Perindopres® Trio

Ukraina
Nazwa handlowa Perindopres® Trio
Postać farmaceutyczna tabletki
Substancja czynna / Dawkowanie
perindopryl · 3,338 mg
indapamid · 1,25 mg
amlodypina · 10 mg
Typ recepty na receptę
Kod ATC
C09BX01
Numer rejestracyjny UA/19239/01/02
Producent S.A. "Darnytsya"
Perindopres® Trio tabletki

Spis treści

INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego Perindopres® Trio (PERINDOPRES TRIO)

Skład:

substancje czynne: perindopril, indapamide, amlodipine;

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/5 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylotanu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/10 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 4 mg (co odpowiada 3,338 mg perindoprylu), indapamidu 1,25 mg oraz amlodypiny bezylotanu 13,87 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/5 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylotanu 6,935 mg (co odpowiada 5 mg amlodypiny);

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/10 mg

1 tabletka zawiera: perindoprylu tert-butylaminy 8 mg (co odpowiada 6,676 mg perindoprylu), indapamidu 2,5 mg oraz amlodypiny bezylotanu 13,87 mg (co odpowiada 10 mg amlodypiny);

substancje pomocnicze: skrobię prażelatynizowaną, celulozę mikrokryształową, sodową solę kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny hydrofobowy, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/5 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie płasko-cylindrycznym, z faską.

Perindopres® Trio, tabletki 4 mg/1,25 mg/10 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie płasko-cylindrycznym, z faską i ryflowaniem.

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/5 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie płasko-cylindrycznym, z faską i ryflowaniem.

Perindopres® Trio, tabletki 8 mg/2,5 mg/10 mg – tabletki białe lub prawie białe, o kształcie płasko-cylindrycznym, z faską i ryflowaniem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ECA), inne kombinacje. Perindopril, amlodypina i indapamid. Kod ATC C09BX01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Perindopres® Trio to kombinacja trzech składników przeciwhypertensyjnych, których mechanizmy działania uzupełniają się wzajemnie w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Perindopryl t-butylamina – inhibitor ACE, indapamid – sulfonamidowy środek moczopędny, amlodypina – inhibitor przepływu jonów wapniowych należący do grupy dihydropirydyn.

Działanie farmakologiczne leku Perindopres® Trio wynika z właściwości każdego składnika oddzielnie. Ponadto kombinacja perindoprylu/indapamidu wywołuje addytywny efekt synergistyczny przeciwhypertensyjny obu składników.

Mechanizm działania.

Perindopryl – inhibitor ACE, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję zwężającą naczynia), dodatkowo stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów. W wyniku hamowania ACE obserwuje się obniżenie wydzielania aldosteronu; wzrost aktywności reniny w osoczu krwi bez negatywnego wpływu aldosteronu; zmniejszenie ogólnego oporu obwodowego naczyń dzięki przeważającemu wpływowi na naczynia mięśni i nerek. Nie obserwuje się przy tym zatrzymania wody i soli ani tachykardii odruchowej, nawet przy długotrwałym leczeniu.

Perindopryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z normalnym i niskim poziomem reniny w osoczu krwi.

Perindopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – perindoprylat. Inne metabolity są nieaktywne.

Perindopryl ulży pracy serca dzięki działaniu rozszerzającemu naczynia żyły (prawdopodobnie poprzez zmiany w metabolizmie prostaglandyn), co zmniejsza obciążenie wstępne serca oraz zmniejsza ogólny opór obwodowy naczyń, co zmniejsza obciążenie następcze serca.

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że stosowanie perindoprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia napełnienia lewej i prawej komory serca; zmniejszenia ogólnego oporu obwodowego naczyń; zwiększenia wyrzutu serca i poprawy wskaźnika sercowego; zwiększenia regionalnego przepływu krwi w mięśniach.

Ponadto znacząco poprawiają się wyniki testów z obciążeniem fizycznym.

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, farmakologicznie pokrewną grupie diuretyków tiazydowych. Indapamid hamuje resorpcję sodu w korowej części nerek. Powoduje to zwiększenie wydalania sodu i chlorków z moczem oraz w mniejszym stopniu – wydalania potasu i magnezu, co zwiększa diurezę. Ten mechanizm zapewnia działanie przeciwhypertensyjne.

Amlodypina jest inhibitorem przepływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyn (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonist jonów wapniowych) i blokuje transbłonowy przepływ jonów wapniowych do komórek mięśni mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.

Skutki farmakodynamiczne.

Perindopryl/indapamid. Kombinacja perindoprylu/indapamidu obniża ciśnienie skurczowe i rozkurczowe u pacjentów w każdym wieku z nadciśnieniem tętniczym, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie przeciwhypertensyjne leku jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych wykazano, że jednoczesne stosowanie perindoprylu i indapamidu wywołuje działanie synergistyczne przeciwhypertensyjne w porównaniu z działaniem każdego składnika stosowanego oddzielnie.

Perindopryl. Perindopryl skutecznie obniża ciśnienie tętnicze przy nadciśnieniu tętniczym każdego stopnia: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego obserwuje się zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Maksymalny efekt przeciwhypertensyjny rozwija się w ciągu 4–6 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Perindopryl charakteryzuje się wysokim poziomem trwałego hamowania ACE (około 80%) po 24 godzinach od zastosowania.

U pacjentów odpowiadających na leczenie normalizacja ciśnienia tętniczego następuje w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji.

Przestanie terapii nie wiąże się z efektem odstawienia.

Perindopryl ma właściwości rozszerzające naczynia, przywraca elastyczność dużych tętnic, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach opornych i zmniejsza hipertrofię lewej komory serca. W razie potrzeby dodanie diuretyku tiazydowego prowadzi do dodatkowego synergizmu.

Kombinacja inhibitora ACE i diuretyku tiazydowego zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może pojawić się przy stosowaniu diuretyku jako monoterapii.

Indapamid. Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu stosowanego jako monoterapii trwa 24 godziny. Ten efekt występuje w dawkach, w których właściwości moczopędne są minimalne.

Działanie przeciwhypertensyjne indapamidu związane jest z poprawą elastyczności tętnic i zmniejszeniem oporności tętniczków oraz ogólnego oporu obwodowego naczyń.

Indapamid zmniejsza hipertrofię lewej komory serca.

Po przekroczeniu zalecanej dawki efekt przeciwhypertensyjny diuretyków tiazydowych i tiazydopodobnych osiąga plateau, podczas gdy liczba niepożądanych działań rośnie. Jeśli leczenie nie jest skuteczne, nie należy zwiększać dawki leku.

Ponadto, jak wykazano w badaniach różnej długości (krótkich, średnich i długich) z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, indapamid nie wpływa na metabolizm lipidów (triglicerydów, lipoprotein o niskiej i wysokiej gęstości) i nie wpływa na metabolizm węglowodanów, nawet u chorych na nadciśnienie tętnicze i cukrzycę.

Amlodypina. Mechanizm działania przeciwhypertensyjnego amlodypiny wynika z bezpośredniego rozkurczowego działania na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm, za pomocą którego amlodypina zmniejsza objawy dławicy piersiowej, nie został w pełni określony, ale wiadomo, że lek sprzyja zmniejszeniu ogólnej ischemii obciążenia dzięki dwóm działaniom:

  • amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, co zmniejsza ogólny opór obwodowy (obciążenie następcze); ponieważ częstość skurczów serca nie zmienia się, zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen;
  • amlodypina częściowo sprzyja rozszerzeniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek zarówno w niezmienionych, jak i w obszarach ischemicznych mięśnia sercowego; takie rozszerzenie zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego u chorych na dławicę wazospastyczną (dławica Prinzmetala lub dławica wariantna).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmowanie amlodypiny raz dziennie zapewnia klinicznie wyraźne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny, zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Dzięki powolnemu początku działania amlodypina nie wywołuje ostrej hipotensji.

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z negatywnymi zaburzeniami metabolicznymi ani zmianami poziomu lipidów w osoczu krwi, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i padaczką.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Perindopryl/indapamid.

ADVANCE – międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badanie z dwuczynnikowym (2×2) projektem, mające na celu określenie korzyści z obniżenia ciśnienia tętniczego za pomocą stałej kombinacji perindoprylu/indapamidu w porównaniu z placebo na tle aktualnej standardowej terapii [porównanie podwójnie ślepe (prospektywne randomizowane badanie otwarte z oceną metodą ślepą)] dotyczącej wpływu na główne makro- i mikronaczyniowe zdarzenia u pacjentów z cukrzycą typu II. Głównym punktem końcowym były główne zdarzenia makrowascularyzne (śmiertelność sercowo-naczyniowa, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, nieśmiertelny udar mózgu) i mikrowascularyzne (nowe przypadki lub nasilenie nefropatii, choroby oczu). Do badania włączono 11 140 pacjentów z cukrzycą typu II. Spośród nich 83% pacjentów miało nadciśnienie tętnicze, 32% i 10% pacjentów miało w wywiadzie mikro- i makrowascularyzne choroby odpowiednio, 27% miało mikroalbuminurię. Terapia towarzysząca obejmowała leki: obniżające ciśnienie tętnicze (75%), obniżające poziom lipidów (35%, głównie statyny – 28%), kwas acetylosalicylowy lub inne leki przeciwzakrzepowe (47%).

Leczenie przez 4,3 roku kombinacją perindopryl/indapamid doprowadziło do istotnego obniżenia o 9% względnego ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego (95% CI [0,828; 0,996], p = 0,041). Korzyści z leczenia perindoprylem/indapamidem w porównaniu z placebo wynikały z istotnego obniżenia względnego ryzyka ogólnej śmiertelności o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p = 0,025); istotnego obniżenia względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [0,68; 0,98], p = 0,027); istotnego obniżenia względnego ryzyka wszystkich zdarzeń nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p < 0,001).

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych perindoprylem/indapamidem obserwowano istotne obniżenie względnego ryzyka głównych makro- i mikronaczyniowych zdarzeń o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p = 0,052) w porównaniu z grupą placebo. W podgrupie pacjentów przyjmujących perindopryl/indapamid w porównaniu z grupą placebo odnotowano również istotne obniżenie względnego ryzyka ogólnej śmiertelności o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p = 0,019); istotne obniżenie względnego ryzyka śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p = 0,023); istotne obniżenie względnego ryzyka wszystkich zdarzeń nerkowych o 20% (95% CI [0,73; 0,87], p < 0,001).

Farmakokinetyka.

Stosowanie perindoprylu/indapamidu i amlodypiny w stałej kombinacji nie zmienia ich właściwości farmakokinetycznych w porównaniu z ich stosowaniem jako monopreparatów.

Perindopryl

Wchłanianie i biodostępność. Po doustnym przyjęciu perindopryl szybko się wchłania, maksymalna stężenie osiąga się po 1 godzinie (perindopryl jest lekiem proleczniczym, a perindoprylat – aktywnym metabolitem). Okres półtrwania perindoprylu w osoczu krwi wynosi 1 godzinę.

Ponieważ przyjmowanie pokarmu zmniejsza przekształcanie perindoprylu w perindoprylat, a tym samym zmniejsza jego biodostępność, perindopryl t-butylaminę zaleca się przyjmować doustnie w jednorazowej dawce dziennej rano przed posiłkiem. Istnieje zależność liniowa między dawką perindoprylu a jego stężeniem w osoczu krwi.

Rozkład. Objętość rozkładu niezwiązanego perindoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Wiązanie perindoprylatu z białkami osocza krwi wynosi 20%, głównie z ACE, i jest zależne od dawki.

Biotransformacja. Do krążenia dostaje się 27% przyjętej dawki perindoprylu w postaci aktywnego metabolitu perindoprylatu. Oprócz aktywnego perindoprylatu perindopryl tworzy jeszcze 5 nieaktywnych metabolitów. Maksymalne stężenie perindoprylatu w osoczu krwi osiąga się po 3–4 godzinach.

Wydalanie. Perindoprylat wydala się z moczem, okres końcowego półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin. Stan równowagi osiąga się po 4 dniach.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Wydalenie perindoprylatu zmniejsza się u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.

Uszkodzenie funkcji nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę w zależności od stopnia uszkodzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny).

Potrzeba dializy. Klirens dializy perindoprylatu wynosi 70 ml/min.

Choroba wątroby. Farmakokinetyka perindoprylu zmienia się u chorych na marskość wątroby: klirens wątrobowy głównej cząsteczki zmniejsza się dwukrotnie. Jednak ilość tworzonego perindoprylatu nie zmniejsza się (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania”).

Indapamid

Wchłanianie. Indapamid szybko i całkowicie wchłania się w przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga się około 1 godzinę po przyjęciu doustnym.

Rozkład. Wiązanie z białkami osocza krwi – 79%.

Biotransformacja i wydalanie. Okres półtrwania wynosi od 14 do 24 godzin (średnio 18 godzin). Powtarzane przyjmowanie nie powoduje kumulacji.

Indapamid wydala się głównie z moczem (70% dawki) i kałem (22%) w postaci nieaktywnych metabolitów. U pacjentów z niewydolnością nerek parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się.

Amlodypina

Wchłanianie i biodostępność. Po zastosowaniu w dawkach terapeutycznych doustnie amlodypina dobrze się wchłania i osiąga maksymalne stężenie we krwi po 6–12 godzinach po przyjęciu. Biodostępność absolutna wynosi od 64 do 80%. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Rozkład. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Wydalanie. Okres półtrwania amlodypiny w osoczu krwi wynosi około 35–50 godzin, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie. Amlodypina w większości metabolizuje się w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów, 60% metabolitów wydala się z moczem, a 10% – w postaci niezmienionej.

Osobliwe kategorie pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u osób w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia wskaźnika AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie wskaźnika AUC i czasu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadało cechom wiekowym badanych pacjentów.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Istnieje bardzo ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wskaźnika AUC o około 40–60%.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Perindopres® Trio jest wskazany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów wymagających terapii perindoprylem, indapamidem i amlodypiną w dawkach dostępnych w stałej kombinacji.

Przeciwwskazania.

  • Hemodializa;
  • Nieleczona niewydolność serca w zespole dekompensacji;
  • Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w dawkach 4 mg/1,25 mg/5 mg oraz 4 mg/1,25 mg/10 mg;
  • Umiarkowane zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min) w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg lub 8 mg/2,5 mg/10 mg;
  • Nadwrażliwość na substancje czynne, inne leki zawierające sulfonamidy, pochodne dihydropirydyny, inne inhibitory ACE lub na którejkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w sekcji „Skład”;
  • Ciąża lub planowanie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
  • Okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”);
  • W wywiadzie obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego) związany z wcześniejszą terapią inhibitorami ACE (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • Obrzęk naczynioruchowy wrodzony lub idiopatyczny;
  • Encefalopatia wątrobowo-piwna;
  • Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
  • Hipokaliemia;
  • Ciężkie nadciśnienie tętnicze;
  • Szok, w tym szok kardiogenny;
  • Przeszkoda odpływu z lewej komory (np. ciężki zwężenie aorty);
  • Niewydolność serca z niestabilną hemodynamiką po ostrym zawałcie mięśnia sercowego;
  • Jednoczesne stosowanie z lekami zawierającymi substancję czynną aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
  • Jednoczesne stosowanie z sartanem/sakubitrylem (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
  • Metody leczenia pozanaczyniowego prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”);
  • Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynego funkcjonującego nerki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie kombinacji inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu do stosowania pojedynczego leku wpływającego na RAAS (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki powodujące hiperkaliemię.

Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą powodować hiperkaliemię, m.in.: aliskiren, sole potasu, diuretyki zatrzymujące potas, inhibitory ACE, antagoniści receptorów angiotensyny II, niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), heparyny, immunosupresory, takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprymina. Jednoczesne stosowanie tych leków zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.

Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniami funkcji nerek ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek oraz chorób układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności jest zwiększone.

Metody leczenia pozanaczyniowego: metody leczenia, takie jak dializa lub hemofiltraция z użyciem pewnych membran o wysokiej przepuszczalności hydraulicznej (np. poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) z użyciem dekstranu siarczanu, prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku, ze względu na zwiększony ryzyko reakcji anafilaktycznych ciężkiego stopnia (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W razie potrzeby przeprowadzenia takiego leczenia należy rozważyć możliwość użycia membrany dializacyjnej innego typu lub zastosowanie innego leku przeciw nadciśnieniu.

Sakubitril/valsartan: jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrilem/valsartanem jest przeciwwskazane, ponieważ jednoczesne hamowanie neprylizyny i ACE może zwiększyć ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Leczenie sakubitrilem/valsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki perindoprylu. Terapię perindoprylem należy rozpoczynać nie wcześniej niż po 36 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrilu/valsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.

Perindopryl/indapamid .

Opisywano odwracalny wzrost stężenia litu w surowicy krwi i zwiększenie jego toksyczności przy jednoczesnym stosowaniu litu i inhibitorów ACE. Jednoczesne stosowanie perindoprylu z indapamidem i lekami litu nie jest zalecane. Jednakże, jeśli konieczne jest zastosowanie tej kombinacji, należy dokładnie monitorować stężenie litu w surowicy krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Perindopryl.

Aliskiren: u wszystkich innych pacjentów, podobnie jak u chorych na cukrzycę lub z zaburzeniami funkcji nerek, ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, pogorszenia funkcji nerek, chorób układu sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności jest zwiększone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Blokery receptorów angiotensyny: z opublikowanych danych wiadomo, że u pacjentów z ustaloną miażdżycą, niewydolnością serca lub cukrzycą z uszkodzeniem narządów docelowych jednoczesne stosowanie wiązało się z większą częstością występowania nadciśnienia tętniczego, omdleń, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w szczególności ostrej niewydolności nerek) w porównaniu z monoterapią lekami wpływającymi na RAAS. Stosowanie podwójnej blokady (czyli kombinacji inhibitora ACE z antagonistami receptorów angiotensyny II) jest możliwe tylko w wyjątkowych przypadkach przy warunku dokładnego monitorowania funkcji nerek, poziomu potasu i ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Estramustyna: zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy (angioedem).

Leki zatrzymujące potas (np. triamteren, amilorid itp.), sole potasu: ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (potencjalnie śmiertelnej), szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (addytywny efekt hiperkaliemizujący). Te leki nie są zalecane do jednoczesnego stosowania z perindoprylem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednakże, jeśli jednoczesne przepisanie tych substancji jest konieczne, należy stosować je ostrożnie i przeprowadzać częste kontrole poziomu potasu w surowicy krwi. W przypadku stosowania spironolaktonu w niewydolności serca patrz poniżej „Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi”.

Ko-trimoksazol (trimetoprym/sulfametoksazol): u pacjentów stosujących jednocześnie ko-trimoksazol możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Amlodypina.

Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach obserwowano migotanie komór serca z końcem śmiertelnym oraz kolaps układu sercowo-naczyniowego w połączeniu z hiperkaliemią po wewnątrzżylnej aplikacji werapamilu i dantrolenu. Z uwagi na możliwość wystąpienia hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego przepisywania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina, pacjentom z ustaloną lub podejrzaną złośliwą hipertermią.

Grapefruit lub sok grejpfrutowy: u niektórych pacjentów możliwe jest zwiększenie biodostępności amlodypiny, co prowadzi do wzmocnienia efektu hipotensyjnego.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi.

Perindopryl/indapamid.

Baklofen: wzmacnia działanie hipotensyjne. Należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie potrzeby dostosować dawkę leku hipotensyjnego.

Perindopryl/indapamid.

NLPZ, w szczególności duże dawki kwasu acetylosalicylowego: możliwe osłabienie działania hipotensyjnego przy jednoczesnym przepisywaniu inhibitorów ACE i NLPZ, takich jak kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych, inhibitory cyklooksygenazy COX-2 oraz nieselektywne NLPZ. Także taka kombinacja może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwego rozwoju ostrej niewydolności nerek, oraz do podwyższenia poziomu potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z istniejącym osłabieniem funkcji nerek. Taką kombinację należy przepisywać ostrożnie, szczególnie pacjentom starszym. Pacjenci powinni przywrócić równowagę wodną i rozważyć celowość kontroli funkcji nerek po rozpoczęciu terapii wspomagającej i w dalszym leczeniu.

Perindopryl.

Leki przeciwdiabetyczne (insulina, doustne środki hipoglikemiczne): badania epidemiologiczne sugerują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z lekami przeciwdiabetycznymi może prowadzić do wzmocnienia działania obniżającego poziom glukozy z ryzykiem hipoglikemii. Ten fenomen najprawdopodobniej może występować w pierwszych tygodniach leczenia kombinowanego i w przypadku zaburzeń funkcji nerek.

Diuretyki: możliwe nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego po rozpoczęciu leczenia inhibitory ACE, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami równowagi wodno-elektrolitowej. Prawdopodobieństwo rozwoju efektu hipotensyjnego można zmniejszyć poprzez odstawienie diuretyku, zwiększenie objętości krwi krążącej, spożycie soli przed rozpoczęciem terapii perindoprylem, którą należy rozpocząć od niskich dawek z stopniowym zwiększaniem. W nadciśnieniu tętniczym, gdy wcześniej przepisany diuretyk mógł spowodować niedobór wody/elektrolitów, należy go odstawić przed rozpoczęciem leczenia inhibitory ACE (w takich przypadkach przyjmowanie diuretyku może być wznowione z czasem) lub przepisać inhibitor ACE w niskiej dawce z stopniowym zwiększaniem. W przypadku niewydolności serca na tle przyjmowania diuretyku stosowanie inhibitora ACE należy rozpocząć od minimalnej dawki, możliwe po zmniejszeniu dawki diuretyku. W każdym przypadku należy monitorować funkcję nerek (poziom kreatyniny) w pierwszych tygodniach leczenia inhibitory ACE.

Diuretyki zatrzymujące potas (eplerenon, spironolakton): przy jednoczesnym stosowaniu eplerenonu lub spironolaktonu w dawkach od 12,5 mg do 50 mg na dobę z niskimi dawkami inhibitorów ACE u pacjentów z niewydolnością serca II–IV klasy funkcjonalnej według skali NYHA i frakcją wyrzutową < 40 %, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory ACE i diuretyki pętlowe, istnieje ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, potencjalnie śmiertelnej, szczególnie w przypadku nieprzestrzegania zaleceń dotyczących przepisywania tej kombinacji. Przed rozpoczęciem stosowania tej kombinacji należy upewnić się o braku hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kaliamiemii i kreatyninemię co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia i co miesiąc dalej.

Racecadotryl: inhibitory ACE (np. perindopryl) mogą spowodować rozwój obrzęku naczynioruchowego. To ryzyko może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu z racecadotrylem (lek przepisywany w leczeniu ostrej biegunki).

Inhibitory mTOR (np. sirolimus, everolimus, temsirolimus): u pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory mTOR możliwe jest zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Indapamid.

Z uwagi na ryzyko wystąpienia hipokaliemii indapamid należy przepisywać ostrożnie w kombinacji z lekami, które mogą spowodować rozwój paroksysmalnej tachykardii komorowej typu „torsades de pointes”, takimi jak:

  • leki przeciwarytmiczne klasy IA (chinidyna, hydrochinidyna, dysopyramid);
  • leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutilid, bretylium, sotalol);
  • niektóre neuroleptyki (chloropromazyna, tiokarbamazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, trifluoperazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, sultopryd, tiapryd), butyrofenony (driperydol, haloperidol), inne neuroleptyki (pimozyd);
  • inne leki, takie jak beprydyl, sizarapyd, difemanil, erytromycyna dożylne, halofantryna, mizolastyne, moxifloksacyna, pentamidyna, sparfloksacyna, winokamin dożylne, metadon, astemizol, terfenadyna.

Należy zapobiegać obniżeniu poziomu potasu w surowicy krwi, w razie potrzeby korygować go i monitorować interwał QT.

Amfoterycyna B dożylne, gliko- i mineralokortykosteroidy (działanie systemowe), tetrakozaktyd, leki przeczyszczające (stymulujące perystaltykę): zwiększają ryzyko obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi (efekt addytywny). Należy monitorować zawartość potasu w surowicy krwi i korygować go w razie potrzeby, szczególnie przy jednoczesnym przyjmowaniu z glikozydami nasercowymi. Zaleca się stosowanie leków przeczyszczających, które nie stymulują perystaltyki.

Leki naparstnicy. Hipokaliemia i/lub hipomagnezemia sprzyjają zwiększeniu efektów toksycznych leków naparstnicy. Należy monitorować poziom potasu, magnezu we krwi i EKG, a także w razie potrzeby przeanalizować terapię.

Allopurinol: jednoczesne stosowanie z indapamidem może zwiększyć ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na allopurinol.

Amłodypina.

Inhibitory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu z znanymi induktorami CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać. Dlatego należy monitorować ciśnienie tętnicze i dostosować dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ziołom św. Jana (Hypericum perforatum), ryfampicyna).

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z inhibitorami CYP3A4 o silnym lub umiarkowanym działaniu (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub dyltiazem) może powodować znaczne zwiększenie stężenia amlodypiny. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W takich przypadkach może być konieczna kliniczna obserwacja pacjenta i dobór dawki.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji u pacjentów przyjmujących klaritromycynę w kombinacji z amlodypiną. Takim pacjentom zaleca się dokładny nadzór.

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi.

Perindopryl/indapamid/amlodypina.

Antydepresanty imipraminopodobne (trójpierścieniowe), neuroleptyki: zwiększają działanie hipotensyjne i ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

Inne leki hipotensyjne: mogą powodować dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Kortykosteroidy, tetrakozaktyd: osłabienie działania hipotensyjnego (z powodu zatrzymania wody i soli przez kortykosteroidy).

Perindopryl.

Leki hipotensyjne i wazodylatory: jednoczesne stosowanie z nitrogliceryną i innymi nitratami lub z innymi wazodylatorami może sprzyjać dodatkowemu obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Allopurinol, cytostatyki, środki immunosupresyjne, kortykosteroidy systemowe lub prokainamid: jednoczesne stosowanie z inhibitorami ACE zwiększa ryzyko wystąpienia leukopenii.

Inhibitory ACE mogą nasilać działanie hipotensyjne niektórych leków stosowanych w znieczuleniu.

Diuretyki (tiazydowe i pętlowe): wcześniejsze leczenie wysokimi dawkami diuretyków może spowodować odwodnienie, co zwiększa ryzyko hipotensji na początku terapii perindoprylem.

Gliptyny (linagliptyna, saksagliptyna, sytagliptyna, wildagliptyna): u pacjentów, którym przepisano kombinację gliptyny i inhibitora ACE, zwiększa się ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego z powodu tego, że gliptyna obniża aktywność dipeptydyl peptydazy-IV (DPP-IV).

Sympatymimetyki: możliwe osłabienie działania hipotensyjnego inhibitorów ACE.

Leki złota: przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, i zastrzykowych leków złota (sodowy aurotiomalat) rzadko opisywano reakcje podobne do tych, które występują przy stosowaniu nitratów (objawy: zaczerwienienie twarzy (rumień), nudności, wymioty i hipotensja).

Indapamid.

Metformina: ryzyko wystąpienia kwasicy mlekowej z powodu możliwego rozwoju funkcjonalnej niewydolności nerek związanej z przyjmowaniem diuretyków, szczególnie pętlowych. Nie należy przepisywać metforminy, jeśli poziom kreatyniny w osoczu przekracza 15 mg/l (135 µmol/l) u mężczyzn i 12 mg/l (110 µmol/l) u kobiet.

W przypadku odwodnienia związanego ze stosowaniem diuretyków rośnie ryzyko rozwoju ostrej niewydolności nerek, szczególnie przy stosowaniu dużych dawek środków kontrastowych jodowych. Dlatego przed ich przyjęciem należy przywrócić równowagę wodną.

Sole wapnia: ryzyko wystąpienia hiperkalcemii z powodu zmniejszenia eliminacji wapnia z moczem.

Cyklosporyna: ryzyko podwyższenia stężenia kreatyniny bez wpływu na poziom krążącej cyklosporyny, nawet jeśli nie ma niedoboru wody i sodu.

Amlodypina.

Atorwastatyna, digoksyna lub warfaryna: w badaniach klinicznych dotyczących interakcji udowodniono, że amlodypina nie wpływa na ich farmakokinetykę.

Takrolimus: ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności, należy kontrolować poziom takrolimusu w osoczu krwi i w razie potrzeby korygować jego dawkę.

Inhibitory szlaku mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny): takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina należy do słabych inhibitorów CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna: badania interakcji cyklosporyny i amlodypiny z udziałem zdrowych ochotników lub innych populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, w których obserwowano zwiększenie wahania stężenia minimalnego cyklosporyny (średnio od 0 do 40 %), nie przeprowadzono. U pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę należy kontrolować poziom cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna: stosowanie amlodypiny w dawce wielokrotnej 10 mg w kombinacji z 80 mg symwastatyny doprowadziło do 77 % zwiększenia stężenia symwastatyny w porównaniu z jej przyjmowaniem jako monoterapii. Pacjentom przyjmującym amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę.

Szczególne środki ostrożności.

Wszystkie poniższe ostrzeżenia dotyczące poszczególnych składników leku dotyczą również stałej kombinacji Perindopres® Trio.

Lit. Jednoczesne stosowanie litu i kombinacji perindoprylu/indapamidu nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Podwójna blokada RAAS. Dane wskazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren może zwiększać ryzyko wystąpienia hipotensji, hiperkaliemii oraz zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady RAAS poprzez jednoczesne przyjmowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskiren (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli leczenie z jednoczesnym zastosowaniem dwóch blokerów RAAS jest uznawane za absolutnie konieczne, może być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE i blokery receptora angiotensyny II nie powinny być stosowane jednocześnie u pacjentów z nerkową naczyniopatią cukrzycową.

Leki zatrzymujące potas, suplementy diety zawierające potas lub zastępcze soli zawierające potas.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z lekami zatrzymującymi potas lub suplementami diety zawierającymi potas nie jest ogólnie zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Neutropenia/agranulocytoza/trombocytopenia/anemia. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE odnotowano przypadki neutropenii, agranulocytozy, trombocytopenii i anemii. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek i bez czynników ryzyka neutropenia występuje rzadko. Perindopryl należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów z chorobami tkanki łącznej, podczas terapii lekami immunosupresyjnymi, allopurynolem, prokainamidem lub przy jednoczesnym występowaniu tych czynników, szczególnie jeśli występują zaburzenia funkcji nerek. U niektórych z tych pacjentów obserwowano rozwój ciężkich infekcji, w niektórych przypadkach opornych na intensywną terapię antybiotykami. W przypadku przepisywania perindoprylu tym pacjentom zaleca się okresowe monitorowanie liczby białych krwinek we krwi. Ponadto pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o każdym objawie infekcji (np. ból gardła, podwyższona temperatura ciała) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Hipertensja naczyniowo-nerek. U pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki zwiększa się ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej i niewydolności nerek podczas leczenia inhibitorami ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Stosowanie diuretyków może być czynnikiem sprzyjającym. Zaburzenia funkcji nerek mogą objawiać się jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej.

Leczeniem hipertensji naczyniowo-nerek jest rewaskularyzacja. Jednak inhibitory ACE mogą być korzystne dla pacjentów z hipertensją naczyniowo-nerek oczekujących na operację lub gdy operacja jest niemożliwa.

Jeśli lek Perindopres® Trio w dawkach 4 mg/1,25 mg/5 mg oraz 4 mg/1,25 mg/10 mg jest przepisywany pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia, leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych, od niskiej dawki, z kontrolą funkcji nerek i poziomu potasu we krwi, ponieważ u niektórych pacjentów obserwowano funkcjonalną niewydolność nerek, która była odwracalna po odstawieniu leku.

Leku Perindopres® Trio w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg lub 8 mg/2,5 mg/10 mg nie należy przepisywać pacjentom z istniejącym zwężeniem tętnicy nerkowej lub podejrzeniem takiego zwężenia. W takim przypadku leczenie należy rozpocząć w warunkach szpitalnych, od niższej dawki niż zalecana dawka leku.

Podatność alergiczna/światrzycowy obrzęk. Podczas stosowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, zgłaszano rzadkie przypadki wystąpienia świetrzycowego obrzęku twarzy, kończyn, warg, języka, krtani i/lub gardła. Może to wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia.

W takich przypadkach należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku i zapewnić odpowiednią opiekę medyczną do całkowitego ustąpienia objawów. W przypadku obrzęku ograniczonego do obszarów twarzy i warg stan pacjenta zwykle się poprawia bez leczenia, a do złagodzenia objawów może być pomocne podanie leków przeciwhistaminowych.

Światrzycowy obrzęk z obrzękiem krtani może prowadzić do śmiertelnego skutku. Jeśli obrzęk rozprzestrzenia się na język, struny głosowe lub krtanię, istnieje ryzyko obturacji dróg oddechowych i wymagana jest natychmiastowa terapia, która może obejmować podskórne podanie roztworu adrenaliny 1:1000 (0,3–0,5 ml) i/lub zapewnienie przepływu powietrza przez drogi oddechowe.

Zgłaszano, że u osób rasy czarnej inhibitory ACE częściej powodują wystąpienie świetrzycowego obrzęku w porównaniu z pacjentami innych ras.

Pacjenci z wywiadem świetrzycowego obrzęku, który nie był związany ze stosowaniem inhibitorów ACE, mają zwiększone ryzyko jego wystąpienia podczas przyjmowania inhibitorów ACE (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentów podczas leczenia inhibitorami ACE wystąpiły rzadkie przypadki świetrzycowego obrzęku jelitowego. Pacjenci mieli ból brzucha (z nudnościami i wymiotami lub bez nich); w niektórych przypadkach wcześniej nie obserwowano obrzęku twarzy, a poziom esterazy C-1 był w normie. Diagnozę świetrzycowego obrzęku jelitowego stawiano podczas tomografii komputerowej, badania ultrasonograficznego lub zabiegu chirurgicznego. Po odstawieniu inhibitora ACE objawy świetrzycowego obrzęku ustąpiły. W przypadku różnicowania przyczyny bólu brzucha u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy uwzględnić możliwość wystąpienia świetrzycowego obrzęku jelitowego.

Jednoczesne stosowanie perindoprylu z sakubitrylem/walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju świetrzycowego obrzęku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Leczenie sakubitrylem/walsartanem należy rozpoczynać nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki perindoprylu. W przypadku przerwania leczenia sakubitrylem/walsartanem, terapię perindoprylem należy rozpocząć nie wcześniej niż 36 godzin po przyjęciu ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie innych inhibitorów neutralnej endopeptydazy (NEP) (np. racekadotrylu) i inhibitorów ACE może również zwiększyć ryzyko rozwoju świetrzycowego obrzęku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia inhibitorami NEP (np. racekadotrylem) należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów przyjmujących perindopryl.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR (np. sirolimusu, ewerolimusu, temsirolimusu). U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory mTOR możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju świetrzycowego obrzęku (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniem oddychania lub bez) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Reakcje anafilaktyczne podczas terapii desensybilizującej. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas terapii desensybilizującej lekami zawierającymi jad owadów (pszczoły, osy). Inhibitory ACE należy stosować z ostrożnością u pacjentów z alergią po przeprowadzeniu desensybilizacji i należy unikać ich przepisywania podczas immunoterapii środkami zawierającymi trujące substancje pochodzenia zwierzęcego.

Jednak u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i terapii desensybilizującej, można uniknąć tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitora ACE co najmniej 24 godziny przed przeprowadzeniem desensybilizacji.

Reakcje anafilaktyczne podczas plazmaferezy LDL. Rzadko u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas plazmaferezy LDL z zastosowaniem dekstranu siarczanowego wystąpiły zagrażające życiu reakcje anafilaktyczne. Rozwoju tych reakcji można uniknąć, tymczasowo odstawiając leczenie inhibitorem ACE przed każdą plazmaferezę.

Pacjenci poddawani hemodializie. Zgłaszano przypadki wystąpienia reakcji anafilaktycznych u pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas hemodializy z użyciem wysokoprzepuszczalnych membran poliakrylowych (np. AN 69®). Takim pacjentom należy stosować inny typ membran dializacyjnych lub przepisać inny klasę leków przeciwciśnieniowych.

Pierwotny aldosteronizm. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie RAAS. Dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u takich pacjentów.

Encefalopatia wątrobowo-błoniasta. U pacjentów z zaburzoną funkcją wątroby stosowanie diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyd może spowodować rozwój encefalopatii wątrobowo-błoniastej. Encefalopatia wątrobowo-błoniasta jest przeciwwskazaniem do stosowania leku.

Fotosensybilizacja. Zgłaszano przypadki reakcji fotosensybilizacji u pacjentów przyjmujących diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyd (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku wystąpienia takich reakcji zaleca się przerwanie leczenia diuretykami. W razie konieczności wznowienia przyjmowania diuretyków należy chronić wrażliwe obszary skóry przed działaniem promieni słonecznych lub sztucznych źródeł ultrafioletu.

Funkcja nerek. Leczenie lekiem jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Leczenie lekiem Perindopres® Trio zawierającym kombinację perindoprylu/indapamidu w dawkach 8 mg/2,5 mg (czyli Perindopres® Trio 8 mg/2,5 mg/5 mg i 8 mg/2,5 mg/10 mg) jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). Jeśli u niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez objawów uszkodzenia nerek badania laboratoryjne krwi wykazują oznaki funkcjonalnej niewydolności nerek, leczenie należy przerwać; możliwe jest wznowienie leczenia w niższej dawce lub jednym z komponentów. Takim pacjentom należy często monitorować potas i kreatyninę: po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a następnie co 2 miesiące w okresie stabilizacji terapeutycznej. Przypadki wystąpienia niewydolności nerek obserwowano głównie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca lub zaburzeniami funkcji nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej.

Nie zaleca się stosowania tej kombinacji u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki.

Ryzyko hipotensji tętniczej i/lub niewydolności nerek (w przypadku niewydolności serca, niedoboru wody i elektrolitów itp.): znaczne pobudzenie RAAS obserwowano głównie w związku z perindoprylem w przypadku wyraźnego niedoboru wody i elektrolitów (surowa dieta bez soli lub długotrwałe leczenie diuretykami), u pacjentów z początkowo niskim ciśnieniem tętniczym, przy zwężeniu tętnic nerkowych, niewydolności serca zastoinowej lub u pacjentów z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem. Blokowanie tego układu inhibitorem ACE, szczególnie podczas pierwszego przyjęcia i w pierwszych dwóch tygodniach leczenia, może spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia tętniczego i/lub wzrost stężenia kreatyniny w osoczu krwi, co wskazuje na obecność funkcjonalnej niewydolności nerek. Czasem może to mieć ostry początek i bardzo rzadko wystąpić w dowolnym czasie. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niższej dawki z stopniowym jej zwiększaniem.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobami naczyniowymi mózgu znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu.

Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyd wykazują największą skuteczność, jeśli nie ma zaburzeń funkcji nerek lub zaburzenia są niewielkie (stężenie kreatyniny około poniżej 25 mg/l, czyli 220 μmol/l, u dorosłych).

U pacjentów w podeszłym wieku stężenie kreatyniny w osoczu krwi powinno odpowiadać wiekowi, masie ciała i płci. Hipowolemia spowodowana utratą wody i sodu w wyniku przyjmowania diuretyków na początku leczenia prowadzi do obniżenia filtracji kłębuszkowej. W konsekwencji możliwe jest wzrost stężenia mocznika i kreatyniny we krwi. Takie przejściowe funkcjonalne niewydolność nerek nie ma negatywnych skutków u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale może nasilić istniejące zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z niewydolnością nerek można stosować amlodypinę w dawkach standardowych. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie korelują ze stopniem zaburzeń funkcji nerek.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Perindopres® Trio u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie były prowadzone. Dawkowanie stałej kombinacji Perindopres® Trio u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek powinno odpowiadać indywidualnie dobranym dawkom pojedynczych składników.

Hipotensja, niedobór wody i elektrolitów. Istnieje ryzyko nagłego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z istniejącym niedoborem sodu (w szczególności u pacjentów ze zwężeniem tętnic nerkowych). Dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie klinicznych objawów niedoboru wody i elektrolitów, które mogą wystąpić na tle współistniejących wymiotów lub biegunki. U takich pacjentów należy regularnie kontrolować poziom elektrolitów w surowicy krwi.

W przypadku wystąpienia wyraźnej hipotensji może być konieczne dożylne podanie izotonicznego roztworu chlorku sodu. Przejściowa hipotensja nie jest przeciwwskazaniem do dalszego przyjmowania leku. Po przywróceniu objętości krwi krążącej i normalizacji ciśnienia tętniczego leczenie może być wznowione w niższej dawce lub jednym z komponentów leku.

Początkowe obniżenie stężenia sodu może być bezobjawowe, dlatego bardzo ważne jest regularne monitorowanie tego parametru. Częstsza kontrola jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z marskością wątroby (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”).

Każde leczenie diuretykami może spowodować hiponatremię, czasem z bardzo poważnymi skutkami. Hiponatremia w połączeniu z hipowolemią może prowadzić do odwodnienia i ortostatycznej hipotensji tętniczej. Utrata jonów chloru może prowadzić do wtórnego kompensacyjnego alkalozy metabolicznego; częstość i nasilenie tego efektu są niewielkie.

Potas. Leczenie kombinacją indapamidu z perindoprylem i amlodypiną nie wyklucza możliwości wystąpienia hipokaliemii, szczególnie u pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Tak jak w przypadku stosowania każdego leku przeciwciśnieniowego w połączeniu z diuretykiem, należy regularnie monitorować poziom potasu w osoczu krwi.

U niektórych pacjentów podczas przyjmowania inhibitorów ACE, w tym perindoprylu, obserwowano wzrost stężenia potasu w osoczu krwi. Do czynników ryzyka hiperkaliemii należą niewydolność nerek, pogorszenie funkcji nerek, wiek powyżej 70 lat, cukrzyca, współistniejące stany, takie jak odwodnienie, ostra dekompensacja serca, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie diuretyków zatrzymujących potas (np. spironolaktonu, eplerenonu, triamterenu lub amiloridu), suplementów diety zawierających potas lub zastępczych soli z potasem; przyjmowanie innych leków, które powodują wzrost stężenia potasu w surowicy krwi (np. heparyny, ko-trimoksazolu, znanego również jako trimetoprim/sulfametoksazol). Stosowanie suplementów diety zawierających potas, diuretyków zatrzymujących potas lub zastępczych soli z potasem może również prowadzić do istotnego wzrostu poziomu potasu w surowicy krwi, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Hiperkaliemia może spowodować powstanie ciężkich, czasem śmiertelnych arytmii. Jeśli jednoczesne przyjmowanie perindoprylu i któregokolwiek z wymienionych leków jest uznawane za uzasadnione, należy stosować je z ostrożnością, często kontrolując poziom potasu w surowicy krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Obniżenie poziomu potasu przy hipokaliemii jest głównym ryzykiem przy stosowaniu diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazyd. Należy zapobiegać ryzyku wystąpienia hipokaliemii (< 3,4 mmol/l) u pacjentów z wysokim ryzykiem (pacjenci w podeszłym wieku i/lub niedożywieni, pacjenci przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby z obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z chorobą niedokrwienną serca i pacjenci z niewydolnością serca). W przypadku wystąpienia hipokaliemii zwiększa się kardiotoxyczność glikozydów naparstnika i ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu. Pacjenci z wydłużonym odstępie QT wrodzonym lub iatrogennym również należą do grupy ryzyka. Hipokaliemia, jak i bradykardia, mogą sprzyjać rozwojowi ciężkich zaburzeń rytmu serca, w tym paroksysmalnej tachyarytmii komorowej typu „torsade de pointes”, która może być śmiertelna.

W takich przypadkach konieczna jest częstsza kontrola poziomu potasu w surowicy krwi. Pierwsze oznaczenie tego parametru należy wykonać w ciągu pierwszego tygodnia leczenia.

W przypadku obniżenia poziomu potasu w surowicy krwi konieczna jest jego korekta. Hipokaliemia wykryta w związku z niskim stężeniem magnezu w surowicy krwi może być oporna na leczenie, jeśli nie koryguje się poziomu magnezu w surowicy krwi.

Magnez. Wykazano, że tiazdy i powiązane z nimi diuretyki, w tym indapamid, zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezemii (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Wapń. Diuretyki tiazydowe i podobne do tiazyd mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem i prowadzić do niewielkiego i przejściowego wzrostu stężenia wapnia w osoczu krwi. Znacznie podwyższone poziomy wapnia mogą być skutkiem wcześniej nierozpoznanego nadczynności przytarczyc. Leczenie należy przerwać do czasu przeprowadzenia badania funkcji gruczołów przytarczyc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Kaszel. Zgłaszano występowanie suchego kaszlu podczas leczenia inhibitorami ACE. Ten kaszel jest trwały i ustępuje po odstawieniu leku. W przypadku wystąpienia tego objawu należy wziąć pod uwagę jego iatrogenną etiologię. Jeśli nadal preferuje się przepisanie inhibitora ACE, można rozważyć kontynuację terapii.

Choroba miażdżycowa. Ryzyko hipotensji istnieje u wszystkich pacjentów, ale perindopryl należy przepisywać z szczególną ostrożnością pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niedostatecznością krążenia mózgowego. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od niskiej dawki.

Kryz hipertensyjny. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania amlodypiny u pacjentów w stanie kryzu hipertensyjnego nie zostały zbadane.

Niewydolność serca/niewydolność serca ciężkiego stopnia. Amlodypinę należy przepisywać pacjentom z niewydolnością serca z ostrożnością. W długotrwałym badaniu z grupą placebo u pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (klasy III, IV wg klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association – NYHA) częstość wystąpienia obrzęku płucnego przy stosowaniu amlodypiny była wyższa w porównaniu z placebo. Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niewydolnością serca zastoinową, ponieważ zwiększają ryzyko wystąpienia zdarzeń kardiologicznych i śmiertelności.

U pacjentów z niewydolnością serca ciężkiego stopnia (IV stopień) leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza, od zmniejszonej dawki początkowej. Leczenia β-blokerami u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i niedokrwistością wieńcową nie należy przerywać: inhibitor ACE dodaje się do β-blokera.

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej/hipertroficzna kardiomiopatia. Należy przepisywać inhibitory ACE z ostrożnością pacjentom z przeszkodą w odpływie z lewej komory serca.

Pacjenci z cukrzycą. Leczenie pacjentów z cukrzycą insulinozależną (z naturalną tendencją do podwyższenia poziomu potasu we krwi) należy rozpocząć pod opieką medyczną, od zmniejszonej dawki początkowej.

U chorych na cukrzycę przyjmujących doustne leki obniżające poziom glukozy lub insulinę należy dokładnie monitorować poziom glukozy we krwi, szczególnie w pierwszym miesiącu terapii inhibitorem ACE.

U chorych na cukrzycę ważne jest monitorowanie poziomu glukozy we krwi, szczególnie gdy poziom potasu jest obniżony.

Cechy rasowe. Perindopryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, prawdopodobnie mniej skutecznie obniża ciśnienie tętnicze u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym niż u pacjentów innych ras, co może wynikać z niskiego poziomu reniny we krwi u tych pacjentów.

Zabiegi chirurgiczne/anesztezja. Inhibitory ACE mogą powodować hipotensję podczas wykonywania anestezji, szczególnie podczas stosowania środka znieczulającego prowadzącego do obniżenia ciśnienia tętniczego. Dlatego podczas leczenia inhibitorami ACE o długim działaniu, takimi jak perindopryl, zaleca się odstawienie leku co najmniej na dobę przed zabiegiem chirurgicznym, jeśli to możliwe.

Zaburzenia funkcji wątroby. Rzadko przyjmowanie inhibitorów ACE wiązano z zespołem rozpoczynającym się od żółtaczki cholestatycznej i rozwijającym się do szybko postępującego martwicy wątroby, czasem zakończonego śmiercią. Mechanizm powstawania tego zespołu jest nieznany. Pacjentom, u których podczas przyjmowania inhibitora ACE rozwija się żółtaczka lub występuje znaczny wzrost poziomu enzymów wątrobowych, należy przerwać przyjmowanie inhibitora ACE i przeprowadzić odpowiednie badania medyczne i leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się wydłużony okres półtrwania amlodypiny i wyższe wartości AUC; nie ma zaleceń dotyczących dawkowania. Leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższych dawek, zachowując ostrożność na początku terapii i podczas zwiększania dawki. Pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby może być potrzebne stopniowe dobieranie dawki i dokładne monitorowanie.

Badania dotyczące stosowania stałej kombinacji Perindopres® Trio u pacjentów z dysfunkcją wątroby nie były prowadzone. Ponieważ znany jest wpływ poszczególnych składników stałej kombinacji Perindopres® Trio, lek jest przeciwwskazany pacjentom z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby i należy go stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia.

Kwas moczowy. U pacjentów z podwyższonym poziomem kwasu moczowego może występować tendencja do zwiększenia liczby napadów podagry.

Pacjenci w podeszłym wieku. Przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić funkcję nerek i poziom potasu. Aby zmniejszyć ryzyko nagłej hipotensji, szczególnie przy obecności niedoboru wody lub elektrolitów, dawkę początkową należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego na leczenie. Dawkę należy zwiększać z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Wypływ wodnicy, ostre krótkowzroczność (krótkowzroczność) i wtórna jaskra kątowa zamknięta. Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywołać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu wodnicy z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej jaskry kątowej zamkniętej. Objawy obejmują nagły początek obniżenia ostrości widzenia lub ból oka i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia stosowania leku. Nieleczona ostra jaskra kątowa zamknięta może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowe leczenie polega na jak najszybszym odstawieniu leku. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe pozostaje niekontrolowane, może być konieczne zastosowanie leków operacyjnych, medycznych lub chirurgicznych. Czynnikami ryzyka rozwoju ostrej jaskry kątowej zamkniętej może być alergia na sulfonamid lub penicylinę w wywiadzie.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Ten lek zawiera mniej niż 23 mg/ dawkę sodu, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Perindopres® Trio jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Perindopryl. Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka efektu teratogennego po przyjmowaniu inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są ostateczne, dlatego nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu ryzyka. Leku nie można stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajść w ciążę. Jeśli kontynuacja leczenia inhibitorami ACE jest uznawana za konieczną, pacjentki planujące zajść w ciążę należy przełożyć na alternatywne leki przeciwciśnieniowe z potwierdzonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa w okresie ciąży.

Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia inhibitorem ACE, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym alternatywnym lekiem dozwolonym w okresie ciąży.

Wiadomo, że przyjmowanie inhibitorów ACE w II i III trymestrze ciąży prowadzi do toksyczności płodowej (obniżenie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie formowania się tkanki kostnej czaszki) i toksyczności noworodkowej (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli kobieta przyjmowała inhibitory ACE od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie ultrasonografii funkcji nerek i kości czaszki u dziecka. Noworodkom, których matki przyjmowały inhibitory ACE w okresie ciąży, należy dokładnie obserwować w celu wczesnego wykrycia i korekty hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Indapamid. Dane dotyczące stosowania indapamidu w okresie ciąży są ograniczone (mniej niż 300 przypadków). Przy długotrwałym stosowaniu diuretyku tiazydowego w III trymestrze ciąży możliwe jest zmniejszenie objętości krwi krążącej i przepływu krwi maciczno-łożyskowego, co może prowadzić do niedokrwienia łożyska i opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto rzadko u noworodków obserwowano hipoglikemię i trombocytopenię. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego toksycznego wpływu na funkcję rozrodczą.

Amlodypina. Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży nie zostało ustalone.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą przy podawaniu wysokich dawek.

Okres karmienia piersią. Perindopres® Trio jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią na czas leczenia lub odstawieniu leku w okresie karmienia piersią, biorąc pod uwagę ważność terapii dla matki.

Perindopryl. Stosowanie perindoprylu w okresie karmienia piersią nie jest zalecane ze względu na brak danych. W szczególności w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka należy przepisać leczenie alternatywne z potwierdzonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią.

Indapamid. Dostępne informacje dotyczące przenikania indapamidu/metabolitów do mleka matki są niewystarczające. Może rozwijać się nadwrażliwość na pochodne sulfonamidu i hipokaliemia. Ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone.

Indapamid należy do diuretyków podobnych do tiazyd, których stosowanie w okresie karmienia piersią wiązano ze zmniejszeniem i hamowaniem laktacji.

Amlodypina. Amlodypina przenika do mleka matki. Część dawki początkowej przyjętej przez matkę, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na niemowlęta jest nieznany.

Plodność.

Perindopryl i indapamid. Badania toksyczności rozrodczej nie wykazały wpływu na płodność samic i samców zwierząt. Nie oczekuje się wpływu na płodność człowieka.

Amlodypina. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Brakuje danych klinicznych dotyczących potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność. Wiadomo, że badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ amlodypiny na płodność samców.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Badania dotyczące wpływu leku Perindopres® Trio na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami automatycznymi nie były prowadzone.

Perindopryl i indapamid nie wpływają na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić indywidualne reakcje związane z obniżeniem ciśnienia tętniczego.

Amlodypina może wywierać nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami. Może wystąpić zaburzenie reakcji w przypadku wystąpienia u pacjenta zawrotów głowy, bólu głowy, osłabienia, zmęczenia lub nudności. W związku z tym może pogorszyć się zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi urządzeniami automatycznymi. Zaleca się zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Do stosowania doustnego.

Należy przyjmować 1 tabletkę leku Perindopres® Trio na dobę, jednorazowo, najlepiej rano przed posiłkiem.

Zastosowanie stałej kombinacji nie jest wskazane do leczenia wstępnego.

W razie potrzeby dawkę stałej kombinacji Perindopres® Trio można dostosować lub może być zalecane indywidualne dobrać dawki poszczególnych składników.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Leczenie lekiem Perindopres® Trio jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Przeciwwskazane jest przepisywanie leku Perindopres® Trio w dawkach 8 mg/2,5 mg/5 mg oraz 8 mg/2,5 mg/10 mg pacjentom z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny – 30–60 ml/min). Standardowe monitorowanie leczenia powinno obejmować regularne oznaczanie stężenia kreatyniny i potasu we krwi.

Pacjenci w wieku podeszłym (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Należy pamiętać, że eliminacja perindoprylatu u pacjentów w wieku podeszłym jest obniżona (patrz podpunkt „Farmakokinetyka”). Lek Perindopres® Trio może być przepisywany pacjentom w wieku podeszłym z uwzględnieniem funkcji nerek (patrz punkt „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz podpunkt „Farmakokinetyka”). Leczenie lekiem Perindopres® Trio jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Lek Perindopres® Trio należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na brak zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Perindopres® Trio u dzieci. Z tego powodu nie należy go stosować tej grupie wiekowej.

Przedawkowanie.

Brak danych dotyczących przedawkowania leku Perindopres® Trio u ludzi.

W przypadku przedawkowania kombinacji perindopryl/inda­pamid najczęściej występującą niepożądaną reakcją jest hipotensja tętnicza, która może towarzyszyć nudnościom, wymiotom, drgawkom, zawrotom głowy, senności, dezorientacji, oligurii, która może postępować do anurii (w wyniku hipowolemii). Może dojść do zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej (obniżenie stężenia sodu i potasu w osoczu).

Pierwsza pomoc obejmuje szybkie usunięcie leku z organizmu: przemywanie żołądka i/lub podanie węgla aktywowanego, a następnie przywracanie równowagi wodno-elektrolitowej w warunkach szpitalnych, aż do powrotu tych parametrów do normy.

W przypadku wystąpienia znaczącej hipotensji pacjent powinien zostać ułożony w pozycji poziomej z niskim położeniem głowy. W razie potrzeby należy podać w kroplówce roztwór izotoniczny chlorku sodu dożylnie lub zastosować inne metody przywracania objętości krwi obiegowej.

Perindoprylat, czynna forma perindoprylu, może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy (patrz podpunkt „Farmakokinetyka”).

Dane dotyczące celowego przedawkowania amlodypiny u ludzi są ograniczone.

Na podstawie dostępnych danych można założyć, że przyjmowanie bardzo dużych dawek może prowadzić do nadmiernej wazodilatacji obwodowej i odruchowej tachykardii. Opisano przypadki wyraźnej, prawdopodobnie długotrwałej hipotensji ogólnoustrojowej i wstrząsu z letalnym skutkiem.

Rzadko opisywano rozwój niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przetężenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Wyraźna hipotensja kliniczna spowodowana przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnej pomocy kardiologicznej, w tym regularnego monitorowania czynności serca i oddychania, ułożenia pacjenta w pozycji poziomej z podniesionymi kończynami dolnymi oraz monitorowania objętości krwi obiegowej i diurezy.

Podanie wazokontryktora może być pomocne w przywróceniu napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc w skorygowaniu skutków blokady kanałów wapniowych.

W niektórych przypadkach przemywanie żołądka może być wskazane. Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że podanie węgla aktywowanego 2 godziny po przyjęciu 10 mg amlodypiny zmniejsza szybkość wchłaniania amlodypiny. Ze względu na silne wiązanie amlodypiny z białkami osocza hemodializa uznawana jest za nieskuteczną.

Efekty uboczne.

Najczęstsze działania niepożądane obserwowane podczas stosowania perindoprylu, indapamidu i amlodypiny oddzielnie to zawroty głowy, ból głowy, parestezje, senność, zaburzenia smaku, zaburzenia wzroku, podwójne widzenie, szum w uszach, zawroty głowy, kołatanie serca, flush, hipotensja tętnicza (i związane z nią objawy), kaszel, duszność, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (ból brzucha, zaparcia, biegunka, niestrawność, nudności, wymioty, zmiana rytmu wypróżnień), świąd, wysypka, wysypka makulopapularna, skurcze mięśni, obrzęki kostek, osłabienie, obrzęki i zmęczenie, a także hipokaliemia**.

Należy uprzedzić pacjenta o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów brakiemoczu/oligurii, flush, a także depresji, ciemnienia moczu, nudności, wymiotów, skurczów mięśni, dezorientacji, które mogą wskazywać na rozwój zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu przeciwmoczowego (ZNS HP).

Podczas leczenia perindoprylem, indapamidem lub amlodypiną obserwowano następujące działania niepożądane, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (> 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (> 1/10000, < 1/1000); nieznana częstość (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje. Rinitis: perindopryl – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko.

Ze strony układu krwionośnego i chłonnego. Eozynofilia: perindopryl – rzadko*; agranulocytoza: perindopryl i indapamid – bardzo rzadko; anemia aplastyczna: indapamid – bardzo rzadko; pancytopenia: perindopryl – bardzo rzadko; leukopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina – bardzo rzadko; neutropenia: perindopryl – bardzo rzadko; anemia hemolityczna: perindopryl, indapamid – bardzo rzadko; trombocytopenia: perindopryl, indapamid, amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu odpornościowego. Reakcje nadwrażliwości: amlodypina – bardzo rzadko, indapamid – rzadko.

Ze strony układu endokrynnego. ZNS HP: perindopryl − rzadko.

Ze strony przemiany materii i zaburzeń odżywiania. Hipoglikemia: perindopryl – rzadko*; hiperkaliemia, ustępująca po odstawieniu leku: perindopryl – rzadko*; hiponatremia: perindopryl i indapamid – rzadko*; hiperwentylacja: amlodypina – bardzo rzadko; hiperkalcemia: indapamid – bardzo rzadko; obniżenie stężenia potasu we krwi do stanu hipokaliemii**, w tym poważnej u niektórych pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: indapamid – często, hipochloremia (indapamid − rzadko), hipomagnezemia (indapamid − rzadko).

Ze strony psychiki. Bezsenność: amlodypina – rzadko; zaburzenia nastroju (w tym niepokój): amlodypina, perindopryl – rzadko; depresja: perindopryl i amlodypina – rzadko; zaburzenia snu: perindopryl – rzadko; dezorientacja: perindopryl – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko.

Ze strony układu nerwowego. Zawroty głowy: perindopryl i amlodypina – często; ból głowy: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; parestezje: perindopryl – często, indapamid – rzadko, amlodypina – rzadko; senność: perindopryl – rzadko*, amlodypina – często; hipestezja: amlodypina – rzadko; zaburzenia smaku: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; drżenie: amlodypina – rzadko; omdlenia: perindopryl – rzadko*, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – rzadko;

hipertensja: amlodypina – bardzo rzadko; neuropatia obwodowa: amlodypina – bardzo rzadko; zaburzenia ekstrapiramidowe (zespół ekstrapiramidowy): amlodypina – częstość nieznana; udar, potencjalnie spowodowany nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl – bardzo rzadko; w przypadku niewydolności wątroby możliwe wystąpienie encefalopatii wątrobowej: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony narządów wzroku. Zaburzenia wzroku: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – częstość nieznana; podwójne widzenie: amlodypina – często; krótkowzroczność: indapamid – częstość nieznana; nieostre widzenie: indapamid – częstość nieznana; wypływ choroideowy: indapamid − częstość nieznana.

Ze strony narządów słuchu i błędnika. Szum w uszach: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; zawroty głowy: perindopryl – często, indapamid – rzadko.

Ze strony serca. Kołatanie serca: perindopryl – rzadko*, amlodypina – często; tachykardia: perindopryl – rzadko*; dławica piersiowa: perindopryl – bardzo rzadko; arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków): perindopryl i indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko; zawał mięśnia sercowego może wystąpić w wyniku nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego u pacjentów z wysokim stopniem ryzyka: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko; paroksysmalna tachykardia komorowa typu „pируet” (torsade de pointes), potencjalnie śmiertelna: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony układu naczyniowego. Flush: amlodypina – często, perindopryl – rzadko; hipotensja (i związane z nią objawy): perindopryl – często, indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – rzadko; zapalenie naczyń: perindopryl – rzadko*, amlodypina – bardzo rzadko, zespół Raynauda: perindopryl – częstość nieznana.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej. Kaszel: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; duszność: perindopryl i amlodypina – często; skurcz oskrzeli: perindopryl – rzadko; eozynofilowa zapalenie płuc: perindopryl – bardzo rzadko.

Ze strony układu pokarmowego. Ból brzucha: perindopryl i amlodypina – często; zaparcia: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; biegunka: perindopryl i amlodypina – często; niestrawność: perindopryl i amlodypina – często; nudności: perindopryl i amlodypina – często, indapamid – rzadko; wymioty: perindopryl – często, indapamid i amlodypina – rzadko; suchość w ustach: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – rzadko; zmiana rytmu wypróżnień: amlodypina – często; hiperplazja dziąseł: amlodypina – bardzo rzadko; zapalenie trzustki: perindopryl, indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; zapalenie żołądka: amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego. Zapalenie wątroby: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko, indapamid – częstość nieznana; żółtaczka: amlodypina – bardzo rzadko; zaburzenia funkcji wątroby: indapamid – bardzo rzadko.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Świąd: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; wysypka: perindopryl – często, amlodypina – rzadko; wysypka makulopapularna: indapamid – często; pokrzywka: perindopryl i amlodypina – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; obrzęk naczynioruchowy: perindopryl – rzadko, indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; łysienie: amlodypina – rzadko; purpura: indapamid i amlodypina – rzadko; wybielenie skóry: amlodypina – rzadko; nadpotliwość: perindopryl i amlodypina – rzadko; egzantema: amlodypina – rzadko; reakcja fotosensybilizacji: perindopryl – rzadko*, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – bardzo rzadko; nasilenie objawów łuszczycy: perindopryl – rzadko; pemfigoid: perindopryl – rzadko*; zespół wielopostaciowej erytemy: perindopryl i amlodypina – bardzo rzadko; zespół Stevensa–Johnsona: indapamid i amlodypina – bardzo rzadko; odłuszczeniowe zapalenie skóry: amlodypina – bardzo rzadko; toksyczny epidermalny nekrolioza: indapamid – bardzo rzadko, amlodypina – częstość nieznana; obrzęk Quincka: amlodypina – bardzo rzadko.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Skurcze mięśni: perindopryl i amlodypina – często; obrzęki kostek: amlodypina – często; artrologia: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; mięsologia: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; ból pleców: amlodypina – rzadko; możliwe nasilenie objawów istniejącego toczeń rzekomego: indapamid – częstość nieznana.

Ze strony nerek i układu moczowego. Zaburzenia oddawania moczu: amlodypina – rzadko; nikturia: amlodypina – rzadko; polakiuria: amlodypina – rzadko; ostra niewydolność nerek: perindopryl – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; niewydolność nerek: perindopryl – rzadko, indapamid – bardzo rzadko; brakiemocz/oliguria (rzadko − perindopryl).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Dysfunkcja erekcji: perindopryl, amlodypina i indapamid – rzadko; ginekomastia: amlodypina – rzadko.

Zaburzenia ogólne. Osłabienie: perindopryl i amlodypina – często; zwiększona zmęczalność: indapamid – rzadko, amlodypina – często; obrzęk: amlodypina – bardzo często; ból w klatce piersiowej: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; ból: amlodypina – rzadko; niedobór: perindopryl – rzadko*, amlodypina – rzadko; obrzęki obwodowe: perindopryl – rzadko*; hipertermia: perindopryl – rzadko*.

Badania. Zwiększenie masy ciała: amlodypina – rzadko; zmniejszenie masy ciała: amlodypina – rzadko; podwyższenie stężenia mocznika we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi: perindopryl – rzadko*; podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi: perindopryl – rzadko; podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych: perindopryl – rzadko, indapamid – częstość nieznana, amlodypina – bardzo rzadko; obniżenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu: perindopryl – bardzo rzadko; wydłużenie odcinka QT w EKG: indapamid – częstość nieznana; podwyższenie stężenia glukozy we krwi: indapamid – częstość nieznana; podwyższenie stężenia kwasu moczowego we krwi: indapamid – częstość nieznana.

Urazy, zatrucia i komplikacje związane z przyjmowaniem leku. Upadki: perindopryl – rzadko*.

*Częstość działań niepożądanych wykrytych na podstawie spontanicznych doniesień, obliczona na podstawie danych z badań klinicznych.

**W badaniach II i III fazy porównujących dawki indapamidu 1,5 i 2,5 mg analiza stężenia potasu w osoczu wykazała zależność dawkową działania indapamidu:

Indapamid 1,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l zaobserwowano u 10 % pacjentów i < 3,2 mmol/l u 4 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,23 mmol/l.

Indapamid 2,5 mg: stężenie potasu w osoczu < 3,4 mmol/l zaobserwowano u 25 % pacjentów i < 3,2 mmol/l u 10 % pacjentów po 4–6 tygodniach leczenia. Po 12 tygodniach leczenia średnie zmniejszenie stężenia potasu w osoczu wynosiło 0,41 mmol/l.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blisterze; 3 lub 9 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Spółka Akcyjna „Farmaconyjna firma „Darnica”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.