Pemetrexed Shilpa
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PEMETREXED SHILPA
Composición:
Principio activo: pemetrexed;
1 frasco contiene 100 mg o 500 mg de pemetrexed como pemetrexed disódico semipentahidrato;
Excipientes: manitol, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico.
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.
Propiedades físico-químicas principales: liofilizado de color blanco a amarillo claro o amarillo verdoso.
Grupo farmacoterapéutico. Antimetabólicos. Análogos estructurales del ácido fólico.
Código ATC L01B A04.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Pemetrexed Shilpa (pemetrexed) es un agente antifolato antineoplásico con mecanismo de acción múltiple, que interfiere con procesos metabólicos esenciales dependientes del folato, necesarios para la replicación celular.
Los estudios in vitro han demostrado que el pemetrexed inhibe la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), enzimas dependientes del folato esenciales para la biosíntesis de novo de timidina y nucleótidos de purina. El transporte del pemetrexed hacia el interior de la célula se realiza tanto mediante el transportador de folatos reducidos como mediante sistemas de transporte de proteínas de membrana que unen el folato. Una vez dentro de la célula, el pemetrexed se transforma rápidamente en formas poliglutamadas mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamadas se acumulan en las células y son inhibidores aún más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre principalmente en células tumorales y, en menor grado, en tejidos sanos. Los metabolitos poliglutamados tienen una semivida intracelular más prolongada, lo que conduce a un efecto más duradero del fármaco en células malignas.
Los estudios con la línea celular de mesotelioma MSTO-211H demostraron efectos sinérgicos al combinar pemetrexed con cisplatino.
Farmacocinética.
Las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed se han estudiado en 426 pacientes oncológicos con diversos tumores sólidos, tras su administración como monoterapia mediante infusión intravenosa de 10 minutos en dosis comprendidas entre 0,2 y 838 mg/m². El pemetrexed tiene un volumen de distribución constante de aproximadamente 9 l/m². Los estudios in vitro mostraron que aproximadamente el 81 % del pemetrexed se une a las proteínas plasmáticas. El grado de insuficiencia renal no influye en esta unión. El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado; entre el 70 y el 90 % de la dosis administrada se excreta principalmente sin cambios por la orina en las primeras 24 horas tras la administración. Los estudios in vitro han demostrado que el pemetrexed es eliminado activamente mediante el transportador de aniones orgánicos OAT3.
El aclaramiento plasmático total del pemetrexed es de 91,8 ml/min, y el periodo de semivida plasmática es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min).
La variabilidad en el aclaramiento entre pacientes es moderada, con un coeficiente de variación del 19,3 %. La exposición sistémica total al pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma aumentan proporcionalmente con la dosis. La farmacocinética del pemetrexed es estable durante múltiples ciclos de tratamiento.
La administración concomitante de cisplatino no influye en las propiedades farmacocinéticas del pemetrexed. La administración oral de suplementos de ácido fólico y la administración intramuscular de suplementos de vitamina B12 no afectan la farmacocinética del pemetrexed.
Características clínicas.
Indicaciones.
Cáncer de mesotelio maligno de la pleura.
Pemetrexed Shilpa en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable.
Cáncer de pulmón no microcítico.
Pemetrexed Shilpa en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en la primera línea de quimioterapia.
Pemetrexed Shilpa como monoterapia está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en quienes no se ha observado progresión de la enfermedad tras la quimioterapia con agentes de platino.
Pemetrexed Shilpa como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico no escamoso localmente avanzado o metastásico en la segunda línea de quimioterapia.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Periodo de lactancia.
Uso concomitante de la vacuna contra la fiebre amarilla.
Precauciones especiales de uso.
Como con otros agentes antineoplásicos potencialmente tóxicos, se debe prestar especial atención a las medidas de seguridad durante la preparación y administración de la solución de pemetrexed para perfusión. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de pemetrexed entra en contacto con la piel, esta debe lavarse inmediatamente con agua y jabón. Si la solución entra en contacto con una membrana mucosa, debe enjuagarse con agua. Pemetrexed no es un agente vesicante. No existe un antídoto específico para revertir las hemorragias provocadas por el uso de pemetrexed. Se han notificado varios casos de hemorragias inducidas por pemetrexed que los investigadores no consideraron graves. Las hemorragias deben tratarse según los estándares locales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Pemetrexed se elimina principalmente por los riñones en forma inalterada mediante secreción tubular, y en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, diuréticos de asa, agentes de platino, ciclosporina) puede provocar una disminución del aclaramiento de pemetrexed. Estas combinaciones deben utilizarse con precaución. Si es necesario, el aclaramiento de creatinina debe monitorizarse cuidadosamente.
La administración concomitante de sustancias que también se eliminan mediante secreción tubular (por ejemplo, probenecid, penicilina) podría potencialmente reducir el aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución al combinar estos medicamentos con pemetrexed. Si es necesario, el aclaramiento de creatinina debe monitorizarse cuidadosamente.
En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min), dosis altas de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno (>1600 mg/día) y el ácido acetilsalicílico (≥ 1,3 g/día) pueden reducir la eliminación de pemetrexed y, por tanto, aumentar la frecuencia de reacciones adversas. Por lo tanto, se debe tener precaución al prescribir dosis altas de AINE o ácido acetilsalicílico junto con pemetrexed en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 80 ml/min).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 45-79 ml/min), debe evitarse el uso concomitante de pemetrexed con AINE (por ejemplo, ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico en dosis altas durante los 2 días previos a la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores.
En ausencia de datos sobre la posible interacción con AINE de vida media prolongada, como el piroxicam o el rofecoxib, el uso concomitante de estos fármacos en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada debe suspenderse 5 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante los 2 días posteriores. Si es necesario el uso concomitante de AINE, debe monitorizarse cuidadosamente al paciente en busca de signos de toxicidad, especialmente mielosupresión y toxicidad gastrointestinal.
Pemetrexed experimenta un metabolismo hepático mínimo. Los resultados de estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos sugieren que pemetrexed no inhibe clínicamente de forma significativa el aclaramiento de fármacos metabolizados por las enzimas CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.
Interacciones comunes a todos los citostáticos.
Debido al mayor riesgo de trombosis, a menudo se prescribe terapia anticoagulante a pacientes oncológicos. La alta variabilidad individual del estado de coagulación durante la enfermedad y la posibilidad de interacción entre anticoagulantes orales y agentes de quimioterapia antineoplásica requieren un aumento en la frecuencia de control del INR (relación normalizada internacional), si se decide administrar anticoagulantes orales a estos pacientes.
Uso combinado contraindicado: vacuna contra la fiebre amarilla – debido al riesgo de enfermedad vacunal generalizada letal.
Uso combinado no recomendado: vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla, cuyo uso combinado está contraindicado) – debido al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente letal. El riesgo aumenta si el paciente ya tiene inmunosupresión por la enfermedad subyacente. En tal caso, debe utilizarse una vacuna inactivada si está disponible (por ejemplo, contra la poliomielitis).
Características de aplicación.
Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, manifestándose como neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosupresión suele ser la toxicidad que limita la dosis. Durante el tratamiento, debe controlarse la mielosupresión en los pacientes. No debe administrarse pemetrexed hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) alcance un valor ≥ 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas alcance un valor ≥ 100 × 10⁹/l. La reducción de la dosis en ciclos posteriores se basa en los siguientes parámetros obtenidos del tratamiento anterior: valor mínimo del RAN, recuento de plaquetas y la toxicidad no hematológica más grave.
Se ha observado una menor toxicidad general y una reducción de la toxicidad hematológica y no hematológica de grados 3–4, como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia de grados 3–4, cuando se administraron previamente ácido fólico y vitamina B₁₂. Por ello, los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed deben tomar ácido fólico y vitamina B₁₂ como medida profiláctica para reducir la toxicidad asociada al tratamiento.
Se han observado reacciones cutáneas en pacientes que no recibieron corticosteroides. El tratamiento previo con dexametasona (o un equivalente) puede reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas.
La experiencia clínica con el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min es limitada; por tanto, no se recomienda administrar pemetrexed a estos pacientes.
Se recomienda que los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada eviten el uso de AINEs, como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g/día), durante 2 días antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y durante 2 días posteriores.
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que reciben tratamiento con pemetrexed, el tratamiento con AINEs de vida media prolongada debe suspenderse 5 días antes del tratamiento, el día de su administración y durante 2 días posteriores a la administración de pemetrexed.
Se han observado trastornos renales graves, incluyendo insuficiencia renal aguda, tanto con monoterapia de pemetrexed como con su uso combinado con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los pacientes que presentaron estos trastornos tenían factores de riesgo de alteraciones renales, incluyendo deshidratación, hipertensión arterial o diabetes.
El impacto de los líquidos cavitarios, como el derrame pleural y el ascitis, sobre la farmacocinética de pemetrexed no está completamente establecido. En un estudio de fase II con pemetrexed que incluyó a 31 pacientes con tumores sólidos y niveles estables de líquido en cavidades serosas, no se observaron diferencias en la concentración plasmática normalizada por dosis ni en el aclaramiento de pemetrexed en comparación con pacientes sin líquido en cavidades serosas. Por lo tanto, antes de prescribir pemetrexed a pacientes con un volumen significativo de líquido cavitario, debe considerarse la conveniencia de realizar un drenaje.
Se ha observado deshidratación grave asociada con la toxicidad gastrointestinal de pemetrexed en combinación con cisplatino. Por ello, los pacientes deben recibir una terapia antiemética adecuada y una hidratación apropiada antes y/o después del tratamiento.
Casos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y trastornos cerebrovasculares se han observado raramente en estudios clínicos con pemetrexed, generalmente cuando se utiliza en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovasculares.
La mayoría de los pacientes oncológicos presentan un estado inmunodeprimido, por lo que no se recomienda la administración concomitante de vacunas atenuadas.
Pemetrexed puede causar alteraciones genéticas. No se recomienda a los hombres sexualmente activos planificar la paternidad durante el tratamiento con pemetrexed ni durante los 6 meses posteriores a la terapia. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos o abstenerse de relaciones sexuales. Debido a la posibilidad de infertilidad irreversible inducida por pemetrexed, se recomienda a los hombres considerar la preservación del esperma antes del inicio del tratamiento.
Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed.
Se han notificado casos de "memoria de radiación" en pacientes que recibieron tratamiento radiológico en semanas o años previos.
El medicamento contiene aproximadamente 54 mg de sodio por frasco, lo cual debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a una dieta con control de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción.
Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. Pemetrexed puede causar alteraciones genéticas.
Embarazo.
No existen datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas, pero, como otros antimetabólicos, pemetrexed puede causar malformaciones congénitas graves si se administra durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo, excepto en casos de necesidad absoluta y tras una evaluación cuidadosa del beneficio para la madre y el riesgo para el feto.
Periodo de lactancia.
No se sabe si pemetrexed se excreta en la leche materna. No puede descartarse la posibilidad de reacciones adversas en lactantes alimentados con leche materna. Por lo tanto, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con pemetrexed.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se ha notificado que pemetrexed puede causar fatiga; por ello, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Vía de administración y dosis.
El medicamento debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento con agentos antineoplásicos.
Uso en combinación con cisplatino.
La dosis recomendada del medicamento Pemetrexed Shilpa es de 500 mg/m² de superficie corporal en forma de infusión intravenosa administrada durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m² de superficie corporal en forma de infusión administrada durante 2 horas, aproximadamente 30 minutos después de finalizar la infusión de pemetrexed, el primer día de cada ciclo de 21 días. El paciente debe recibir una terapia antiemética adecuada. Se debe realizar una hidratación adecuada del paciente antes y/o después de la administración de cisplatino.
Uso como monoterapia.
Para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) tras una quimioterapia previa, la dosis recomendada del medicamento Pemetrexed Shilpa es de 500 mg/m² de superficie corporal en forma de infusión intravenosa administrada durante 10 minutos, el primer día de cada ciclo de 21 días.
Esquema de premedicación.
Con el fin de reducir la frecuencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se deben administrar corticosteroides un día antes de la administración de pemetrexed, el día de su administración y el día posterior. La dosis de corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona por vía oral dos veces al día.
Para reducir la toxicidad, a los pacientes que reciben tratamiento con pemetrexed se debe administrar ácido fólico o multivitamínicos que contengan ácido fólico (350-1000 mcg) diariamente. Se debe tomar al menos 5 dosis diarias de ácido fólico durante el período de siete días previo a la primera dosis de pemetrexed. La administración de ácido fólico debe continuar durante todo el curso del tratamiento y durante 21 días tras la última dosis de pemetrexed. Además, los pacientes deben recibir vitamina B12 por vía intramuscular una vez a la semana antes de la primera dosis de pemetrexed y luego una vez cada 3 ciclos. Las siguientes inyecciones de vitamina B12 pueden administrarse el mismo día de la administración de pemetrexed.
Monitorización.
En los pacientes que reciben pemetrexed, antes de cada administración se debe realizar un análisis sanguíneo completo, incluyendo valores diferenciales de leucocitos (WCC) y plaquetas. Antes de cada ciclo de quimioterapia se debe realizar un análisis bioquímico de sangre para evaluar la función hepática y renal. El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1,5 × 10⁹/l y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100 × 10⁹/l antes de iniciar cualquier ciclo de quimioterapia.
La depuración de creatinina debe ser ≥ 45 ml/min.
El nivel de bilirrubina total no debe exceder 1,5 veces el valor normal. Los niveles de fosfatasa alcalina (FA), ALT y AST no deben superar el valor normal en más de 3 veces. Se considera aceptable un aumento hasta 5 veces el valor normal de las enzimas FA, ALT y AST si existe tumor hepático.
Modificación de la dosis.
La modificación de la dosis antes del inicio del siguiente ciclo debe basarse en los valores hematológicos más bajos o en la toxicidad no hematológica máxima observada tras el ciclo anterior de tratamiento. El tratamiento puede suspenderse, permitiendo un tiempo suficiente para la recuperación. Tras la recuperación, los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones indicadas en las tablas 1-3, según corresponda al uso de pemetrexed como monoterapia o en combinación con cisplatino.
Tabla 1
Modificación de la dosis de Pemetrexed Shilpa (terapia combinada o monoterapia) y de cisplatino.
Toxicidad hematológica
| Indicadores |
Dosis |
| Valor mínimo de ANC < 0,5x109/l y valor mínimo de plaquetas ≥ 50x109/l |
75 % de la dosis anterior (para ambos medicamentos) |
| Valor mínimo de plaquetas < 50x109/l sin tener en cuenta el valor mínimo de ANC |
75 % de la dosis anterior (para ambos medicamentos) |
| Valor mínimo de plaquetas < 50x109/l con presencia de hemorragia, sin tener en cuenta el valor mínimo de ANC |
50 % de la dosis anterior (para ambos medicamentos) |
y Los criterios según la versión de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998), corresponden a la definición de hemorragia ≥ grado 2 CTC.
Si el paciente presenta signos de toxicidad no hematológica (excepto neurotoxicidad) ≥ grado 3, la administración de pemetrexed deberá interrumpirse hasta alcanzar valores más bajos o hasta alcanzar valores similares a los basales previos al inicio del tratamiento en este paciente. El tratamiento deberá continuarse según las recomendaciones descritas en la Tabla 2.
Tabla 2
Modificación de la dosis de Pemetrexed Shilpa (terapia combinada o monoterapia) y cisplatino.
Toxicidad no hematológica a,b
| Dosis de Pemetrexed Shilpa (mg/m2) |
Dosis de cisplatino (mg/m2) |
|
| Cualquier toxicidad grado 3 o 4, excepto mucositis |
75 % de la dosis anterior |
75 % de la dosis anterior |
| Cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado), o diarrea grado 3 o 4 |
75 % de la dosis anterior |
75 % de la dosis anterior |
| Mucositis grado 3 o 4 |
50 % de la dosis anterior |
100 % de la dosis anterior |
a Según los criterios de la versión 2.0 de los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).
b Excluyendo neurotoxicidad.
La modificación recomendada de la dosis de Pemetrexed Shilpa y cisplatino en caso de neurotoxicidad se muestra en la Tabla 3. En caso de neurotoxicidad de grado 3 o 4, el tratamiento debe interrumpirse.
Tabla 3
Modificación de la dosis de Pemetrexed Shilpa (terapia combinada o monoterapia) y cisplatino.
Neurotoxicidad
| Grado CTCa |
Dosis de Pemetrexed Shilpa (mg/m2) |
Dosis de cisplatino (mg/m2) |
| 0-1 |
100 % de la dosis anterior |
100 % de la dosis anterior |
| 2 |
100 % de la dosis anterior |
50 % de la dosis anterior |
a Criterios según la versión de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU. (CTC v2.0; NCI 1998).
El tratamiento con pemetrexed debe interrumpirse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3 o 4 tras la reducción de 2 dosis, o debe suspenderse inmediatamente si se observa neurotoxicidad de grado 3 o 4.
Pacientes de edad avanzada. En los estudios clínicos no se observaron indicios de que los pacientes de 65 años o más tuvieran un riesgo mayor de presentar efectos adversos en comparación con los pacientes menores de 65 años. Por lo tanto, no es necesario reducir la dosis en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal (utilizando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault o la tasa de filtración glomerular (TFG), determinada mediante el aclaramiento plasmático de Tc99m-DTPA). Pemetrexed se elimina principalmente por los riñones sin cambios. En los estudios clínicos no fue necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≥ 45 ml/min, aparte de los ajustes recomendados para todos los pacientes. El número de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min fue insuficiente para formular recomendaciones de dosificación específicas para este grupo. Por lo tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 45 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática. No se ha establecido una relación entre los niveles de AST, ALT, bilirrubina total y la farmacocinética de pemetrexed. Sin embargo, el efecto del fármaco en pacientes con alteraciones de la función hepática, tales como niveles de bilirrubina > 1,5 veces el límite superior normal (LSN) o transaminasas > 3 veces el LSN (sin metástasis hepáticas), o > 5 veces el LSN (con metástasis hepáticas), no se ha estudiado específicamente.
Modo de administración.
Las advertencias relativas a la preparación y administración del medicamento Pemetrexed Shilpa se describen en la sección «Precauciones especiales de seguridad». El medicamento debe administrarse como una infusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. A continuación se indican las recomendaciones para la reconstitución y dilución del medicamento Pemetrexed Shilpa.
Recomendaciones para la administración
- Debe utilizarse una técnica aséptica adecuada durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para infusión intravenosa.
- Calcular la dosis y el número necesario de viales de Pemetrexed Shilpa. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para garantizar la obtención de la dosis indicada en el etiquetado.
- Reconstituir el contenido del vial de 500 mg con 20 ml de solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 % (sin conservantes) para obtener una solución que contenga 25 mg/ml de pemetrexed. Agitar suavemente cada vial hasta lograr la completa disolución del liofilizado. La solución resultante debe ser transparente, incolora o de color amarillo a amarillo verdoso, sin partículas extrañas. El pH de la solución obtenida oscila entre 6,6 y 7,8. ES NECESARIA UNA DILUCIÓN ADICIONAL.
- El volumen necesario de la solución obtenida debe diluirse posteriormente hasta 100 ml con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (sin conservantes) y administrarse como infusión intravenosa durante 10 minutos.
- La solución de pemetrexed para infusión, preparada según se describe anteriormente, es compatible con bolsas de infusión y conjuntos de administración de cloruro de polivinilo y poliolefina.
- Los medicamentos para administración intravenosa deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas sólidas y cambios de color antes de su administración. Si se observan partículas extrañas, no debe utilizarse la solución.
- La solución de pemetrexed está destinada para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con la legislación vigente.
Niños.
No existen datos relevantes sobre el uso de pemetrexed en la práctica pediátrica para el tratamiento del mesotelioma maligno de la pleura y el cáncer de pulmón no microcítico.
Sobredosis.
Síntomas. Se han notificado los siguientes síntomas: neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y erupción cutánea. Las complicaciones previsibles en caso de sobredosis incluyen supresión de la médula ósea, que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden ocurrir infecciones con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis.
Tratamiento. Si se sospecha sobredosis, debe vigilarse estrechamente al paciente, realizarse análisis sanguíneos adecuados y, si es necesario, administrarse tratamiento sintomático. Debe considerarse la posibilidad de administrar folinato de calcio/ácido fólico.
Efectos adversos.
Los efectos adversos más frecuentemente notificados con el uso de pemetrexed, tanto como monoterapia como en combinación, incluyen supresión de la médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia, así como toxicidad gastrointestinal que se presenta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otros efectos adversos incluyen toxicidad renal, aumento de los niveles de aminotransferasas, alopecia, debilidad, deshidratación, erupciones cutáneas, infección/sepsis y neuropatía. Rara vez se han notificado el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica.
A continuación se muestra una tabla que presenta la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino más pemetrexed, y de los 163 pacientes con mesotelioma asignados aleatoriamente a la monoterapia con cisplatino. Ambos grupos terapéuticos recibieron ácido fólico y vitamina B12 en su totalidad.
En cada grupo, los efectos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad según frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raros (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raros (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Tabla 4
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed/cisplatino (N=168) |
Cisplatino (N=163) |
|||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
||||
| Del sistema hematopoyético y linfático |
muy frecuente |
Neutropenia/granulocitopenia |
56,0 |
23,2 |
13,5 |
3,1 |
|
| Leucopenia |
53,0 |
14,9 |
16,6 |
0,6 |
|||
| Disminución del nivel de hemoglobina |
26,2 |
4,2 |
10,4 |
0,0 |
|||
| Disminución del nivel de plaquetas |
23,2 |
5,4 |
8,6 |
0,0 |
|||
| Alteraciones del metabolismo y nutrición |
frecuente |
Deshidratación |
6,5 |
4,2 |
0,6 |
0,6 |
|
| Del sistema nervioso |
muy frecuente |
Neuropatía sensorial |
10,1 |
0,0 |
9,8 |
0,6 |
|
| frecuente |
Alteración del gusto |
7,7 |
0,0*** |
6,1 |
0,0*** |
||
| Del órgano de la visión |
frecuente |
Conjuntivitis |
5,4 |
0,0 |
0,6 |
0,0 |
|
| Del sistema digestivo |
muy frecuente |
Diárea |
16,7 |
3,6 |
8,0 |
0,0 |
|
| Vómitos |
56,5 |
10,7 |
49,7 |
4,3 |
|||
| Estomatitis/faringitis |
23,2 |
3,0 |
6,1 |
0,0 |
|||
| Náuseas |
82,1 |
11,9 |
76,7 |
5,5 |
|||
| Anorexia |
20,2 |
1,2 |
14,1 |
0,6 |
|||
| Estreñimiento |
11,9 |
0,6 |
7,4 |
0,6 |
|||
| frecuente |
Dispepsia |
5,4 |
0,6 |
0,6 |
0,0 |
||
| De la piel y del tejido subcutáneo |
muy frecuente |
Erupción cutánea |
16,1 |
0,6 |
4,9 |
0,0 |
|
| Alopecia |
11,3 |
0,0*** |
5,5 |
0,0*** |
|||
| Del riñón |
muy frecuente |
Aumento de la creatinina |
10,7 |
0,6 |
9,8 |
1,2 |
|
| Disminución del aclaramiento de la creatinina** |
16,1 |
0,6 |
17,8 |
1,8 |
|||
| Trastornos generales |
muy frecuente |
Cansancio |
47,6 |
10,1 |
42,3 |
9,2 |
|
* Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC para cada grado de toxicidad (versión 2.0), excepto para el criterio "disminución del aclaramiento de la creatinina"**.
** Este término procede de la sección CTC "Otros trastornos renales/vías urinarias".
*** De acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), la alopecia y los trastornos del gusto deben registrarse como grado 1 o 2.
En esta tabla, el umbral del 5 % se ha establecido para incluir todos los síntomas considerados posiblemente relacionados con pemetrexed y cisplatino.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en >1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye insuficiencia renal, infección, fiebre, neutropenia febril, aumento de los niveles de AST, ALT y gamma-glutamil transferasa (GGT), urticaria y dolor torácico.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en ≤ 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye arritmia y neuropatía motora.
En la tabla 5 se muestra la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente a monoterapia con pemetrexed junto con ácido fólico y vitamina B12, y en 276 pacientes asignados aleatoriamente a monoterapia con docetaxel. Todos los pacientes tenían diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y habían recibido quimioterapia previa.
Tabla 5
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed (N=265) |
Docetaxel (N=276) |
||
| toxicidad de cualquier grado (%) |
toxicidad grados 3-4 (%) |
toxicidad de cualquier grado (%) |
toxicidad grados 3-4 (%) |
|||
| Del sistema hematopoyético y linfático |
muy frecuente |
Neutropenia/granulocitopenia |
10,9 |
5,3 |
45,3 |
40,2 |
| Leucopenia |
12,1 |
4,2 |
34,1 |
27,2 |
||
| Disminución del nivel de hemoglobina |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
||
| frecuente |
Disminución del nivel de plaquetas |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
|
| Del sistema digestivo |
muy frecuente |
Náuseas |
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
| Anorexia |
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
||
| Vómitos |
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
||
| Estomatitis/faringitis |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
||
| Diárea |
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
||
| frecuente |
Estreñimiento |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
|
| Del sistema hepatobiliar |
frecuente |
AlAT (SGPT) |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
| AsAT (SGOT) |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
||
| De la piel y del tejido celular subcutáneo |
muy frecuente |
Erupción cutánea/desescamación |
14,0 |
0,0 |
|
0,0 |
| frecuente |
Picazón |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
|
| Alopecia |
6,4 |
0,4** |
37,7 |
2,2** |
||
| Alteraciones generales |
muy frecuente |
Cansancio |
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
| frecuente |
Fiebre |
8,3 |
0,0 |
7,6 |
0,0 |
|
* Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC según valores de laboratorio para cada grado de toxicidad (versión 2.0).
** De acuerdo con los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), la alopecia debe registrarse como toxicidad de grado 1 o 2.
En esta tabla, el umbral del 5 % se ha incluido para abarcar todos los síntomas considerados relacionados con pemetrexed.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en ≥1 % y ≤ 5 % (frecuente) de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacciones alérgicas/hipersensibilidad, aumento de los niveles de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal.
La toxicidad CTC clínicamente significativa observada en < 1 % (raro) de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed incluye arritmias supraventriculares.
Los parámetros de laboratorio clínicamente significativos de toxicidad general grados 3 y 4 fueron similares a los resultados integrados de la fase 2 en el transcurso de tres estudios de monoterapia con pemetrexed (n=164) y de la fase 3 en el estudio descrito anteriormente, excepto en el caso de la neutropenia (12,8 % frente a 5,3 %, respectivamente) y el aumento de alaninoaminotransferasa (15,2 % frente a 1,9 %, respectivamente). Estas diferencias probablemente se debieron a variaciones en las poblaciones de pacientes, ya que los estudios de fase 2 incluyeron pacientes sin tratamiento previo y pacientes con tratamiento previo intensivo de cáncer de mama con metástasis hepáticas preexistentes y/o alteraciones basales en las pruebas hepáticas.
En la tabla 6 se indica la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 839 pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed y cisplatino, así como en 830 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes tenían diagnóstico de carcinoma de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, y todos recibieron ácido fólico y vitamina B12 en dosis completas.
Tabla 6
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed/cisplatino (N=839) |
Gemcitabina/cisplatino (N=830) |
||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
|||
| Del sistema sanguíneo y linfático |
muy frecuente |
Disminución de los niveles de hemoglobina |
33,0* |
|
45,7* |
9,9* |
| Neutropenia/granulocitopenia |
29,0* |
15,1* |
38,4* |
26,7* |
||
| Leucopenia |
17,8 |
4,8* |
20,6 |
7,6* |
||
| Disminución de los niveles de plaquetas |
10,1* |
4,1* |
26,6* |
12,7* |
||
| Del sistema nervioso |
frecuente |
Neuropatía sensorial |
8,5* |
0,0* |
12,4* |
0,6* |
| Alteraciones del gusto |
8,1 |
0,0*** |
8,9 |
0,0*** |
||
| Del sistema digestivo |
muy frecuente |
Náuseas |
56,1 |
7,2* |
53,4 |
3,9* |
| Vómitos |
39,7 |
6,1 |
35,5 |
6,1 |
||
| Anorexia |
26,6 |
2,4* |
24,2 |
0,7* |
||
| Estreñimiento |
21,0 |
0,8 |
19,5 |
0,4 |
||
| Estomatitis/faringitis |
13,5 |
0,8 |
12,4 |
0,1 |
||
| Diárea sin colostomía |
12,4 |
1,3 |
12,8 |
1,6 |
||
| frecuente |
Dispepsia/pirosis |
5,2 |
0,1 |
5,9 |
0,0 |
|
| De la piel y tejido celular subcutáneo |
muy frecuente |
Alopecia |
11,9* |
0*** |
21,4* |
0,5*** |
| frecuente |
Erupción cutánea/desescamación |
6,6 |
0,1 |
8,0 |
0,5 |
|
| De los riñones |
muy frecuente |
Aumento de la creatinina |
10,1* |
0,8 |
|
0,5 |
| Alteraciones generales |
muy frecuente |
Cansancio |
42,7 |
6,7 |
44,9 |
4,9 |
*Valor de p ≤ 0,05 al comparar las combinaciones de pemetrexed/cisplatino y gemcitabina/cisplatino, obtenido mediante la prueba exacta de Fisher.
** De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), para cada grado de toxicidad.
*** De acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU., CTC (versión 2.0; NCI 1998), las alteraciones del gusto y la alopecia deben registrarse como grado 1 o 2.
En esta tabla se incluye un umbral del 5 % para incorporar todos los síntomas considerados relacionados con el pemetrexed.
Toxicidad clínicamente relevante observada en ≥ 1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye aumento de los niveles de AST, aumento de los niveles de ALT, infección, neutropenia febril, insuficiencia renal, fiebre, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina.
Toxicidad clínicamente relevante observada en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con cisplatino y pemetrexed incluye aumento de los niveles de GGT, dolor torácico y arritmia, neuropatía motora.
La toxicidad clínicamente relevante según el sexo fue similar en todos los grupos de pacientes que recibieron pemetrexed con cisplatino.
En la Tabla 7 se muestra la frecuencia y gravedad de los efectos adversos observados en > 5 % de los 800 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, así como en 402 pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con placebo, en el estudio de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (estudio JMEN) y en el tratamiento con pemetrexed en el estudio prolongado de mantenimiento con pemetrexed en monoterapia (estudio PARAMOUNT). Todos los pacientes tenían diagnóstico de carcinoma no microcítico de pulmón en estadio IIIB o IV, y previamente habían recibido quimioterapia a base de platino. Los pacientes recibieron ácido fólico y vitamina B12 según el esquema completo.
Tabla 7
| Sistemas de órganos |
Frecuencia |
Síntomas* |
Pemetrexed (N=800)*** |
Placebo (N=402)*** |
||
| Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
Toxicidad de cualquier grado (%) |
Toxicidad grados 3-4 (%) |
|||
| Del sistema hematopoyético y linfático |
muy frecuente |
Disminución del nivel de hemoglobina |
18,06 |
4,5 |
5,2 |
0,5 |
| frecuente |
Leucopenia |
5,8 |
1,9 |
0,7 |
0,2 |
|
| Neutropenia |
8,4 |
4,4 |
0,2 |
0,0 |
||
| Del sistema nervioso |
frecuente |
Neuropatía sensorial |
7,4 |
0,6 |
5,0 |
0,2 |
| Del sistema digestivo |
muy frecuente |
Náuseas |
17,3 |
0,8 |
4,0 |
0,2 |
| Anorexia |
12,8 |
1,1 |
3,2 |
0,0 |
||
| frecuente |
Vómitos |
8,4 |
0,3 |
1,5 |
0,0 |
|
| Estomatitis/mucositis |
6,8 |
0,8 |
1,7 |
0,0 |
||
| Trastornos hepatobiliares |
frecuente |
AlAt (SGPT) |
6,5 |
0,1 |
2,2 |
0,0 |
| AsAt (SGOT) |
5,9 |
0,0 |
1,7 |
0,0 |
||
| De la piel y tejido celular subcutáneo |
frecuente |
Erupción cutánea/desquamación |
8,1 |
0,1 |
3,7 |
0,0 |
| Trastornos generales |
muy frecuente |
Cansancio |
24,1 |
5,3 |
10,9 |
0,7 |
| frecuente |
Dolor |
7,6 |
0,9 |
4,5 |
0,0 |
|
| Edemas |
5,6 |
0,0 |
1,5 |
0,0 |
||
| De los riñones |
frecuente |
Trastornos renales**** |
7,6 |
0,9 |
1,7 |
0,0 |
AlAt – alanina aminotransferasa; AsAt – aspartato aminotransferasa; NCI – Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU.; CTC AE – Criterios Comunes de Toxicidad para eventos adversos.
* Criterios de frecuencia: muy frecuente – ≥ 10 %; frecuente – > 5 % y < 10 %. En esta tabla, el umbral del 5 % se estableció para incluir todos los síntomas considerados relacionados con el pemetrexed.
** Referencia a los criterios del Instituto Nacional del Cáncer, EE. UU., CTC según valores de laboratorio para cada grado de toxicidad (versión 3.0, NCI 2003). La frecuencia informada de eventos corresponde a los requisitos de CTC AE, versión 3.0.
*** La tabla de reacciones adversas integradas contiene datos combinados de los estudios de terapia de mantenimiento con pemetrexed JMEN (N=663) y PARAMOUNT (N=539).
**** Término general que incluye aumento de la creatinina en sangre/suero, disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal y otros eventos renales y urinarios.
Toxicidad clínicamente significativa observada en ≥1 % y ≤ 5 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, incluye neutropenia febril, infección, trombocitopenia, diarrea, estreñimiento, alopecia, erupción cutánea/prurito, fiebre (sin neutropenia), enfermedades oculares (incluyendo conjuntivitis), lagrimeo excesivo, mareo y neuropatía motora.
Toxicidad clínicamente significativa observada en < 1 % de los pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed, incluye reacciones alérgicas/hipersensibilidad, eritema multiforme, arritmia supraventricular y embolia pulmonar.
La seguridad de uso fue evaluada en pacientes asignados aleatoriamente al tratamiento con pemetrexed (N=800). La frecuencia de aparición de reacciones adversas se evaluó en pacientes que recibieron ≤ 6 ciclos de tratamiento de mantenimiento con pemetrexed (N=519), en comparación con pacientes que recibieron > 6 ciclos de tratamiento con pemetrexed (N=281). Se observó un aumento en la frecuencia de aparición de reacciones adversas (todos los grados de severidad) con el aumento de la duración del tratamiento. Un aumento significativo en la frecuencia de aparición de un evento adverso potencialmente relacionado con el medicamento, como neutropenia grado 3 o 4, se observó con mayor duración del tratamiento con pemetrexed (≤ 6 ciclos – 3,3 %; > 6 ciclos – 6,4 %; p=0,046). No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de aparición de otros eventos adversos individuales grados 3, 4 y 5 con el aumento de la duración del tratamiento.
Eventos cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio, se notificaron raramente durante los estudios clínicos con pemetrexed, generalmente en combinación con otros agentes citotóxicos. La mayoría de los pacientes en los que se registraron estos eventos tenían factores de riesgo cardiovascular en su historial.
Durante los estudios clínicos, se notificaron raramente casos de hepatitis potencialmente graves.
Casos de pancitopenia se notificaron raramente durante los estudios clínicos con pemetrexed.
Durante los estudios clínicos, se notificaron raramente casos de colitis (incluyendo hemorragia intestinal y rectal, a veces letal, perforación intestinal, necrosis intestinal y apendicitis) en pacientes tratados con pemetrexed.
Durante los estudios clínicos, se notificaron raramente casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria, a veces letal, en pacientes tratados con pemetrexed.
Casos de edema en pacientes que recibieron tratamiento con pemetrexed se notificaron raramente.
Casos de esofagitis/esofagitis por radiación se notificaron raramente durante los estudios clínicos con pemetrexed.
Casos de sepsis, a veces letales, se notificaron frecuentemente durante los estudios clínicos con pemetrexed.
Durante los estudios poscomercialización con pemetrexed, se han observado las siguientes reacciones adversas.
Se notificaron frecuentemente casos de hiperpigmentación.
Se notificaron ocasionalmente casos de insuficiencia renal aguda tanto con monoterapia con pemetrexed como con terapia combinada con otros agentes quimioterapéuticos.
Se notificaron ocasionalmente casos de neumonitis por radiación en pacientes que recibieron radioterapia antes, durante o después del tratamiento con pemetrexed.
Se notificaron raramente casos de "memoria por radiación" en pacientes que previamente habían recibido radioterapia.
Se notificaron ocasionalmente casos de isquemia periférica, que a veces condujo a necrosis de extremidades.
Se notificaron raramente estados bulosos, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que en casos aislados fueron letales.
Se notificaron raramente casos de anemia hemolítica inmunitaria mediada en pacientes que recibieron pemetrexed.
También se notificaron raramente casos de shock anafiláctico.
Se han registrado casos de enfermedades infecciosas y no infecciosas de la dermis, hipodermis y/o tejido celular subcutáneo, por ejemplo, dermohipodermatitis bacteriana aguda, pseudocelulitis, dermatitis. La frecuencia de aparición es desconocida.
Se notificó con frecuencia desconocida el desarrollo de eritema exudativo, principalmente en las extremidades inferiores.
Período de validez. 2 años.
La solución reconstituida y la solución para perfusión mantienen su estabilidad físico-química durante 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si el medicamento no se usa inmediatamente, el usuario es responsable del tiempo y condiciones de almacenamiento antes de la administración, y el período de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C.
Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
El pemetrexed es incompatible con disolventes que contienen calcio, por ejemplo, la solución de Ringer. No existen estudios sobre incompatibilidad del pemetrexed, por lo tanto, no debe mezclarse con ningún otro medicamento.
Envase.
100 mg en viales de vidrio, cerrados con tapón de goma y tapa de aluminio con componente flip-off. Un vial por caja de cartón.
500 mg en viales de vidrio, cerrados con tapón de goma y tapa de aluminio con componente flip-off. Un vial por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Shilpa Medicare Limited, India.
Dirección del fabricante y lugar de actividad. Unidad 4, Farmacéuticas Formulaciones SEZ, Parcela S-20 a S-26, Farmacéutica SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polapalli, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India