny (co odpowiada 6,935 mg amlodypiny bazyłu);

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa; skrobia prażelatynizowana; sodowa skrobioglikolanian sodu; chlorek wapnia, heksahydrat; wodorowęglan sodu; dwutlenek krzemu, bezwodny, koloidalny; stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

4 mg/10 mg: białe lub prawie białe, w kształcie kapsuły, dwuwypukłe tabletki z podziałką po jednej stronie; podziałka nie służy dzieleniu tabletce na równe dawki.

4 mg/5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami;

8 mg/10 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami i podziałką po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

8 mg/5 mg: białe lub prawie białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki z zaokrąglonymi krawędziami;

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki kombinowane zawierające inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. inhibitory ECA w kombinacji z antagonistami wapnia. Kod ATC C09B B04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Szybkość i stopień wchłaniania perindoprylu i amlodypiny jako leków pojedynczych w ramach leku Perindopryl/amlodypina Krka nie różnią się istotnie.

Perindopryl

Perindopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący angiotensynę, czyli kinaza, jest egzopeptydazą umożliwiającą przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II, a także powodującą rozpad wazodylatacyjnego czynnika bradykininy do nieaktywnego heptapeptydu. Hamowanie aktywności enzymu konwertującego angiotensynę prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, wzrostu aktywności reniny w osoczu (na skutek hamowania ujemnego sprzężenia zwrotnego na wydzielanie reniny) oraz obniżenia sekrecji aldosteronu. Ponieważ enzym konwertujący angiotensynę rozkłada bradykininę, hamowanie aktywności tego enzymu prowadzi do wzrostu aktywności krążącego i lokalnego układu kalikreiny-kininy, a tym samym – do aktywacji układu prostaglandyn. Mechanizm ten sprzyja działaniu inhibitorów ACE w zakresie obniżania ciśnienia tętniczego i częściowo odpowiada za występowanie niektórych działań niepożądanych (np. kaszlu).

Perindopryl w organizmie przekształca się w aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity nie wykazują aktywności w zakresie hamowania ACE in vitro.

Przetętnicza nadciśnienie

Perindopryl wykazuje aktywność w przypadku łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego nadciśnienia tętniczego. Obniża on ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej.

Perindopryl zmniejsza ogólny opór obwodowy, co prowadzi do obniżenia ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego. Przepływ krwi obwodowej zwiększa się praktycznie bez zmiany częstości skurczów serca. Zazwyczaj zwiększa się przepływ krwi przez nerki, przy czym szybkość filtracji kłębuszkowej praktycznie nie zmienia się.

Maksymalny efekt przeciwciśnieniowy rozwija się w ciągu 4–6 godzin po jednorazowym przyjęciu i utrzymuje się co najmniej 24 godziny: stosunek T/R (maksymalna skuteczność/minimalna skuteczność w ciągu doby) perindoprylu wynosi 87–100%. Ciśnienie tętnicze obniża się szybko. U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez tachyfilaksji.

W przypadku przerwania stosowania perindoprylu nie występuje efekt odstawienny.

Perindopryl zmniejsza nadciśnienie lewej komory.

Badania kliniczne wykazały, że perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia. Poprawia on elastyczność dużych tętnic i zmniejsza stosunek grubości ściany do światła naczynia w przypadku małych tętnic.

Terapia skojarzona z diuretykiem tiazydowym wykazuje efekt addytywny i synergiczny. Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza również ryzyko hipokaliemii spowodowanej przez diuretyk.

Niewydolność serca

W badaniach eksperymentalnych niewydolność serca wywołano przez założenie ligatury na tętnicę wieńcową i wykazano, że perindopryl zmniejsza hipertrofię mięśnia sercowego i nadmierną ilość kolagenu subendokardialnego, przywraca stosunek miozyny do izoenzymu oraz zmniejsza częstość występowania arytmii reperfuzji.

Perindopryl ulży pracy serca poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i końcowego.

Badania przeprowadzone wśród pacjentów z niewydolnością serca wykazały:

• zmniejszenie ciśnienia napełnienia prawej i lewej komory,
• obniżenie ogólnoustrojowego oporu obwodowego,
• zwiększenie indeksu sercowego i poprawę wyrzutu serca,
• zwiększenie regionalnego przepływu krwi mięśniowej w mięśniu sercowym.

W trakcie badań porównawczych pierwsze podanie 2 mg perindoprylu pacjentom z niewydolnością serca o lekkim i średnim stopniu nie było związane z żadnym istotnym obniżeniem ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo.

Amlodypina

Amlodypina jest antagonistą jonów wapnia, który blokuje napływ jonów wapnia przez błony do komórek mięśni gładkich mięśnia sercowego i naczyń. Mechanizm działania hipotensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego wpływu na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w przypadku dławicy piersiowej nie został ustalony, ale wiadomo, że amlodypina zmniejsza ischemię mięśnia sercowego dwoma drogami.

1. Amlodypina rozszerza arteriole obwodowe i w ten sposób zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie końcowe). Zmniejszenie obciążenia serca prowadzi do obniżenia zużycia energii i zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.
2. Mechanizm działania amlodypiny może obejmować również rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych i arterioł wieńcowych. Takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u pacjentów z dławicą Prinzmetala. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie 1 raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej) przez cały 24-godzinny okres.

U pacjentów z dławicą piersiową przyjmowanie amlodypiny 1 raz na dobę wydłuża całkowity czas aktywności, czas do wystąpienia dławicy piersiowej oraz czas do depresji odcinka ST o 1 mm. Amlodypina zmniejsza częstotliwość występowania dławicy piersiowej i zmniejsza potrzebę przyjmowania tabletek nitrogliceryny.

Farmakokinetyka.

Perindopryl

Absorpcja

Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko wchłania się, maksymalne stężenie w osoczu osiąga się w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania perindoprylu w osoczu wynosi 1 godzinę.

Perindopryl jest lekiem prolekowym. 27% całkowitej ilości przyjętego perindoprylu wykrywa się we krwi w postaci aktywnego metabolitu – perindoprylatu. Oprócz aktywnego metabolitu – perindoprylatu – lek tworzy 5 metabolitów, które są nieaktywne. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu osiąga się 3–4 godziny po przyjęciu.

Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, co prowadzi do zmniejszenia jego bio dostępności, dlatego zaleca się jednorazowe przyjmowanie dobowej dawki perindoprylu rano przed posiłkiem.

Obserwuje się liniową zależność między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu.

Rozkład

Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza wynosi 20%, głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, ale ten wskaźnik jest zależny od dawki.

Wydalanie

Perindoprylat wydala się z moczem. Okres końcowego półwydalenia frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Etap stężenia równowagowego w osoczu osiągany jest po 4 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Grupy specjalne pacjentów

Wydalanie perindoprylatu opóźnia się u pacjentów w wieku starszym, a także u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zaleca się dobrać dawkę dla pacjentów z niewydolnością nerek, uwzględniając stopień niewydolności (klirens kreatyniny).

Klirens dializacyjny perindoprylatu – 70 ml/min.

Kinetyka perindoprylu zmienia się u chorych z marskością wątroby: wątrobowy klirens perindoprylu zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość powstającego perindoprylatu nie zmniejsza się. Dlatego pacjentom tym nie trzeba korygować dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amlodypina

Po doustnym przyjęciu w dawkach terapeutycznych amlodypina dobrze wchłania się i osiąga maksymalne stężenie we krwi w ciągu 6–12 godzin po przyjęciu. Bezwzględna biodostępność wynosi od 64 do 80%. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza.

Okres półtrwania wydalenia z osocza wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz na dobę. Amlodypina metabolizuje się w wątrobie z powstawaniem nieaktywnych metabolitów. 60% przyjętej dawki wydala się z moczem, a 10% leku – w niezmienionej postaci.

Stosowanie u pacjentów w wieku starszym

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest taki sam u pacjentów w wieku starszym, jak i u młodszych pacjentów. U osób w wieku starszym obserwuje się tendencję do obniżenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC (pola pod krzywą „stężenie/czas”) i okresu półtrwania. Zalecany schemat dawkowania dla pacjentów w wieku starszym jest analogiczny, jednak zwiększenie dawki należy przeprowadzać ostrożnie.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek: patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby: okres półtrwania amlodypiny, jak i wszystkich antagonistów wapnia, wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Nadciśnienie tętnicze i/lub stabilna choroba wieńcowa, w celu zmiany terapii u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany za pomocą perindoprylu i amlodypiny przyjmowanych jednocześnie w tych samych dawkach.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na perindopryl (lub inne inhibitory ACE), amlodypinę (lub inne dihydropirydyny) lub którykolwiek z substancji pomocniczych;
• obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie po stosowaniu inhibitorów ACE;
• idiopatyczny lub dziedziczny obrzęk naczynioruchowy;
• ciężkie nadciśnienie tętnicze;
• wstrząs, w tym wstrząs kardiogenny;
• obturacja drogu odpływowego lewej komory (np. znaczny zwężenie aorty);
• niestabilna dławica piersiowa (z wyjątkiem dławicy Prinzmetala);
• niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego (w ciągu pierwszych 28 dni) lub z niestabilną hemodynamiką;
• jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z terapią sakubitril/valsartan – ze względu na zwiększony ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Leku nie należy stosować w ciągu 36 godzin po ostatnim przyjęciu sakubitril/valsartan lub po przejściu z niego na inny lek zawierający inhibitor neprylizy (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego działającego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• II i III trymestr ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Związane z perindoprylem

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższą częstością działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania jednego leku oddziałującego na układ RAA (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z sakubitril/valsartan jest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Terapię sakubitril/valsartan należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sakubitril/valsartan (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z raczekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, wipagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię

Chociaż poziom potasu w surowicy zazwyczaj pozostaje w normie, u niektórych pacjentów przyjmujących Perindopryl/amlodypina 10 Krka może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu,

diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren lub amilorid), inhibitory ACE,

antagoniści receptorów angiotensyny II, NLPZ, heparyny, immunosupresanty, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprym i kotrimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jako diuretyk zatrzymujący potas, podobnie jak amilorid. Połączenie tych leków zwiększa ryzyko hiperkaliemii. Dlatego połączenie Perindopryl/amlodypina 10 Krka z powyższymi lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie jest wskazane, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Aliskiren

U pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób i śmiertelności układu sercowo-naczyniowego zwiększa się.

Metody leczenia pozanaczyniowego

Metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, takimi jak wysokoprzepływowe membrany do dializy lub hemofiltracji (np. membrany poliakrylowe) oraz do aferezy lipoprotein o niskiej gęstości z dekstranem siarczanowym – zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciwnadciśnieniowego.

Jednoczesne stosowanie niezalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Aliskiren

U wszystkich innych pacjentów, tak jak u chorych na cukrzycę lub pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób i śmiertelności układu sercowo-naczyniowego zwiększa się.

Inhibitory ACE i blokery receptorów angiotensyny.

Zgodnie z opublikowanymi danymi wiadomo, że u pacjentów z potwierdzonym miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny wiązało się z częstszym występowaniem hipotensji tętniczej, omdlenia, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami oddziałującymi na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS). Podwójna blokada (czyli kombinacja inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) może być stosowana w przypadkach indywidualnych i pod ścisłą kontrolą funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego.

Estramustyna

Zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedema).

Diuretyki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcy soli z potasem

Hiperkaliemia (potencjalnie śmiertelna), szczególnie w połączeniu z zaburzeniami funkcji nerek (efekt addytywny hiperkaliemii).

Połączenie perindoprylu z powyższymi lekami nie jest zalecane (patrz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jeśli jednoczesne stosowanie jest jednak wskazane, należy stosować je z ostrożnością i regularnie kontrolować poziom potasu w surowicy krwi. Informacje dotyczące stosowania spironolaktonu w niewydolności serca podano poniżej.

Lit

Przy stosowaniu inhibitorów ACE z lekami zawierającymi lit może dojść do odwracalnego wzrostu stężenia litu w osoczu krwi i, odpowiednio, zwiększenia ryzyka jego działania toksycznego (ciężkiej neurotoksyczności). Nie zaleca się stosowania perindoprylu z lekami litu. W przypadku wykazanej konieczności takiego leczenia należy koniecznie dokładnie kontrolować poziom litu w osoczu krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy)

Badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i leków obniżających poziom glukozy (insulina, doustne leki obniżające poziom glukozy) może prowadzić do wzmocnienia działania hipoglikemizującego z ryzykiem rozwoju hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej może wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i u pacjentów z niewydolnością nerek.

Diuretyki niezawierające potasu

U pacjentów przyjmujących diuretyki, a szczególnie u tych, u których występuje zaburzony równowaga wodno-elektrolitowa, może wystąpić nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitorem ACE. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego zmniejsza się dzięki odstawieniu diuretyku, zwiększeniu objętości krwi krążącej lub spożyciu soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem. Leczenie należy rozpocząć od niskich dawek i stopniowo je zwiększać.

Przy nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem dawki.

Przy niewydolności serca zastoinowej na tle przyjmowania diuretyku przyjmowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwej po zmniejszeniu dawki diuretyku.

W każdym przypadku należy kontrolować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitorem ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton). W przypadku jednoczesnego stosowania eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitora ACE należy:

• w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (możliwie śmiertelnej) podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca

klasy II–IV wg NYHA i frakcją wyrzutu < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe;

• przed przepisaniem takiej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i niewydolności nerek;
• zaleca się dokładne monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny co tydzień w pierwszym miesiącu leczenia i co miesiąc później.

Nieprzeciwzapalne leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym kwas acetylosalicylowy ≥ 3 g/dobę

Możliwe osłabienie działania przeciwciśnieniowego w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z NLPZ, takimi jak: kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory COX-2, nieselektywne NLPZ. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym prawdopodobieństwa rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz podwyższenia poziomu potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek w wywiadzie. Taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością, szczególnie pacjentom starszym. Pacjentom należy przywrócić równowagę wodną, a także należy zwrócić uwagę na kontrolę funkcji nerek bezpośrednio po przepisaniu terapii kombinowanej i okresowo później.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi

Sympatomietyki mogą osłabiać działanie przeciwciśnieniowe inhibitorów ACE.

Leki złota

Reakcja podobna do nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i hipotensja tętnicza) rzadko występuje u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory ACE, w tym perindopryl, i leki dożylne zawierające złoto (sód aurotiomalan).

Związane z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Dantrolen (infuzja)

U zwierząt obserwowano migotanie komor serca zakończone śmiercią oraz kolaps sercowo-naczyniowy związane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie. Ze względu na ryzyko rozwoju hiperkaliemii zaleca się unikanie stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, u pacjentów narażonych na złośliwą hipertermię oraz w leczeniu złośliwej hipertermii.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć regulację dawki zarówno podczas, jak i po jednoczesnym przyjmowaniu, szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele bałtyckie).

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny i inhibitorów CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do istotnego wzrostu ekspozycji na amlodypinę, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka hipotensji tętniczej. Kliniczne znaczenie takich zmian może być bardziej wyraźne u pacjentów starszych. Może być konieczne kliniczne obserwowanie pacjenta i dobór dawki.

Przy jednoczesnym stosowaniu klaritromycyny z amlodypiną zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji. Zaleca się dokładne obserwowanie pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z klaritromycyną.

Stosowanie współbieżne wymagające obserwacji.

Amlodypina również sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego innych leków o działaniu przeciwciśnieniowym.

Takrolimus

Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie został w pełni ustalony. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy współbieżnym stosowaniu amlodypiny wymagana jest regularna kontrola poziomu takrolimusu we krwi i, w razie potrzeby, korekta dawkowania.

Inhibitory mechanistycznej białka docelowego rapamycyny (mTOR)

Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirorimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może zwiększać stężenie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna

Badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny nie były przeprowadzane u zdrowych ochotników ani w innych grupach, z wyjątkiem pacjentów z przeszczepioną nerką, u których zaobserwowano zmienne podwyższenie stężenia resztkowego cyklosporyny (średnio o 0–40 %). U pacjentów z przeszczepioną nerką stosujących amlodypinę należy rozważyć możliwość kontroli stężenia cyklosporyny i, w razie potrzeby, zmniejszenia dawki cyklosporyny.

Simwastatyna

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek amlodypiny 10 mg i simwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zwiększenia ekspozycji na simwastatynę o 77 % w porównaniu z samym stosowaniem simwastatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę dawkę simwastatyny należy ograniczyć do 20 mg na dobę.

Inne kombinacje

Badania kliniczne interakcji leku wykazały, że amlodypina nie wpływa na farmakokinetykę atorwastatyny, derygotoksyny ani warfaryny.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania amlodypiny i grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrosnąć biodostępność amlodypiny, co przede wszystkim prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Perindopryl/amlodypina 10 Krka

Stosowanie współbieżne wymagające szczególnego obserwowania

Baklofen

Wzmocnienie działania przeciwciśnieniowego. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze i funkcje nerek oraz w razie potrzeby korygować dawkę leków przeciwciśnieniowych.

Stosowanie współbieżne wymagające obserwowania:

• Leki przeciwciśnieniowe (takie jak beta-blokery) i wazodylatory:

Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć działanie hipotensyjne perindoprylu i amlodypiny.

Jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub wazodylatacjami może jeszcze bardziej zmniejszyć ciśnienie tętnicze, dlatego należy je przepisywać z ostrożnością.

• Kortykosteroidy, tetrakozaktyd zmniejszają działanie przeciwciśnieniowe leku (zatrzymanie płynu i soli w wyniku działania kortykosteroidów).
• Alfa-blokery (prazozyna, alfuzozyna, dokszazyna, tamsulozyna, terazozyna) nasilają działanie hipotensyjne i zwiększają ryzyko hipotensji ortostatycznej.
• Amifostyna może nasilać działanie hipotensyjne amlodypiny.
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne/neuroleptyki/anestetyki nasilają działanie hipotensyjne i ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Wszystkie ostrzeżenia związane z każdym z składników leku dotyczą leku Perindopryl/amlodypina Krka.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania perindoprylu

Wrażliwość/nadżeranie naczynioruchowe

Donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia angioedemu twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, krtani i/lub gardła u pacjentów podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu (patrz dział „Efekty niepożądane”). Może się to zdarzyć w dowolnym momencie trwania leczenia. W takich przypadkach lek należy natychmiast odstawić i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. W pojedynczych przypadkach, gdy obrzęk ogranicza się tylko do twarzy i warg, stan pacjenta zazwyczaj poprawia się bez leczenia. Podanie leków przeciwhistaminowych może być pomocne w złagodzeniu objawów.

Angioedem związane z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnych skutków. W przypadku, gdy obrzęk rozprzestrzenia się na język, struny głosowe lub krtanię, powodując obturację dróg oddechowych, konieczne jest natychmiastowe leczenie nagłe, które może obejmować podanie adrenaliny i/lub zapewnienie przepływu powietrza. Pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi medycznemu do całkowitego ustąpienia objawów i stabilizacji stanu.

Pacjenci z wywiadem angioedemu, który nie był związany z przyjmowaniem inhibitora ACE, należą do grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia angioedemu podczas przyjmowania inhibitora ACE (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Donoszono o rzadkich przypadkach wystąpienia angioedemu jelitowego u pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE. U tych pacjentów obserwowano ból brzucha (z nudnościami lub bez wymiotów); w niektórych przypadkach nie stwierdzono wcześniejszego angioedemu twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Rozpoznanie angioedemu jelitowego ustalano podczas tomografii komputerowej jamy brzusznej lub ultrasonografii, albo podczas zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy angioedemu ustąpiły.

Angioedem jelitowy należy wykluczyć podczas różnicowania przyczyn bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sacubitrylem/valsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko angioedemu (patrz dział „Przeciwwskazania”). Leczenie sacubitrylem/valsartanem należy rozpoczynać dopiero po upływie 36 godzin od ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sacubitrylem/valsartanem, leczenie perindoprylem nie może być rozpoczęte wcześniej niż po upływie 36 godzin od ostatniej dawki sacubitrylu/valsartanu (patrz działy „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami NEP (np. racekadotrylem), inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, węgagliptynem) może prowadzić do zwiększenia ryzyka rozwoju angioedemu (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z lub bez zaburzeń oddychania) (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy zachować ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem, temsirolimusem) i gliptynami (np. linagliptynem, saxagliptynem, sitagliptynem, węgagliptynem) u pacjentów, którzy już przyjmują inhibitory ACE.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL)

Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z zastosowaniem dekstranu siarczanowego mogą wystąpić zagrożone życiu reakcje anafilaktyczne. Rozwojowi reakcji anafilaktycznych można zapobiec, tymczasowo przerywając leczenie inhibitorami ACE przed każdym zabiegiem plazmaferezy.

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii dezynstytutyjnej

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia dezynstytutyjnego lekami zawierającymi jad pszczoły mogą wystąpić reakcje anafilaktyczne. Tych reakcji można uniknąć poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE, ale reakcje mogą ponownie wystąpić przy nieostrożnym przeprowadzeniu testów prowokacyjnych.

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/ anemia

U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii/agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez innych czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy przepisywać z dużą ostrożnością pacjentom z chorobami kolagenowymi leczonymi lekami immunosupresyjnymi, allopurinolem lub prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników ryzyka, szczególnie na tle istniejącego zaburzenia funkcji nerek. Czasem u wymienionych pacjentów mogą rozwijać się poważne infekcje, które w pojedynczych przypadkach nie odpowiadają na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli perindopryl jest przepisywany tym pacjentom, zaleca się okresowe monitorowanie liczby leukocytów we krwi, a pacjenci powinni wiedzieć, że należy powiadomić o każdym objawie choroby zakaźnej (ból gardła, gorączka).

Hipertensja naczyniowo-nerek

U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek podczas leczenia inhibitorami ACE wzrasta (patrz dział „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą towarzyszyć jedynie nieznacznym zmianom stężenia kreatyniny w surowicy krwi, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerki.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS przez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Farmakodynamika”).

Jeśli leczenie podwójną blokadą jest uznawane za absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciw nadciśnieniu działającymi poprzez hamowanie RAAS. Takim pacjentom nie zaleca się stosowania tego leku.

Ciąża

Nie należy rozpoczynać stosowania inhibitorów ACE w okresie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE nie jest uważana za istotną, pacjentki planujące zajście w ciążę powinny być przekwalifikowane na alternatywne leki przeciw nadciśnieniu, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to konieczne, rozpocząć leczenie alternatywne (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Hipotensja tętnicza

Stosowanie inhibitorów ACE może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego. Objawowa hipotensja tętnicza rzadziej występuje u pacjentów z niepowiknanym nadciśnieniem tętniczym i jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z hipowolemją, u tych, którzy przyjmują diuretyki, są na diecie o ograniczonej zawartości soli, u pacjentów poddawanych dializie, u pacjentów z biegunką lub wymiotami lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym zależnym od reniny (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Efekty niepożądane”). Objawowa hipotensja tętnicza jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z objawową niewydolnością serca, z towarzyszącą niewydolnością nerek lub bez niej. Najbardziej prawdopodobne jest wystąpienie objawowej hipotensji tętniczej u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, którzy przyjmują duże dawki diuretyków pętlowych, mają hiponatremię lub niewydolność nerek o charakterze czynnościowym. Aby zmniejszyć ryzyko objawowej hipotensji tętniczej na początku leczenia i w trakcie doboru dawek, pacjenci powinni być poddawani dokładnemu nadzorowi lekarza. Te same ostrzeżenia dotyczą pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu, u których nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjentowi należy zapewnić pozycję poziomą i w razie potrzeby wstrzyknąć dożylnie 0,9% (9 mg/ml) roztwór chlorku sodu. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego stosowania leku, który zazwyczaj można stosować bez przeszkód po przywróceniu objętości krwi i podniesienia ciśnienia tętniczego.

Zwężenie zastawek aortalnej i mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia

Tak jak w przypadku innych inhibitorów ACE, perindopryl należy przepisywać z ostrożnością pacjentom ze zwężeniem zastawki mitralnej lub zastawki aortalnej (zwężenie aortalne lub hipertroficzna kardiomiopatia).

Niewydolność nerek.

W przypadku niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) zaleca się indywidualny dobór dawki każdego składnika leku (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”). Rutynowe monitorowanie poziomu potasu i kreatyniny we krwi jest częścią standardowej praktyki medycznej u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz dział „Efekty niepożądane”).

U niektórych pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego nerki podczas stosowania inhibitorów ACE obserwowano wzrost stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, które zazwyczaj wracały do normy po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku współistniejącej hipertensji naczyniowo-nerek zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, u których przed rozpoczęciem leczenia nie wykryto chorób naczyniowo-nerek, rozwijało się podwyższenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy krwi, zazwyczaj niewielkie i przejściowe, szczególnie gdy perindopryl był stosowany jednoczesnie z diuretykiem. Dotyczy to jednak bardziej pacjentów z już istniejącą niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby

Przypadki, w których na tle przyjmowania inhibitora ACE rozwija się zespół rozpoczynający się od żółtaczki cholestolitycznej i postępujący do szybkiego martwicy wątroby i czasem śmiertelnych skutków, występują rzadko. Mechanizm rozwoju tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których rozwinęła się żółtaczka lub znaczne podwyższenie enzymów wątrobowych na tle przyjmowania inhibitora ACE, należy przerwać jego przyjmowanie i poddać odpowiedniemu badaniu medycznemu i leczeniu (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Cechy rasowe

Inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie angioedemu u pacjentów rasy czarnej niż u przedstawicieli innych ras. Tak jak inne inhibitory ACE, perindopryl mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi pacjentów z nadciśnieniem tętniczym z tej populacji.

Kaszel

Donoszono o wystąpieniu kaszlu podczas terapii inhibitorami ACE. Kaszel charakteryzuje się brakiem wydzieliny, trwałością i ustępowaniem po odstawieniu leku. Kaszel spowodowany przyjmowaniem inhibitorów ACE należy uwzględnić podczas różnicowania przyczyn kaszlu.

Zabiegi chirurgiczne/anestezja

Perindopryl może blokować wtórne tworzenie angiotensyny II w odpowiedzi na kompensacyjne uwalnianie reniny u pacjentów podczas zabiegu chirurgicznego lub podczas stosowania środków znieczulenia powodujących hipotensję. Lek należy odstawić dzień przed zabiegiem chirurgicznym. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej, jeśli uważa się, że jest spowodowana tym mechanizmem, stan pacjenta można znormalizować przez zwiększenie objętości krwi krążącej.

Poziom potasu

U niektórych pacjentów przyjmujących inhibitory ACE, w tym perindopryl, obserwowano podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi. Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek ten efekt jest zazwyczaj niewielki. Do czynników ryzyka wystąpienia hiperkaliemii należą pacjenci z niewydolnością nerek, pogorszeniem funkcji nerek, wiekiem powyżej 70 lat, cukrzycą, stanami współistniejącymi, takimi jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna i jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolakton, eplerenon, triamteren lub amilorid), suplementów diety zawierających potas, substytutów soli z potasem lub pacjentów przyjmujących inne leki powodujące podwyższenie stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyna, ko-trimoksazol, znany również jako trimetoprym/sulfametoksazol), a szczególnie antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny. Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub substytutów soli z potasem, szczególnie u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek, może prowadzić do istotnego podwyższenia stężenia potasu w surowicy krwi. Hiperkaliemia może spowodować powstanie poważnych, czasem śmiertelnych zaburzeń rytmu. Pacjentom przyjmującym inhibitory ACE należy ostrożnie stosować diuretyki zatrzymujące potas i blokery receptora angiotensyny, a także dokładnie monitorować poziom potasu w surowicy krwi i funkcję nerek. Jeśli jednoczesne stosowanie perindoprylu i któregokolwiek z wymienionych wyżej leków jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością i często kontrolować poziom potasu w surowicy krwi (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Pacjenci z cukrzycą

Pacjentom z cukrzycą przyjmującym doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi lub otrzymującym insulinę należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi w ciągu pierwszego miesiąca terapii inhibitorami ACE.

Związane z amlodypiną

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny w kryzie nadciśnieniowym nie zostały ustalone.

Niewydolność serca

Pacjentom z niewydolnością serca należy przepisywać leczenie z ostrożnością.

W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV według funkcjonalnej klasyfikacji przewlekłej niewydolności serca New York Heart Association – NYHA) częstość występowania obrzęku płuc przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo (patrz dział „Farmakodynamika”). Antagoniści wapnia, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko powikłań kardiologicznych i śmiertelnych skutków w przyszłości.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się wydłużony okres półwylęgu amlodypiny i wysoką wartość AUC; zalecenia dotyczące dawkowania nie są ustalone. Dlatego leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawek. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby może być konieczny stopniowy dobór dawek i dokładne monitorowanie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwiększać dawki pacjentom w podeszłym wieku należy z ostrożnością (patrz działy „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Pacjentom z niewydolnością nerek można stosować amlodypinę w dawkach standardowych. Fluktuacje stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie zależą od stopnia niewydolności nerek. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy.

Perindopryl/amlodypina Krka

Ostrzeżenia dotyczące stosowania

Wszystkie ostrzeżenia dotyczące każdego składnika pojedynczego, jak wspomniano powyżej, mają również zastosowanie do stałej kombinacji Perindopryl/amlodypina Krka.

Interakcje

Jednoczesne stosowanie leku Perindopryl/amlodypina Krka z lekami litu, diuretykami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas nie jest zalecane (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Biorąc pod uwagę wpływ poszczególnych składników tego leku kombinowanego na ciążę i laktację:

Perindopryl/amlodypina Krka nie jest zalecana do stosowania w I trymestrze ciąży. Perindopryl/amlodypina Krka jest przeciwwskazana w II i III trymestrze ciąży.

Perindopryl/amlodypina Krka nie jest zalecana do stosowania w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu przyjmowania leku, biorąc pod uwagę znaczenie tego leczenia dla matki.

Ciąża

Związane z perindoprylem

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży (patrz dział „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”). Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego po wpływie inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży są niejednoznaczne; jednakże nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Pacjentki planujące zajście w ciążę należy przekwalifikować na alternatywne leczenie przeciw nadciśnieniu, które ma potwierdzony profil bezpieczeństwa stosowania w okresie ciąży. Jeśli stwierdzono ciążę, leczenie inhibitorami ACE należy natychmiast przerwać i, jeśli to możliwe, rozpocząć leczenie alternatywne.

Wiadomo, że stosowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży może prowadzić do rozwoju fetotoksyczności (zaburzenia funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli stosowanie inhibitorów ACE miało miejsce w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego funkcji nerek i czaszki embrionu.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy dokładnie przebadać pod kątem hipotensji tętniczej, oligurii i hiperkaliemii (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Związane z amlodypiną

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w okresie ciąży u ludzi nie zostało ustalone.

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność rozrodczą w wysokich dawkach.

Stosowanie w okresie ciąży zaleca się tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i gdy samo schorzenie niesie większe ryzyko dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią

Związane z perindoprylem

Ponieważ brak jest informacji dotyczącej stosowania perindoprylu w okresie karmienia piersią, stosowanie leku Perindopryl/amlodypina Krka nie jest zalecane. W okresie karmienia piersią konieczne jest leczenie alternatywne o lepiej zbadanym profilu bezpieczeństwa, szczególnie u noworodków lub wcześniaków.

Związane z amlodypiną

Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki matki otrzymywanej przez noworodka szacuje się na 3–7%, maksymalnie 15%. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany. Decyzję o kontynuowaniu/przerwaniu karmienia piersią lub kontynuowaniu/przerwaniu terapii amlodypiną należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla matki.

Fertylność

Związane z perindoprylem

Nie stwierdzono wpływu na wskaźniki rozrodcze lub płodność.

Związane z amlodypiną

Donoszono o odwracalnych zmianach biochemicznych główki plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ na płodność samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podczas prowadzenia samochodu lub innych maszyn należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia takich efektów niepożądanych jak zawroty głowy lub osłabienie.

Sposób stosowania i dawki.

Doustne stosowanie.

Leczenie należy rozpocząć od 1 tabletki raz dziennie, najlepiej rano przed posiłkiem.

Stosowanie stałej kombinacji nie jest odpowiednie do terapii wstępnej.

Zakres dawkowania leku pozwala na elastyczne dobranie stosunku składników w zależności od potrzeb klinicznych. Dawkę należy dobierać indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając wskazanie do stosowania, przebieg choroby oraz poziom ciśnienia tętniczego.

Maksymalna dawka dzienna – 1 tabletka leku Perindopryl 4/amlodypina 10 Krka w dawce 8 mg/10 mg na dobę.

Grupy specjalne

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek oraz pacjenci w podeszłym wieku

Wydalanie perindoprylatu jest opóźnione u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego w trakcie leczenia należy często kontrolować poziom kreatyniny i potasu. Lek Perindopryl/amlodypina Krka można przepisywać pacjentom z klirem kreatyniny ≥ 60 ml/min, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z klirem kreatyniny < 60 ml/min. Takim pacjentom zaleca się indywidualne dobranie dawek perindoprylu i amlodypiny jako leków monoproduktowych.

Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu nie koreluje ze stopniem nasilenia niewydolności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”)

Schemat dawkowania dla pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie został ustalony, dlatego dawkowanie należy dobierać ostrożnie, rozpoczynając od najniższej możliwej dawki (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w celu ustalenia optymalnej dawki wstępnej i utrzymania terapii zaleca się indywidualne dobranie dawek perindoprylu i amlodypiny jako leków monoproduktowych. Farmakokinetyki amlodypiny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z wyraźną niewydolnością wątroby terapię amlodypiną należy rozpoczynać od najniższej dawki i stopniowo ją zwiększać.

Dzieci

Lek jest przeciwwskazany u dzieci (do 18. roku życia) ze względu na brak badań klinicznych u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

Brak informacji o przedawkowaniu leku Perindopryl/amlodypina Krka u ludzi.

Przedawkowanie (przyjęcie dużych dawek) amlodypiny może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej i, jako konsekwencji, do znaczącej oraz potencjalnie długotrwałej hipotensji ogólnoustrojowej, w tym rozwoju wstrząsu aż do skutku śmiertelnego. Klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga podjęcia aktywnych działań mających na celu wspieranie funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym monitorowanie czynności serca i płuc, zapewnienie pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi, kontrolę objętości krwi krążącej oraz diurezę.

W celu przywrócenia tonusu naczyń i normalnego poziomu ciśnienia tętniczego wskazane jest podawanie środków zwężających naczynia. W celu wyeliminowania skutków blokady kanałów wapniowych należy podać wewnętrznie (i/v) glukonian wapnia. W niektórych przypadkach może okazać się pomocne przemywanie żołądka.

Udowodniono, że u zdrowych ochotników po przyjęciu amlodypiny w dawce 10 mg zastosowanie węgla aktywnego w ciągu 2 godzin zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, efektywność dializy jest mało prawdopodobna.

Rzadko zgłaszano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna nawadnianie) w celu wspierania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wyzwalającymi.

Dane dotyczące przedawkowania perindoprylu u ludzi są ograniczone. Objawami przedawkowania inhibitorów ACE są hipotensja tętnicza, wstrząs, zaburzenia równowagi elektrolitowej, niewydolność nerek, hipwentylacja, tachykardia, przyspieszone bicie serca, bradykardia, zawroty głowy, niepokój, kaszel. Leczenie należy prowadzić przez podanie dożylnie roztworu fizjologicznego. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjentowi należy nadać pozycję leżącą z niskim położeniem głowy. Można również stosować angiotensynę II oraz/lub katecholaminy do podania dożylnego. Perindopryl można usunąć z krążenia ogólnoustrojowego poprzez hemodializę. W przypadku bradykardii opornej na leczenie rozważa się wszczepienie stymulatora serca. Konieczna jest ciągła kontrola podstawowych wskaźników czynności życiowych, stężenia elektrolitów oraz kreatyniny we krwi.

Efekty uboczne.

Najczęstsze efekty uboczne obserwowane podczas stosowania perindoprylu i amlodypiny oddzielnie to obrzęki, senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia), dysgezja, parestezje, zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie), szum w uszach, zawroty głowy, uczucie przyspieszonego bicie serca, zaczerwienienie, hipotensja (oraz powikłania związane z hipotensją), duszność, kaszel, ból brzucha, nudności, wymioty, dyspepsja, zmiany rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, swędzenie, wysypka, egzantema, obrzęk stawów (obrzęk kostki), skurcze mięśni, zmęczenie, osłabienie.

Poniżej wymienione efekty uboczne obserwowane podczas leczenia perindoprylem lub amlodypiną oddzielnie, zarejestrowane zgodnie z klasyfikacją MedDRA według narządów i układów oraz częstości występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); rzadko (> 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (częstości nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy według częstości, reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

1. Częstotliwość występowania działań niepożądanych obliczono na podstawie zgłoszeń spontanicznych podczas badań klinicznych.
2. Zobacz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.
3. Zobacz rozdziały „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Monitorowania Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu, aby chronić przed wilgocią i światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blisterze; po 3 lub po 9 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.