Perindopres® Trio

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PERINDOPRES® TRIO (PERINDOPRES TRIO)

Composizione:

principi attivi: perindopril, indapamide, amlodipina;

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/5 mg

1 compressa contiene: perindopril terz-butilammina 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/10 mg

1 compressa contiene: perindopril terz-butilammina 4 mg (corrispondente a 3,338 mg di perindopril), indapamide 1,25 mg e amlodipina besilato 13,87 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/5 mg

1 compressa contiene: perindopril terz-butilammina 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 6,935 mg (corrispondente a 5 mg di amlodipina);

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/10 mg

1 compressa contiene: perindopril terz-butilammina 8 mg (corrispondente a 6,676 mg di perindopril), indapamide 2,5 mg e amlodipina besilato 13,87 mg (corrispondente a 10 mg di amlodipina);

sostanze ausiliarie: amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale idrofobo, stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/5 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con biconcavità.

Perindopres® Trio, compresse da 4 mg/1,25 mg/10 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con biconcavità e linea di divisione.

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/5 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con biconcavità e linea di divisione.

Perindopres® Trio, compresse da 8 mg/2,5 mg/10 mg – compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con biconcavità e linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), altre associazioni. Perindopril, amlodipina e indapamide. Codice ATC C09B X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Perindopres® Trio è una combinazione di tre componenti antipertensivi i cui meccanismi d'azione si completano reciprocamente nel controllo della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa. Perindopril terbutilammina è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), indapamide è un diuretico sulfonammidico, amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine.

L'effetto farmacologico del medicinale Perindopres® Trio è determinato dalle proprietà di ciascun componente preso singolarmente. Inoltre, la combinazione di perindopril/indapamide determina un sinergismo additivo dell'effetto antipertensivo dei due componenti.

Meccanismo d'azione.

Perindopril – inibitore dell'ACE che converte l'angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L'inibizione dell'ACE determina una riduzione della secrezione di aldosterone; un aumento dell'attività renina nel plasma senza effetti negativi dell'aldosterone; una riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all'effetto predominante sui vasi muscolari e renali. Non si osserva ritenzione di acqua e sali né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato.

Il perindopril riduce la pressione arteriosa anche nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma.

Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi.

Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all'effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine), riducendo il precarico cardiaco e riducendo la resistenza periferica totale, riducendo così il postcarico cardiaco.

Studi effettuati su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l'uso di perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro; una riduzione della resistenza periferica totale; un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell'indice cardiaco; un aumento della circolazione ematica regionale nei muscoli.

Inoltre, migliorano significativamente i risultati dei test con sforzo fisico.

Indapamide è un derivato sulfonammidico con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L'indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l'escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, quella di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi. Questo meccanismo garantisce l'effetto antipertensivo.

Amlodipina è un inibitore del flusso di ioni calcio appartenente al gruppo delle diidropiridine (bloccante dei canali lenti del calcio o antagonista degli ioni calcio) e blocca il flusso transmembranario degli ioni calcio nelle cellule muscolari del miocardio e nei muscoli lisci dei vasi.

Effetti farmacodinamici.

Perindopril/indapamide. La combinazione di perindopril/indapamide riduce la pressione sistolica e diastolica nei pazienti di ogni età con ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo del farmaco è dose-dipendente. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione contemporanea di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo sinergico rispetto all'effetto di ciascun componente somministrato singolarmente.

Perindopril. Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in caso di ipertensione arteriosa di qualsiasi grado: lieve, moderata e grave. La riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica si osserva sia in posizione supina che eretta. L'effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo l'assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril presenta un elevato livello di inibizione residua dell'ACE (circa l'80%) dopo 24 ore dall'assunzione.

Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione della terapia non è accompagnata da effetto di rimbalzo.

Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l'elasticità delle grandi arterie, corregge le alterazioni istomorfometriche nella resistenza arteriosa e riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro. L'aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un sinergismo addizionale.

La combinazione di un inibitore dell'ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con l'uso del diuretico come monoterapia.

Indapamide. L'effetto antipertensivo dell'indapamide, somministrato come monoterapia, dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime.

L'effetto antipertensivo dell'indapamide è legato al miglioramento dell'elasticità delle arterie, alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale.

L'indapamide riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Superando la dose raccomandata, l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidoidi raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco.

Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l'indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Amlodipina. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dell'amlodipina è dovuto all'azione diretta rilassante sulla muscolatura liscia vascolare. Il meccanismo esatto con cui l'amlodipina riduce le manifestazioni di angina non è completamente chiaro, ma si sa che il farmaco favorisce la riduzione dell'ischemia globale da carico grazie a due azioni:

• l'amlodipina dilata le arteriole periferiche, riducendo così la resistenza periferica totale (postcarico); poiché la frequenza cardiaca non cambia, la riduzione del carico cardiaco diminuisce il consumo energetico del miocardio e il suo fabbisogno di ossigeno;
• l'amlodipina favorisce parzialmente la dilatazione delle arterie coronarie principali e delle arteriole sia nelle zone miocardiche normali che in quelle ischemizzate; questa dilatazione aumenta l'apporto di ossigeno al miocardio nei pazienti con angina vasospastica (angina di Prinzmetal o angina variante).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'assunzione di amlodipina una volta al giorno garantisce una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa per 24 ore sia in posizione supina che eretta. Grazie all'inizio d'azione lento, l'amlodipina non provoca ipotensione acuta.

L'amlodipina non è associato a effetti metabolici negativi né a variazioni del livello dei lipidi nel plasma sanguigno, pertanto può essere utilizzato nei pazienti con asma, diabete mellito e gotta.

Efficacia clinica e sicurezza.

Perindopril/indapamide.

ADVANCE – uno studio internazionale multicentrico randomizzato con disegno bifattoriale (2×2), volto a determinare i vantaggi della riduzione della pressione arteriosa con la combinazione fissa di perindopril/indapamide rispetto al placebo, in aggiunta alla terapia standard corrente [confronto in doppio cieco (studio prospettico randomizzato in aperto con valutazione in cieco)] riguardo all'impatto su eventi macro e microvascolari principali nei pazienti con diabete di tipo II. Il punto finale primario comprendeva eventi macrovascolari principali (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) ed eventi microvascolari (nuovi casi o peggioramento di nefropatia, malattie oculari). Lo studio ha coinvolto 11.140 pazienti con diabete di tipo II. Di questi, l'83% aveva ipertensione arteriosa, il 32% e il 10% avevano anamnesi di malattie micro e macrovascolari rispettivamente, il 27% aveva microalbuminuria. La terapia concomitante includeva farmaci: per ridurre la PA (75%), per ridurre i livelli di lipidi (35%, principalmente statine – 28%), acido acetilsalicilico o altri agenti antiaggreganti (47%).

Il trattamento per 4,3 anni con la combinazione perindopril/indapamide ha determinato una riduzione statisticamente significativa del 9% del rischio relativo per il punto finale primario (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041). I vantaggi del trattamento con perindopril/indapamide rispetto al placebo sono stati determinati da una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità globale del 14% (IC 95% [0,75; 0,98], p = 0,025); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 18% (IC 95% [0,68; 0,98], p = 0,027); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di tutti gli eventi renali del 21% (IC 95% [0,74; 0,86], p < 0,001).

Nel sottogruppo di pazienti con ipertensione arteriosa trattati con perindopril/indapamide, si è osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di eventi macro e microvascolari principali del 9% (IC 95% [0,82; 1,00], p = 0,052) rispetto al gruppo placebo. Nel sottogruppo di pazienti che assumevano perindopril/indapamide, rispetto al gruppo placebo, si è osservata anche una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità globale del 16% (IC 95% [0,73; 0,97], p = 0,019); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di mortalità cardiovascolare del 20% (IC 95% [0,66; 0,97], p = 0,023); una riduzione statisticamente significativa del rischio relativo di tutti gli eventi renali del 20% (IC 95% [0,73; 0,87], p < 0,001).

Farmacocinetica.

La somministrazione di perindopril/indapamide e amlodipina in combinazione fissa non altera le loro proprietà farmacocinetiche rispetto al loro utilizzo come monopreparati.

Perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora (il perindopril è un profarmaco, mentre il perindoprilato è il metabolita attivo). Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Poiché l'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi riduce la sua biodisponibilità, si raccomanda di assumere il perindopril terbutilammina per via orale in dose unica giornaliera al mattino prima dei pasti. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'ACE, ed è dose-dipendente.

Biotrasformazione. Nel circolo ematico entra il 27% della dose assunta di perindopril sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso l'urina, il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Categorie di pazienti particolari

Pazienti anziani. L'eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzione renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La farmacocinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Indapamide

Assorbimento. L'indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l'assunzione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79%.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento varia da 14 a 24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo.

L'indapamide viene eliminato principalmente attraverso l'urina (70% della dose) e le feci (22%) sotto forma di metaboliti inattivi. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Amlodipina

Assorbimento e biodisponibilità. Quando somministrato in dosi terapeutiche per via orale, l'amlodipina viene ben assorbito e raggiunge la concentrazione massima nel sangue entro 6-12 ore dall'assunzione. La biodisponibilità assoluta è compresa tra il 64 e l'80%. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell'amlodipina.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 97,5% dell'amlodipina circolante nel sangue è legato alle proteine plasmatiche.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento plasmatico dell'amlodipina è di circa 35-50 ore, consentendo la somministrazione una volta al giorno. L'amlodipina viene metabolizzato prevalentemente nel fegato formando metaboliti inattivi; il 60% dei metaboliti viene eliminato con le urine e il 10% in forma inalterata.

Categorie di pazienti particolari

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è simile negli anziani e nei pazienti giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione del clearance dell'amlodipina, che determina un aumento dell'AUC e del tempo di dimezzamento. L'aumento dell'AUC e del tempo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrisponde alle caratteristiche legate all'età dei pazienti studiati.

Alterazioni della funzione epatica. Esistono dati clinici molto limitati sull'uso di amlodipina nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica, il clearance di amlodipina è ridotto, il che determina un prolungamento del tempo di dimezzamento e un aumento dell'AUC di circa il 40-60%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Perindopres® Trio è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti che necessitano di una terapia con perindopril, indapamide e amlodipina alle dosi disponibili nella combinazione fissa.

Controindicazioni.

• Emodialisi in corso;
• Insufficienza cardiaca scompensata non trattata;
• Compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) per i dosaggi 4 mg/1,25 mg/5 mg e 4 mg/1,25 mg/10 mg;
• Compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) per i dosaggi 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg;
• Ipersensibilità alle sostanze attive, ad altri sulfonamidi, ai derivati delle diidropiridine, a qualsiasi altro inibitore dell'ACE o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione»;
• Gravidanza o progetto di gravidanza (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• Allattamento (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»);
• Angioedema (edema di Quincke) anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE (vedere sezione «Speciali avvertenze»);
• Angioedema congenito o idiopatico;
• Encefalopatia epatica;
• Compromissione epatica grave;
• Ipotensione arteriosa grave;
• Ipotensione arteriosa grave;
• Shock, incluso lo shock cardiogeno;
• Ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);
• Insufficienza cardiaca con emodinamica instabile dopo infarto miocardico acuto;
• Associazione con farmaci contenenti la sostanza attiva aliskiren in pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere sezioni «Speciali avvertenze» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Associazione con sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Speciali avvertenze» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Procedure extracorporee che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un’unica rene funzionale (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati di studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo agente che agisce sul RAAS (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»).

Farmaci che possono causare iperkaliemia.

Alcuni farmaci o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. L’assunzione contemporanea di questi farmaci aumenta il rischio di iperkaliemia.

L’associazione è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Procedure extracorporee: trattamenti come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio, poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedere sezione «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antiipertensivi.

Sacubitril/valsartan: l’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea di neprilisina e dell’ACE può aumentare il rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze»).

Associazione non raccomandata.

Perindopril/indapamide.

È stato riportato un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e un aumento della sua tossicità con l’associazione di litio e inibitori dell’ACE. L’associazione di perindopril con indapamide e farmaci a base di litio non è raccomandata. Tuttavia, se questa combinazione è necessaria, si deve monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di litio (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Perindopril.

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come nei pazienti con diabete o compromissione renale, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità aumenta (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Antagonisti del recettore dell’angiotensina: dati pubblicati indicano che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio danneggiati, l’associazione è associata a un aumento dell’incidenza di ipotensione arteriosa, sincope, iperkaliemia e compromissione renale (in particolare, insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con agenti che agiscono sul RAAS. Il doppio blocco (cioè l’associazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Agenti risparmiatori di potassio (ad esempio, triamterene, amiloride, ecc.), sali di potassio: possibile insorgenza di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi agenti non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedere sezione «Speciali avvertenze»). Tuttavia, se l’associazione è necessaria, si deve procedere con cautela e monitorare frequentemente il potassio plasmatico. Per l’uso di spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere più avanti «Associazione che richiede particolare attenzione».

Co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo): nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimossazolo, può aumentare il rischio di iperkaliemia (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Amlodipina.

Dantrolene (infusione): negli studi sugli animali sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene. A causa del possibile rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare l’associazione di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, in pazienti con ipertermia maligna conclamata o sospetta.

Pompelmo o succo di pompelmo: in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità di amlodipina, potenziando l’effetto ipotensivo.

Associazione che richiede particolare attenzione.

Perindopril/indapamide.

Baclofen: potenzia l’effetto antiipertensivo. Si deve monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose dell’antiipertensivo.

Perindopril/indapamide.

FANS, in particolare alte dosi di acido acetilsalicilico: possibile riduzione dell’effetto antiipertensivo con l’associazione di inibitori dell’ACE e FANS, come acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie, inibitori della cicloossigenasi COX-2 e FANS non selettivi. Tale combinazione può anche aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, fino a possibile insufficienza renale acuta, e di aumento del potassio plasmatico, specialmente nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tale combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. Si deve ripristinare l’equilibrio idrico e considerare il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e durante la terapia concomitante.

Perindopril.

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali): studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE con agenti antidiabetici può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e in caso di compromissione renale.

Diuretici: possibile ipotensione eccessiva all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE, specialmente nei pazienti con alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico. La probabilità di ipotensione si riduce sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante e l’assunzione di sale prima di iniziare il perindopril, che deve essere introdotto a basse dosi con aumento graduale. Nell’ipertensione arteriosa, se il diuretico precedentemente assunto ha causato carenza di acqua/elettroliti, si deve sospendere prima di iniziare l’inibitore dell’ACE (in tali casi, il diuretico può essere ripreso in seguito) oppure si deve iniziare l’inibitore dell’ACE a bassa dose con aumento graduale. Nell’insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretici, si deve iniziare l’inibitore dell’ACE alla dose minima, possibilmente dopo riduzione della dose del diuretico. In ogni caso, si deve monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) nelle prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone): con l’associazione di eplerenone o spironolattone (12,5-50 mg/die) a basse dosi di inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, già trattati con inibitori dell’ACE e diuretici dell’ansa, esiste un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per l’uso di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio di kaliemia e creatininemia settimanale per il primo mese e mensile successivamente.

Racecadotril: gli inibitori dell’ACE (ad esempio, perindopril) possono causare angioedema. Tale rischio può aumentare con l’associazione di racecadotril (farmaco usato nel trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus): nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR, può aumentare il rischio di angioedema (vedere sezione «Speciali avvertenze»).

Indapamide.

A causa del rischio di ipokaliemia, l’indapamide deve essere usato con cautela in associazione con farmaci che possono causare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsades de pointes), come:

• farmaci antiaritmici di classe IA (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo);
• alcuni neurolettici (clorpromazina, tiacemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidi (amisulpride, sulpiride, sulthiopride, tiapride), butirofenoni (droperidolo, aloperidolo), altri neurolettici (pimozide);
• altri farmaci come bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina.

Si deve evitare la riduzione del potassio plasmatico, correggerlo se necessario e monitorare l’intervallo QT.

Amfotericina B endovenosa, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (sistema sistemico), tetracosactide, lassativi (stimolanti la peristalsi): aumentano il rischio di riduzione del potassio plasmatico (effetto additivo). Si deve monitorare e correggere il potassio plasmatico se necessario, specialmente in caso di associazione con glicosidi cardiaci. Si raccomanda l’uso di lassativi che non stimolino la peristalsi.

Farmaci digitalici. L’ipokaliemia e/o l’ipomagnesiemia favoriscono gli effetti tossici dei farmaci digitalici. Si deve monitorare il livello di potassio, magnesio nel plasma e l’ECG, e se necessario rivedere la terapia.

Allopurinolo: l’associazione con indapamide può aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità all’allopurinolo.

Amldodipina.

Inibitori del CYP3A4: con l’associazione di noti induttori del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Si deve quindi monitorare la pressione arteriosa e aggiustare la dose durante e dopo l’associazione con induttori del CYP3A4, in particolare con induttori forti del CYP3A4 (ad esempio, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), rifampicina).

L’associazione di amlodipina con inibitori del CYP3A4 forti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo della concentrazione di amlodipina. L’espressione clinica di tali variazioni farmacocinetiche può essere più marcata negli anziani. In tali casi, può essere necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Esiste un rischio aumentato di ipotensione in pazienti che assumono claritromicina in combinazione con amlodipina. A tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio.

Associazione che richiede attenzione.

Perindopril/indapamide/amlodipina.

Antidepressivi triciclici, neurolettici: aumentano l’effetto antiipertensivo e il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Altri antiipertensivi: possono causare ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell’effetto antiipertensivo (a causa della ritenzione idrosalina indotta dai corticosteroidi).

Perindopril.

Antiipertensivi e vasodilatatori: l’associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può potenziare la riduzione della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide: l’associazione con inibitori dell’ACE aumenta il rischio di leucopenia.

Gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni farmaci anestetici.

Diuretici (tiazidici e dell’ansa): un trattamento precedente con alte dosi di diuretici può causare disidratazione, aumentando il rischio di ipotensione all’inizio della terapia con perindopril.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): nei pazienti trattati con una combinazione di gliptina e inibitore dell’ACE, aumenta il rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l’attività della dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-IV).

Simpatomimetici: possibile riduzione dell’effetto antiipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Preparati d’oro: raramente, con l’associazione di inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e preparati iniettabili d’oro (tiomalato di sodio aurico), sono state riportate reazioni simili a quelle dei nitrati (sintomi: vampate, nausea, vomito e ipotensione).

Indapamide.

Metformina: rischio di acidosi lattica dovuta a possibile insufficienza renale funzionale indotta da diuretici, specialmente diuretici dell’ansa. Non si deve somministrare metformina se il livello plasmatico di creatinina supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

In caso di disidratazione indotta da diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Si deve quindi ripristinare l’equilibrio idrico prima della loro somministrazione.

Sali di calcio: rischio di ipercalcemia dovuto alla ridotta escrezione urinaria di calcio.

Ciclosporina: rischio di aumento della concentrazione di creatinina senza effetto sul livello di ciclosporina circolante, anche in assenza di deficit idrosalino.

Amlodipina.

Atorvastatina, digossina o warfarin: studi clinici sull’interazione hanno dimostrato che amlodipina non influenza la loro farmacocinetica.

Tacrolimus: rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con l’associazione ad amlodipina. Per evitare tossicità, si deve monitorare il livello plasmatico di tacrolimus e, se necessario, aggiustarne la dose.

Inibitori della mTOR (meccanistic target of rapamycin): inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. Amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’associazione con inibitori mTOR può potenziarne l’effetto.

Ciclosporina: studi sull’interazione tra ciclosporina e amlodipina non sono stati condotti in volontari sani o altre popolazioni, eccetto che in pazienti post-trapianto renale, dove si è osservato un aumento della fluttuazione della concentrazione minima di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Nei pazienti post-trapianto renale in trattamento con amlodipina, si deve monitorare il livello ematico di ciclosporina e, se necessario, ridurne la dose.

Simvastatina: l’associazione di amlodipina a dosi multiple di 10 mg con 80 mg di simvastatina ha causato un aumento del 77% della concentrazione di simvastatina rispetto alla monoterapia. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tutte le avvertenze indicate di seguito per ciascun componente del medicinale si applicano anche alla combinazione fissa Perindopres® Trio.

Litio. L'uso concomitante di litio e della combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Esistono dati che indicano come l'assunzione contemporanea di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, che comporta una doppia inibizione del RAAS, non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con doppia inibizione del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

L'uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio generalmente non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. In pazienti trattati con inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collagenopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo, procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti sono stati osservati sviluppi di infezioni gravi, in alcuni casi resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Se si somministra perindopril a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il proprio medico in caso di manifestazioni di infezione (ad esempio mal di gola, febbre) (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può manifestarsi solo con lievi variazioni dei livelli di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori dell'ACE possono essere utili nei pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile.

Se il medicinale Perindopres® Trio con dosaggio 4 mg/1,25 mg/5 mg e 4 mg/1,25 mg/10 mg viene prescritto a pazienti con stenosi renale nota o sospetta, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose bassa e con monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti è stata osservata una compromissione funzionale renale, reversibile alla sospensione del trattamento.

Il medicinale Perindopres® Trio con dosaggio 8 mg/2,5 mg/5 mg o 8 mg/2,5 mg/10 mg non deve essere prescritto a pazienti con stenosi renale nota o sospetta. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Ipersensibilità/angioedema. Durante l'uso di inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, sono stati riportati casi rari di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento.

In tali casi, è necessario interrompere immediatamente l'assunzione del medicinale e istituire un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'angioedema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza terapia, ma l'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se il gonfiore si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe con rischio di ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree.

È stato riportato che gli inibitori dell'ACE causano angioedema più frequentemente nei soggetti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'uso di inibitori dell'ACE presentano un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante l'assunzione di inibitori dell'ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale. Tali pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea e vomito); in alcuni casi non era stato osservato precedentemente angioedema del volto e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema scompaiono dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. Nella diagnosi differenziale del dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, si deve considerare la possibilità di angioedema intestinale.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L'uso di sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se si interrompe il trattamento con sacubitril/valsartan, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racecadotril) e inibitori dell'ACE può aumentare il rischio di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio, racecadotril) in pazienti che assumono perindopril, si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Uso concomitante di inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR, è possibile un aumento del rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante la terapia desensibilizzante. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante la terapia desensibilizzante con agenti contenenti veleno di insetti (api, vespe). Gli inibitori dell'ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici dopo desensibilizzazione e si deve evitare la loro somministrazione durante l'immunoterapia con agenti contenenti sostanze tossiche di origine animale.

Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia inibitori dell'ACE che terapia desensibilizzante, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE almeno 24 ore prima della desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi con LDL. Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE durante plasmaferesi con LDL con dextran solfato, si sono verificate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE prima di ogni plasmaferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti che assumevano inibitori dell'ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A tali pazienti si deve somministrare un altro tipo di membrana dialitica o un altro classe di farmaci antipertensivi.

Aldosteronismo primario. I pazienti con iperaldosteronismo primario di solito non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il RAAS. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo medicinale in tali pazienti.

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili può indurre encefalopatia epatica. L'encefalopatia epatica è una controindicazione all'uso di questo medicinale.

Fotosensibilizzazione. Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilizzazione in pazienti che assumevano diuretici tiazidici e tiazidici-simili (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di tali reazioni, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici. Se necessario riprendere il trattamento con diuretici, si devono proteggere le aree cutanee sensibili dall'esposizione al sole o a fonti di luce ultravioletta artificiale.

Funzionalità renale. L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). La terapia con il medicinale Perindopres® Trio contenente la combinazione perindopril/indapamide alle dosi di 8 mg/2,5 mg (cioè Perindopres® Trio 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg) è controindicata nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di danno renale i risultati degli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto; è possibile riprendere il trattamento con una dose inferiore o con uno dei componenti singoli. A tali pazienti si deve effettuare un controllo frequente di potassio e creatinina: dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, inclusa la stenosi dell'arteria renale.

Questa combinazione non deve essere utilizzata in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit idrico ed elettrolitico, ecc.): una marcata stimolazione del RAAS è stata osservata principalmente in relazione al perindopril in caso di marcato deficit idrico ed elettrolitico (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici), in pazienti con pressione arteriosa inizialmente bassa, in caso di stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o in pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite. L'inibizione di questo sistema con un inibitore dell'ACE, specialmente alla prima assunzione e durante le prime due settimane di trattamento, può causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina plasmatica, indicativo di insufficienza renale funzionale. Ciò può avere un esordio acuto e talvolta verificarsi in qualsiasi momento. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentata gradualmente.

In pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, un abbassamento marcato della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

I diuretici tiazidici e tiazidici-simili mostrano la massima efficacia quando non vi è compromissione renale o quando questa è lieve (livello di creatinina approssimativamente inferiore a 25 mg/l, cioè 220 μmol/l, negli adulti).

Negli anziani, il livello di creatinina plasmatica deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento porta a una riduzione del filtrato glomerulare. Di conseguenza, è possibile un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare una compromissione renale preesistente.

Negli anziani, il livello di creatinina plasmatica deve essere correlato all'età, al peso corporeo e al sesso. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento porta a una riduzione del filtrato glomerulare. Di conseguenza, è possibile un aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze negative nei pazienti con funzionalità renale normale, ma può aggravare una compromissione renale preesistente.

L'amlodipino può essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale alle dosi abituali. Le concentrazioni plasmatiche di amlodipino non correlano con il grado di compromissione renale.

Non sono stati condotti studi sull'uso della combinazione fissa Perindopres® Trio in pazienti con disfunzione renale. Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale, il dosaggio della combinazione fissa Perindopres® Trio deve essere basato sulle dosi ottimali dei singoli componenti.

Ipotensione, deficit idrico ed elettrolitico. Esiste il rischio di abbassamento improvviso della pressione arteriosa in pazienti con deficit di sodio (in particolare in pazienti con stenosi delle arterie renali). Pertanto, è necessario un monitoraggio sistematico delle manifestazioni cliniche di deficit idrico ed elettrolitico, che possono verificarsi in caso di vomito o diarrea intercorrenti. In tali pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli di elettroliti nel siero.

In caso di ipotensione marcata, può essere necessaria la somministrazione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. L'ipotensione transitoria non è una controindicazione all'ulteriore assunzione del medicinale. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso con una dose inferiore o con uno dei componenti del medicinale.

Inizialmente, la riduzione della concentrazione di sodio può essere asintomatica, quindi è molto importante effettuare un monitoraggio di laboratorio regolare di questo parametro. Un controllo più frequente è necessario negli anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere i paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria; la frequenza e l'intensità di questo effetto sono lievi.

Livelli di potassio. Il trattamento con la combinazione di indapamide, perindopril e amlodipino non esclude la possibilità di sviluppare ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo associato a diuretici, si deve effettuare un monitoraggio regolare dei livelli di potassio nel plasma.

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, inclusi il perindopril, è stata osservata un'aumentata concentrazione di potassio nel plasma. I fattori di rischio per l'iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale con potassio; assunzione di altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo). L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale con potassio può anche causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'assunzione concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze menzionate è considerata appropriata, si deve procedere con cautela, controllando frequentemente il livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La riduzione del livello di potassio in caso di ipokaliemia è il principale rischio associato all'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. È necessario prevenire il rischio di ipokaliemia (< 3,4 mmol/l) nei pazienti ad alto rischio (pazienti anziani e/o pazienti malnutriti, pazienti che assumono molti farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con malattia coronarica e pazienti con insufficienza cardiaca). In caso di ipokaliemia, aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con prolungamento congenito o iatrogeno dell'intervallo QT appartengono anche a un gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, può favorire lo sviluppo di aritmie gravi, in particolare tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale.

In tutti questi casi, è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel siero. La prima determinazione di questo parametro deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento.

In caso di riduzione del livello di potassio nel siero, è necessaria la correzione. L'ipokaliemia, rilevata in associazione con bassa concentrazione di magnesio nel siero, può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio nel siero.

Livelli di magnesio. È dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livelli di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve e transitorio aumento del livello di calcio nel plasma. Aumenti significativi di calcio possono essere dovuti a iperparatiroidismo non diagnosticato in precedenza. Il trattamento deve essere interrotto fino a quando non si esegue un esame della funzionalità delle paratiroidi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tosse. È stata riportata tosse secca in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare un'eziologia iatrogena della tosse. Se si ritiene ancora appropriato prescrivere un inibitore dell'ACE, si può considerare la continuazione della terapia.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione si verifica in tutti i pazienti, ma il perindopril deve essere prescritto con particolare cautela ai pazienti con malattia coronarica o insufficiente circolazione cerebrale. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose bassa.

Crisi ipertensiva. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di amlodipino in pazienti con crisi ipertensiva non sono state studiate.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. L'amlodipino deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III-IV secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association - NYHA), l'incidenza di edema polmonare angioneurotico con amlodipino è stata più alta rispetto al placebo. I bloccanti dei canali del calcio, inclusi l'amlodipino, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché aumentano il rischio di eventi cardiovascolari e di esito letale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (grado IV), il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti in pazienti con ipertensione arteriosa e insufficienza coronarica non deve essere interrotto: l'inibitore dell'ACE viene aggiunto al beta-bloccante.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/ipertrofica cardiomiopatia. Gli inibitori dell'ACE devono essere somministrati con cautela ai pazienti con ostruzione dell'uscita del ventricolo sinistro.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (tendenza spontanea all'aumento del livello di potassio nel sangue) deve essere iniziato sotto sorveglianza medica con una dose iniziale ridotta.

Nei pazienti con diabete mellito che assumono farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di terapia con inibitore dell'ACE.

Nei pazienti con diabete mellito è importante monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente quando il livello di potassio è ridotto.

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori dell'ACE, probabilmente riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli bassi di renina nel sangue di questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori dell'ACE possono causare ipotensione durante l'anestesia, specialmente quando si utilizza un anestetico che provoca abbassamento della pressione arteriosa. Pertanto, nel trattamento con inibitori dell'ACE a lunga durata d'azione, come il perindopril, si raccomanda di sospendere il farmaco, se possibile, un giorno prima dell'intervento chirurgico.

Funzionalità epatica. Raramente, l'assunzione di inibitori dell'ACE è associata a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questo quadro clinico è sconosciuto. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero o si verifica un aumento significativo degli enzimi epatici durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE, si deve interrompere l'assunzione dell'inibitore dell'ACE e si deve effettuare un'adeguata valutazione medica e trattamento (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un prolungato emivita plasmatico dell'amlodipino e valori più elevati di AUC; non sono disponibili raccomandazioni specifiche sul dosaggio. Il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con le dosi più basse, con cautela all'inizio della terapia e durante l'aumento del dosaggio. Nei pazienti con compromissione epatica grave potrebbe essere necessario un aggiustamento graduale del dosaggio e un monitoraggio rigoroso.

Non sono stati condotti studi sull'uso della combinazione fissa Perindopres® Trio in pazienti con disfunzione epatica. Poiché sono noti gli effetti dei singoli componenti della combinazione fissa Perindopres® Trio, il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave ed è necessario usarlo con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.

Acido urico. Nei pazienti con livelli elevati di acido urico può verificarsi una tendenza all'aumento della frequenza degli attacchi di gotta.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento, si deve verificare la funzionalità renale e il livello di potassio. Per ridurre il rischio di ipotensione improvvisa, specialmente in caso di deficit idrico o elettrolitico, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. Le dosi nei pazienti anziani devono essere aumentate con cautela (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I medicinali contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiosincrasica che porta a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbe essere necessario un trattamento medico, farmacologico o chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 23 mg/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Perindopres® Trio è controindicato durante la gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Perindopril. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'assunzione di inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, pertanto non si può escludere un lieve aumento del rischio. Il medicinale non deve essere utilizzato in donne in stato di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con dati di sicurezza confermati durante la gravidanza.

Se si conferma una gravidanza durante il trattamento con un inibitore dell'ACE, l'uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale alternativo approvato per l'uso in gravidanza.

È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione del tessuto osseo cranico) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se una donna ha assunto inibitori dell'ACE a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo sviluppo osseo cranico del feto. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Indapamide. I dati sull'uso di indapamide durante la gravidanza sono limitati (meno di 300 casi). Con l'uso prolungato di diuretici tiazidici nel terzo trimestre di gravidanza, è probabile una riduzione del volume ematico circolante e del flusso sanguigno utero-placentare, che può causare ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Inoltre, raramente nei neonati sono stati osservati ipoglicemia e trombocitopenia. Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Amlodipino. La sicurezza dell'uso di amlodipino in donne in gravidanza non è stata stabilita.

Negli studi sugli animali, un effetto tossico sulla funzione riproduttiva è stato osservato con dosi elevate.

Allattamento. Perindopres® Trio è controindicato durante l'allattamento. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento durante il trattamento o alla sospensione del farmaco durante l'allattamento, in base all'importanza della terapia per la madre.

Perindopril. L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. In particolare, durante l'allattamento di un neonato o di un neonato prematuro, si deve prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza confermato durante l'allattamento.

Indapamide. Le informazioni disponibili sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati della sulfonamide e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso.

L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è stato associato a riduzione e inibizione della lattazione.

Amlodipino. L'amlodipino penetra nel latte materno. La frazione della dose iniziale assunta dalla madre ricevuta dal neonato è stata stimata nell'intervallo interquartile del 3-7% con un massimo del 15%. L'impatto dell'amlodipino sui neonati è sconosciuto.

Fertilità.

Perindopril e indapamide. Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Amlodipino. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull'eventuale effetto dell'amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. È noto che negli studi sugli animali è stato osservato un effetto negativo dell'amlodipino sulla fertilità dei maschi.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale Perindopres® Trio sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altri macchinari.

Il perindopril e l'indapamide non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altri macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate all'abbassamento della pressione arteriosa.

L'amlodipino può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore e di lavorare con altri macchinari. È possibile un deterioramento della reazione in caso di vertigini, cefalea, debolezza, affaticamento o nausea nel paziente. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore e di lavorare con altri macchinari può essere compromessa. Si raccomanda cautela, specialmente all'inizio del trattamento.

Modalità e dosaggio.

Per uso orale.

Assumere 1 compressa di Perindopres® Trio al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

L'uso di una combinazione fissa non è previsto per la terapia iniziale.

Se necessario, la dose di Perindopres® Trio può essere modificata oppure può essere raccomandata una titolazione individuale delle singole componenti.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con compromissione renale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Il trattamento con il medicinale è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). La somministrazione di Perindopres® Trio nelle dosi 8 mg/2,5 mg/5 mg e 8 mg/2,5 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min). Il monitoraggio clinico dovrebbe includere un controllo frequente dei livelli ematici di creatinina e potassio.

Pazienti anziani (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Va considerato che l'eliminazione del perindoprilato nei pazienti anziani è ridotta (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). La somministrazione di Perindopres® Trio ai pazienti anziani è possibile tenendo conto della funzionalità renale (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e il paragrafo «Farmacocinetia»). Il trattamento con Perindopres® Trio è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica. Perindopres® Trio deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata a causa della mancanza di raccomandazioni relative al dosaggio dell'amlodipino.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di Perindopres® Trio nei bambini; pertanto, non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio con Perindopres® Trio nell'uomo.

Nella combinazione perindopril/indapamide, la reazione avversa più comune in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale e oliguria, che può progredire fino all'anuria (a causa di ipovolemia). Possono verificarsi alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico (riduzione dei livelli sierici di sodio e potassio).

Le misure di primo soccorso comprendono una rapida eliminazione del farmaco dall'organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo, seguita dal ripristino dell'equilibrio idro-elettrolitico in ambiente ospedaliero, fino al ritorno dei parametri entro i limiti normali.

In caso di ipotensione significativa, il paziente deve essere posto in posizione supina con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere somministrato per via endovenosa una soluzione isotonica di sodio cloruro oppure deve essere adottato qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico.

Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall'organismo mediante emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

I dati disponibili sul sovradosaggio volontario di amlodipino nell'uomo sono limitati.

Sulla base delle evidenze disponibili, si può presumere che l'assunzione di dosi molto elevate porti a una vasodilatazione periferica eccessiva e a tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione sistemica marcata, probabilmente prolungata, e shock con esito fatale.

È stato raramente riportato lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno come conseguenza del sovradosaggio di amlodipino, che può manifestarsi con un decorso ritardato (24-48 ore dopo l'assunzione) e può richiedere ventilazione meccanica. I fattori favorenti lo sviluppo di edema polmonare non cardiogeno possono includere le prime misure di rianimazione (compreso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca.

L'ipotensione clinicamente significativa indotta dal sovradosaggio di amlodipino richiede un trattamento cardiovascolare attivo, compreso un monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, posizionamento del paziente in posizione supina con gli arti inferiori sollevati, nonché il monitoraggio del volume ematico circolante e della diuresi.

La somministrazione di un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, se non vi sono controindicazioni. L'amministrazione endovenosa di calcio gluconato può aiutare a contrastare gli effetti del blocco dei canali del calcio.

In alcuni casi, la lavanda gastrica può essere indicata. Studi effettuati su volontari sani hanno dimostrato che l'assunzione di carbone attivo entro 2 ore dall'ingestione di 10 mg di amlodipino riduce la velocità di assorbimento del farmaco. Poiché l'amlodipino presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche, l'emodialisi è considerata inefficace.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comuni osservate durante l'uso di perindopril, indapamide e amlodipina somministrati singolarmente sono capogiri, cefalea, parestesie, sonnolenza, disgeusia, disturbi della vista, diplopia, acufene, vertigini, palpitazioni, vampate di calore, ipotensione arteriosa (e sintomi ad essa correlati), tosse, dispnea, disturbi gastrointestinali (dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, nausea, vomito, alterazione del ritmo di defecazione), prurito, eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, crampi muscolari, edema malleolare, astenia, edema e affaticamento, nonché ipokaliemia**.

È necessario informare il paziente della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di segni di anuria/oliguria, vampate di calore, depressione, urine scure, nausea, vomito, crampi muscolari, confusione mentale, che potrebbero indicare lo sviluppo di una sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Durante il trattamento con perindopril, indapamide o amlodipina sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Infezioni e infestazioni. Rinite: perindopril – molto raro, amlodipina – non comune.

Patologie del sistema emolinfopoietico. Eosinofilia: perindopril – non comune*; agranulocitosi: perindopril e indapamide – molto raro; anemia aplastica: indapamide – molto raro; pancitopenia: perindopril – molto raro; leucopenia: perindopril, indapamide, amlodipina – molto raro; neutropenia: perindopril – molto raro; anemia emolitica: perindopril, indapamide – molto raro; trombocitopenia: perindopril, indapamide, amlodipina – molto raro.

Patologie del sistema immunitario. Reazioni di ipersensibilità: amlodipina – molto raro, indapamide – non comune.

Patologie del sistema endocrino. SIADH: perindopril – raro.

Patologie del metabolismo e della nutrizione. Ipopglicemia: perindopril – non comune*; iperkaliemia, che scompare alla sospensione del farmaco: perindopril – non comune*; iponatriemia: perindopril e indapamide – non comune*; iperglicemia: amlodipina – molto raro; ipercalcemia: indapamide – molto raro; riduzione del livello di potassio nel sangue fino a ipokaliemia**, compresa la forma grave in alcuni pazienti ad alto rischio: indapamide – comune; ipocloremia (indapamide – raro), ipomagnesemia (indapamide – raro).

Patologie psichiatriche. Insonnia: amlodipina – non comune; alterazioni dell'umore (inclusa ansia): amlodipina, perindopril – non comune; depressione: perindopril e amlodipina – non comune; disturbi del sonno: perindopril – non comune; confusione mentale: perindopril – molto raro, amlodipina – raro.

Patologie del sistema nervoso. Capogiri: perindopril e amlodipina – comune; cefalea: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – raro; parestesia: perindopril – comune, indapamide – raro, amlodipina – non comune; sonnolenza: perindopril – non comune*, amlodipina – comune; ipoestesia: amlodipina – non comune; disgeusia: perindopril – comune, amlodipina – non comune; tremore: amlodipina – non comune; perdita di coscienza: perindopril – non comune*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – non comune;

ipertensione: amlodipina – molto raro; neuropatia periferica: amlodipina – molto raro; disturbi extrapiramidali (sindrome extrapiramidale): amlodipina – frequenza non nota; ictus, potenzialmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril – molto raro; in caso di insufficienza epatica può insorgere encefalopatia epatica: indapamide – frequenza non nota.

Patologie dell'occhio. Disturbi della vista: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – frequenza non nota; diplopia: amlodipina – comune; miopia: indapamide – frequenza non nota; visione offuscata: indapamide – frequenza non nota; versamento coroideale: indapamide – frequenza non nota.

Patologie dell'orecchio e del labirinto. Acufene: perindopril – comune, amlodipina – non comune; vertigini: perindopril – comune, indapamide – raro.

Patologie cardiache. Palpitazioni: perindopril – non comune*, amlodipina – comune; tachicardia: perindopril – non comune*; angina pectoris: perindopril – molto raro; aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale): perindopril e indapamide – molto raro, amlodipina – non comune; infarto miocardico, potenzialmente dovuto a un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio: perindopril e amlodipina – molto raro; tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (torsade de pointes), potenzialmente letale: indapamide – frequenza non nota.

Patologie vascolari. Vampate di calore: amlodipina – comune, perindopril – raro; ipotensione (e sintomi correlati): perindopril – comune, indapamide – molto raro, amlodipina – non comune; vasculite: perindopril – non comune*, amlodipina – molto raro; fenomeno di Raynaud: perindopril – frequenza non nota.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Tossi: perindopril – comune, amlodipina – non comune; dispnea: perindopril e amlodipina – comune; broncospasmo: perindopril – non comune; polmonite eosinofila: perindopril – molto raro.

Patologie gastrointestinali. Dolore addominale: perindopril e amlodipina – comune; costipazione: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – raro; diarrea: perindopril e amlodipina – comune; dispepsia: perindopril e amlodipina – comune; nausea: perindopril e amlodipina – comune, indapamide – raro; vomito: perindopril – comune, indapamide e amlodipina – non comune; secchezza orale: perindopril e amlodipina – non comune, indapamide – raro; alterazione del ritmo di defecazione: amlodipina – comune; iperplasia gengivale: amlodipina – molto raro; pancreatite: perindopril, indapamide e amlodipina – molto raro; gastrite: amlodipina – molto raro.

Patologie epatobiliari. Epatite: perindopril e amlodipina – molto raro, indapamide – frequenza non nota; ittero: amlodipina – molto raro; alterazioni della funzionalità epatica: indapamide – molto raro.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Prurito: perindopril – comune, amlodipina – non comune; eruzione cutanea: perindopril – comune, amlodipina – non comune; eruzioni maculopapulari: indapamide – comune; orticaria: perindopril e amlodipina – non comune, indapamide – molto raro; angioedema: perindopril – non comune, indapamide e amlodipina – molto raro; alopecia: amlodipina – non comune; porpora: indapamide e amlodipina – non comune; decolorazione della pelle: amlodipina – non comune; iperidrosi: perindopril e amlodipina – non comune; esantema: amlodipina – non comune; reazione da fotosensibilizzazione: perindopril – non comune*, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – molto raro; peggioramento dei sintomi della psoriasi: perindopril – raro; pemfigoide: perindopril – non comune*; eritema multiforme: perindopril e amlodipina – molto raro; sindrome di Stevens-Johnson: indapamide e amlodipina – molto raro; dermatite esfoliativa: amlodipina – molto raro; necrolisi epidermica tossica: indapamide – molto raro, amlodipina – frequenza non nota; edema di Quincke: amlodipina – molto raro.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Crampi muscolari: perindopril e amlodipina – comune; edema malleolare: amlodipina – comune; artralgia: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; mialgia: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; dolore alla schiena: amlodipina – non comune; possibile peggioramento di un lupus eritematoso sistemico preesistente: indapamide – frequenza non nota.

Patologie renali e urinarie. Disturbi della minzione: amlodipina – non comune; nicturia: amlodipina – non comune; polakiuria: amlodipina – non comune; insufficienza renale acuta: perindopril – raro, indapamide – molto raro; insufficienza renale: perindopril – non comune, indapamide – molto raro; anuria/oliguria (raro – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Disfunzione erettile: perindopril, amlodipina e indapamide – non comune; ginecomastia: amlodipina – non comune.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Astenia: perindopril e amlodipina – comune; affaticamento aumentato: indapamide – raro, amlodipina – comune; edema: amlodipina – molto comune; dolore toracico: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; dolore: amlodipina – non comune; malessere: perindopril – non comune*, amlodipina – non comune; edemi periferici: perindopril – non comune*; ipertermia: perindopril – non comune*.

Esami diagnostici. Aumento del peso corporeo: amlodipina – non comune; diminuzione del peso corporeo: amlodipina – non comune; aumento dell'urea nel sangue: perindopril – non comune*; aumento della creatinina nel sangue: perindopril – non comune*; aumento della bilirubina nel sangue: perindopril – raro; aumento degli enzimi epatici: perindopril – raro, indapamide – frequenza non nota, amlodipina – molto raro; diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito: perindopril – molto raro; allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma: indapamide – frequenza non nota; aumento della glicemia: indapamide – frequenza non nota; aumento dell'acido urico nel sangue: indapamide – frequenza non nota.

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da somministrazione. Cadute: perindopril – non comune*.

* Frequenza delle reazioni avverse rilevate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

** Negli studi di Fase II e III, il confronto tra 1,5 mg e 2,5 mg di indapamide ha mostrato un effetto dose-dipendente sull'analisi del potassio plasmatico:

Indapamide 1,5 mg: potassio plasmatico < 3,4 mmol/l osservato nel 10% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 4% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma era di 0,23 mmol/l.

Indapamide 2,5 mg: potassio plasmatico < 3,4 mmol/l osservato nel 25% dei pazienti e < 3,2 mmol/l nel 10% dei pazienti dopo 4-6 settimane di trattamento. Dopo 12 settimane di trattamento, la riduzione media del livello di potassio nel plasma era di 0,41 mmol/l.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrAT «Farmaceutica ditta «Darnytsia».

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.