Pemetrexed

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PEMETRO (PEMETRO)

Composizione:

principio attivo: pemetrexed;

1 flaconcino contiene 100 mg o 500 mg di pemetrexed (come pemetrexed disodico);

eccipienti: mannitolo (E 421), idrossido di sodio, acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato di colore bianco o giallo chiaro, o giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01BA04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il pemetrexed è un agente antifolato antitumorale a meccanismo d'azione multiplo, che interferisce con i principali processi metabolici dipendenti dai folati, necessari per la replicazione cellulare.

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed inibisce la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicina ammidoribonucleotide formiltransferasi (GARFT), enzimi folato-dipendenti chiave per la biosintesi de novo dei nucleotidi timidinici e purinici. L'ingresso del pemetrexed nella cellula avviene sia tramite il trasportatore ridotto dei folati sia attraverso sistemi di trasporto della membrana proteica leganti i folati. Una volta entrato nella cellula, il pemetrexed viene rapidamente convertito in forme poliglutammate per mezzo dell'enzima folilpoliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate si accumulano all'interno delle cellule e rappresentano inibitori ancora più potenti di TS e GARFT. La poliglutammazione è un processo dipendente dal tempo e dalla concentrazione, che avviene maggiormente nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti sani. I metaboliti poliglutammato presentano un'emivita intracellulare più lunga, determinando un'azione prolungata del farmaco nelle cellule maligne.

Esperimenti condotti su linee cellulari di mesotelioma MSTO-211H hanno evidenziato effetti sinergici quando il pemetrexed è stato combinato con il cisplatino.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed sono state studiate in pazienti oncologici affetti da diversi tumori solidi, dopo somministrazione come terapia monointervento mediante infusione endovenosa della durata di 10 minuti, in dosi comprese tra 0,2 e 838 mg/m². Il pemetrexed ha un volume di distribuzione costante pari a 9 l/m². Studi in vitro hanno mostrato che circa l'81% del pemetrexed si lega alle proteine plasmatiche. Il grado di insufficienza renale non influenza il legame plasmatico. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico; il 70-90% della dose somministrata viene escreto prevalentemente nelle urine in forma invariata entro 24 ore dalla somministrazione. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed è attivamente escreto tramite il trasportatore OAT3 (trasportatore di anioni organici).

La clearance plasmatica totale del pemetrexed è di 91,8 ml/min, mentre l'emivita plasmatica è di 3,5 ore nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina 90 ml/min).

La variabilità della clearance tra i pazienti è moderata e pari al 19,3%. L'esposizione sistemica totale al pemetrexed (AUC) e la concentrazione massima nel plasma aumentano in modo proporzionale all'aumento della dose. La farmacocinetica del pemetrexed rimane costante durante i cicli ripetuti di trattamento.

L'uso concomitante di cisplatino non influenza le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed. L'assunzione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B12 non influiscono sulla farmacocinetica del pemetrexed.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mesotelioma maligno pleurico

Il medicinale Pemetrexed in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Il medicinale Pemetrexed in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, non squamocellulare, in prima linea di chemioterapia.

Il medicinale Pemetrexed come monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, non squamocellulare, nei quali non si è verificato un progressione della malattia dopo chemioterapia a base di platino.

Pemetrexed come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, non squamocellulare, in seconda linea di chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Periodo di allattamento.

Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla.

Misure di precauzione particolari.

Come per tutti gli agenti antineoplastici potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione alle misure di sicurezza durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione di pemetrexed. Si raccomanda l'uso di guanti. Se la soluzione di pemetrexed entra in contatto con la cute, lavare immediatamente con acqua e sapone. Se la soluzione entra in contatto con le membrane mucose, sciacquare con acqua. Pemetrexed non è un vescicante. Non esiste un antidoto specifico per trattare le emorragie causate da pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di emorragie indotte da pemetrexed che non sono stati considerati gravi dagli investigatori. Le emorragie devono essere trattate secondo le norme locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il pemetrexed viene eliminato principalmente attraverso i reni in forma invariata mediante secrezione tubulare, più raramente mediante filtrazione glomerulare. La somministrazione concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio, aminoglicosidi, diuretici dell'ansa, derivati del platino, ciclosporina) può ridurre il chiarimento del pemetrexed. Queste combinazioni devono essere utilizzate con cautela. Se necessario, il chiarimento della creatinina deve essere attentamente monitorato.

La somministrazione concomitante di sostanze che vengono anch'esse eliminate mediante secrezione tubulare (ad esempio, probenecid, penicillina) può potenzialmente ridurre il chiarimento del pemetrexed. È necessario prestare cautela nell'associare questi medicinali al pemetrexed. Se necessario, il chiarimento della creatinina deve essere attentamente monitorato.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), alte dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), come l'ibuprofene (> 1600 mg/giorno), e di acido acetilsalicilico (≥ 1,3 g/giorno) possono ridurre l'eliminazione del pemetrexed e quindi aumentare la frequenza di reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associare alte dosi di FANS o di acido acetilsalicilico al pemetrexed in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 45–79 ml/min), l'associazione di pemetrexed con FANS (ad esempio, ibuprofene) o con alte dosi di acido acetilsalicilico deve essere evitata nei 2 giorni precedenti la somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi.

In assenza di dati riguardo a una potenziale interazione con FANS che hanno un lungo emivita, come il piroxicam o il rofecoxib, la somministrazione concomitante di questi farmaci in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato deve essere interrotta 5 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nei 2 giorni successivi. Se la somministrazione concomitante di FANS è necessaria, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità, in particolare mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Il pemetrexed subisce un metabolismo epatico minimo. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani suggeriscono che il pemetrexed non inibisce clinicamente in modo significativo il chiarimento di farmaci metabolizzati tramite CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici

A causa dell'aumentato rischio di trombosi nei pazienti oncologici, la terapia anticoagulante viene spesso utilizzata. L'elevata variabilità individuale dello stato di coagulazione durante la malattia e la probabile interazione tra anticoagulanti orali e agenti chemioterapici antineoplastici richiedono un aumento della frequenza di monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR), qualora si decida di somministrare anticoagulanti orali a questi pazienti.

Associazione controindicata: vaccino contro la febbre gialla – a causa del rischio di sviluppare una malattia vaccinale generalizzata letale.

Associazione non raccomandata: vaccini vivi attenuati (escluso il vaccino contro la febbre gialla, per il quale l'associazione è controindicata) – a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale. Il rischio aumenta se il paziente presenta già immunosoppressione dovuta alla patologia sottostante. In tal caso, si deve utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (ad esempio, contro la poliomielite).

Caratteristiche d'uso.

Pemetrexed può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosoppressione è generalmente la tossicità dose-limitante. La mielosoppressione nei pazienti deve essere monitorata durante il trattamento. Pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti prima che il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ritorni a valori ≥ 1500 cell/mm³ e il conteggio delle piastrine a valori ≥ 100000 cell/mm³. La riduzione della dose nei cicli successivi si basa sui seguenti parametri ottenuti dal trattamento precedente: valore minimo di ANC, conteggio delle piastrine e tossicità non ematologica di grado massimo III-IV.

Una tossicità generale inferiore e una riduzione della tossicità ematologica e non ematologica di grado III-IV, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado III-IV, sono state osservate quando è stata somministrata acido folico e vitamina B12 in precedenza. Pertanto, ai pazienti in trattamento con pemetrexed deve essere comunicata la necessità di assumere acido folico e vitamina B12 come misura preventiva per ridurre la tossicità associata al trattamento.

Reazioni cutanee sono state osservate nei pazienti che non hanno ricevuto corticosteroidi. Un trattamento preventivo con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee.

L'esperienza clinica con il farmaco in pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min è limitata; pertanto, pemetrexed non deve essere somministrato a questi pazienti.

Ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato si raccomanda di evitare l'assunzione di FANS, come ibuprofene, e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/giorno) per 2 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.

Ai pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato in trattamento con pemetrexed, la terapia con FANS a lunga emivita deve essere sospesa 5 giorni prima del trattamento, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi all’infusione di pemetrexed.

Disturbi renali gravi, inclusa insufficienza renale acuta, sono stati osservati sia con monoterapia con pemetrexed che con la sua somministrazione in combinazione ad altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali disturbi presentava fattori di rischio per complicanze renali, inclusi disidratazione, ipertensione arteriosa o diabete. Sono stati segnalati anche casi di diabete insipido nefrogeno e necrosi tubulare renale durante studi post-marketing con pemetrexed, somministrato singolarmente o in combinazione con altri agenti chemioterapici. La maggior parte di questi eventi si risolve dopo l’interruzione di pemetrexed. È necessario monitorare attentamente la necrosi tubulare acuta, il calo della funzionalità renale e i sintomi di diabete insipido nefrogeno (ad esempio ipernatriemia) nei pazienti.

L’impatto di pemetrexed sui liquidi delle cavità, come versamento pleurico e ascite, non è completamente chiaro. In uno studio di Fase II con pemetrexed che ha coinvolto 31 pazienti con tumori singoli e livelli stabili di liquido nelle cavità sierose, non è stata osservata alcuna differenza nella concentrazione plasmatica normalizzata per dose o nel clearance di pemetrexed rispetto ai pazienti senza liquido nelle cavità sierose. Pertanto, prima di prescrivere pemetrexed a pazienti con un volume significativo di liquido nelle cavità, si dovrebbe considerare l’opportunità di un drenaggio.

È stata osservata una grave disidratazione associata alla tossicità gastrointestinale di pemetrexed in combinazione con cisplatino. Pertanto, i pazienti devono ricevere un’adeguata terapia antiemetica e un’appropriata idratazione prima e/o dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari gravi, inclusi infarto del miocardio, e disturbi cerebrovascolari sono stati raramente osservati negli studi clinici con pemetrexed, generalmente quando somministrato in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali eventi presentava fattori di rischio cardiovascolari preesistenti.

La maggior parte dei pazienti oncologici ha uno stato immunodepresso; pertanto, l’uso concomitante di vaccini attenuati non è raccomandato.

Pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi non è raccomandato pianificare una paternità durante il trattamento con pemetrexed e per 3 mesi dopo la fine della terapia. Si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi o di astenersi dai rapporti sessuali. Data la capacità di pemetrexed di causare sterilità irreversibile, ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Le donne in grado di procreare devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine della terapia.

Sono stati segnalati casi di polmonite da radiazioni in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed. A tali pazienti va prestata particolare attenzione e si deve procedere con cautela nell’uso di altri agenti radiosensibilizzanti.

Sono stati riportati casi di "memoria da radiazioni" in pazienti precedentemente trattati settimane o anni prima.

Il flaconcino da 100 mg di farmaco contiene meno di 1 mmol di sodio (circa 11 mg), mentre il flaconcino da 500 mg contiene circa 2,3 mmol di sodio (circa 54 mg), informazione da considerare per i pazienti sottoposti a dieta con controllo del sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in grado di procreare devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi si raccomanda di usare metodi contraccettivi efficaci e di non diventare padri durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi successivo.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso di pemetrexed in donne in gravidanza, ma, come altri antimetaboliti, pemetrexed può causare gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Pemetrexed non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne in caso di stretta necessità e dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e il feto.

Allattamento

Non è noto se pemetrexed passi nel latte materno. Non può essere esclusa la comparsa di reazioni avverse nei neonati allattati al seno. Pertanto, deve essere interrotto l’allattamento durante il trattamento con pemetrexed.

Fertilità

Data la capacità di pemetrexed di causare sterilità irreversibile, ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, è stato riportato che pemetrexed può causare affaticamento; pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nel trattamento con agenti antineoplastici.

Somministrazione in combinazione con cisplatino

La dose raccomandata del medicinale Pemetrexed è di 500 mg/m2 di superficie corporea (SC) sotto forma di infusione endovenosa somministrata per 10 minuti nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m2 di SC sotto forma di infusione somministrata per 2 ore, circa 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di pemetrexed, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Il paziente deve ricevere un'adeguata terapia antinausea. È necessario effettuare un'idratazione adeguata del paziente prima e/o dopo la somministrazione del cisplatino.

Somministrazione come monoterapia

Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) dopo chemioterapia precedente, la dose raccomandata del medicinale Pemetrexed è di 500 mg/m2 di SC sotto forma di infusione endovenosa somministrata per 10 minuti nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.

Regime di premedicazione

Al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, è necessario somministrare corticosteroidi un giorno prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno della sua somministrazione e nel giorno successivo. La dose di corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone, somministrato per via orale due volte al giorno.

Per ridurre la tossicità, ai pazienti in trattamento con pemetrexed devono essere prescritti farmaci contenenti acido folico o multivitaminici contenenti acido folico (350−1000 mcg) da assumere giornalmente. Entro un periodo di sette giorni precedente la prima dose di pemetrexed, devono essere assunte almeno 5 dosi giornaliere di acido folico. L'assunzione di acido folico deve proseguire per tutta la durata del trattamento e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. Ai pazienti deve inoltre essere somministrata vitamina B12 per via intramuscolare una volta alla settimana prima della prima dose di pemetrexed e successivamente una volta ogni 3 cicli. Le successive iniezioni di vitamina B12 possono essere effettuate nel giorno della somministrazione di pemetrexed.

Monitoraggio

Nei pazienti che ricevono pemetrexed, prima di ogni somministrazione devono essere controllati i parametri ematici completi, compresi i valori differenziali dei leucociti e delle piastrine. Prima di ogni ciclo di chemioterapia deve essere effettuato un esame biochimico del sangue per valutare la funzionalità epatica e renale. Il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1500 cellule/mm3 e il conteggio delle piastrine ≥ 100.000 cellule/mm3 prima di ogni ciclo di chemioterapia.

La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

Il livello di bilirubina totale non deve superare di più di 1,5 volte il valore normale. I livelli di fosfatasi alcalina (FA), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) non devono superare il valore normale di più di 3 volte. È considerabile accettabile un aumento fino a 5 volte i livelli degli enzimi FA, ALT e AST in presenza di metastasi epatiche.

Modificazione della dose

La modifica della dose prima dell'inizio del ciclo successivo deve basarsi sui valori ematologici più bassi o sulla tossicità non ematologica massima osservata dopo il ciclo precedente di terapia. Il trattamento può essere sospeso concedendo un tempo adeguato per la ripresa. Dopo la ripresa, i pazienti devono ricevere il trattamento secondo le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1-3, corrispondenti all'uso del medicinale Pemetrexed come monoterapia o in combinazione con cisplatino.

Tabella 1

Modificazione della dose del medicinale Pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e del cisplatino. Tossicità ematologica

e i criteri secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute, USA, (CTCAE v2.0; NCI 1998) corrispondono alla definizione di emorragia ≥ grado CTCAE 2.

In caso di comparsa di tossicità non ematologica (esclusa la neurotossicità) di grado ≥ III nel paziente, la somministrazione del medicinale Pemetrexed deve essere interrotta fino al raggiungimento di valori inferiori o comunque fino al ritorno ai livelli precedenti l'inizio della terapia in quel paziente. La terapia potrà essere ripresa secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2.

Tabella 2

Modificazione della dose del medicinale Pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e del cisplatino. Tossicità non ematologica a,b

a Criteri secondo la versione dei Criteri comuni di tossicità (CTC) del National Cancer Institute, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Eccetto la neurotossicità.

La modifica raccomandata della dose di Pemetrexed e cisplatino in caso di neurotossicità è riportata nella Tabella 3. In caso di neurotossicità di grado III o IV, il trattamento deve essere interrotto.

Tabella 3

Modifica della dose di Pemetrexed (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino. Neurotossicità

a Criteri secondo la versione 2.0 dei criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Il trattamento con il medicinale Pemetrexed deve essere interrotto se il paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado III o IV dopo due riduzioni di dose, oppure deve essere immediatamente interrotto in caso di neurotossicità di grado III o IV.

Pazienti anziani. Negli studi clinici non sono emerse evidenze che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni abbiano un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio, oltre a quelle raccomandate per tutti i pazienti.

Pazienti con insufficienza renale (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault o la velocità di filtrazione glomerulare (VFG), determinata con il metodo del clearnace plasmatico con Tc99m-DPTA). Il pemetrexed viene principalmente eliminato invariato attraverso i reni. Negli studi clinici non è stato necessario aggiustare il dosaggio nei pazienti con clearnace della creatinina ≥ 45 ml/min, oltre alle raccomandazioni previste per tutti i pazienti. Il numero di pazienti con clearnace della creatinina < 45 ml/min è stato insufficiente per fornire raccomandazioni specifiche di dosaggio per questo gruppo. Pertanto, l'uso di pemetrexed nei pazienti con clearnace della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è stata osservata alcuna correlazione tra i livelli di AST, ALT, bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, l'effetto del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, come aumento della bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) oppure aumento delle aminotransferasi > 3 volte il LSN (in assenza di metastasi epatiche) o > 5 volte il LSN (in presenza di metastasi epatiche), non è stato studiato specificamente.

Modalità di somministrazione

Le avvertenze relative alla preparazione e alla somministrazione del medicinale Pemetrexed sono riportate nella sezione «Misure precauzionali particolari». Il medicinale Pemetrexed deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, il primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Le istruzioni per la ricostituzione e il diluizione del medicinale Pemetrexed sono riportate di seguito.

Istruzioni per l'uso

1. Utilizzare una tecnica asettica appropriata durante la ricostituzione e la successiva diluizione del pemetrexed per infusione endovenosa.
2. Calcolare la dose e il numero necessario di fiale di medicinale Pemetrexed. Ogni fiala contiene un eccesso di pemetrexed per garantire il dosaggio indicato sull'etichetta.
3. Il contenuto della fiala da 100 mg deve essere ricostituito con 4,2 ml, il contenuto della fiala da 500 mg con 20 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione (senza conservanti) per ottenere una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Agitare delicatamente la fiala fino a completa dissoluzione del liofilizzato. La soluzione ottenuta deve essere limpida, da incolore a gialla o giallo-verdastra, senza particelle estranee. Il pH della soluzione ottenuta è compreso tra 6,6 e 7,8.

È NECESSARIA UN'ULTERIORE DILUIZIONE

1. Il volume necessario della soluzione di pemetrexed ottenuta deve essere ulteriormente diluito a 100 ml con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio (senza conservanti) e somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti.
2. La soluzione per infusione di pemetrexed, preparata come descritto sopra, è compatibile con sacche per infusione e sistemi di somministrazione in polivinilcloruro e poliolefina.
3. I medicinali per somministrazione endovenosa devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore prima della somministrazione. Se si osservano particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
4. La soluzione di pemetrexed è destinata all'uso individuale. I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere eliminati in conformità con la normativa vigente.

Popolazione pediatrica.

Non sono disponibili dati pertinenti sull'uso del medicinale Pemetrexed nella pratica pediatrica per il trattamento della mesotelioma maligna pleurica e del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati sintomi quali neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, neuropatia polineuritica sensoriale ed eruzioni cutanee. Le complicanze previste in caso di sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo, manifestata come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, possono verificarsi infezioni, con o senza febbre, diarrea e/o mucosite.

Trattamento. In caso di sospetto sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente, effettuare esami ematici appropriati e, se necessario, somministrare una terapia sintomatica. Si deve considerare la possibilità di utilizzare folinato di calcio/acido folico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l'uso di pemetrexed, sia come monoterapia che in associazione, comprendono soppressione del midollo osseo, manifestata come anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, e tossicità gastrointestinale, espressa come anoressia, nausea, vomito, diarrea, stipsi, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati includono tossicità renale, aumento dei livelli di aminotransferasi, alopecia, debolezza, disidratazione, eruzioni cutanee, infezione/sepsi e neuropatia. Sono stati raramente riportati sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Nella Tabella 4 sono elencati gli effetti indesiderati indipendentemente dalla loro causa, associati all'uso di pemetrexed come monoterapia o in combinazione con cisplatino, osservati negli studi registrativi chiave (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN e PARAMOUNT) e durante il periodo post-marketing.

Gli effetti indesiderati (EI) sono elencati di seguito per classi di sistemi e organi MedDRA. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente terminologia:

molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

con e senza neutropenia.

bIn alcuni casi fatale.

cTalvolta porta a necrosi degli arti.

dCon insufficienza respiratoria.

eOsservato solo in associazione con cisplatino.

fPrevalentemente degli arti inferiori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Soluzione ricostituita e soluzione per infusione

Se le raccomandazioni per la preparazione vengono seguite, la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione non contengono conservanti antimicrobici.

La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione mantengono la stabilità fisico-chimica per 24 ore a una temperatura di 25 ± 2 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato subito, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione prima dell'uso; il periodo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La soluzione preparata deve essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per non più di 24 ore.

Incompatibilità.

Il pemetrexed è incompatibile con solventi contenenti calcio, ad esempio la soluzione di Ringer. Non sono disponibili dati sugli studi di incompatibilità del pemetrexed; pertanto, non deve essere mescolato con alcun altro medicinale.

Confezione. 1 flaconcino con liofilizzato in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.