Pemetro

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ stosowania leku Pemetro (Pemetro)

SkÅ ad:

substancja czynna: pemetrekseks;

1 butelka zawiera 100 mg lub 500 mg pemetrekseksu (w postaci dinatrium pemetrekseksu);

substancje pomocnicze: manitol (E 421), sodu wodorotlenek, kwas chlorowodorowy.

PostaÄ leku. Liofilizat do sporzÄ dzania roztworu do wlewu doÅ niennego.

GÅ wne cechy fizykochemiczne: liofilizat od biaÅ ego do jasnoÅ amobrÄ zowego lub zielonkawo-Å amobrÄ zowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antymetabolity. Strukturalne analogi kwasu foliowego.

Kod ATC L01B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pemetro jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy antyfolianów o działaniu wielokierunkowym, który zaburza podstawowe zależne od folianów procesy metaboliczne niezbędne do replikacji komórek.

Badania in vitro wykazały, że pemetro hamuje syntezę tymidylanową (TS), dihydrofolianoreduktazę (DHFR) oraz glicyloamido-rybozynukleotydo-formylotransferazę (GARFT), które są kluczowymi enzymami zależnymi od folianów, zaangażowanymi w de novo biosyntezę nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetro do wnętrza komórki odbywa się zarówno za pomocą redukowanego przenośnika folianów, jak i systemów transportowych białka błonowego wiążącego foliany. Po wejściu do komórki pemetro szybko przekształca się w formy poliglutaminowe za pomocą enzymu folylpoliglutaminosyntetazy. Formy poliglutaminowe gromadzą się w komórkach i są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS oraz GARFT. Poliglutaminacja jest procesem zależnym od czasu i stężenia, zachodzącym w komórkach nowotworowych i w mniejszym stopniu – w tkankach prawidłowych. Metabolity poliglutaminowe charakteryzują się dłuższym wewnątrzkomórkowym okresem półtrwania, co prowadzi do dłuższego działania leku w komórkach nowotworowych.

Badania przeprowadzone na linii komórkowej mezoteliomy MSTO-211H wykazały efekt synergii w połączeniu pemetro z cisplatyną.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne pemetro badano u pacjentów onkologicznych z różnymi pojedynczymi nowotworami po podaniu leku w monoterapii w formie 10-minutowej infuzji w dawkach od 0,2 do 838 mg/m². Pemetro charakteryzuje się stabilnym objętością rozłożenia wynoszącą 9 l/m². Badania in vitro wykazały, że około 81 % pemetro wiąże się z białkami osocza. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na wiązanie. Pemetro podlega ograniczonemu metabolizmowi w wątrobie; 70–90 % podanej dawki wydala się głównie z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin po podaniu. Badania in vitro wykazały, że pemetro jest aktywnie wydalanym przez przenośnik organicznych anionów OAT3.

Całkowity klirens osoczowy pemetro wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w osoczu krwi – 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny 90 ml/min).

Różnice w klirensie u pacjentów są umiarkowane i wynoszą 19,3 %. Całkowite narażenie systemowe na pemetro (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu krwi rosną proporcjonalnie do zwiększania dawki. Farmakokinetyka pemetro jest stabilna w trakcie wielu cykli leczenia.

Współistniejące stosowanie cisplatyny nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetro. Podawanie doustnej suplementacji kwasu foliowego oraz domięśniowej suplementacji witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetro.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Złośliwy mezotelioma opłucnej

Lek Pemetro w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów ze złośliwym, nieroztężalnym mezoteliomą opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

Lek Pemetro w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niepłaskokomórkowym rakiem płuca w pierwszej linii chemioterapii.

Lek Pemetro stosowany jako monoterapia jest wskazany w leczeniu wspierającym pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niepłaskokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono postępu choroby po chemioterapii lekami platynowymi.

Pemetro stosowany jako monoterapia jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym, niepłaskokomórkowym rakiem płuca w drugiej linii chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres karmienia piersią.

Równe stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Środki ostrożności.

Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zwrócić szczególną uwagę na środki ostrożności podczas przygotowywania i stosowania roztworu do wlewu pemetryksedu. Zaleca się stosowanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu pemetryksedu z powierzchnią skóry należy natychmiast wypłukać skórę mydłem i wodą. W przypadku kontaktu roztworu pemetryksedu z błoną śluzową należy wypłukać wodą. Pemetryksed nie jest lekiem pęcherzykotwórczym. Nie istnieje specyficzny antydotum na krwawienia spowodowane stosowaniem pemetryksedu. Zarejestrowano kilka przypadków krwawień spowodowanych przez pemetryksed, które nie zostały sklasyfikowane przez badaczy jako poważne. Krwawienia należy leczyć zgodnie z lokalnymi standardami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pemetryksed jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci drogą sekrecji kanalikowej, rzadziej – drogą filtracji kłębuszkowej. Równe stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, leków platynowych, cyklosporyny) może prowadzić do obniżenia klirensu pemetryksedu. Takie kombinacje należy stosować z ostrożnością. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

Równe stosowanie substancji, które również są wydalane drogą sekrecji kanalikowej (np. probenecyd, penicylina), może potencjalnie prowadzić do obniżenia klirensu pemetryksedu. Należy ostrożnie łączyć te leki z pemetryksedem. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min) wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen (> 1600 mg/doba), oraz kwasu acetylosalicylowego (≥ 1,3 g/doba) mogą obniżać wydalanie pemetryksedu i tym samym zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy ostrożnie przepisywać wysokie dawki NLPZ lub kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z pemetryksedem pacjentom z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

U pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia ciężkości (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) należy unikać równoczesnego stosowania pemetryksedu z NLPZ (np. z ibuprofenem) lub z kwasem acetylosalicylowym w wysokich dawkach przez 2 dni przed podaniem pemetryksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji z NLPZ o długim okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksib, równoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia ciężkości należy przerwać 5 dni przed podaniem pemetryksedu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym. Jeśli równoczesne stosowanie NLPZ jest konieczne, należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i toksyczności przewodu pokarmowego.

Pemetryksed podlega nieznacznemu metabolizmowi w wątrobie. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka pozwalają przypuszczać, że pemetryksed klinicznie istotnie nie hamuje klirensu leków metabolizowanych za pomocą CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych

Z powodu zwiększonego ryzyka zakrzepicy u pacjentów onkologicznych często stosuje się terapię przeciwkrzepliwą. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepnięcia krwi w trakcie choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi a lekami chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają częstszego monitorowania Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR), jeśli podjęto decyzję o stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepliwych u tych pacjentów.

Stosowanie równoczesne jest przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej gorączce – ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnej, uogólnionej choroby szczepionkowej.

Stosowanie równoczesne nie jest zalecane: żywe osłabione szczepionki (z wyjątkiem szczepionki przeciw żółtej gorączce, której stosowanie równoczesne jest przeciwwskazane) – ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego schorzenia. Ryzyko zwiększa się, jeśli pacjent ma już istniejącą immunosupresję spowodowaną chorobą. W takim przypadku należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka jest dostępna (np. przeciw poliomyelitis).

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Pemetrexed może hamować funkcję szpiku kostnego, co objawia się neutropenią, trombocytopenią, anemią (lub pancytopenią); mielosupresja zazwyczaj jest toksycznością ograniczającą dawkę. Należy monitorować stan mielopoezy u pacjentów w trakcie leczenia. Pemetrexed nie powinien być stosowany u pacjentów, zanim całkowita liczba neutrofili (CLN) nie wróci do wartości ≥ 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi – do wartości ≥ 100000 komórek/mm³. Dawkę w kolejnych cyklach należy korygować na podstawie następujących parametrów uzyskanych w poprzednim cyklu leczenia: minimalna wartość CLN, liczba płytek krwi oraz maksymalny stopień toksyczności pozahematologicznej.

Obserwowano mniejszą ogólną toksyczność oraz zmniejszenie toksyczności hematologicznej i pozahematologicznej w stopniu III–IV, takiej jak neutropenia, febrilna neutropenia i infekcje z neutropenią w stopniu III–IV, gdy wcześniej stosowano kwas foliowy i witaminę B12. Dlatego pacjenci otrzymujący terapię pemetrexedem powinni być poinformowani o konieczności przyjmowania kwasu foliowego i witaminy B12 jako środka zapobiegawczego zmniejszającego toksyczność związaną z terapią.

Reakcje skórne obserwowano u pacjentów, którzy nie otrzymywali kortykosteroidów. Wstępną terapię dexametazonem (lub jego odpowiednikiem) można zastosować w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny poniżej 45 ml/min jest ograniczone, dlatego pemetrexed nie powinien być stosowany u tych pacjentów.

Pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym zaleca się unikanie stosowania NLPZ, takich jak ibuprofen, oraz kwasu acetylosalicylowego (> 1,3 g/dobę) w ciągu 2 dni przed podaniem pemetrexedu, w dniu jego podania oraz w ciągu 2 dni po tym.

Pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu lekkim i umiarkowanym, u których zaplanowano terapię pemetrexedem, należy przerwać stosowanie NLPZ o długim okresie półtrwania co najmniej 5 dni przed leczeniem, w dniu jego podania oraz w ciągu 2 dni po podaniu pemetrexedu.

Obserwowano poważne zaburzenia nerek, w tym ostre niewydolności nerek, zarówno przy monoterapii pemetrexedem, jak i przy jego stosowaniu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość pacjentów, u których wystąpiły takie zaburzenia, miała czynniki ryzyka powstawania zaburzeń nerek, w tym odwodnienie, nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę. W badaniach pozarejestrowych zgłaszano przypadki nefrogennego cukrzycy oraz martwicy kanalików nerkowych zarówno przy stosowaniu pemetrexedu samodzielnie, jak i w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość tych zjawisk ustępuje po odstawieniu pemetrexedu. Należy regularnie monitorować ostry kanalikowy martwicę, obniżenie funkcji nerek oraz objawy nefrogennego cukrzycy (np. hiperkaliemię) u pacjentów.

Wpływ pemetrexedu na wydzieliny jam ciała, takie jak wylew opłucnowy czy wodobrzusze, nie został w pełni ustalony. W badaniu fazy II z udziałem 31 pacjentów z nowotworami i stabilnym poziomem płynu w jamach surowiczych nie stwierdzono różnic w stężeniu w osoczu skorygowanym o dawkę ani w kliransie pemetrexedu w porównaniu z pacjentami bez płynu w jamach surowiczych. Dlatego przed zastosowaniem pemetrexedu u pacjentów z dużą ilością płynu w jamach ciała należy rozważyć możliwość drenażu.

Obserwowano poważne odwodnienie związane z toksycznością przewodu pokarmowego pemetrexedu w połączeniu z cisplatyną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciwwymiotną oraz odpowiednie nawadnianie przed i/lub po leczeniu.

Poważne zdarzenia kardiologiczne, w tym zawał mięśnia sercowego, oraz zaburzenia neurologiczne rzadko występowały w trakcie badań klinicznych pemetrexedu, zazwyczaj przy stosowaniu go w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których zdarzenia te wystąpiły, miała wcześniejsze czynniki ryzyka kardiologiczne.

Większość pacjentów onkologicznych ma stan immunosupresji, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek.

Pemetrexed może powodować uszkodzenia genetyczne. Dorosłym płci męskiej nie zaleca się planowania ojcostwa w trakcie leczenia pemetrexedem oraz w ciągu 3 miesięcy po jego zakończeniu. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub powstrzymanie się od stosunków seksualnych. Ze względu na właściwość pemetrexedu powodowania nieodwracalnego bezpłodnia, mężczyźni powinni rozważyć możliwość zabezpieczenia spermy przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetrexedem oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Zgłaszano przypadki zapalenia płuc promieniowego u pacjentów, którzy otrzymywali terapię napromienniową przed, w trakcie lub po leczeniu pemetrexedem. Pacjentom tym należy poświęcić szczególną uwagę oraz zachować ostrożność przy stosowaniu innych środków wrażliwych na promieniowanie.

Zgłaszano przypadki „pamięci promieniowania” u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w poprzednich tygodniach lub latach.

W fiolce zawierającej 100 mg leku znajduje się mniej niż 1 mmol sodu (około 11 mg), w fiolce zawierającej 500 mg leku znajduje się około 2,3 mmol sodu (około 54 mg), co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetrexedem oraz przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Pemetrexed może powodować uszkodzenia genetyczne. Dorosłym płci męskiej zaleca się stosowanie skutecznych środków antykoncepcji oraz nie stawanie się ojcem dziecka w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania pemetrexedu u kobiet w ciąży, jednakże, podobnie jak inne antymetabolity, pemetrexed może powodować poważne wady wrodzone, gdy stosowany jest w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Nie należy stosować pemetrexedu w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby i po dokładnej ocenie korzyści dla ciężarnej i ryzyka dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy pemetrexed przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia pemetrexedem.

Plodność

Ze względu na właściwość pemetrexedu powodowania nieodwracalnego bezpłodnia, mężczyźni powinni rozważyć możliwość zabezpieczenia spermy przed rozpoczęciem leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Jednakże zgłaszano, że pemetrexed może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Lek należy stosować pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Stosowanie w połączeniu z cisplatyną

Zalecana dawka leku Pemetro wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała (PCT) w postaci wlewu dożylnego podawanego w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² PCT w postaci wlewu podawanego w ciągu 2 godzin, około 30 minut po zakończeniu wlewu pemetreksedu, w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię przeciwwymiotną. Należy przeprowadzić odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i/lub po podaniu cisplatyny.

Stosowanie jako monoterapia

W leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDKP) po wcześniejszej chemioterapii zalecana dawka leku Pemetro wynosi 500 mg/m² PCT w postaci wlewu dożylnego podawanego w ciągu 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Reżim premedykacji

W celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji skórnych należy stosować kortykosteroidy dzień przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania oraz dzień po jego podaniu. Dawkę kortykosteroidu należy ustalić na poziomie równoważnym 4 mg dexamethasonu, podawanego doustnie 2 razy na dobę.

W celu zmniejszenia toksyczności pacjentom otrzymującym leczenie pemetreksedem należy podawać preparaty kwasu foliowego lub wielowitaminy zawierające kwas foliowy (350–1000 µg) codziennie. Przed pierwszą dawką pemetreksedu należy przyjąć co najmniej 5 dawek dziennych kwasu foliowego w ciągu 7-dniowego okresu. Stosowanie kwasu foliowego należy kontynuować przez cały okres terapii oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksedu. Pacjentom należy również podawać witaminę B₁₂ w sposób domięśniowy 1 raz w tygodniu przed pierwszą dawką pemetreksedu oraz następnie 1 raz co 3 cykle. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B₁₂ mogą być wykonywane w dniu podania pemetreksedu.

Monitorowanie

U pacjentów otrzymujących pemetreksed przed każdym podaniem należy sprawdzić wyniki ogólnego badania krwi, w tym różniczkowaną liczbę leukocytów i płytek krwi. Przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać biochemiczne badanie krwi w celu oceny funkcji wątroby i nerek. Bezwzględna liczba neutrofili (ALN) powinna wynosić ≥ 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi ≥ 100 000 komórek/mm³ przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Clearance kreatyniny powinno wynosić ≥ 45 ml/min.

Poziom bilirubiny całkowitej nie powinien przekraczać normy więcej niż 1,5-krotnie. Poziom fosfatazy alkalicznej (FA), alaninotransaminazy (AlAT) i asparaginianotransaminazy (AsAT) nie powinien przekraczać normy więcej niż 3-krotnie. Uważa się za dopuszczalne przekroczenie poziomu enzymów FA, AlAT i AsAT do 5-krotności normy w przypadku obecności guza wątroby.

Modyfikacja dawki

Modyfikacja dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu powinna opierać się na najniższych wartościach wskaźników hematologicznych lub na maksymalnej niehematologicznej toksyczności po poprzednim cyklu terapii. Leczenie można wstrzymać, zapewniając wystarczający czas na regenerację. Po odzyskaniu pacjenci powinni otrzymywać terapię zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabelach 1–3, odpowiadającymi stosowaniu leku Pemetro jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną.

Tabela 1

Modyfikacja dawki leku Pemetro (terapia kombinowana lub monoterapia) oraz cisplatyny. Toksyczność hematologiczna

a Kryteria według Kryteriów Ogólnych Toksyczności (CTC) Narodowego Instytutu Raka, USA, (CTC v2.0; NCI 1998) odpowiadają definicji krwawienia ≥ stopień 2 CTC.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów niehematologicznej toksyczności (z wyjątkiem neurotoksyczności) ≥ stopnia III, podawanie leku Pemetro należy przerwać do momentu osiągnięcia niższych wartości lub wartości odpowiadających wartościom wyjściowym przed rozpoczęciem terapii u tego pacjenta. Terapię należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 2

Modyfikacja dawki leku Pemetro (terapia kombinowana lub monoterapia) oraz cisplatyny. Toksyczność niehematologiczna a,b

a Kryteria według wersji Ogólnych Kryteriów Toksyczności (ZKT) Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Oprócz neurotoksyczności.

Zalecana modyfikacja dawki leku Pemetro oraz cisplatyny w przypadku neurotoksyczności podana jest w tabeli 3. W przypadku neurotoksyczności stopnia III lub IV leczenie należy przerwać.

Tabela 3

Modyfikacja dawki leku Pemetro (terapia kombinowana lub monoterapia) oraz cisplatyny. Neurotoksyczność

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Leczenie lekiem Pemetro należy przerwać, jeśli u pacjenta występuje dowolna toksyczność hematologiczna lub niehematologiczna stopnia III lub IV po obniżeniu dawki 2 razy, lub natychmiast przerwać, jeśli występuje neurotoksyczność stopnia III lub IV.

Pacjenci w wieku podeszłym. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż pacjenci w wieku do 65 lat. Nie ma potrzeby zmniejszania dawki poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek (przy użyciu standardowego wzoru Cockcroft-Gaulta lub szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR), określonej metodą klirensu osocza Tc99m-DTPA). Pemetreksed jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej formie. W trakcie badań klinicznych nie było potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z kliresem kreatyniny nie niższym niż 45 ml/min, poza zaleceniami dla wszystkich pacjentów. Liczba pacjentów z kliresem kreatyniny poniżej 45 ml/min była zbyt mała, aby można było sformułować zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. W związku z tym stosowanie pemetreksedu u pacjentów, u których klirens kreatyniny < 45 ml/min, nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono związku między poziomami AST, ALT, bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Jednak oddziaływanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, takimi jak podwyższenie bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaz > 3 razy powyżej GGN (brak przerzutów do wątroby), lub > 5 razy powyżej GGN (obecność przerzutów do wątroby), nie zostało oddzielnie zbadane.

Sposób stosowania

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i stosowania leku Pemetro zawarte są w sekcji „Szczególne środki ostrożności”. Lek Pemetro należy podawać w formie dożylnej infuzji trwającej 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania leku Pemetro.

Zalecenia dotyczące stosowania

1. Należy stosować odpowiednią technikę jałowego przygotowania podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetreksedu do infuzji dożylnej.
2. Obliczyć dawkę oraz niezbędną liczbę fiolki leku Pemetro. Każda fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby zapewnić uzyskanie dawki wskazanej na etykiecie.
3. Zawartość fiolki 100 mg rozpuścić za pomocą 4,2 ml, zawartość fiolki 500 mg rozpuścić za pomocą 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez konserwantów), aby uzyskać roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu. Delikatnie wstrząsać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia liofilizatu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty, od bezbarwnego do żółtego lub zielonkawo-żółtego, bez obcych wtrętów. pH otrzymanego roztworu wynosi 6,6–7,8.

WYMAGANE DALSZE ROZCIEŃCZENIE

1. Należy dalej rozcieńczyć wymagany objętości otrzymanego roztworu pemetreksedu do 100 ml za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu (bez konserwantów) i podawać w formie dożylnej infuzji trwającej 10 minut.
2. Roztwór pemetreksedu do infuzji, przygotowany zgodnie z powyższym opisem, jest kompatybilny z workami infuzyjnymi i zestawami do infuzji z poli(chlorku winylu) i poliolefiny.
3. Leki do wstrzykiwań dożylnych należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i utraty barwy przed podaniem. W przypadku obecności obcych cząstek roztwór nie może być stosowany.
4. Roztwór pemetreksedu przeznaczony jest do indywidualnego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Brak istotnych danych dotyczących stosowania leku Pemetro w praktyce pediatrycznej w leczeniu złośliwej mezoteliomę opłucnej oraz niedrobnokomórkowego raka płuca.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano następujące objawy: neutropenia, anemia, trombocytopenia, mukitys, czuciowa polineuropatia oraz wysypka. Oczekiwane powikłania przy przedawkowaniu obejmują supresję szpiku kostnego, objawiającą się jako neutropenia, trombocytopenia i anemia. Ponadto możliwe są infekcje z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub mukitys.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby zastosować leczenie objawowe. Należy rozważyć możliwość zastosowania folinianu wapniowego/kwasu foliowego.

Efekty uboczne

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne stosowania pemetrexedu, zarówno jako monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, to supresja szpiku kostnego objawiająca się anemią, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią, oraz toksyczność przewodu pokarmowego objawiająca się anoreksją, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, faringitą, mucozytem i stomatytą. Inne efekty uboczne obejmują toksyczność nerek, podwyższenie poziomu aminotransferaz, łysienie, osłabienie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/sepsę oraz neuropatię. Rzadko zgłaszano zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

W Tabeli 4 wymieniono zaburzenia niezależnie od przyczyny ich wystąpienia, związane z zastosowaniem pemetrexedu jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną, obserwowane w ramach kluczowych badań rejestracyjnych (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) oraz w okresie postmarketingowym.

PR wymienione poniżej według klas narządów układu MedDRA. Do klasyfikacji częstości zastosowano następującą terminologię:

bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz o nieznanej częstości (niemożliwe do oszacowania na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

z neutropenią i bez niej.

bW niektórych przypadkach śmiertelny.

cCzasem prowadzi do nekrozy kończyn.

dZ niewydolnością oddechową.

eObserwowany wyłącznie w połączeniu z cisplatyną.

fPrzeważnie dolnych kończyn.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Roztwór odnowiony i roztwór do infuzji

W przypadku przestrzegania zaleceń dotyczących przygotowania, odnowiony roztwór i roztwór do infuzji nie zawierają środków konserwujących o działaniu przeciwbakteryjnym.

Odnowiony roztwór i roztwór do infuzji zachowują stabilność fizyko-chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 25 ± 2 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeżeli lek nie został użyty od razu, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem; czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przygotowany roztwór przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez nie więcej niż 24 godziny.

Niezgodność.

Pemetrexed jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, np. z roztworem Ringera. Brak badań dotyczących niezgodności pemetrexedu, dlatego nie można go mieszać z żadnym innym lekiem.

Opakowanie. 1 fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited, Indie.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Jednostka-VI, TSIIC, Strefa Ekonomiczna Formulacji, Sy No. 410 i 411, wioska Polepally, Jadcherla Mandal, dystrykt Mahaboobnagar, Telangana, kod pocztowy 509301, Indie / Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.