Perindopres® Trio

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento PERINDOPRES® TRIO (PERINDOPRES TRIO)

Composición:

Principios activos: perindopril, indapamida, amlodipino;

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/5 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 4 mg (equivalente a 3,338 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/10 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 4 mg (equivalente a 3,338 mg de perindopril), indapamida 1,25 mg y amlodipino besilato 13,87 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/5 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 8 mg (equivalente a 6,676 mg de perindopril), indapamida 2,5 mg y amlodipino besilato 6,935 mg (equivalente a 5 mg de amlodipino);

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/10 mg

1 comprimido contiene: perindopril terbutilamina 8 mg (equivalente a 6,676 mg de perindopril), indapamida 2,5 mg y amlodipino besilato 13,87 mg (equivalente a 10 mg de amlodipino);

Excipientes: almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal hidrofóbico, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Comprimidos.

Propiedades físico-químicas principales:

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/5 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel.

Perindopres® Trio, comprimidos de 4 mg/1,25 mg/10 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/5 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Perindopres® Trio, comprimidos de 8 mg/2,5 mg/10 mg – comprimidos de color blanco o casi blanco, forma cilíndrica plana, con bisel y ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), otras combinaciones. Perindopril, amlodipino e indapamida. Código ATC C09B X01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Perindopres® Trio es una combinación de tres componentes antihipertensivos cuyos mecanismos de acción se complementan mutuamente en el control de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial. Perindopril terbutilamina — un inhibidor de la ECA, indapamida — un diurético sulfonamida, amlodipino — un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de dihidropiridinas.

La acción farmacológica del medicamento Perindopres® Trio se debe a las propiedades de cada uno de sus componentes por separado. Además, la combinación de perindopril/indapamida produce un sinergismo aditivo del efecto antihipertensivo de ambos componentes.

Mecanismo de acción.

Perindopril — un inhibidor de la ECA que convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y promueve la degradación de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) hasta péptidos inactivos. Debido a la inhibición de la ECA, se produce una disminución en la secreción de aldosterona; un aumento en la actividad de la renina en plasma sin efecto negativo del aldosterona; una reducción en la resistencia vascular periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales. No se observa retención de agua ni de sales ni taquicardia refleja, incluso tras un tratamiento prolongado.

El perindopril reduce la presión arterial incluso en pacientes con niveles normales o bajos de renina en plasma.

El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos.

El perindopril alivia la carga cardíaca debido a su efecto vasodilatador sobre las venas (posiblemente mediante cambios en el metabolismo de las prostaglandinas), lo que disminuye la precarga cardíaca y la resistencia vascular periférica total, reduciendo así la poscarga cardíaca.

Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a una disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho; disminución de la resistencia vascular periférica total; aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco; aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos.

Además, se mejoran significativamente los resultados en pruebas con ejercicio físico.

Indapamida es un derivado de sulfonamida con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con el grupo de diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruros en la orina y, en menor medida, la excreción de potasio y magnesio, aumentando así el diuresis. Este mecanismo proporciona el efecto antihipertensivo.

Amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio perteneciente al grupo de dihidropiridinas (bloqueador de canales de calcio lentos o antagonista de iones de calcio) que bloquea el flujo transmembranal de iones de calcio hacia las células musculares del miocardio y músculo liso vascular.

Efectos farmacodinámicos.

Perindopril/indapamida. La combinación de perindopril/indapamida reduce la presión sistólica y diastólica en pacientes de cualquier edad con hipertensión arterial, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del medicamento es dependiente de la dosis. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración simultánea de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo sinérgico en comparación con el efecto de cada componente administrado por separado.

Perindopril. El perindopril reduce eficazmente la presión arterial en la hipertensión arterial de cualquier grado: leve, moderado y severo. La reducción de la presión arterial sistólica y diastólica se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas después de una dosis única y se mantiene durante más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) 24 horas después de la administración.

En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la presión arterial ocurre dentro de un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia.

La interrupción del tratamiento no se asocia con efecto de rebote.

El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional.

La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir cuando el diurético se administra como monoterapia.

Indapamida. El efecto antihipertensivo de la indapamida, cuando se administra como monoterapia, dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas.

El efecto antihipertensivo de la indapamida está relacionado con la mejora de la elasticidad arterial, la reducción de la resistencia de las arteriolas y la resistencia vascular periférica total.

La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo.

Al superar la dosis recomendada, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos alcanza un nivel de meseta, mientras que la cantidad de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es eficaz, no se debe aumentar la dosis del medicamento.

Además, estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) en pacientes con hipertensión arterial han demostrado que la indapamida no afecta el metabolismo lipídico (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni el metabolismo de carbohidratos, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Amlodipino. El mecanismo del efecto antihipertensivo del amlodipino se debe a su acción relajante directa sobre la musculatura lisa vascular. El mecanismo exacto por el cual el amlodipino reduce las manifestaciones de angina de pecho no está completamente definido, pero se sabe que el medicamento contribuye a reducir la isquemia total inducida por el esfuerzo gracias a dos acciones:

• el amlodipino dilata las arteriolas periféricas, reduciendo así la resistencia vascular periférica total (poscarga); como la frecuencia cardíaca no cambia, la reducción de la carga cardíaca disminuye el consumo de energía del miocardio y su demanda de oxígeno;
• el amlodipino promueve parcialmente la dilatación de las arterias coronarias principales y arteriolas tanto en zonas miocárdicas normales como isquémicas; esta dilatación aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con angina de pecho vasoespástica (angina de Prinzmetal o angina variante).

En pacientes con hipertensión arterial, la administración de amlodipino una vez al día proporciona una reducción clínicamente significativa de la presión arterial durante 24 horas, tanto en posición supina como de pie. Debido a su inicio lento de acción, el amlodipino no provoca hipotensión aguda.

El uso de amlodipino no se asocia con efectos metabólicos negativos ni cambios en los niveles de lípidos en plasma, por lo que puede administrarse a pacientes con asma, diabetes mellitus y gota.

Eficacia clínica y seguridad.

Perindopril/indapamida.

ADVANCE — un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado con diseño bifactorial (2×2), diseñado para evaluar las ventajas de la reducción de la presión arterial mediante la combinación fija de perindopril/indapamida en comparación con placebo, sobre fondo de terapia estándar actual [comparación doble ciego (estudio prospectivo aleatorizado abierto con evaluación ciega)] respecto al impacto sobre eventos macro y microvasculares principales en pacientes con diabetes tipo II. El punto final primario incluyó eventos macrovasculares principales (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, ictus no fatal) y eventos microvasculares (nuevos casos o empeoramiento de nefropatía, enfermedad ocular). El estudio incluyó a 11.140 pacientes con diabetes tipo II. De ellos, el 83 % tenía hipertensión arterial, el 32 % y el 10 % tenían antecedentes de enfermedades micro y macrovasculares respectivamente, y el 27 % presentaba microalbuminuria. La terapia concomitante incluyó medicamentos: para reducir la PA (75 %), para reducir los niveles de lípidos (35 %, principalmente estatinas — 28 %), ácido acetilsalicílico u otros antiagregantes plaquetarios (47 %).

El tratamiento durante 4,3 años con la combinación perindopril/indapamida condujo a una reducción significativa del 9 % en el riesgo relativo del punto final primario (IC 95 % [0,828; 0,996], p = 0,041). Las ventajas del tratamiento con perindopril/indapamida frente al placebo se debieron a una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 14 % (IC 95 % [0,75; 0,98], p = 0,025); una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 18 % (IC 95 % [0,68; 0,98], p = 0,027); y una reducción significativa del riesgo relativo de todos los eventos renales en un 21 % (IC 95 % [0,74; 0,86], p < 0,001).

En el subgrupo de pacientes con hipertensión arterial tratados con perindopril/indapamida, se observó una reducción significativa del riesgo relativo de eventos macro y microvasculares principales en un 9 % (IC 95 % [0,82; 1,00], p = 0,052) en comparación con el grupo placebo. En el subgrupo de pacientes que recibieron perindopril/indapamida, en comparación con el grupo placebo, también se observó una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad total en un 16 % (IC 95 % [0,73; 0,97], p = 0,019); una reducción significativa del riesgo relativo de mortalidad cardiovascular en un 20 % (IC 95 % [0,66; 0,97], p = 0,023); y una reducción significativa del riesgo relativo de todos los eventos renales en un 20 % (IC 95 % [0,73; 0,87], p < 0,001).

Farmacocinética.

La administración de perindopril/indapamida y amlodipino en combinación fija no altera sus propiedades farmacocinéticas en comparación con su uso como monoterapia.

Perindopril

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima a la hora (el perindopril es un profármaco y el perindoprilato es su metabolito activo). La semivida de eliminación del perindopril en plasma es de 1 hora.

Dado que la ingestión de alimentos reduce la conversión de perindopril en perindoprilato, disminuyendo así su biodisponibilidad, se recomienda administrar perindopril terbutilamina por vía oral en una dosis única diaria por la mañana antes de las comidas. Existe una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y es dependiente de la dosis.

Biotransformación. El 27 % de la dosis administrada de perindopril entra en circulación en forma del metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril forma otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza entre 3 y 4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina, la semivida terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. El estado de equilibrio se alcanza al cuarto día.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La farmacocinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye (ver secciones «Vía de administración y dosis» y «Precauciones especiales de uso»).

Indapamida

Absorción. La indapamida se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente 1 hora después de la administración oral.

Distribución. La unión a proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El período de semivida oscila entre 14 y 24 horas (en promedio 18 horas). La administración repetida no provoca acumulación.

La indapamida se elimina principalmente por orina (70 % de la dosis) y por heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Amlodipino

Absorción y biodisponibilidad. Cuando se administra por vía oral en dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien y alcanza la concentración máxima en sangre entre 6 y 12 horas después de la ingestión. La biodisponibilidad absoluta oscila entre el 64 y el 80 %. La ingestión de alimentos no afecta la biodisponibilidad del amlodipino.

Distribución. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante en sangre se une a proteínas plasmáticas.

Eliminación. El período de semivida del amlodipino en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que permite su administración una vez al día. El amlodipino se metaboliza principalmente en el hígado, formando metabolitos inactivos; el 60 % de los metabolitos se excretan por orina y el 10 % se excreta sin cambios.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipino en plasma es similar en pacientes jóvenes y de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del clearance del amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y del período de semivida. El aumento del AUC y del tiempo de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondió a las características de edad de los pacientes estudiados.

Alteración de la función hepática. Hay muy pocos datos clínicos sobre la administración de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática, el clearance del amlodipino se reduce, lo que conduce a una prolongación del período de semivida y un aumento del AUC en aproximadamente un 40–60 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Perindopres® Trío está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que requieren tratamiento con perindopril, indapamida y amlodipino en dosis disponibles en combinación fija.

Contraindicaciones.

• Hemodiálisis;
• Insuficiencia cardíaca descompensada no tratada;
• Alteración de la función renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min) para las presentaciones de 4 mg/1,25 mg/5 mg y 4 mg/1,25 mg/10 mg;
• Alteración de la función renal moderada (clearance de creatinina < 60 ml/min) para las presentaciones de 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• Hipersensibilidad a los principios activos, a otros sulfonamidas, derivados de dihidropiridinas, a cualquier otro inhibidor de la ECA o a cualquier excipiente mencionado en la sección «Composición»;
• Embarazo o intención de quedarse embarazada (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Periodo de lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• Angioedema (edema de Quincke) previo relacionado con tratamiento previo con inhibidores de la ECA (véase la sección «Precauciones de uso»);
• Angioedema congénito o idiopático;
• Encefalopatía hepática;
• Insuficiencia hepática grave;
• Hipokalemia;
• Hipotensión arterial grave;
• Shock, incluyendo shock cardiogénico;
• Obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca con hemodinamia inestable tras infarto agudo de miocardio;
• Administración concomitante de medicamentos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
• Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón funcional único (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskirén se asocia con una mayor frecuencia de reacciones adversas, tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que actúa sobre el SRAA (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia.

Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden provocar hiperkalemia, tales como: aliskirén, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, y trimetoprim. La administración concomitante de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia.

La administración concomitante está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Aliskirén: en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta.

Métodos de tratamiento extracorpóreo: métodos de tratamiento como diálisis o hemofiltración con membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con dextrano sulfato, que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (véase la sección «Contraindicaciones»). Si se requiere este tratamiento, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o de otra clase de antihipertensivos.

Sacubitrilo/valsartán: la administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y de la ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante no se recomienda.

Perindopril/indapamida.

Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y aumento de su toxicidad con la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con indapamida y medicamentos que contengan litio. Sin embargo, si se demuestra necesaria esta combinación, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (véase la sección «Precauciones de uso»).

Perindopril.

Aliskirén: en cualquier otro paciente, al igual que en pacientes con diabetes o alteración de la función renal, el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal, enfermedad cardiovascular y mortalidad aumenta (véase la sección «Precauciones de uso»).

Bloqueadores de los receptores de angiotensina: datos publicados indican que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con afectación de órganos diana, la administración concomitante se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (especialmente insuficiencia renal aguda) en comparación con la monoterapia con medicamentos que actúan sobre el SRAA. La doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA con antagonistas de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y con control riguroso de la función renal, niveles de potasio y presión arterial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Estamustina: aumento del riesgo de reacciones adversas, como angioedema.

Medicamentos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida, etc.) y sales de potasio: riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante). No se recomienda la administración concomitante con perindopril (véase la sección «Precauciones de uso»). Sin embargo, si la administración concomitante es necesaria, debe hacerse con precaución y con control frecuente del potasio sérico. Para el uso concomitante de espironolactona en insuficiencia cardíaca, véase más adelante «Administración concomitante que requiere especial atención».

Co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): en pacientes que reciben co-trimoxazol, puede aumentar el riesgo de hiperkalemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

Amlodipino.

Dantroleno (infusión): en estudios en animales se observaron fibrilación ventricular fatal y colapso cardiovascular combinado con hiperkalemia tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno. Debido al riesgo de hiperkalemia, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como amlodipino, en pacientes con hipertensión maligna establecida o sospechada.

Toronja o zumo de toronja: en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad de amlodipino, potenciando así su efecto hipotensor.

Administración concomitante que requiere especial atención.

Perindopril/indapamida.

Baclofeno: potencia el efecto antihipertensivo. Se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis del antihipertensivo si es necesario.

Perindopril/indapamida.

AINE, especialmente altas dosis de ácido acetilsalicílico: puede reducirse el efecto antihipertensivo al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 e inhibidores no selectivos de AINE. Esta combinación también puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, y elevar los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con función renal ya comprometida. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Se debe restablecer el equilibrio hídrico y considerar la conveniencia de controlar la función renal tras iniciar el tratamiento concomitante y durante el tratamiento posterior.

Perindopril.

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales): estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA con medicamentos antidiabéticos puede potenciar el efecto hipoglucemiante, con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos: puede producirse una hipotensión excesiva tras iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, especialmente en pacientes con alteración del equilibrio hidroelectrolítico. La probabilidad de hipotensión se reduce suspendiendo el diurético, aumentando el volumen circulante y la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con dosis bajas y aumentar progresivamente. En la hipertensión arterial, si el diurético previo pudo causar déficit de agua/electrolitos, debe suspenderse antes de iniciar el tratamiento con inhibidor de la ECA (en tales casos, el diurético puede reintroducirse posteriormente) o administrar el inhibidor de la ECA en dosis bajas con aumento progresivo. En la insuficiencia cardíaca congestiva con diuréticos, el tratamiento con inhibidor de la ECA debe iniciarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En cualquier caso, se debe controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas de tratamiento con inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona): al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con dosis bajas de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la NYHA y fracción de eyección < 40 %, que previamente han recibido inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones para esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda un control riguroso de la kaliemia y creatininemia semanal durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Racecadotril: los inhibidores de la ECA (por ejemplo, perindopril) pueden provocar angioedema. Este riesgo puede aumentar con la administración concomitante de racecadotril (medicamento utilizado para tratar la diarrea aguda).

Inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus): en pacientes que reciben inhibidores de mTOR concomitantemente, puede aumentar el riesgo de angioedema (véase la sección «Precauciones de uso»).

Indapamida.

Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como:

• Antiarrítmicos clase IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Antiarrítmicos clase III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol);
• Algunos neurolépticos (clorpromacina, tiaciclazina, levomepromacina, tiotixeno, trifluoperacina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sulpiridona, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), otros neurolépticos (pimozida);
• Otros medicamentos como bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina.

Se debe prevenir la disminución del potasio sérico, corregirlo si es necesario y controlar el intervalo QT.

Anfotericina B intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes (estimulantes de la peristalsis): aumentan el riesgo de hipokalemia (efecto aditivo). Se debe controlar el nivel sérico de potasio y corregirlo según sea necesario, especialmente si se administra con glicósidos cardíacos. Se recomienda usar laxantes que no estimulen la peristalsis.

Glicósidos digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen el aumento de los efectos tóxicos de los glicósidos digitálicos. Se debe controlar el nivel de potasio y magnesio en plasma y el ECG, y revisar la terapia si es necesario.

Allopurinol: la administración concomitante con indapamida puede aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

amlodipino.

Inhibidores del CYP3A4: al administrar conjuntamente con inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis durante y tras la administración concomitante con inductores del CYP3A4, especialmente con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, hipérico (Hypericum perforatum), rifampicina).

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores del CYP3A4 potentes o moderados (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la concentración de amlodipino. La manifestación clínica de estos cambios farmacocinéticos puede ser más pronunciada en pacientes ancianos. En tales casos, puede ser necesaria la observación clínica y el ajuste de la dosis.

Existe un mayor riesgo de hipotensión en pacientes que toman claritromicina en combinación con amlodipino. Se recomienda una vigilancia rigurosa en estos pacientes.

Administración concomitante que requiere atención.

Perindopril/indapamida/amlodipino.

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos: aumentan el efecto antihipertensivo y el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Otros antihipertensivos: pueden provocar una disminución adicional de la presión arterial.

Corticosteroides, tetracosactido: reducción del efecto antihipertensivo (debido a la retención de agua y sal por los corticosteroides).

Perindopril.

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores: la administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede potenciar la disminución adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida: la administración concomitante con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de leucopenia.

Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensor de algunos medicamentos para anestesia.

Diuréticos (tiazídicos y de asa): el tratamiento previo con dosis altas de diuréticos puede provocar deshidratación, aumentando así el riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con perindopril.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): en pacientes que reciben combinación de gliptina e inhibidor de la ECA, aumenta el riesgo de angioedema, ya que la gliptina reduce la actividad de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV).

Simpaticomiméticos: posible reducción del efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Medicamentos de oro: raramente, al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA, incluyendo perindopril, con medicamentos inyectables de oro (sodio aurotiomalato), se han notificado reacciones similares a las provocadas por los nitratos (síntomas: rubor facial (sensación de calor), náuseas, vómitos e hipotensión).

Indapamida.

Metformina: riesgo de acidosis láctica debido a posible insuficiencia renal funcional relacionada con el uso de diuréticos, especialmente de asa. No se debe administrar metformina si el nivel de creatinina plasmática supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

En caso de deshidratación relacionada con el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas de medios de contraste yodados. Por tanto, antes de su administración, se debe restablecer el equilibrio hídrico.

Sales de calcio: riesgo de hipercalcemia debido a la reducción de la eliminación urinaria de calcio.

Ciclosporina: riesgo de aumento de la concentración de creatinina sin afectar al nivel de ciclosporina circulante, incluso sin déficit de agua y sodio.

Amlodipino.

Atorvastatina, digoxina o warfarina: estudios clínicos de interacción han demostrado que amlodipino no afecta su farmacocinética.

Tacrolimus: riesgo de aumento de la concentración plasmática de tacrolimus con la administración concomitante de amlodipino. Para evitar toxicidad, se debe controlar el nivel plasmático de tacrolimus y ajustar la dosis si es necesario.

Inhibidores de la diana mecanística de rapamicina (mTOR): inhibidores mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos del CYP3A. Amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A. La administración concomitante con inhibidores mTOR puede potenciar sus efectos.

Ciclosporina: no se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, excepto en pacientes tras trasplante renal, donde se observó un aumento en la fluctuación de la concentración mínima de ciclosporina (en promedio de 0 a 40 %). En pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino, se debe controlar el nivel sanguíneo de ciclosporina y reducir la dosis si es necesario.

Simvastatina: la administración de amlodipino en dosis múltiples de 10 mg junto con 80 mg de simvastatina provocó un aumento del 77 % en la concentración de simvastatina en comparación con su uso como monoterapia. En pacientes que toman amlodipino, la dosis de simvastatina debe limitarse a 20 mg/día.

Características de uso.

Todas las advertencias indicadas a continuación para cada componente del medicamento se aplican también a la combinación fija Perindopres® Trío.

Litio. La administración concomitante de litio y la combinación de perindoprilo/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Bloqueo doble del SRA). Existen datos que indican que la administración simultánea de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo doble del SRA mediante la combinación de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskirina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con la administración concomitante de dos bloqueadores del SRA se considera absolutamente necesario, solo puede llevarse a cabo bajo supervisión de un especialista y con un control frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben administrar inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de la angiotensina II simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos nutricionales que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio.

La administración concomitante de perindoprilo con medicamentos ahorradores de potasio o suplementos nutricionales que contienen potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado inhibidores de la ECA se han notificado casos de neutropenia, agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindoprilo debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol, procainamida o con la combinación de estos factores, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se ha observado el desarrollo de enfermedades infecciosas graves, en algunos casos resistentes a la terapia antibiótica intensiva. Si se prescribe perindoprilo a estos pacientes, se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben ser informados sobre la necesidad de informar a su médico sobre cualquier signo de enfermedad infecciosa (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver sección «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede manifestarse únicamente con cambios leves en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los inhibidores de la ECA pueden ser útiles para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o cuando esta no es posible.

Si el medicamento Perindopres® Trío con dosificación de 4 mg/1,25 mg/5 mg y 4 mg/1,25 mg/10 mg se prescribe a pacientes con estenosis renal conocida o sospechada, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis baja, controlando la función renal y el nivel de potasio en sangre, ya que en algunos pacientes se ha observado insuficiencia renal funcional, reversible al interrumpir el tratamiento.

El medicamento Perindopres® Trío con dosificación de 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg no debe administrarse a pacientes con estenosis renal conocida o sospechada. En tal caso, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis menor que la dosis recomendada del medicamento.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico. Durante el uso de inhibidores de la ECA, incluyendo el perindoprilo, se han notificado casos raros de edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En tales casos, es necesario interrumpir inmediatamente el medicamento y establecer el monitoreo necesario del paciente hasta la desaparición completa de los síntomas. En caso de que el edema se limite a la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, y la administración de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas.

El edema angioneurótico que acompaña al edema de la laringe puede provocar un desenlace fatal. Si el edema se extiende a la lengua, la glotis o la laringe con riesgo de obstrucción de las vías respiratorias, se requiere terapia de emergencia inmediata, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3‒0,5 ml) y/o asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias.

Se ha notificado que los inhibidores de la ECA provocan con mayor frecuencia edema angioneurótico en personas de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA tienen un mayor riesgo de desarrollarlo durante el tratamiento con inhibidores de la ECA (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes durante tratamiento con inhibidores de la ECA se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal. En estos pacientes aparecía dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); en algunos casos no se había observado previamente edema angioneurótico de la cara y el nivel de esterasa C-1 estaba dentro de lo normal. El diagnóstico de edema angioneurótico intestinal se estableció mediante tomografía computarizada, ecografía o intervención quirúrgica. Los síntomas del edema angioneurótico desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA. Al realizar el diagnóstico diferencial del dolor abdominal que aparece en pacientes bajo tratamiento con inhibidores de la ECA, debe considerarse la posibilidad de edema angioneurótico intestinal.

La administración concomitante de perindoprilo con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»).

El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindoprilo. Tras la interrupción del tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindoprilo no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de otros inhibidores de la enzima neutral endopeptidasa (NEP) (por ejemplo, racécadotril) e inhibidores de la ECA también puede aumentar el riesgo de desarrollar edema angioneurótico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la NEP (por ejemplo, racécadotril) en pacientes que toman perindoprilo, debe realizarse una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Administración concomitante de inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus). En pacientes que toman inhibidores de mTOR concomitantemente, puede aumentar el riesgo de desarrollar edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reacciones anafilactoides durante la terapia de desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante el tratamiento de desensibilización con preparados que contienen veneno de insectos (abejas, avispas). Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos tras la desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con preparados que contienen sustancias tóxicas de origen animal.

Sin embargo, en pacientes que requieren tanto inhibidores de la ECA como terapia de desensibilización, puede evitarse este tipo de reacciones mediante la suspensión temporal del inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes de la desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante plasmaféresis con LDL. Rara vez, en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante plasmaféresis con LDL utilizando dextran sulfato, han ocurrido reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse suspendiendo temporalmente el tratamiento con el inhibidor de la ECA antes de cada plasmaféresis.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otra clase.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la supresión del SRA. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la administración de diuréticos tiazídicos y tiazidoparecidos puede provocar encefalopatía hepática. La encefalopatía hepática es una contraindicación para el uso del medicamento.

Fotosensibilización. Se han notificado casos de reacciones de fotosensibilización en pacientes que toman diuréticos tiazídicos y tiazidoparecidos (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurren tales reacciones, se recomienda suspender el tratamiento con diuréticos. Si es necesario reanudar el tratamiento con diuréticos, se debe proteger la piel sensible de la exposición solar o de fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Función renal. Está contraindicado el tratamiento con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Está contraindicada la terapia con el medicamento Perindopres® Trío que contiene la combinación perindoprilo/indapamida en dosis de 8 mg/2,5 mg (es decir, Perindopres® Trío 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg) en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min). Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de daño renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, el tratamiento debe interrumpirse; puede considerarse la reanudación del tratamiento con una dosis menor o con uno de los componentes individuales. A estos pacientes se les debe realizar un control frecuente de potasio y creatinina: a las dos semanas del inicio del tratamiento y posteriormente cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se observaron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal.

No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos, etc.): una estimulación significativa del SRA se observó principalmente en relación con el perindoprilo en casos de déficit marcado de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos), en pacientes con presión arterial inicialmente baja, en caso de estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o en pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema mediante un inhibidor de la ECA, especialmente durante la primera dosis y las primeras dos semanas de tratamiento, puede provocar una disminución brusca de la presión arterial y/o un aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que indica insuficiencia renal funcional. A veces esto puede tener un inicio agudo y muy rara vez aparecer en cualquier momento. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis más baja, aumentando progresivamente.

En pacientes con enfermedad coronaria o enfermedades cerebrovasculares, una disminución significativa de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Los diuréticos tiazídicos y tiazidoparecidos muestran la mayor eficacia cuando no hay alteración de la función renal o esta es leve (nivel de creatinina aproximadamente por debajo de 25 mg/l, es decir, 220 μmol/l, en adultos).

En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe corresponder a la edad, peso corporal y sexo. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento conduce a una disminución de la filtración glomerular. Como consecuencia, puede aumentar el nivel de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias negativas en pacientes con función renal normal, pero puede agravar una alteración preexistente de la función renal.

A los pacientes con insuficiencia renal se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. Las concentraciones de amlodipino en plasma no se correlacionan con el grado de alteración de la función renal.

No se han realizado estudios sobre el uso de la combinación fija Perindopres® Trío en pacientes con disfunción renal. Para pacientes con alteración de la función renal, la dosificación de la combinación fija Perindopres® Trío debe ajustarse según las dosis individuales de los componentes.

Hipotensión, déficit de agua y electrolitos. Existe riesgo de disminución repentina de la presión arterial en pacientes con déficit de sodio (especialmente en pacientes con estenosis de las arterias renales). Por lo tanto, es necesario un monitoreo sistemático de los signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir durante episodios de vómitos o diarrea. En tales pacientes, es necesario controlar regularmente el nivel de electrolitos en suero.

En caso de hipotensión marcada, puede ser necesario administrar una solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa. La hipotensión transitoria no es una contraindicación para continuar el tratamiento con el medicamento. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis más baja o con uno de los componentes del medicamento.

Inicialmente, la disminución de la concentración de sodio puede ser asintomática, por lo que es muy importante realizar un monitoreo de laboratorio regular de este parámetro. Un control más frecuente es necesario en pacientes de edad avanzada y pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»).

Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión arterial ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria; la frecuencia y gravedad de este efecto son insignificantes.

Nivel de potasio. El tratamiento con la combinación de indapamida, perindoprilo y amlodipino no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier medicamento antihipertensivo combinado con un diurético, debe realizarse un monitoreo regular del nivel de potasio en plasma.

En algunos pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, incluyendo el perindoprilo, se ha observado un aumento de la concentración de potasio en plasma. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad ≥70 años, diabetes, estados intercurrentes como deshidratación, descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y la administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos nutricionales que contienen potasio o sustitutos de la sal con potasio; el uso de otros medicamentos que provocan aumento de la concentración de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol). La administración de suplementos nutricionales que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal con potasio también puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces letales. Si se considera adecuado el uso concomitante de perindoprilo con cualquiera de estas sustancias, deben usarse con precaución, controlando frecuentemente el nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La disminución del nivel de potasio en caso de hipokalemia es el principal riesgo asociado con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidoparecidos. Es necesario prevenir el riesgo de hipokalemia (< 3,4 mmol/l) en pacientes con alto riesgo (pacientes de edad avanzada y/o pacientes malnutridos, pacientes que toman múltiples medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad coronaria y pacientes con insuficiencia cardíaca). En caso de hipokalemia, aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con intervalo QT prolongado de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, al igual que la bradicardia, puede favorecer el desarrollo de arritmias graves, incluyendo taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal.

En todos estos casos, es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en suero. La primera determinación de este parámetro debe realizarse durante la primera semana de tratamiento.

En caso de disminución del nivel de potasio en suero, es necesaria su corrección. La hipokalemia detectada junto con una baja concentración de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Nivel de magnesio. Se ha demostrado que las tiazidas y los diuréticos relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazidoparecidos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel de calcio en plasma. Niveles significativamente elevados de calcio pueden ser consecuencia de un hipoparatiroidismo previamente no diagnosticado. El tratamiento debe interrumpirse hasta realizar un estudio de la función de las glándulas paratiroideas (ver sección «Reacciones adversas»).

Tos. Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Al presentarse este síntoma, debe considerarse una etiología iatrogénica de la tos. Si aún se prefiere continuar con el inhibidor de la ECA, puede considerarse continuar el tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión existe en todos los pacientes, pero el perindoprilo debe administrarse con especial precaución a pacientes con enfermedad coronaria o insuficiencia del flujo sanguíneo cerebral. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis baja.

Crisis hipertensiva. No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del uso de amlodipino en pacientes con crisis hipertensiva.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El amlodipino debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III, IV según la clasificación funcional de la Asociación Neoyorquina de Cardiología para la insuficiencia cardíaca crónica – NYHA), la frecuencia de edema pulmonar angioneurótico con amlodipino fue mayor en comparación con el placebo. Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave (grado IV), el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. El tratamiento con betabloqueadores en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria no debe interrumpirse: el inhibidor de la ECA se añade al betabloqueador.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Debe administrarse con precaución los inhibidores de la ECA a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Pacientes con diabetes mellitus. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida.

En pacientes con diabetes que toman hipoglucemiantes orales o reciben insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con un inhibidor de la ECA.

En pacientes con diabetes es importante controlar el nivel de glucosa en sangre, especialmente cuando el nivel de potasio está disminuido.

Características raciales. Es probable que el perindoprilo, al igual que otros inhibidores de la ECA, reduzca menos eficazmente la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en pacientes de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en sangre de estos pacientes.

Intervención quirúrgica/anestesia. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión durante la anestesia, especialmente con anestésicos que reducen la presión arterial. Por lo tanto, durante el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindoprilo, se recomienda suspender el medicamento si es posible un día antes de la intervención quirúrgica.

Alteración de la función hepática. Rara vez, la administración de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con desenlace fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. En pacientes que desarrollan ictericia o un aumento significativo de las enzimas hepáticas durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, debe suspenderse el inhibidor de la ECA y realizarse un examen médico y tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con alteración de la función hepática se observa un periodo de semivida prolongado de amlodipino y valores más altos de AUC; no existen recomendaciones sobre dosificación. El tratamiento con amlodipino debe iniciarse con las dosis más bajas, con precaución al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis. Los pacientes con alteración hepática grave pueden requerir ajuste progresivo de la dosis y monitoreo cuidadoso.

No se han realizado estudios sobre el uso de la combinación fija Perindopres® Trío en pacientes con disfunción hepática. Debido al efecto conocido de los componentes individuales de la combinación fija Perindopres® Trío, el medicamento está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave y debe usarse con precaución en alteraciones hepáticas leves y moderadas.

Ácido úrico. En pacientes con nivel elevado de ácido úrico puede observarse una tendencia al aumento de la frecuencia de ataques de gota.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio. Para reducir el riesgo de hipotensión repentina, especialmente en caso de déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento. Las dosis deben aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y subsección «Farmacocinética»).

Exudado coroideo, miopía aguda (mala visión de lejos) y glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, aparecen en cuestión de horas o semanas desde el inicio del medicamento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal consiste en suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario aplicar tratamientos médicos, medicamentosos o quirúrgicos. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Información importante sobre excipientes.

Este medicamento contiene menos de 23 mg/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Perindopres® Trío está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Perindoprilo. El uso de inhibidores de la ECA está contraindicado durante el embarazo. Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de efecto teratogénico por el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, por lo que no puede descartarse un ligero aumento del riesgo. El medicamento no debe usarse en mujeres embarazadas ni en mujeres que planeen quedar embarazadas. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a medicamentos antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo.

Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, su uso debe suspenderse inmediatamente y reemplazarse por otro medicamento alternativo permitido durante el embarazo.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo provoca toxicidad fetal (disminución de la función renal, oligoamnios, retraso en la formación del hueso craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si una mujer ha tomado inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar un estudio ecográfico del feto para evaluar la función renal y el desarrollo del hueso craneal. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo deben ser observados cuidadosamente para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Indapamida. Los datos sobre el uso de indapamida durante el embarazo son limitados (menos de 300 casos). Con el uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre del embarazo, es probable una disminución del volumen sanguíneo circulante y del flujo sanguíneo uteroplacentario, lo que puede provocar isquemia fetoplacentaria y retraso en el desarrollo fetal. Además, rara vez se han observado hipoglucemia y trombocitopenia en recién nacidos. Los estudios en animales no revelaron toxicidad directa o indirecta sobre la función reproductiva.

Amlodipino. No se ha establecido la seguridad del uso de amlodipino en mujeres embarazadas.

En estudios en animales, se observó toxicidad sobre la función reproductiva con dosis altas.

Período de lactancia. Perindopres® Trío está contraindicado durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia durante el tratamiento o la suspensión del medicamento durante la lactancia, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Perindoprilo. No se recomienda el uso de perindoprilo durante la lactancia debido a la falta de datos. En particular, durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro, debe considerarse un tratamiento alternativo con un perfil de seguridad confirmado durante la lactancia.

Indapamida. La información disponible sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna es insuficiente. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede descartarse.

La indapamida pertenece a los diuréticos tiazidoparecidos, cuyo uso durante la lactancia se ha asociado con disminución y supresión de la lactancia.

Amlodipino. El amlodipino penetra en la leche materna. La fracción de la dosis inicial tomada por la madre que recibe el lactante se ha estimado entre el 3-7 % del rango intercuartílico con un máximo del 15 %. El impacto del amlodipino en lactantes es desconocido.

Fertilidad.

Perindoprilo e indapamida. Los estudios de toxicidad reproductiva no revelaron efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera efecto sobre la fertilidad humana.

Amlodipino. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en la cabeza de los espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible impacto del amlodipino en la fertilidad. Se sabe que en estudios en animales se observó un efecto negativo del amlodipino sobre la fertilidad de machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el impacto del medicamento Perindopres® Trío en la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos automatizados.

El perindoprilo y la indapamida no afectan la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial.

El amlodipino puede tener un efecto leve o moderado en la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Puede ocurrir alteración de la reacción si el paciente experimenta mareo, dolor de cabeza, debilidad, fatiga o náuseas. Como consecuencia, puede deteriorarse la capacidad para conducir vehículos o manejar sistemas automatizados. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

Tomar 1 comprimido de medicamento Perindopres® Trio al día, una sola vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

No está previsto el uso de esta combinación fija para el tratamiento inicial.

Si fuera necesario, puede modificarse la dosis de la combinación fija Perindopres® Trio o puede recomendarse un ajuste individual de las dosis de cada componente por separado.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Está contraindicado el tratamiento con este medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min) está contraindicado el uso de Perindopres® Trio en dosis de 8 mg/2,5 mg/5 mg y 8 mg/2,5 mg/10 mg. El seguimiento médico habitual debe incluir controles frecuentes de los niveles sanguíneos de creatinina y potasio.

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»). Debe tenerse en cuenta que la eliminación de perindoprilato en pacientes de edad avanzada está reducida (ver subsección «Farmacocinética»). La administración de Perindopres® Trio en pacientes de edad avanzada debe realizarse considerando la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y subsección «Farmacocinética»). Está contraindicado el tratamiento con Perindopres® Trio en pacientes con alteración hepática grave. Debe administrarse Perindopres® Trio con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada debido a la falta de recomendaciones sobre la dosificación de amlodipino.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del medicamento Perindopres® Trio en niños, por lo que no debe utilizarse en este grupo de edad.

Sobredosis.

No hay datos disponibles sobre sobredosis con Perindopres® Trio en humanos.

En la combinación perindopril/indapamida, la reacción adversa más frecuente en caso de sobredosis es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria que puede progresar a anuria (debido a hipovolemia). Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles séricos de sodio y potasio).

Las medidas de primeros auxilios incluyen la rápida eliminación del medicamento del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado, seguido de la restauración del equilibrio hidroelectrolítico en condiciones hospitalarias hasta que estos parámetros regresen a valores normales.

En caso de hipotensión significativa, debe colocarse al paciente en posición horizontal con la cabeza baja. Si fuera necesario, debe administrarse solución isotónica de cloruro de sodio por vía intravenosa o emplearse cualquier otro método para restaurar el volumen sanguíneo.

El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver subsección «Farmacocinética»).

Los datos sobre sobredosis intencionada con amlodipino en humanos son limitados.

Según los datos disponibles, puede suponerse que la ingestión de dosis muy elevadas provocará una vasodilatación periférica excesiva y taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión sistémica intensa y prolongada, así como shock con desenlace letal.

Rara vez se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24-48 horas tras la ingestión) y requerir ventilación mecánica. Los factores que pueden favorecer el desarrollo de edema pulmonar no cardiogénico incluyen medidas de reanimación tempranas (incluyendo sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco.

La hipotensión clínicamente manifiesta provocada por sobredosis de amlodipino requiere asistencia cardiovascular activa, incluyendo control frecuente de la función cardíaca y respiratoria, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, así como monitorización del volumen sanguíneo circulante y diuresis.

La administración de un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ayudar a contrarrestar los efectos de la bloqueo de los canales de calcio.

En algunos casos, el lavado gástrico puede ser adecuado. Estudios en voluntarios sanos han demostrado que la administración de carbón activado 2 horas después de la ingestión de 10 mg de amlodipino reduce la velocidad de absorción del fármaco. Debido a que el amlodipino tiene un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, la hemodiálisis se considera ineficaz.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas durante el uso de perindoprilo, indapamida y amlodipino por separado son mareo, dolor de cabeza, parestesias, somnolencia, disgeusia, alteraciones visuales, diplopía, acúfenos, vértigo, palpitaciones, sofocos, hipotensión arterial (y síntomas asociados), tos, disnea, trastornos gastrointestinales (dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, alteración del ritmo de la defecación), prurito, erupciones cutáneas, erupción maculopapular, espasmos musculares, edema de tobillos, astenia, edema y fatiga, así como hipocalemia**.

Se debe advertir al paciente que consulte al médico si aparecen signos de anuria/oliguria, sofocos o depresión, así como orina oscura, náuseas, vómitos, calambres musculares o confusión mental, que podrían indicar la aparición del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Durante el tratamiento con perindoprilo, indapamida o amlodipino se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con la información disponible).

Infecciones e infestaciones. Rinitis: perindoprilo – muy raro, amlodipino – poco frecuente.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Eosinofilia: perindoprilo – poco frecuente*; agranulocitosis: perindoprilo e indapamida – muy raro; anemia aplásica: indapamida – muy raro; pancitopenia: perindoprilo – muy raro; leucopenia: perindoprilo, indapamida, amlodipino – muy raro; neutropenia: perindoprilo – muy raro; anemia hemolítica: perindoprilo, indapamida – muy raro; trombocitopenia: perindoprilo, indapamida, amlodipino – muy raro.

Trastornos del sistema inmunitario. Reacciones de hipersensibilidad: amlodipino – muy raro, indapamida – poco frecuente.

Trastornos del sistema endocrino. SIADH: perindoprilo – raro.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición. Hipoglucemia: perindoprilo – poco frecuente*; hiperkalemia, que desaparece tras la interrupción del fármaco: perindoprilo – poco frecuente*; hiponatremia: perindoprilo e indapamida – poco frecuente*; hiperglucemia: amlodipino – muy raro; hipercalcemia: indapamida – muy raro; disminución del nivel sérico de potasio hasta hipocalemia**, incluyendo casos graves en algunos pacientes de alto riesgo: indapamida – frecuente; hipocloremia (indapamida – raro), hipomagnesemia (indapamida – raro).

Trastornos psiquiátricos. Insomnio: amlodipino – poco frecuente; alteraciones del estado de ánimo (incluyendo ansiedad): amlodipino, perindoprilo – poco frecuentes; depresión: perindoprilo y amlodipino – poco frecuente; alteraciones del sueño: perindoprilo – poco frecuente; confusión mental: perindoprilo – muy raro, amlodipino – raro.

Trastornos del sistema nervioso. Mareo: perindoprilo y amlodipino – frecuente; dolor de cabeza: perindoprilo y amlodipino – frecuente, indapamida – raro; parestesia: perindoprilo – frecuente, indapamida – raro, amlodipino – poco frecuente; somnolencia: perindoprilo – poco frecuente*, amlodipino – frecuente; hipoestesia: amlodipino – poco frecuente; disgeusia: perindoprilo – frecuente, amlodipino – poco frecuente; temblor: amlodipino – poco frecuente; síncope: perindoprilo – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – poco frecuente;

hipertensión: amlodipino – muy raro; neuropatía periférica: amlodipino – muy raro; trastornos extrapiramidales (síndrome extrapiramidal): amlodipino – frecuencia desconocida; accidente cerebrovascular, potencialmente debido a una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo: perindoprilo – muy raro; en caso de insuficiencia hepática, puede ocurrir encefalopatía hepática: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos oculares. Alteraciones visuales: perindoprilo y amlodipino – frecuentes, indapamida – frecuencia desconocida; diplopía: amlodipino – frecuente; miopía: indapamida – frecuencia desconocida; visión borrosa: indapamida – frecuencia desconocida; derrame coroideo: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos del oído y del laberinto. Acúfenos: perindoprilo – frecuentes, amlodipino – poco frecuentes; vértigo: perindoprilo – frecuentes, indapamida – raro.

Trastornos cardíacos. Palpitaciones: perindoprilo – poco frecuentes*, amlodipino – frecuentes; taquicardia: perindoprilo – poco frecuente*; angina de pecho: perindoprilo – muy raro; arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular): perindoprilo e indapamida – muy raro, amlodipino – poco frecuente; infarto de miocardio, que puede ocurrir como consecuencia de una reducción excesiva de la presión arterial en pacientes de alto riesgo: perindoprilo y amlodipino – muy raro; taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser potencialmente fatal: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos vasculares. Sofocos: amlodipino – frecuentes, perindoprilo – raro; hipotensión (y síntomas asociados): perindoprilo – frecuente, indapamida – muy raro, amlodipino – poco frecuente; vasculitis: perindoprilo – poco frecuente*, amlodipino – muy raro; fenómeno de Raynaud: perindoprilo – frecuencia desconocida.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino. Tos: perindoprilo – frecuente, amlodipino – poco frecuente; disnea: perindoprilo y amlodipino – frecuente; broncoespasmo: perindoprilo – poco frecuente; neumonía eosinofílica: perindoprilo – muy raro.

Trastornos gastrointestinales. Dolor abdominal: perindoprilo y amlodipino – frecuente; estreñimiento: perindoprilo y amlodipino – frecuente, indapamida – raro; diarrea: perindoprilo y amlodipino – frecuente; dispepsia: perindoprilo y amlodipino – frecuente; náuseas: perindoprilo y amlodipino – frecuentes, indapamida – raro; vómitos: perindoprilo – frecuentes, indapamida y amlodipino – poco frecuentes; sequedad de boca: perindoprilo y amlodipino – poco frecuente, indapamida – raro; alteración del ritmo de la defecación: amlodipino – frecuente; hiperplasia gingival: amlodipino – muy raro; pancreatitis: perindoprilo, indapamida y amlodipino – muy raro; gastritis: amlodipino – muy raro.

Trastornos hepatobiliares. Hepatitis: perindoprilo y amlodipino – muy raro, indapamida – frecuencia desconocida; ictericia: amlodipino – muy raro; alteración de la función hepática: indapamida – muy raro.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Prurito: perindoprilo – frecuente, amlodipino – poco frecuente; erupción cutánea: perindoprilo – frecuente, amlodipino – poco frecuente; erupción maculopapular: indapamida – frecuente; urticaria: perindoprilo y amlodipino – poco frecuente, indapamida – muy raro; angioedema: perindoprilo – poco frecuente, indapamida y amlodipino – muy raro; alopecia: amlodipino – poco frecuente; púrpura: indapamida y amlodipino – poco frecuente; despigmentación de la piel: amlodipino – poco frecuente; hiperhidrosis: perindoprilo y amlodipino – poco frecuente; exantema: amlodipino – poco frecuente; reacción de fotosensibilización: perindoprilo – poco frecuente*, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – muy raro; empeoramiento de los síntomas de psoriasis: perindoprilo – raro; penfigoide: perindoprilo – poco frecuente*; eritema multiforme: perindoprilo y amlodipino – muy raro; síndrome de Stevens-Johnson: indapamida y amlodipino – muy raro; dermatitis exfoliativa: amlodipino – muy raro; necrólisis epidérmica tóxica: indapamida – muy raro, amlodipino – frecuencia desconocida; angioedema de Quincke: amlodipino – muy raro.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Espasmos musculares: perindoprilo y amlodipino – frecuentes; edema de tobillos: amlodipino – frecuente; artralgia: perindoprilo – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; mialgia: perindoprilo – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; dolor de espalda: amlodipino – poco frecuente; posible empeoramiento de un lupus eritematoso sistémico preexistente: indapamida – frecuencia desconocida.

Trastornos renales y urinarios. Alteraciones miccionales: amlodipino – poco frecuentes; nicturia: amlodipino – poco frecuente; polaquiuria: amlodipino – poco frecuente; insuficiencia renal aguda: perindoprilo – raro, indapamida – muy raro; insuficiencia renal: perindoprilo – poco frecuente, indapamida – muy raro; anuria/oliguria (raro – perindoprilo).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Disfunción eréctil: perindoprilo, amlodipino e indapamida – poco frecuente; ginecomastia: amlodipino – poco frecuente.

Trastornos generales. Astenia: perindoprilo y amlodipino – frecuente; fatiga aumentada: indapamida – raro, amlodipino – frecuente; edema: amlodipino – muy frecuente; dolor torácico: perindoprilo – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; dolor: amlodipino – poco frecuente; malestar: perindoprilo – poco frecuente*, amlodipino – poco frecuente; edema periférico: perindoprilo – poco frecuente*; hipertermia: perindoprilo – poco frecuente*.

Pruebas. Aumento de peso: amlodipino – poco frecuente; pérdida de peso: amlodipino – poco frecuente; aumento de urea en sangre: perindoprilo – poco frecuente*; aumento de creatinina en sangre: perindoprilo – poco frecuente*; aumento de bilirrubina en sangre: perindoprilo – raro; aumento de enzimas hepáticas: perindoprilo – raro, indapamida – frecuencia desconocida, amlodipino – muy raro; disminución de hemoglobina y hematocrito: perindoprilo – muy raro; prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma: indapamida – frecuencia desconocida; aumento de glucosa en sangre: indapamida – frecuencia desconocida; aumento de ácido úrico en sangre: indapamida – frecuencia desconocida.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones relacionadas con la administración. Caídas: perindoprilo – poco frecuente*.

*Frecuencia de reacciones adversas identificadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

**En estudios de Fase II y III comparando indapamida 1,5 mg y 2,5 mg, el análisis del potasio en plasma mostró un efecto dependiente de la dosis de indapamida:

Indapamida 1,5 mg: potasio en plasma < 3,4 mmol/l en el 10 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 4 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. A las 12 semanas de tratamiento, la reducción media del potasio en plasma fue de 0,23 mmol/l.

Indapamida 2,5 mg: potasio en plasma < 3,4 mmol/l en el 25 % de los pacientes y < 3,2 mmol/l en el 10 % de los pacientes tras 4-6 semanas de tratamiento. A las 12 semanas de tratamiento, la reducción media del potasio en plasma fue de 0,41 mmol/l.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante que permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 3 ó 9 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispilska, 13.