Pemetrexed Shilpa

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Pemetrexed Shilpa

Composizione:

Principio attivo: pemetrexed;

1 flaconcino contiene 100 mg o 500 mg di pemetrexed sotto forma di pemetrexed disodico semipentaidrato;

Eccipienti: mannitolo, idrossido di sodio, acido cloridrico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liofilizzato da bianco a giallo chiaro o giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antimetaboliti. Analoghi strutturali dell'acido folico.

Codice ATC L01BA04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Pemetrexed Shilpa (pemetrexed) è un agente antifolato antineoplastico con azione multifocale, che altera i principali processi metabolici dipendenti dai folati, necessari per la replicazione cellulare.

Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed inibisce la timidilato sintetasi (TS), la diidrofolato reduttasi (DHFR) e la glicinamide ribonucleotide formiltransferasi (GARFT), enzimi folato-dipendenti chiave per la biosintesi de novo di timidina e nucleotidi purinici. Il trasporto del pemetrexed all'interno della cellula avviene sia tramite il trasportatore ridotto di folati che tramite sistemi di trasporto di proteine di membrana leganti i folati. Una volta entrato nella cellula, il pemetrexed viene rapidamente convertito in forme poliglutammate grazie all'enzima folilpoliglutammato sintetasi. Le forme poliglutammate si accumulano all'interno delle cellule e rappresentano inibitori ancora più potenti di TS e GARFT. La poliglutammazione è un processo dipendente dal tempo e dalla concentrazione, che avviene maggiormente nelle cellule tumorali e in misura minore nei tessuti sani. I metaboliti poliglutammato presentano un'emivita intracellulare più lunga, determinando un effetto prolungato del farmaco nelle cellule maligne.

Studi effettuati su linee cellulari di mesotelioma MSTO-211H hanno dimostrato effetti sinergici quando il pemetrexed è stato combinato con il cisplatino.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed sono state studiate in 426 pazienti oncologici con diversi tumori solidi, dopo somministrazione come monoterapia mediante infusione in 10 minuti, in dosi comprese tra 0,2 e 838 mg/m². Il pemetrexed ha un volume di distribuzione costante pari a 9 l/m². Studi in vitro hanno mostrato che circa l'81% del pemetrexed è legato alle proteine plasmatiche. Il grado di insufficienza renale non influenza il legame proteico. Il pemetrexed subisce un limitato metabolismo epatico; il 70–90% della dose somministrata viene escreto prevalentemente immodificato nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione. Studi in vitro hanno dimostrato che il pemetrexed è attivamente escreto tramite il trasportatore OAT3 (trasportatore di anioni organici).

Il clearance plasmatico totale del pemetrexed è di 91,8 ml/min e l'emivita plasmatica è di 3,5 ore nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina di 90 ml/min).

La differenza nel clearance tra i pazienti è moderata e pari al 19,3%. L'esposizione sistemica totale al pemetrexed (AUC) e la concentrazione massima nel plasma aumentano in modo proporzionale all'aumento della dose. La farmacocinetica del pemetrexed rimane stabile durante cicli multipli di trattamento.

L'uso concomitante di cisplatino non influenza le proprietà farmacocinetiche del pemetrexed. L'assunzione orale di acido folico e la somministrazione intramuscolare di vitamina B12 non influiscono sulla farmacocinetica del pemetrexed.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Mesotelioma maligno pleurico.

Pemetrexed Shilpa in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con mesotelioma pleurico maligno non resecabile.

Neoplasia non a piccole cellule del polmone.

Pemetrexed Shilpa in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con neoplasia non a piccole cellule del polmone localmente avanzata o metastatica, in prima linea di chemioterapia.

Pemetrexed Shilpa come monoterapia è indicato per il trattamento di mantenimento di pazienti con neoplasia non a piccole cellule del polmone localmente avanzata o metastatica, nei quali non si è verificato un progresso della malattia dopo chemioterapia a base di platino.

Pemetrexed Shilpa come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con neoplasia non a piccole cellule del polmone localmente avanzata o metastatica, in seconda linea di chemioterapia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Periodo di allattamento al seno.

Somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Come per tutti gli agenti antineoplastici potenzialmente tossici, è necessario prestare particolare attenzione alle misure di sicurezza durante la preparazione e la somministrazione della soluzione per infusione di pemetrexed. Si raccomanda l'uso di guanti. In caso di contatto del farmaco con la cute, lavare immediatamente con acqua e sapone. Se la soluzione di pemetrexed entra in contatto con una mucosa, sciacquare abbondantemente con acqua. Pemetrexed non causa vesciche. Non esiste un antidoto specifico per contrastare le emorragie indotte da pemetrexed. Sono stati riportati alcuni casi di emorragie indotte da pemetrexed, che gli investigatori non hanno considerato gravi. Le emorragie devono essere trattate in base agli standard locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Pemetrexed viene escreto principalmente per via renale in forma invariata attraverso la secrezione tubulare, più raramente attraverso la filtrazione glomerulare. L'uso concomitante di farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, diuretici ad ansa, derivati del platino, ciclosporina) può ridurre il chiarimento di pemetrexed. Tali associazioni devono essere utilizzate con cautela. Se necessario, il chiarimento della creatinina deve essere attentamente monitorato.

L'uso concomitante di sostanze che vengono anch'esse eliminate attraverso la secrezione tubulare (ad esempio probenecid, penicillina) può potenzialmente ridurre il chiarimento di pemetrexed. Questi medicinali devono essere combinati con cautela a pemetrexed. Se necessario, il chiarimento della creatinina deve essere attentamente monitorato.

In pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), alte dosi di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), come ibuprofene (>1600 mg/giorno), e acido acetilsalicilico (≥ 1,3 g/giorno) possono ridurre l'eliminazione di pemetrexed e quindi aumentare la frequenza di reazioni avverse. Pertanto, si raccomanda cautela nell'associazione di alte dosi di FANS o acido acetilsalicilico con pemetrexed in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 45-79 ml/min), l'uso concomitante di pemetrexed con FANS (ad esempio ibuprofene) o acido acetilsalicilico in alte dosi deve essere evitato nei 2 giorni precedenti l'amministrazione di pemetrexed, nel giorno dell'amministrazione e nei 2 giorni successivi.

In assenza di dati riguardo a una potenziale interazione con FANS a lunga emivita, come piroxicam o rofecoxib, l'uso concomitante di questi farmaci in pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato deve essere sospeso 5 giorni prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno dell'amministrazione e nei 2 giorni successivi. Se l'uso concomitante di FANS è necessario, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità, in particolare mielosoppressione e tossicità gastrointestinale.

Pemetrexed subisce un modesto metabolismo epatico. I risultati degli studi in vitro con microsomi epatici umani suggeriscono che pemetrexed non inibisce clinicamente in modo significativo il chiarimento di farmaci metabolizzati tramite CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 e CYP1A2.

Interazioni comuni a tutti i citotossici.

Poiché i pazienti oncologici presentano un aumentato rischio di trombosi, spesso viene loro somministrata terapia anticoagulante. L'elevata variabilità individuale dello stato di coagulazione durante la malattia e la probabile interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antineoplastica richiedono un aumento della frequenza di monitoraggio dell'INR (Rapporto Normalizzato Internazionale), qualora si decida di utilizzare anticoagulanti orali in questi pazienti.

Associazione controindicata: vaccino contro la febbre gialla – a causa del rischio di sviluppare una malattia vaccinale generalizzata letale.

Associazione non raccomandata: vaccini vivi attenuati (escluso il vaccino contro la febbre gialla, per il quale l'associazione è controindicata) – a causa del rischio di malattia sistemica, potenzialmente letale. Il rischio aumenta se il paziente presenta già immunosoppressione dovuta alla patologia sottostante. In tal caso, deve essere utilizzato un vaccino inattivato, se disponibile (ad esempio poliomielite).

Caratteristiche nell'uso.

Pemetrexed può inibire la funzione del midollo osseo, manifestandosi con neutropenia, trombocitopenia, anemia (o pancitopenia); la mielosoppressione è generalmente la tossicità dose-limitante. È necessario monitorare la mielosoppressione nei pazienti durante il trattamento. Pemetrexed non deve essere somministrato ai pazienti fino al ripristino del conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) a un valore ≥ 1,5 x 10⁹/l e del conteggio delle piastrine a un valore ≥ 100 x 10⁹/l. La riduzione della dose nei cicli successivi si basa sui seguenti parametri ottenuti dal trattamento precedente: valore minimo di ANC, conteggio delle piastrine e massima gravità della tossicità non ematologica.

È stata osservata una tossicità generale inferiore e una riduzione della tossicità ematologica e non ematologica di grado 3-4, come neutropenia, neutropenia febbrile e infezione con neutropenia di grado 3-4, quando era stato precedentemente somministrato acido folico e vitamina B₁₂. Pertanto, i pazienti in trattamento con pemetrexed devono assumere acido folico e vitamina B₁₂ a scopo profilattico per ridurre la tossicità associata al trattamento.

Reazioni cutanee sono state osservate nei pazienti che non assumevano corticosteroidi. Un trattamento preventivo con desametasone (o equivalente) può ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee.

L'esperienza clinica nell'uso del medicinale nei pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min è limitata; pertanto, pemetrexed non deve essere somministrato a questi pazienti.

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato si raccomanda di evitare l'assunzione di FANS, come ibuprofene e acido acetilsalicilico (> 1,3 g/giorno), per 2 giorni prima della somministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi.

Nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato in trattamento con pemetrexed, la terapia con FANS a lunga emivita deve essere interrotta 5 giorni prima del trattamento, nel giorno della somministrazione e per 2 giorni successivi all'infusione di pemetrexed.

Sono stati osservati disturbi renali gravi, inclusa l'insufficienza renale acuta, sia con la monoterapia con pemetrexed che con il suo uso in combinazione ad altri agenti chemioterapici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali disturbi presentava fattori di rischio per complicanze renali, tra cui disidratazione, ipertensione arteriosa o diabete.

L'impatto di fluidi corporei come versamento pleurico e ascite sul farmaco non è completamente chiaro. In uno studio di fase 2 con pemetrexed su 31 pazienti con tumori solidi e livelli stabili di liquido nelle cavità sierose, non è stata osservata alcuna differenza nella concentrazione plasmatica normalizzata per dose o nel clearance di pemetrexed rispetto ai pazienti senza liquido nelle cavità sierose. Pertanto, prima di somministrare pemetrexed a pazienti con un volume significativo di liquido corporeo, si dovrebbe considerare l'opportunità di un drenaggio.

È stata osservata una grave disidratazione associata alla tossicità gastrointestinale di pemetrexed in combinazione con cisplatino. I pazienti devono pertanto ricevere un'adeguata terapia antinausea e un'idratazione appropriata prima e/o dopo il trattamento.

Eventi cardiovascolari gravi, inclusi infarto miocardico, e disturbi cerebrovascolari sono stati raramente osservati negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali eventi presentava fattori di rischio cardiovascolari preesistenti.

La maggior parte dei pazienti oncologici ha uno stato immunodepresso; pertanto, l'uso concomitante di vaccini attenuati non è raccomandato.

Pemetrexed può causare alterazioni genetiche. Ai maschi sessualmente attivi non è raccomandato pianificare una paternità durante il trattamento con pemetrexed e per 6 mesi dopo la fine della terapia. Si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi o di astenersi dai rapporti sessuali. A causa della capacità di pemetrexed di causare sterilità irreversibile, ai maschi si raccomanda di prendere provvedimenti per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Le donne in grado di procreare devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed.

Sono stati riportati casi di "memoria da radiazioni" in pazienti precedentemente trattati con radioterapia settimane o anni prima.

Il medicinale contiene circa 54 mg di sodio per flaconcino, informazione da considerare nei pazienti sottoposti a dieta controllata nel contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione.

Le donne in grado di procreare devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pemetrexed. Pemetrexed può causare alterazioni genetiche.

Gravidanza.

Non esistono dati sull'uso di pemetrexed in donne in gravidanza, ma come altri antimetaboliti, pemetrexed può causare gravi malformazioni congenite se somministrato durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Pemetrexed non deve essere somministrato durante la gravidanza, salvo in caso di stretta necessità e dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio per la madre e per il feto.

Allattamento.

Non è noto se pemetrexed passi nel latte materno. Non può essere escluso il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno. Pertanto, deve essere interrotto l'allattamento durante il trattamento con pemetrexed.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, è stato riportato che pemetrexed può causare affaticamento; pertanto, i pazienti devono essere cauti durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.

Somministrazione in combinazione con cisplatino.

La dose raccomandata del medicinale Pemetrexed Shilpa è di 500 mg/m² di superficie corporea sotto forma di infusione endovenosa da somministrare per 10 minuti nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di cisplatino è di 75 mg/m² di superficie corporea sotto forma di infusione somministrata per 2 ore, circa 30 minuti dopo il completamento dell'infusione di pemetrexed, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Al paziente deve essere somministrata una terapia antiemetica adeguata. È necessario assicurare un'idratazione appropriata prima e/o dopo la somministrazione del cisplatino.

Somministrazione come monoterapia.

Per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) dopo chemioterapia precedente, la dose raccomandata del medicinale Pemetrexed Shilpa è di 500 mg/m² di superficie corporea sotto forma di infusione endovenosa da somministrare per 10 minuti nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni.

Regime di premedicazione.

Al fine di ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni cutanee, devono essere somministrati corticosteroidi un giorno prima dell'amministrazione di pemetrexed, nel giorno della somministrazione e nel giorno successivo. Il dosaggio del corticosteroide deve essere equivalente a 4 mg di desametasone per via orale 2 volte al giorno.

Per ridurre la tossicità, ai pazienti in trattamento con pemetrexed devono essere somministrati supplementi di acido folico o multivitaminici contenenti acido folico (350-1000 mcg) giornalmente. Entro un periodo di 7 giorni prima della prima dose di pemetrexed devono essere assunte almeno 5 dosi giornaliere di acido folico; l'assunzione di acido folico deve proseguire per tutta la durata della terapia e per 21 giorni dopo l'ultima dose di pemetrexed. Ai pazienti deve inoltre essere somministrata vitamina B12 per via intramuscolare una volta alla settimana prima della prima dose di pemetrexed e successivamente ogni 3 cicli. Le iniezioni successive di vitamina B12 possono essere somministrate nello stesso giorno della somministrazione di pemetrexed.

Monitoraggio.

Nei pazienti in trattamento con pemetrexed, prima di ogni somministrazione devono essere effettuati esami ematochimici completi, compresi i valori differenziali dei leucociti (WCC) e delle piastrine. Prima di ogni ciclo di chemioterapia deve essere eseguito un esame biochimico del sangue per valutare la funzionalità epatica e renale. Il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) deve essere ≥ 1,5 x 10⁹/L e il numero di piastrine ≥ 100 x 10⁹/L prima di ogni ciclo di chemioterapia.

La clearance della creatinina deve essere ≥ 45 ml/min.

Il livello di bilirubina totale non deve superare di oltre 1,5 volte il valore normale. I livelli di fosfatasi alcalina (AP), ALT e AST non devono superare di oltre 3 volte il valore normale. È considerabile accettabile un aumento fino a 5 volte i valori normali degli enzimi AP, ALT e AST in presenza di coinvolgimento epatico tumorale.

Modifica della dose.

La modifica della dose prima dell'inizio del ciclo successivo deve basarsi sui valori ematologici più bassi o sulla tossicità non ematologica massima osservata dopo il ciclo precedente. Il trattamento può essere sospeso, consentendo un tempo adeguato per il recupero. Dopo il recupero, i pazienti devono ricevere il trattamento in conformità con le raccomandazioni riportate nelle tabelle 1-3, relative all'uso di pemetrexed come monoterapia o in combinazione con cisplatino.

Tabella 1

Modifica della dose di Pemetrexed Shilpa (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Tossicità ematologica

Indici	Dose
Valore minimo di ANC < 0,5x109/l e valore minimo di piastrine ≥ 50x109/l	75 % della dose precedente (per entrambi i farmaci)
Valore minimo di piastrine < 50x109/l indipendentemente dal valore minimo di ANC	75 % della dose precedente (per entrambi i farmaci)
Valore minimo di piastrine < 50x109/l in caso di emorragia, indipendentemente dal valore minimo di ANC	50 % della dose precedente (per entrambi i farmaci)

e I criteri secondo la versione comune dei criteri di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, USA (CTC v2.0; NCI 1998), corrispondono alla definizione di emorragia ≥ grado CTC 2.

In caso di comparsa di segni di tossicità non ematologica (esclusa la neurotossicità) di grado ≥ 3 nel paziente, la somministrazione di pemetrexed deve essere interrotta fino al raggiungimento di valori inferiori o comunque tali da corrispondere ai valori basali prima dell'inizio della terapia in tale paziente. La terapia deve essere ripresa secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2.

Tabella 2

Modificazione della dose di Pemetrexed Shilpa (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Tossicità non ematologica a,b

	Dose di Pemetrexed Shilpa (mg/m2)	Dose di cisplatino (mg/m2)
Qualsiasi tossicità di grado 3 o 4, eccetto la mucosite	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Qualsiasi diarrea che richiede ricovero ospedaliero (indipendentemente dal grado), oppure diarrea di grado 3 o 4	75 % della dose precedente	75 % della dose precedente
Mucose di grado 3 o 4	50 % della dose precedente	100 % della dose precedente

a Criteri secondo la versione 2.0 dei Criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, USA (CTC v2.0; NCI 1998).

b Eccetto la neurotossicità.

La modifica raccomandata della dose di Pemetrexed Shilpa e cisplatino in caso di neurotossicità è riportata nella Tabella 3. In caso di neurotossicità di grado 3 o 4, il trattamento deve essere interrotto.

Tabella 3

Modifica della dose di Pemetrexed Shilpa (terapia combinata o monoterapia) e cisplatino.

Neurotossicità

Grado CTCa	Dose di Pemetrexed Shilpa (mg/m2)	Dose di cisplatino (mg/m2)
0-1	100 % della dose precedente	100 % della dose precedente
2	100 % della dose precedente	50 % della dose precedente

a Criteri secondo la versione 2.0 dei Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro, Stati Uniti (CTC v2.0; NCI 1998).

Il trattamento con pemetrexed deve essere interrotto se il paziente presenta qualsiasi tossicità ematologica o non ematologica di grado 3 o 4 dopo la riduzione di due dosi, oppure deve essere immediatamente interrotto in caso di neurotossicità di grado 3 o 4.

Pazienti anziani. Negli studi clinici non sono emerse evidenze che i pazienti di età pari o superiore a 65 anni abbiano un rischio maggiore di sviluppare effetti indesiderati rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni. Pertanto, non è necessario ridurre la dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza renale (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault o la velocità di filtrazione glomerulare (VFG), determinata tramite clearance plasmatica con Tc99m-DPTA). Il pemetrexed viene principalmente escreto inalterato attraverso i reni. Negli studi clinici non è stato necessario aggiustare la dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 45 ml/min, oltre alle raccomandazioni previste per tutti i pazienti. Il numero di pazienti con clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min non è stato sufficiente per fornire raccomandazioni specifiche sulla dose per questo gruppo di pazienti. Pertanto, l'uso di pemetrexed nei pazienti con clearance della creatinina < 45 ml/min non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica. Non è stata osservata alcuna correlazione tra livelli di AST, ALT, bilirubina totale e la farmacocinetica del pemetrexed. Tuttavia, l'effetto del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, come aumento della bilirubina > 1,5 volte il limite superiore della norma (LSN) oppure aumento delle aminotransferasi > 3 volte il LSN (in assenza di metastasi epatiche) o > 5 volte il LSN (in presenza di metastasi epatiche), non è stato studiato specificamente.

Modalità di somministrazione.

Le avvertenze relative alla preparazione e all'uso del medicinale Pemetrexed Shilpa sono riportate nella sezione «Precauzioni particolari di sicurezza». Il farmaco deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti, nel primo giorno di ogni ciclo di 21 giorni. Le istruzioni per la ricostituzione e il diluizione del medicinale Pemetrexed Shilpa sono riportate di seguito.

Istruzioni per l'uso

1. Utilizzare una tecnica asettica appropriata durante la ricostituzione e la successiva diluizione del pemetrexed per infusione endovenosa.
2. Calcolare la dose e il numero necessario di fiale di Pemetrexed Shilpa. Ogni fiala contiene un eccesso di pemetrexed per garantire il dosaggio indicato sull'etichetta.
3. Ricostituire il contenuto della fiala da 500 mg con 20 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro per iniezioni (senza conservanti), ottenendo una soluzione contenente 25 mg/ml di pemetrexed. Agitare delicatamente ogni fiala fino a completa dissoluzione del liofilizzato. La soluzione ottenuta deve essere limpida, da incolore a gialla o giallo-verdognola, senza particelle estranee. Il pH della soluzione ottenuta è compreso tra 6,6 e 7,8. È NECESSARIA UN'ULTERIORE DILUIZIONE.
4. Il volume necessario della soluzione ottenuta deve essere ulteriormente diluito fino a 100 ml con soluzione fisiologica allo 0,9% di sodio cloruro (senza conservanti) e somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti.
5. La soluzione per infusione di pemetrexed, preparata come descritto sopra, è compatibile con sacche e sistemi per infusione in polivinilcloruro e poliolefine.
6. I medicinali per somministrazione endovenosa devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore prima della somministrazione. Se sono presenti particelle estranee, la soluzione non deve essere utilizzata.
7. La soluzione di pemetrexed è destinata all'uso individuale. I medicinali non utilizzati o i rifiuti devono essere eliminati in conformità con la normativa vigente.

Popolazione pediatrica.

Non sono disponibili dati rilevanti sull'uso di pemetrexed nella pratica pediatrica per il trattamento della mesotelioma maligna pleurica e del carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Sovradosaggio.

Sintomi. Sono stati riportati sintomi quali neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucosite, polineuropatia sensoriale ed eruzioni cutanee. Le complicanze previste in caso di sovradosaggio includono soppressione del midollo osseo, manifestata come neutropenia, trombocitopenia e anemia. Inoltre, sono possibili infezioni, con o senza febbre, diarrea e/o mucosite.

Trattamento. In caso di sospetto di sovradosaggio, è necessario monitorare lo stato del paziente, effettuare un emocromo completo e, se necessario, somministrare una terapia sintomatica. Va presa in considerazione la possibilità di somministrare folinato di calcio/acido folico.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l'uso di pemetrexed sia come monoterapia che in associazione sono stati: soppressione del midollo osseo, manifestata come anemia, neutropenia, leucopenia e trombocitopenia, e tossicità gastrointestinale, manifestata come anoressia, nausea, vomito, diarrea, costipazione, faringite, mucosite e stomatite. Altri effetti indesiderati comprendono tossicità renale, aumento dei livelli di aminotrasferasi, alopecia, debolezza, disidratazione, eruzioni cutanee, infezione/sepsi e neuropatia. Raramente sono stati riportati sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati in > 5% di 168 pazienti con mesotelioma assegnati casualmente alla terapia con cisplatino più pemetrexed e di 163 pazienti con mesotelioma assegnati casualmente alla monoterapia con cisplatino. In entrambi i gruppi terapeutici, i pazienti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 nella dose raccomandata.

Nel presente elenco, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 4

Apparati e sistemi	Frequenza		Sintomi*	Pemetrexed/cisplatino (N=168)		Cisplatino (N=163)
				qualunque grado di tossicità (%)	tossicità di grado 3-4 (%)	qualunque grado di tossicità (%)	tossicità di grado 3-4 (%)
Dal sistema emolinfopoietico	molto frequente		Neutropenia/granulocitopenia	56,0	23,2	13,5	3,1
			Leucopenia	53,0	14,9	16,6	0,6
			Diminuzione dell'emoglobina	26,2	4,2	10,4	0,0
			Diminuzione delle piastrine	23,2	5,4	8,6	0,0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	frequente		Disidratazione	6,5	4,2	0,6	0,6
Dal sistema nervoso	molto frequente		Neuropatia sensoriale	10,1	0,0	9,8	0,6
	frequente		Alterazione del gusto	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Dall'organo della vista	frequente		Congiuntivite	5,4	0,0	0,6	0,0
Dal sistema gastrointestinale	molto frequente		Diarrhea	16,7	3,6	8,0	0,0
			Vomito	56,5	10,7	49,7	4,3
			Stomatite/faringite	23,2	3,0	6,1	0,0
			Nausea	82,1	11,9	76,7	5,5
			Anoressia	20,2	1,2	14,1	0,6
			Stitichezza	11,9	0,6	7,4	0,6
	frequente		Dispepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	molto frequente		Eruzioni cutanee	16,1	0,6	4,9	0,0
			Alopecia	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Dai reni	molto frequente		Aumento della creatinina	10,7	0,6	9,8	1,2
			Diminuzione del clearance della creatinina**	16,1	0,6	17,8	1,8
Disturbi generali	molto frequente		Stanchezza	47,6	10,1	42,3	9,2

* Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, USA, CTC per ogni grado di tossicità (versione 2.0), eccetto il criterio "riduzione della clearance della creatinina"**.

** Questo termine deriva dalla sezione CTC "Altre alterazioni renali/vie urinarie".

*** Secondo i criteri del National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), l'alopecia e le alterazioni del gusto devono essere riportate come grado 1 o 2.

Nella presente tabella, la soglia del 5 % è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati possibilmente correlati a pemetrexed e cisplatino.

La tossicità CTC clinicamente significativa osservata nel >1 % e ≤ 5 % dei pazienti assegnati casualmente al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende insufficienza renale, infezione, febbre, neutropenia febbrile, aumento dei livelli di AST, ALT e gamma-glutammiltransferasi (GGT), orticaria e dolore toracico.

La tossicità CTC clinicamente significativa osservata nel ≤ 1 % dei pazienti assegnati casualmente al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprende aritmia e neuropatia motoria.

Nella tabella 5 è riportata la frequenza e gravità degli effetti indesiderati osservati nel > 5 % dei 265 pazienti assegnati casualmente alla monoterapia con Pemetrexed Shilpa con acido folico e vitamina B12 e nei 276 pazienti assegnati casualmente alla monoterapia con docetaxel. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e avevano ricevuto una precedente chemioterapia.

Tabella 5

Sistemi degli organi	Frequenza	Sintomi*	Pemetrexed (N=265)		Docetaxel (N=276)
			tossicità di qualsiasi grado (%)	tossicità grado 3–4 (%)	tossicità di qualsiasi grado (%)	tossicità grado 3–4 (%)
Apparato emolinfopoietico	molto frequente	Neutropenia/granulocitopenia	10,9	5,3	45,3	40,2
		Leucopenia	12,1	4,2	34,1	27,2
		Diminuzione dei livelli di emoglobina	19,2	4,2	22,1	4,3
	frequente	Diminuzione dei livelli di piastrine	8,3	1,9	1,1	0,4
Apparato digerente	molto frequente	Nausea	30,9	2,6	16,7	1,8
		Anoressia	21,9	1,9	23,9	2,5
		Vomito	16,2	1,5	12,0	1,1
		Stomatite/faringite	14,7	1,1	17,4	1,1
		Diarrhea	12,8	0,4	24,3	2,5
	frequente	Stitichezza	5,7	0,0	4,0	0,0
Apparato epatobiliare	frequente	AlAt (SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
		AsAt (SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Pelle e tessuto sottocutaneo	molto frequente	Eruzione cutanea/desquamazione	14,0	0,0	2	0,0
	frequente	Prurito	6,8	0,4	1,8	0,0
		Alòpecia	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Disturbi generali	molto frequente	Stanchezza	34,0	5,3	35,9	5,4
	frequente	Febbre	8,3	0,0	7,6	0,0

* Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, USA, CTC per i valori di laboratorio per ogni grado di tossicità (versione 2.0).

** Secondo i criteri del National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), l'alopecia deve essere indicata come tossicità di grado 1 o 2.

In questa tabella, la soglia del 5% è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.

Tossicità CTC clinicamente significativa osservata in ≥1% e ≤5% (frequentemente) di pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed comprende infezione senza neutropenia, neutropenia febbrile, reazioni allergiche/ipersensibilità, aumento della creatinina, neuropatia motoria, neuropatia sensoriale, eritema multiforme e dolore addominale.

Tossicità CTC clinicamente significativa osservata in <1% (raramente) di pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed comprende aritmie sopraventricolari.

I parametri di laboratorio clinicamente significativi di tossicità di grado 3 e 4 sono risultati simili ai risultati integrati della fase 2 nei tre studi di monoterapia con pemetrexed (n=164) e della fase 3 nello studio sopra descritto, ad eccezione della neutropenia (12,8% contro 5,3%, rispettivamente) e dell'aumento dell'alanina aminotransferasi (15,2% contro 1,9%, rispettivamente). Queste differenze sono probabilmente dovute a differenze nei gruppi di pazienti, poiché gli studi di fase 2 includevano pazienti che non avevano ricevuto chemioterapia e pazienti precedentemente sottoposti a trattamento intensivo per cancro al seno con metastasi epatiche preesistenti e/o alterazioni basali dei test epatici.

Nella Tabella 6 sono riportate la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati osservati in >5% dei 839 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule randomizzati al trattamento con pemetrexed e cisplatino, e nei 830 pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e gemcitabina. Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico e tutti hanno ricevuto acido folico e vitamina B12 nella dose completa.

Tabella 6

Sistemi degli organi	Frequenza	Sintomi*	Pemetrexed/cisplatino (N=839)		Citara bina/cisplatino (N=830)
			tossicità di qualsiasi grado (%)	tossicità gradi 3-4 (%)	tossicità di qualsiasi grado (%)	tossicità gradi 3-4 (%)
Dal sistema emolinfopoietico	molto frequente	Diminuzione dell'emoglobina	33,0*	6*	45,7*	9,9*
		Neutropenia/granulocitopenia	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Leucopenia	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Diminuzione delle piastrine	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Dal sistema nervoso	frequente	Neuropatia sensoriale	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
		Alterazione del gusto	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Dal sistema gastrointestinale	molto frequente	Nausea	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Vomito	39,7	6,1	35,5	6,1
		Anoressia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Costipazione	21,0	0,8	19,5	0,4
		Stomatite/faringite	13,5	0,8	12,4	0,1
		Diarrhea senza colostomia	12,4	1,3	12,8	1,6
	frequente	Dispepsia/piressi	5,2	0,1	5,9	0,0
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	molto frequente	Alopecia	11,9*	0***	21,4*	0,5***
	frequente	Eruzione cutanea/desquamazione	6,6	0,1	8,0	0,5
Dai reni	molto frequente	Aumento della creatinina	10,1*	0,8	9*	0,5
Disturbi generali	molto frequente	Stanchezza	42,7	6,7	44,9	4,9

*Valore di p ≤ 0,05 nel confronto tra le combinazioni pemetrexed/cisplatino e gemcitabina/cisplatino, ottenuto utilizzando il test esatto di Fisher.

** Secondo il National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), per ogni grado di tossicità.

*** Secondo il National Cancer Institute, USA, CTC (versione 2.0; NCI 1998), alterazioni del gusto e alopecia devono essere riportate come grado 1 o 2.

Nella presente tabella, la soglia del 5% è stata stabilita per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.

Tossicità clinicamente rilevanti osservate in ≥ 1% e ≤ 5% di pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprendono aumento dei livelli di AST, aumento dei livelli di ALT, infezione, neutropenia febbrile, insufficienza renale, febbre, disidratazione, congiuntivite e riduzione della clearance della creatinina.

Tossicità clinicamente rilevanti osservate in < 1% di pazienti randomizzati al trattamento con cisplatino e pemetrexed comprendono aumento dei livelli di GGT, dolore toracico, aritmia, neuropatia motoria.

La tossicità clinicamente rilevante in base al sesso è risultata simile in tutti i gruppi di pazienti che assumevano pemetrexed con cisplatino.

La Tabella 7 riporta la frequenza e la gravità degli effetti avversi osservati in > 5% dei 800 pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed e nei 402 pazienti randomizzati al trattamento con placebo, nello studio di mantenimento con pemetrexed in monoterapia (studio JMEN) e nel trattamento con pemetrexed nello studio di mantenimento prolungato con pemetrexed in monoterapia (studio PARAMOUNT). Tutti i pazienti avevano una diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule di stadio IIIB o IV e avevano ricevuto in precedenza chemioterapia a base di platino. Tutti i pazienti assumevano acido folico e vitamina B12 in dosi complete.

Tabella 7

Sistemi degli organi	Frequenza	Sintomi*	Pemetrexed Shilpa (N=800)***		Placebo (N=402)***
			tossicità di qualsiasi grado (%)	tossicità di grado 3–4 (%)	tossicità di qualsiasi grado (%)	tossicità di grado 3–4 (%)
Dal sistema emolinfopoietico	molto frequente	Diminuzione dei livelli di emoglobina	18,06	4,5	5,2	0,5
	frequente	Leucopenia	5,8	1,9	0,7	0,2
		Neutropenia	8,4	4,4	0,2	0,0
Dal sistema nervoso	frequente	Neuropatia sensoriale	7,4	0,6	5,0	0,2
Dal sistema gastrointestinale	molto frequente	Nausea	17,3	0,8	4,0	0,2
		Anoressia	12,8	1,1	3,2	0,0
	frequente	Vomito	8,4	0,3	1,5	0,0
		Stomatite/mucosite	6,8	0,8	1,7	0,0
Disturbi epatobiliari	frequente	AlAT (SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
		AsAT (SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo	frequente	Eruzione cutanea/desquamazione	8,1	0,1	3,7	0,0
Disturbi generali	molto frequente	Stanchezza	24,1	5,3	10,9	0,7
	frequente	Dolore	7,6	0,9	4,5	0,0
		Edemi	5,6	0,0	1,5	0,0
Dai reni	frequente	Disturbi renali****	7,6	0,9	1,7	0,0

AlAT – alanina aminotrasferasi; AsAT – aspartato aminotrasferasi; NCI – National Cancer Institute, Stati Uniti; CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events.

* Criteri di frequenza: molto comune – ≥ 10 %; comune – > 5 % e < 10 %. In questa tabella, la soglia del 5 % è stata introdotta per includere tutti i sintomi considerati correlati al pemetrexed.

** Riferimento ai criteri del National Cancer Institute, Stati Uniti, CTC per i valori di laboratorio per ciascun grado di tossicità (versione 3.0, NCI 2003). La frequenza riportata degli eventi corrisponde ai requisiti CTCAE, versione 3.0.

*** La tabella delle reazioni avverse integrate contiene dati combinati degli studi di terapia di mantenimento con pemetrexed JMEN (N=663) e PARAMOUNT (N=539).

**** Termine generico che include aumento dei livelli di creatinina nel sangue/siero, riduzione del tasso di filtrazione glomerulare, insufficienza renale, altri eventi renali e urinari.

Tossicità clinicamente significativa osservata in ≥1 % e ≤ 5% di pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed, comprendente neutropenia febbrile, infezione, riduzione del numero di piastrine, diarrea, stitichezza, alopecia, eruzioni cutanee/prurito, febbre (senza neutropenia), disturbi oculari (inclusa la congiuntivite), lacrimazione eccessiva, capogiri e neuropatia motoria.

Tossicità clinicamente significativa osservata in < 1 % di pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed, comprendente reazioni allergiche/ipersensibilità, eritema multiforme, aritmia sopraventricolare ed embolia polmonare.

La sicurezza d'uso è stata valutata in pazienti randomizzati al trattamento con pemetrexed (N=800). La frequenza di insorgenza di reazioni avverse è stata valutata in pazienti che hanno ricevuto ≤ 6 cicli di trattamento di mantenimento con pemetrexed (N=519), rispetto a pazienti che hanno ricevuto > 6 cicli di trattamento con pemetrexed (N=281). Un aumento della frequenza di reazioni avverse (tutti i gradi di gravità) è stato osservato con l'aumentare della durata del trattamento. Un significativo aumento della frequenza di un evento avverso potenzialmente correlato all'uso del farmaco, rappresentato dalla neutropenia di grado 3 o 4, è stato osservato con l'aumentare della durata del trattamento con pemetrexed (≤ 6 cicli – 3,3 %; > 6 cicli – 6,4 %; p=0,046). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di insorgenza di altri singoli eventi avversi di grado 3, 4 e 5 con l'aumentare della durata del trattamento.

Eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi, inclusi infarto miocardico, angina, disturbi della circolazione cerebrale e attacco ischemico transitorio, sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed, generalmente in combinazione con altri agenti citotossici. La maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati tali eventi aveva fattori di rischio cardiovascolare anamnestici.

Negli studi clinici sono stati riportati raramente casi di epatiti potenzialmente gravi.

Casi di pancitopenia sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed.

Negli studi clinici sono stati riportati raramente casi di coliti (inclusa emorragia intestinale e rettale, talvolta letale, perforazione intestinale, necrosi intestinale e infiammazione del cieco) in pazienti trattati con pemetrexed.

Negli studi clinici sono stati riportati raramente casi di polmonite interstiziale con insufficienza respiratoria, talvolta letale, in pazienti trattati con pemetrexed.

Casi di edema in pazienti sottoposti a trattamento con pemetrexed sono stati riportati raramente.

Casi di esofagite/esofagite da radiazioni sono stati riportati raramente negli studi clinici con pemetrexed.

Casi di sepsi, talvolta letali, sono stati riportati comunemente negli studi clinici con pemetrexed.

Durante gli studi post-marketing con pemetrexed sono state osservate le seguenti reazioni avverse.

Casi di iperpigmentazione sono stati riportati comunemente.

Casi di insufficienza renale acuta sono stati riportati raramente, sia con monoterapia con pemetrexed che con terapia combinata con altri agenti chemioterapici.

Casi di polmonite da radiazioni sono stati riportati raramente in pazienti sottoposti a radioterapia prima, durante o dopo il trattamento con pemetrexed.

Casi di "ricordo da radiazioni" sono stati riportati raramente in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia.

Casi di ischemia periferica, talvolta con esito in necrosi dell'arto, sono stati riportati raramente.

Sono stati riportati raramente casi di condizioni bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica, talvolta letali.

È stato riportato raramente un'anemia emolitica immune mediata in pazienti trattati con pemetrexed.

Sono stati riportati raramente anche casi di shock anafilattico.

Sono stati segnalati casi di malattie infettive e non infettive della cute, ipoderma e/o tessuto sottocutaneo, ad esempio dermatite-ipo-dermite batterica acuta, pseudocellulite, dermatite. La frequenza di insorgenza è sconosciuta.

È stato riportato con frequenza sconosciuta lo sviluppo di eritema essudativo, prevalentemente agli arti inferiori.

Periodo di validità. 2 anni.

La soluzione ricostituita e la soluzione per infusione mantengono la stabilità fisico-chimica per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione prima dell'uso, che non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il pemetrexed è incompatibile con solventi contenenti calcio, ad esempio la soluzione di Ringer. Non sono disponibili studi sull'incompatibilità del pemetrexed, pertanto non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezionamento.

100 mg in flaconi di vetro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente flip-off. Un flacone per confezione di cartone.

500 mg in flaconi di vetro chiusi con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente flip-off. Un flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medicare Limited, India.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività. Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No. S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Pollepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India