Pemetreksetd Shilpa

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Pemetreksetd Shilpa

Skład:

substancja czynna: pemetreksed;

1 butelka zawiera 100 mg lub 500 mg pemetreksedu w postaci półpenta-hydratu dinatrium pemetreksedu;

substancje pomocnicze: manitol, sodu wodorotlenek, kwas chlorowodorowy.

Postać leku. Liofilizat do sporządzania roztworu do wlewu.

Główne fizykochemiczne właściwości: liofilizat od białego do świetłożółtego lub zielonkawo-Å»ółtego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antymetabolity. Analogi strukturalne kwasu foliowego.

Kod ATC L01B A04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Pemetreksetd Shilpa (pemetrekset) jest przeciwnowotworowym lekiem przeciwpłciowym o działaniu wielokierunkowym, w wyniku którego zaburzane są podstawowe zależne od folianów procesy metaboliczne niezbędne do replikacji komórek.

Badania in vitro wykazały, że pemetrekset hamuje tymidylan syntetazę (TS), dihydrofolian reduktazę (DHFR) oraz glicyloamido-rybonukleotydo-formylotransferazę (GARFT), które są kluczowymi zależnymi od folianów enzymami biorącymi udział w de novo biosyntezie nukleotydów tymidynowych i purynowych. Transport pemetreksetu do wnętrza komórki odbywa się zarówno za pomocą redukowanego przenośnika folianów, jak i układów transportowych białka błonowego wiążącego foliany. Po wejściu do komórki pemetrekset szybko przekształca się w formy poliglutaminowe za pomocą enzymu folylpoliglutamin syntetazy. Formy poliglutaminowe gromadzą się w komórkach i są jeszcze silniejszymi inhibitorami TS oraz GARFT. Poliglutaminacja jest procesem zależnym od czasu i stężenia, zachodzącym w komórkach nowotworowych i w mniejszym stopniu – w tkankach zdrowych. Metabolity poliglutaminowe mają dłuższy wewnątrzkomórkowy okres półtrwania, co prowadzi do dłuższego działania leku w komórkach nowotworowych.

Badania przeprowadzone na linii komórkowej mezoteliomu MSTO-211H wykazały efekt synergistyczny w połączeniu pemetreksetu z cisplatyną.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne pemetreksetu badano u 426 pacjentów onkologicznych z różnymi pojedynczymi nowotworami po podaniu jako monoterapii w postaci 10-minutowej infuzji w dawkach od 0,2 do 838 mg/m². Pemetrekset charakteryzuje się stałym objętością rozkładu wynoszącą 9 l/m². Badania in vitro wykazały, że około 81 % pemetreksetu wiąże się z białkami osocza. Stopień niewydolności nerek nie wpływa na wiązanie. Pemetrekset podlega ograniczonemu metabolizmowi wątrobowemu; 70–90 % podanej dawki wydala się głównie z moczem w niezmienionej postaci w ciągu 24 godzin po podaniu. Badania in vitro wykazały, że pemetrekset jest aktywnie wydzielany przez OAT3 (transporter organicznych anionów).

Całkowity klirens osoczowy pemetreksetu wynosi 91,8 ml/min, a okres półtrwania w osoczu – 3,5 godziny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny – 90 ml/min).

Różnica w klirensie u pacjentów jest umiarkowana i wynosi 19,3 %. Ogólne działanie systemowe pemetreksetu (AUC) oraz maksymalne stężenie w osoczu krwi rosną proporcjonalnie do zwiększania dawki. Farmakokinetyka pemetreksetu jest stabilna w trakcie wielu cykli leczenia.

Współpodawanie cisplatyny nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne pemetreksetu. Podawanie doustne suplementu kwasu foliowego oraz wewnętrznomięśniowe suplementu witaminy B12 nie wpływa na farmakokinetykę pemetreksetu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Złośliwe mezotelioma opłucnej.

Pemetreksetd Shilpa w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z złośliwym nieroztężalnym mezoteliomą opłucnej.

Niedrobnokomórkowy rak płuca.

Pemetreksetd Shilpa w połączeniu z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym niepłaskokomórkowym rakiem płuca w pierwszej linii chemioterapii.

Pemetreksetd Shilpa stosowany samodzielnie jest wskazany w leczeniu podtrzymującym pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym niepłaskokomórkowym rakiem płuca, u których nie stwierdzono postępu choroby po chemioterapii lekami platynowymi.

Pemetreksetd Shilpa stosowany samodzielnie jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym niepłaskokomórkowym rakiem płuca w drugiej linii chemioterapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres karmienia piersią.

Równoczesne stosowanie szczepionki przeciw żółtej gorączce.

Środki ostrożności.

Podobnie jak w przypadku innych potencjalnie toksycznych leków przeciwnowotworowych, należy zwracać szczególną uwagę na środki ostrożności podczas przygotowywania i stosowania roztworu pemetreksetdu do wlewu. Zaleca się stosowanie rękawiczek. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksetdu z powierzchnią skóry należy natychmiast przemyć skórę wodą z mydłem. W przypadku kontaktu roztworu pemetreksetdu z błoną śluzową należy przemyć ją wodą. Pemetreksetd nie powoduje pęcherzy. Nie istnieje specyficzny antydotum na krwawienia spowodowane stosowaniem pemetreksetdu. Zarejestrowano kilka przypadków krwawień spowodowanych pemetreksetdem, które badacze nie uznali za poważne. Krwawienia należy leczyć zgodnie z lokalnymi standardami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Pemetreksetd jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci drogą sekrecji kanalikowej, rzadziej – drogą filtracji kłębuszkowej. Równoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów, diuretyków pętlowych, leków platynowych, cyklosporyny) może prowadzić do obniżenia klirensu pemetreksetdu. Takie kombinacje należy stosować z ostrożnością. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

Równoczesne stosowanie substancji, które również są wydalane drogą sekrecji kanalikowej (np. probenecyd, penicylina), może potencjalnie prowadzić do obniżenia klirensu pemetreksetdu. Należy ostrożnie łączyć te leki z pemetreksetdem. W razie potrzeby należy dokładnie monitorować klirens kreatyniny.

U pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min) wysokie dawki niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), takich jak ibuprofen (>1600 mg/dobę), oraz kwasu acetylosalicylowego (≥ 1,3 g/dobę) mogą zmniejszać wydalanie pemetreksetdu i w ten sposób zwiększać częstość występowania działań niepożądanych. Dlatego należy ostrożnie przepisywać wysokie dawki NSAID lub kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z pemetreksetdem pacjentom z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny ≥ 80 ml/min).

Pacjentom z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia (klirens kreatyniny 45–79 ml/min) należy unikać równoczesnego stosowania pemetreksetdu z NSAID (np. ibuprofenem) lub kwasem acetylosalicylowym w wysokich dawkach przez 2 dni przed podaniem pemetreksetdu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym.

W przypadku braku danych dotyczących potencjalnej interakcji z NSAID o długim okresie półtrwania, takimi jak piroksykam lub rofekoksib, równoczesne stosowanie tych leków u pacjentów z niewydolnością nerek lekkiego i średniego stopnia należy przerwać 5 dni przed podaniem pemetreksetdu, w dniu jego podania oraz przez 2 dni po tym. Jeśli konieczne jest równoczesne stosowanie NSAID, należy dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności, szczególnie mielosupresji i toksyczności przewodu pokarmowego.

Pemetreksetd podlega niewielkiemu metabolizmowi w wątrobie. Wyniki badań in vitro z mikrosomami wątroby człowieka pozwalają założyć, że pemetreksetd klinicznie istotnie nie hamuje klirensu leków metabolizowanych przez CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcje charakterystyczne dla wszystkich cytotoksycznych leków przeciwnowotworowych.

Ponieważ pacjenci onkologiczni są narażeni na zwiększone ryzyko zakrzepicy, często stosuje się im terapię przeciwkrzepliwą. Wysoka indywidualna zmienność stanu krzepliwości krwi w trakcie choroby oraz możliwość interakcji między doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi a lekami chemioterapii przeciwnowotworowej wymagają częstszego monitorowania INR (międzynarodowego współczynnika normalizowanego), jeśli podjęto decyzję o stosowaniu doustnych leków przeciwkrzepliwych u tych pacjentów.

Stosowanie łączone jest przeciwwskazane: szczepionka przeciw żółtej gorączce – ze względu na ryzyko rozwoju śmiertelnej uogólnionej choroby szczepionkowej.

Stosowanie łączone nie jest zalecane: żywe osłabione szczepionki (z wyjątkiem szczepionki przeciw żółtej gorączce, której stosowanie łączone jest przeciwwskazane) – ze względu na ryzyko ogólnoustrojowego, potencjalnie śmiertelnego, zachorowania. Ryzyko zwiększa się, jeśli pacjent ma już istniejącą immunosupresję spowodowaną chorobą. W takim przypadku należy stosować szczepionkę inaktywowaną, jeśli taka jest dostępna (np. polio).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pemetreksetd może hamować funkcję szpiku kostnego, co objawia się neutropenią, trombocytopenią, anemią (lub pancytopenią); mielosupresja jest zazwyczaj toksycznością ograniczającą dawkę. Funkcję szpiku kostnego należy monitorować u pacjentów w trakcie leczenia. Pemetreksetdu nie należy stosować pacjentom przed przywróceniem absolutnej liczby neutrofili (ALN) do wartości ≥ 1,5 × 10⁹/l oraz liczby płytek krwi do wartości ≥ 100 × 10⁹/l. Dawkę w kolejnych cyklach należy dostosować na podstawie następujących parametrów uzyskanych w poprzednim cyklu leczenia: minimalna wartość ALN, liczba płytek krwi oraz maksymalny stopień niehematologicznej toksyczności.

Obserwowano mniejszą ogólną toksyczność oraz zmniejszenie częstości występowania toksyczności hematologicznej i niehematologicznej w stopniu 3–4, takiej jak neutropenia, neutropenia gorączkowa oraz infekcja z neutropenią w stopniu 3–4, gdy wcześniej stosowano kwas foliowy i witaminę B₁₂. Dlatego pacjenci otrzymujący terapię pemetreksetdem powinni stosować kwas foliowy i witaminę B₁₂ w celu zapobiegania, aby zmniejszyć toksyczność związaną z terapią.

Reakcje skórne obserwowano u pacjentów, którzy nie stosowali kortykosteroidów. Wczesne leczenie deksametazonem (lub jego odpowiednikiem) może zmniejszyć częstość i nasilenie reakcji skórnych.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania leku u pacjentów z klirem kreatyniny < 45 ml/min jest ograniczone, dlatego pemetreksetdu nie należy stosować tym pacjentom.

Pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym zaleca się unikanie stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (> 1,3 g/dobę), w ciągu 2 dni przed podaniem pemetreksetdu, w dniu jego podania oraz w ciągu 2 dni po tym.

Pacjentom z niewydolnością nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym, którym przepisano terapię pemetreksetdem, leczenie NLPZ o długim okresie półtrwania należy przerwać 5 dni przed leczeniem, w dniu podania oraz w ciągu 2 dni po podaniu pemetreksetdu.

Obserwowano poważne zaburzenia nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, zarówno przy monoterapii pemetreksetdem, jak i przy stosowaniu w połączeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Większość pacjentów, u których występowały takie zaburzenia, miała czynniki ryzyka rozwoju zaburzeń nerek, w tym odwodnienie, nadciśnienie tętnicze lub cukrzycę.

Wpływ pemetreksetdu na płyn w jamach ciała, takie jak wypot opłucnowy i wodobrzusze, nie został w pełni ustalony. W badaniu fazy II z udziałem 31 pacjentów z pojedynczymi guzami i stabilnym poziomem płynu w jamach surowiczych stwierdzono brak różnicy w stężeniu w osoczu skorygowanym o dawkę lub kliransie pemetreksetdu w porównaniu z pacjentami, u których nie stwierdzono płynu w jamach surowiczych. Dlatego przed zastosowaniem pemetreksetdu u pacjentów z dużą objętością płynu w jamach ciała należy rozważyć konieczność drenażu.

Obserwowano poważne odwodnienie związane z toksycznością przewodu pokarmowego pemetreksetdu w połączeniu z cykloplatiną. Dlatego pacjenci powinni otrzymać odpowiednią terapię przeciw nudnościom oraz odpowiednie nawadnianie przed i/lub po leczeniu.

Poważne zdarzenia kardiologiczne, w tym zawał mięśnia sercowego, oraz zaburzenia mózgowo-naczyniowe rzadko występowały w trakcie badań klinicznych pemetreksetdu, zazwyczaj przy stosowaniu w połączeniu pemetreksetdu z innymi lekami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie zdarzenia, miała wcześniejsze czynniki ryzyka kardiologiczne.

Większość pacjentów onkologicznych ma stan immunosupresji, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania osłabionych szczepionek.

Pemetreksetd może powodować zaburzenia genetyczne. Dorosłym mężczyznom nie zaleca się planowania ojcostwa w trakcie leczenia pemetreksetdem oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych lub powstrzymanie się od stosunków seksualnych. Z uwagi na właściwość pemetreksetdu powodowania nieodwracalnego bezpłodnia, mężczyznom zaleca się podjęcie środków w celu zabezpieczenia nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetreksetdem.

Zgłaszano przypadki „pamięci promieniowania” u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w poprzednich tygodniach lub latach.

Lek zawiera około 54 mg sodu na fiolkę, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających diety o kontrolowanej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia pemetreksetdem. Pemetreksetd może powodować zaburzenia genetyczne.

Ciąża.

Brak danych dotyczących stosowania pemetreksetdu u ciężarnych, jednakże, podobnie jak inne antymetabolity, pemetreksetd może powodować poważne wady wrodzone, gdy stosowany jest w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Nie należy stosować pemetreksetdu w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby i po dokładnej ocenie korzyści dla ciężarnej oraz ryzyka dla płodu.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy pemetreksetd przenika do mleka matki. Nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią. Dlatego należy przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia pemetreksetdem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń. Jednakże zgłaszano, że pemetreksetd może powodować zmęczenie, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza z doświadczeniem w leczeniu lekami przeciwnowotworowymi.

Stosowanie w połączeniu z cisplatyną.

Zalecana dawka leku Pemetreksetd Shilpa wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnej infuzji podawanej przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Zalecana dawka cisplatyny wynosi 75 mg/m² powierzchni ciała w postaci infuzji podawanej przez 2 godziny, około 30 minut po zakończeniu infuzji pemetreksetdu w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pacjent powinien otrzymać odpowiednią terapię przeciw nudotę. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie pacjenta przed i/lub po podaniu cisplatyny.

Stosowanie jako monoterapia.

W leczeniu niemęsnokomórkowego raka płuca (NSCLC) po wstępnym leczeniu chemioterapeutyka zalecana dawka leku Pemetreksetd Shilpa wynosi 500 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnej infuzji podawanej przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu.

Reżim premedykacji.

W celu zmniejszenia częstości i ciężkości reakcji skórnych należy stosować kortykosteroidy dzień przed podaniem pemetreksetdu, w dniu jego podania oraz dzień po jego podaniu. Dawkę kortykosteroidu należy ustalić na poziomie równoważnym 4 mg dexamethazonu doustnie 2 razy dziennie.

W celu zmniejszenia toksyczności pacjentom otrzymującym leczenie pemetreksetdem należy podawać leki zawierające kwas foliowy lub wielowitaminki zawierające kwas foliowy (350–1000 µg) codziennie. Przez siedmiodniowy okres przed pierwszą dawką pemetreksetdu należy przyjąć co najmniej 5 dawek dziennych kwasu foliowego. Przyjmowanie kwasu foliowego należy kontynuować przez cały okres terapii oraz przez 21 dni po podaniu ostatniej dawki pemetreksetdu. Pacjenci powinni również otrzymywać witaminę B12 w formie wstrzyknięć domięśniowych raz w tygodniu przed pierwszą dawką pemetreksetdu oraz następnie raz na każde 3 cykle. Kolejne wstrzyknięcia witaminy B12 można wykonywać w dniu podania pemetreksetdu.

Monitorowanie.

U pacjentów otrzymujących pemetreksetd przed każdym podaniem należy sprawdzić wyniki ogólnego badania krwi, w tym różniczkowaną liczbę leukocytów (WCC) i płytek krwi. Przed każdym cyklem chemioterapii należy wykonać biochemiczne badanie krwi w celu oceny funkcji wątroby i nerek. ANC powinno wynosić ≥ 1,5 × 10⁹/l, a liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/l przed rozpoczęciem każdego cyklu chemioterapii.

Klirens kreatyniny powinien wynosić ≥ 45 ml/min.

Poziom całkowitego bilirubiny nie powinien przekraczać normy więcej niż 1,5-krotnie. Poziom fosfatazy alkalicznej (AP), ALT i AST nie powinien przekraczać normy więcej niż 3-krotnie. Dopuszczalne jest przekroczenie poziomu enzymów AP, ALT i AST do 5-krotności normy w przypadku obecności przerzutów do wątroby.

Modyfikacja dawki.

Modyfikacja dawki przed rozpoczęciem kolejnego cyklu powinna opierać się na najniższych wartościach wskaźników hematologicznych lub maksymalnej toksyczności niehematologicznej po poprzednim cyklu terapii. Leczenie można wstrzymać, uwzględniając wystarczający czas na regenerację. Po odzyskaniu pacjenci powinni otrzymywać terapię zgodnie z zaleceniami zawartymi w tabelach 1–3 odpowiadającymi stosowaniu pemetreksetdu jako monoterapii lub w połączeniu z cisplatyną.

Tabela 1

Modyfikacja dawki Pemetreksetd Shilpa (terapia połączona lub monoterapia) i cisplatyny.

Toksykologia hematologiczna

a Kryteria według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998), odpowiadają definicji krwawienia ≥ stopień CTC 2.

W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów toksyczności niemiejatologicznej (z wyjątkiem neurotoksyczności) ≥ stopień 3, podawanie pemetreksetdu należy przerwać do momentu osiągnięcia niższych wartości lub wartości odpowiadających stanowi wyjściowemu przed rozpoczęciem terapii u tego pacjenta. Leczenie należy kontynuować zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tabeli 2.

Tabela 2

Modyfikacja dawki Pemetreksetd Shilpa (terapia skojarzona lub monoterapia) oraz cisplatyny.

Toksykność niemiejatologiczna a,b

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Oprócz neurotoksyczności.

Zalecana modyfikacja dawki Pemetreksetd Shilpa oraz cisplatyny w przypadku neurotoksyczności podana jest w tabeli 3. W przypadku neurotoksyczności stopnia 3 lub 4 leczenie należy przerwać.

Tabela 3

Modyfikacja dawki Pemetreksetd Shilpa (terapia skojarzona lub monoterapia) oraz cisplatyny.

Neurotoksyczność

a Kryteria według wersji ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

Leczenie pemetreksem należy przerwać, jeśli u pacjenta występuje jakakolwiek hematologiczna lub niehematologiczna toksyczność stopnia 3 lub 4 po zmniejszeniu dawki 2 razy, lub natychmiast przerwać, jeśli występuje neurotoksyczność stopnia 3 lub 4.

Pacjenci w podeszłym wieku. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono żadnych dowodów na to, że pacjenci w wieku powyżej 65 lat mają wyższe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż pacjenci w wieku do 65 lat. Dlatego nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z niewydolnością nerek (przy użyciu standardowego wzoru Cockcroft-Gaulta lub szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR), określonej metodą klirensu osocza Tc99m-DTPA). Pemetreksed jest głównie wydalany przez nerki w niezmienionej postaci. W trakcie badań klinicznych nie było konieczności dostosowywania dawek u pacjentów z kliremsem kreatyniny ≥ 45 ml/min, poza zaleceniami stosowanymi dla wszystkich pacjentów. Liczba pacjentów z kliremsem kreatyniny poniżej 45 ml/min była zbyt mała, aby sformułować zalecenia dotyczące dawkowania dla tej grupy pacjentów. W związku z tym stosowanie pemetreksedu u pacjentów, u których klirens kreatyniny jest < 45 ml/min, nie jest zalecane.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono związku między poziomami AST, ALT, bilirubiny całkowitej a farmakokinetyką pemetreksedu. Jednak oddziaływanie leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, takimi jak podwyższenie poziomu bilirubiny > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) lub aminotransferaz > 3 razy powyżej GGN (brak przerzutów do wątroby), lub > 5 razy powyżej GGN (obecność przerzutów do wątroby), nie było oddzielnie badane.

Sposób stosowania.

Ostrzeżenia dotyczące przygotowania i stosowania leku Pemetreksetd Shilpa zawarte są w sekcji „Środki ostrożności”. Lek należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 10 minut w pierwszym dniu każdego 21-dniowego cyklu. Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania leku Pemetreksetd Shilpa.

Zalecenia dotyczące stosowania

1. Należy stosować odpowiednią technikę jałowego postępowania podczas rozpuszczania i dalszego rozcieńczania pemetreksedu do wlewu dożylnego.
2. Obliczyć dawkę i niezbędną liczbę fiolki Pemetreksetd Shilpa. Jedna fiolka zawiera nadmiar pemetreksedu, aby zapewnić uzyskanie dawki wskazanej na etykiecie.
3. Rozpuścić zawartość fiolki 500 mg za pomocą 20 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (bez substancji konserwujących), aby uzyskać roztwór zawierający 25 mg/ml pemetreksedu. Ostrożnie wstrząsać każdą fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia się liofilizatu. Otrzymany roztwór powinien być przezroczysty, od bezbarwnego do żółtego lub zielonkawo-żółtego, bez obcych wtrąceń. pH otrzymanego roztworu wynosi 6,6–7,8. WYMAGANE DALSZE ROZCIEŃCZENIE.
4. Należny objętość otrzymanego roztworu pemetreksedu należy dalej rozcieńczyć do 100 ml za pomocą 0,9 % roztworu chlorku sodu (bez substancji konserwujących) i podawać w formie wlewu dożylnego przez 10 minut.
5. Roztwór pemetreksedu do wlewu, przygotowany jak opisano powyżej, jest kompatybilny z workami infuzyjnymi i zestawami do podania infuzji z poli(chlorku winylu) i poliolefiny.
6. Leki do wstrzykiwań dożylnych należy sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych i utraty barwy przed podaniem. W przypadku obecności obcych cząstek roztwór nie może być stosowany.
7. Roztwór pemetreksedu przeznaczony jest do indywidualnego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci.

Brak danych dotyczących stosowania pemetreksedu w praktyce pediatrycznej w leczeniu złośliwej mezoteliomy opłucnej i nieziarniniakowego raka płuca.

Przedawkowanie.

Objawy. Zgłaszano następujące objawy: neutropenia, anemia, trombocytopenia, mukitys, czuciowa polineuropatia i wysypka. Oczekiwane powikłania przy przedawkowaniu obejmują supresję szpiku kostnego, objawiającą się jako neutropenia, trombocytopenia i anemia. Ponadto możliwe są infekcje z gorączką lub bez niej, biegunka i/lub mukitys.

Leczenie. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy monitorować stan pacjenta, przeprowadzić odpowiednie badania krwi, a w razie potrzeby zastosować leczenie objawowe. Należy rozważyć możliwość zastosowania folinianu wapniowego/kwasu foliowego.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne związane z zastosowaniem pemetreksetu, zarówno jako monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym, to: supresja szpiku kostnego, objawiająca się anemią, neutropenią, leukopenią i trombocytopenią, oraz toksyczność przewodu pokarmowego, objawiająca się osłabieniem apetytu, nudnościami, wymiotami, biegunką, zaparciami, zapaleniem gardła, zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i zapaleniem jamy ustnej. Inne efekty uboczne obejmują: toksyczność nerek, podwyższenie stężenia aminotransferaz, wypadanie włosów, osłabienie, odwodnienie, wysypkę, infekcję/sepsę, neuropatię. Rzadko zgłaszano zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliozy.

Poniżej zamieszczono tabelę przedstawiającą częstość i nasilenie efektów ubocznych obserwowanych u > 5 % z 168 pacjentów z mezoteliomą, losowo wybranych do terapii cyplatyną w połączeniu z pemetreksetem, oraz 163 pacjentów z mezoteliomą, losowo wybranych do monoterapii cyplatyną. W obu grupach terapeutycznych pacjenci otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 w pełnych dawkach.

W każdej grupie efekty uboczne podano w kolejności zmniejszającej się nasilenia według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 4

* Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC dla każdego stopnia toksyczności (wersja 2.0), z wyjątkiem kryterium „obniżenie klirensu kreatyniny”**.

** Ten termin pochodzi z sekcji CTC „Inne zaburzenia ze strony nerek/dróg moczowych”.

*** Zgodnie z kryteriami Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), alopecja oraz zaburzenia węchu powinny być klasyfikowane jako stopień 1 lub 2.

W tej tabeli wprowadzono granicę 5%, aby uwzględnić wszystkie objawy uznawane za możliwe powiązane z pemetreksetem i cisplatyną.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u >1% i ≤5% pacjentów losowanych do terapii cisplatyną i pemetreksetem obejmuje niewydolność nerek, infekcję, gorączkę, gorączkową neutropenię, podwyższone stężenia AsAt, AlAt oraz gamma-glutamylotransferazy (GGT), pokrzywkę oraz ból w klatce piersiowej.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u ≤1% pacjentów losowanych do terapii cisplatyną i pemetreksetem obejmuje zaburzenia rytmu serca oraz neuropatię ruchową.

W tabeli 5 podano częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u >5% z 265 pacjentów losowanych do monoterapii pemetreksetem z kwasem foliowym i witaminą B12 oraz 276 pacjentów losowanych do monoterapii doksorubicyną. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznaną miejscowo zaawansowaną lub przerzutową postać niedrobnokomórkowego raka płuca i wszyscy otrzymali wcześniejszą chemioterapię.

Tabela 5

* Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC według wartości laboratoryjnych dla każdego stopnia toksyczności (wersja 2.0).

** Zgodnie z kryteriami Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), alopecja powinna być oznaczana jako toksyczność stopnia 1 lub 2.

W tej tabeli wprowadzono granicę 5%, aby uwzględnić wszystkie objawy uznawane za powiązane z pemetreksem.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u ≥1% i ≤5% (często) pacjentów wybranych losowo do terapii pemetreksem obejmuje infekcję bez neutropenii, febrilną neutropenię, reakcje alergiczne/uczulenie, podwyższenie stężenia kreatyniny, neuropatię ruchową, neuropatię czuciową, eritemę wielopostaciową oraz ból brzucha.

Klinicznie istotna toksyczność CTC obserwowana u <1% (rzadko) pacjentów wybranych losowo do terapii pemetreksem obejmuje arytmie nadkomorowe.

Klinicznie istotne laboratoryjne wskaźniki ogólnej toksyczności stopnia 3 i 4 były podobne do wyników zintegrowanych z fazy 2 w trzech badaniach monoterapii pemetreksem (n=164) oraz z fazy 3 w badaniu opisanym powyżej, z wyjątkiem neutropenii (12,8% kontra 5,3% odpowiednio) oraz podwyższenia stężenia alaninotransaminazy (15,2% kontra 1,9% odpowiednio). Te rozbieżności były najprawdopodobniej spowodowane różnicami w grupach pacjentów, ponieważ badania z fazy 2 obejmowały pacjentów nieleczonych wcześniej chemioterapią oraz tych z intensywnym wcześniejszym leczeniem raka piersi z istniejącymi wcześniej przerzutami do wątroby i/lub wyjściowymi odchyleniami badań wątrobowych.

W tabeli 6 podano częstość i nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u >5% z 839 pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wybranych losowo do terapii pemetreksem i cyplatyną, oraz u 830 pacjentów wybranych losowo do terapii cyplatyną i gemcytabiną. Wszyscy pacjenci mieli rozpoznanie lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca i wszyscy otrzymywali kwas foliowy oraz witaminę B12 w pełnej dawce.

Tabela 6

*Wartość p ≤ 0,05 przy porównaniu kombinacji pemetreksetu/cysplatyny i gemcytabiny/cysplatyny, uzyskana z wykorzystaniem dokładnego testu Fishera.

** Zgodnie z National Cancer Institute, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), dla każdego stopnia toksyczności.

*** Zgodnie z National Cancer Institute, USA, CTC (wersja 2.0; NCI 1998), zaburzenia smaku i alopecia powinny być oznaczane jako stopień 1 lub 2.

W tej tabeli granica 5% została wprowadzona, aby uwzględnić wszystkie objawy uznawane za związane z pemetreksetem.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u ≥ 1% i ≤ 5% pacjentów losowo wybranych do terapii cysplatyną i pemetreksetem obejmuje podwyższenie poziomu AspAT, podwyższenie AlaAT, infekcję, febrilną neutropenię, niewydolność nerek, gorączkę, odwodnienie, zapalenie spojówek oraz obniżenie klirensu kreatyniny.

Klinicznie istotna toksyczność obserwowana u < 1% pacjentów losowo wybranych do terapii cysplatyną i pemetreksetem obejmuje podwyższenie poziomu GGTP, ból za mostkiem, arytmię, neuropatię ruchową.

Klinicznie istotna toksyczność pod względem płci była podobna we wszystkich grupach pacjentów przyjmujących pemetrekset z cysplatyną.

W tabeli 7 przedstawiono częstość i ciężkość działań niepożądanych obserwowanych u > 5% z 800 pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksetem oraz u 402 pacjentów losowo wybranych do terapii placebo w badaniu wspierającym z zastosowaniem wyłącznie pemetreksetu (badanie JMEN) i do terapii pemetreksetem w długotrwałym badaniu wspierającym z zastosowaniem wyłącznie pemetreksetu (badanie PARAMOUNT). U wszystkich pacjentów zdiagnozowano nieziarniasty rak płuca w stopniu IIIB lub IV, wcześniej leczony chemioterapią z zastosowaniem leków platynowych. Pacjenci otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 w pełnej dawce.

Tabela 7

AlAT – alaninaminotransferaza; AsAT – asparginianaminotransferaza; NCI – Narodowy Instytut Raka, USA; CTCAE – Ogólne Kryteria Toksyczności Niepożądanych Zjawisk.

* Kryteria częstości: bardzo często – ≥ 10 %; często – > 5 % i < 10 %. W tej tabeli granica 5 % została wprowadzona w celu uwzględnienia wszystkich objawów uznanych za związane z pemetreksem.

** Odniesienie do kryteriów Narodowego Instytutu Raka, USA, CTC dotyczących wartości laboratoryjnych dla każdego stopnia toksyczności (wersja 3.0, NCI 2003). Podana częstość zgłaszania zjawisk odpowiada wymogom CTCAE, wersja 3.0.

*** Tabela zintegrowanych reakcji niepożądanych zawiera połączone dane z badań wspomagającej terapii pemetreksem JMEN (N=663) oraz PARAMOUNT (N=539).

**** Ogólny termin obejmujący podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi/surowicy, obniżenie filtracji kłębuszkowej, niewydolność nerek, inne zjawiska ze strony nerek i układu moczowo-płciowego.

Klinicznie istotna toksyczność, obserwowana u ≥1 % i ≤ 5% pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksem, obejmuje gorączkową neutropenię, infekcję, obniżenie liczby płytek krwi, biegunkę, zaparcia, alopecję, wysypkę/swędzenie, gorączkę (bez neutropenii), choroby oczu (w tym zapalenie spojówek), nadmierne łzawienie, zawroty głowy oraz neuropatię ruchową.

Klinicznie istotna toksyczność, obserwowana u < 1 % pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksem, obejmuje reakcje alergiczne/zwiększoną wrażliwość, zespół wielopostaciowej erytemy, arytmie nadkomorowe oraz zatorowość płucną.

Bezpieczeństwo stosowania oceniano u pacjentów losowo wybranych do terapii pemetreksem (N=800). Częstość występowania reakcji niepożądanych oceniano u pacjentów, którzy otrzymali ≤ 6 cykli leczenia wspomagającego pemetreksem (N=519), w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymali > 6 cykli leczenia pemetreksem (N=281). Obserwowano wzrost częstości występowania reakcji niepożądanych (wszystkich stopni ciężkości) wraz ze wzrostem czasu stosowania. Istotny wzrost częstości występowania zjawiska potencjalnie związanego z lekiem, takiego jak neutropenia stopnia 3 lub 4, obserwowano wraz ze wzrostem czasu stosowania pemetreksedu (≤ 6 cykli – 3,3 %; > 6 cykli – 6,4 %; p=0,046). Nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania innych pojedynczych niepożądanych zjawisk stopnia 3, 4 i 5 wraz ze wzrostem czasu stosowania.

Podczas badań klinicznych pemetreksedu rzadko zgłaszano poważne zdarzenia kardiologiczne i mózgowe, w tym zawał mięśnia sercowego, chorobę wieńcową, zaburzenia krążenia mózgowego oraz przejściowy atak niedokrwienia, zazwyczaj w połączeniu z innymi środkami cytotoksycznymi. Większość pacjentów, u których odnotowano takie przypadki, miała w wywiadzie czynniki ryzyka kardiologicznego.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki potencjalnie poważnych zapaleń wątroby.

Przypadki pancytopenii rzadko zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetreksedu.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki zapalenia jelita (w tym krwawienie jelitowe i doodberowe, czasem śmiertelne, perforację jelita, martwicę jelit oraz zapalenie wyrostka robaczkowego) u pacjentów leczonych pemetreksem.

Podczas badań klinicznych rzadko zgłaszano przypadki zapalenia miąższu płuc z niewydolnością oddechową, czasem śmiertelne, u pacjentów leczonych pemetreksem.

Przypadki obrzęków u pacjentów leczonych pemetreksem rzadko zgłaszano.

Przypadki zapalenia przełyku/promieniowego zapalenia przełyku rzadko zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetreksedu.

Przypadki sepsy, czasem śmiertelne, często zgłaszano w trakcie badań klinicznych pemetreksedu.

Podczas badań pozarejestrowych pemetreksedu zaobserwowano poniższe reakcje niepożądane.

Często zgłaszano przypadki hiperpigmentacji.

Rzadko zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek zarówno przy monoterapii pemetreksem, jak i przy terapii skojarzonej z innymi lekami chemioterapeutycznymi.

Rzadko zgłaszano przypadki promieniowego zapalenia płuc u pacjentów, którzy otrzymywali radioterapię przed, w trakcie lub po leczeniu pemetreksem.

Rzadko zgłaszano przypadki „pamięci promieniowej” u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali radioterapię.

Rzadko zgłaszano przypadki niedokrwienia obwodowej, czasem prowadzącej do martwicy kończyny.

Rzadko zgłaszano przypadki stanów pęcherzowych, w tym zespół Stevensa–Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, czasem śmiertelne.

Rzadko zgłaszano immunozależne hemolityczne anemie u pacjentów leczonych pemetreksem.

Rzadko zgłaszano przypadki anafilaktycznego wstrząsu.

Zarejestrowano przypadki infekcyjnych i nieinfekcyjnych chorób skóry, podskórnej tkanki tłuszczowej i/lub tkanki podskórnej, np. ostrego bakteryjnego zapalenia skóry i tkanki podskórnej, pseudocelulitu, zapalenia skóry. Częstość występowania nieznana.

Z nieznaną częstością zgłaszano rozwój erytemy egzudatywnej, głównie kończyn dolnych.

Okres ważności. 2 lata.

Odtworzony roztwór i roztwór do wlewania zachowuje stabilność fizyko-chemiczną przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast. Jeżeli lek nie został użyty od razu, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem ponosi użytkownik, czas przechowywania nie może przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Pemetreksetd Shilpa jest niezgodny z rozpuszczalnikami zawierającymi wapń, np. z roztworem Ringera. Brak badań dotyczących niezgodności pemetreksedu, dlatego nie można go mieszać z żadnym innym lekiem.

Opakowanie.

Po 100 mg w fiolkach szklanych, zamkniętych gumową korką i aluminiową pokrywką z elementem typu flip-off. Po jednej fiolce w pudełku kartonowym.

Po 500 mg w fiolkach szklanych, zamkniętych gumową korką i aluminiową pokrywką z elementem typu flip-off. Po jednej fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Shilpa Medikia Limited, Indie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności. Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, działka od S-20 do S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepalli, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie