Paxovar

INSTRUKCJA dot. stosowania leku PAXOVAR (PAXOVAR)

Skład:

substancja czynna: paklitaksel;

1 ml roztworu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: makrogoliglicerylu ryzynoleian; bezwodny etanol; kwas cytrynowy, monohydrat.

Postać farmaceutyczna. Konsentrat do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczy, lepki roztwór od bezbarwnego do jasnożółtego, wolny od cząsteczek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Taksany. Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika. Paklitaksel jest pochodzenia roślinnego lekiem przeciwmitytycznym działającym na aparat mikrorurek komórkowych. Stymuluje on polimeryzację mikrorurek z dimerek tubuliny oraz stabilizuje mikrorurki poprzez hamowanie ich depolimeryzacji. Skutkuje to hamowaniem normalnego procesu dynamicznej reorganizacji sieci mikrorurek, co ma istotne znaczenie dla funkcji komórkowych w fazie mitozy i interfazy cyklu komórkowego. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie anomalnych struktur lub „związania” mikrorurek w trakcie cyklu komórkowego, a także wielu „gwiazd” mikrorurek podczas mitozy.

Farmakokinetyka.

Stężenie paklitakselu w osoczu po podaniu dożylnej zmniejsza się zgodnie z kinetyką dwufazową.

Farmakokinetykę paklitakselu określano po wlewie leku w dawkach 135 mg/m² i 175 mg/m² przez 3 i 24 godziny odpowiednio. Średni okres półtrwania fazy eliminacyjnej wynosił od 3 do 52,7 godziny, a średnie wartości całkowitego klirensu wahały się od 11,6 do 24 l/h/m²; całkowity klirens ma tendencję do obniżania się przy wyższych stężeniach paklitakselu w osoczu. Średni objętość rozkładu w stanie ustalonym wahała się od 198 do 688 l/m², co wskazuje na intensywny rozkład pozanaczyniowy i/lub wiązanie z tkankami. W trakcie 3-godzinnego wlewu farmakokinetyka paklitakselu staje się nieliniowa wraz ze wzrostem dawki. Przy zwiększeniu dawki leku o 30% (od 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wzrosło, a pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) zwiększyło się odpowiednio o 75 i 81%.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała drogą 3-godzinnego wlewu dożylnego, średni poziom Cmax u 19 chorych z mięsakiem Kaposhi wyniósł 1530 ng/ml (zakres: 761–2860 ng/ml), średnia AUC wyniosła 5619 ng·h/ml (zakres: 2609–9428 ng·h/ml), klirens – 20,6 l/h·m² (zakres: 11–38 l/h·m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres: 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie eliminacyjnej – 23,7 godziny (zakres: 12–33 godziny).

Wahania poziomu ekspozycji systemowej na paklitaksel u poszczególnych pacjentów były minimalne. Po wielu cyklach leczenia nie obserwowano kumulacji paklitakselu. Badania in vitro wykazują, że 89–98% paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cyklosporyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami.

Metabolizm paklitakselu u człowieka nie został w pełni poznany. Średnia całkowita wydzielona niezmieniona ilość leku z moczem wynosi od 1,3 do 12,6% dawki podanej, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkowy. Głównymi produktami metabolizmu są metabolity hydroksylowe. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450 i wydalany z żółcią.

Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym, średnio 26%, 2% i 6% radioaktywności wydano z kałem w postaci odpowiednio 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Tworzenie tych metabolitów hydroksylowych jest katalizowane przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz CYP2C8 + CYP3A4. Wpływ zaburzeń funkcji nerek lub wątroby na metabolizm paklitakselu po 3-godzinnym wlewie nie został zbadany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w trakcie 3-godzinnego wlewu nie różniły się od wartości u chorych bez zaburzeń czynności nerek.

Podczas jednoczesnego stosowania paklitakselu i doksorubicyny zaobserwowano wydłużenie czasu rozkładu i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie, całkowite narażenie na doksorubicynę w osoczu było o 30% wyższe niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi metodami terapii należy zapoznać się z odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi zastosowania cisplatyny, doksorubicyny i trastuzumabu.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

• Rak jajnika: chemioterapia pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika oraz zastosowanie w połączeniu z cisplatyną w przypadku zaawansowanej choroby lub guzów resztkowych (o rozmiarze większym niż 1 cm) po laparotomii; chemioterapia drugiego rzutu w przerzutowym raku jajnika u chorych, u których nie była skuteczna standardowa terapia lekami platynowymi.
• Rak piersi: chemioterapia adiuwantna u chorych z zaangażowaniem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem; pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub w połączeniu z trastuzumabem w przypadku wykrytej immunohistochemicznie nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) lub gdy występują przeciwwskazania do terapii antracyklinami; monoterapia przerzutowego raka piersi u chorych, którzy nie są kandydatami do standardowej terapii antracyklinami lub u których nie była skuteczna poprzednia terapia antracyklinami.
• Zaawansowany naczyniakomięsak Kaposhi’ego u chorych na AIDS: terapia drugiego rzutu rozsianego naczyniakomięsaka Kaposhi’ego u chorych, u których nie była skuteczna poprzednia terapia antracyklinami liposomalnymi.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na paklitaksel lub inne składniki leku, szczególnie na polietylenoglikolowy olej rycynowy. Okres ciąży i laktacji. Neutropenia przed rozpoczęciem leczenia (początkowa liczba neutrofili < 1,5 ×10⁹/l, u chorych na naczyniakomięsaka Kaposhi’ego zakażonych HIV liczba neutrofili < 1 ×10⁹/l), trombocytopenia (< 100 ×10⁹/l). Ciężkie, niekontrolowane infekcje towarzyszące naczyniakomięsakowi Kaposhi’ego. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.

Szczególne środki ostrożności

Instrukcje dla personelu medycznego. Podczas pracy z lekiem, tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do infuzji powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wydzielonym miejscu z zachowaniem wszystkich zasad aseptyki. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworu paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosować odzież ochronną (fartuchy, czepeczki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). W przypadku przypadkowego dostania się roztworu na skórę, dotknięte miejsca należy dokładnie przemyć wodą z mydłem. W tych miejscach może wystąpić uczucie mrowienia, pieczenia i zaczerwienienie skóry. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. W przypadku wdychania roztworu paklitakselu możliwe są duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności. Przy ochłodzeniu nieotwieranych fiol w leku może pojawić się osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząśnięciu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, leku nie wolno stosować — taką fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonymi procedurami utylizacji niebezpiecznych odpadów.

Nie zaleca się stosowania dawkowników lub igieł typu Chemo, ponieważ mogą one uszkodzić gumową przekładkę fiolki, co prowadzi do utraty sterylności.

Przygotowanie roztworu do infuzji. Przed podaniem lek należy rozcieńczyć w warunkach aseptycznych. Paklitaksel rozcieńcza się 0,9 % roztworem izotonicznym chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy lub 5 % roztworem glukozy z 0,9 % roztworem chlorku sodu (1:1), albo w roztworze Ringera z dodatkiem 5 % roztworu glukozy do stężenia od 0,3 do 1,2 mg/ml.

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu, 5 % roztworem glukozy, 5 % roztworem glukozy z 0,9 % roztworem chlorku sodu (1:1) lub 5 % roztworem glukozy w roztworze Ringera (1:1) została potwierdzona przez 72 godziny w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast. Jeśli roztwór nie zostanie podany od razu po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu do momentu podania ponosi użytkownik. Rozcieńczonych roztworów nie należy przechowywać w lodówce.

Po przygotowaniu roztwór może być mętny. Zjawisko to wynika z obecności rozpuszczalnika w stężonym preparacie. Nie zaleca się stosowania filtracji w celu usunięcia mętności. Infuzję leku należy przeprowadzać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o średnicy por nie większej niż 0,22 μm. Podczas podawania za pomocą takiego systemu nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Rzadko zgłaszano wytrącanie się osadu podczas 24-godzinnej infuzji. Choć przyczyna wytrącania się osadu nie jest znana, może to być spowodowane przez nasycenie roztworu. Aby zmniejszyć ryzyko wytrącania się osadu, lek należy stosować jak najszybciej po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania. System infuzyjny należy dokładnie przepłukać przed użyciem. Podczas infuzji należy regularnie kontrolować wygląd roztworu i przerwać infuzję, jeśli pojawi się osad. Utylizacja. Nieużywane roztwory, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Premelekowanie cyklotydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W leczeniu skojarzonym paklitakselem i cisplatyną raka jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. W takim przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli jednak paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20 %. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika, którzy otrzymują terapię skojarzoną paklitakselem i cisplatyną, jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być zmniejszona w przypadku skrócenia przedziału między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi paklitaksel należy podawać po 24 godzinach od podania doksorubicyny.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną, gdy paklitaksel podawano przed doksorubicyną i stosowano dłuższy niż zalecany czas infuzji (paklitaksel podawano przez 24 godziny; doksorubicynę — przez 48 godzin), obserwowano stany zapalne jamy ustnej i epizody neutropenii.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną przemianą metaboliczną u ludzi jest przemiana CYP2C8-zależna paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z innymi enzymami oprócz CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie opóźnia wydalania paklitakselu z organizmu, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez konieczności korekty dawki. Informacje dotyczące możliwych interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwpłochawkowych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozylu, deferasiroxu, trimetoprimu, klopidogrelu, cyklotydyny, rytonawiru, sakwinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenylobutyrazolu, efawirenzu, nevirapinu, zioła św. Jana) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Przy stosowaniu powyższych inhibitorów razem z paklitakselem może wzrosnąć toksyczność paklitakselu, a przy stosowaniu paklitakselu z powyższymi induktorami może dojść do zmniejszenia skuteczności paklitakselu.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych na naczyniakomięsaka Kaposhi’ego, którzy otrzymywali terapię towarzyszącą wieloma lekami, wskazują na istotne zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje wystarczających informacji dotyczących interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy, dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą inhibitorami proteazy.

Działanie innych leków może ulec zmianie z powodu obecności alkoholu w składzie tego leku.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego wyposażenia reanimacyjnego. Ze względu na możliwość ekstrawazacji podczas wstrzykiwania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem objawów infiltracji.

Przed podaniem paklitakselu pacjenci powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H₂. W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z cyplatyną, paklitaksel należy podawać przed cyplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością, hipotensją tętniczą (wymagającą odpowiedniego leczenia), obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywieniem, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji.

Mimo premedykacji u pacjentów odnotowano śmiertelne reakcje nadwrażliwości. Prawdopodobnie objawy te są reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać wlewanie paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe. Nie należy ponownie podawać tego leku.

Takie objawy uboczne, jak zaczerwienienie lub inne reakcje skórne, nie wymagają przerywania terapii. Lek zawiera makrogolglicerylowy olej rzepakowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zapadanie funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest efektem toksycznym ograniczającym dawkę leku. Najniższy poziom neutrofili obserwowano średnio po 11 dniach. W trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie morfologii krwi nie mniej niż dwa razy w tygodniu. Leku nie należy ponownie podawać, dopóki liczba neutrofili nie wróci do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l u pacjentów z sarkomą Kaposiego) oraz liczba płytek krwi do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l u pacjentów z sarkomą Kaposiego). W badaniach klinicznych większość pacjentów z sarkomą Kaposiego otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Zaburzenia funkcji wątroby. Ryzyko efektów toksycznych (w szczególności mielosupresji III–IV stopnia) jest wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas 3-godzinnych infuzji paklitakselu nie obserwowano nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci ci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Brak informacji o leczeniu paklitakselem pacjentów z ciężkim cholestazą.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca pojawiały się rzadko. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń przewodnictwa podczas stosowania paklitakselu należy podjąć odpowiednie leczenie, a przy dalszym stosowaniu leku należy dokładnie monitorować funkcję serca. Zaleca się monitorowanie parametrów życiowych w pierwszej godzinie podawania paklitakselu. Podczas wstrzykiwania paklitakselu może wystąpić hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze oraz bradykardia. Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego pojawiają się częściej u pacjentów z rakiem płuc nie drobnokomórkowym niż u chorych na raka piersi lub jajnika. W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z sarkomą Kaposiego zakażonego HIV.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę funkcji serca. Pacjenci, u których planuje się taką terapię kombinowaną, powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skaning MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń funkcji serca. Częstotliwość kontroli funkcji komór serca należy dostosować do skumulowanej dawki antracyklin (w mg/m² powierzchni ciała). Jeśli wyniki badań wskazują na zaburzenia funkcji serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść z kontynuowania leczenia wobec ryzyka uszkodzenia serca, czasem nieodwracalnego. W przypadku kontynuowania kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować funkcję serca (co 1–2 cykle).

Sepsa. O sepsie zgłaszano u 5% pacjentów z neutropenią lub bez niej, którzy otrzymywali paklitaksel w połączeniu z gemcytabiną. Uważa się, że powikłania związane z adenokarcynoma trzustki, szczególnie obturacja dróg żółciowych lub obecność stentu żółciowego, są istotnymi czynnikami ryzyka. Jeśli u pacjenta wystąpi gorączka (niezależnie od liczby neutrofili), należy rozpocząć leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania. W przypadku neutropenicznego gorączkowania należy wstrzymać stosowanie paklitakselu i gemcytabiny do ustąpienia gorączki i osiągnięcia poziomu ANC [bezwzględna liczba neutrofili] ≥ 1500 komórek/mm³, a następnie wznowić leczenie w zmniejszonych dawkach.

Chociaż neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy są rzadkie. W przypadku ciężkiej neuropatii obwodowej zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 20% (u pacjentów z sarkomą Kaposiego — o 25%) w kolejnych cyklach leczenia. Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w trakcie leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność występowała częściej u pacjentów z rakiem płuc nie drobnokomórkowym i rakiem jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel w formie 3-godzinnej infuzji w połączeniu z cyplatyną, niż u pacjentów, którzy otrzymywali paklitaksel lub cyklofosfamid z późniejszym podaniem cyplatyny. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Obecna neuropatia spowodowana wcześniejszą chemioterapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Etanol. Ze względu na zawartość etanolu w paklitakselu, należy uwzględnić jego potencjalny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) oraz inne możliwe efekty. Stosowanie leku może być szkodliwe dla pacjentów z alkoholizmem. Zawartość etanolu należy uwzględnić przy stosowaniu leku u dzieci i pacjentów z podwyższonym ryzykiem, np. pacjentów z chorobami wątroby lub padaczką. Obecna ilość alkoholu w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Stosowanie dożylno-arterialne. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dożylno-arterialnemu podaniu paklitakselu, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po dożylno-arterialnym podaniu leku.

Choroba pseudomembranacyjna. Rzadko podczas leczenia paklitakselem zgłaszano rozwój kolitu pseudomembranacyjnego, w tym przypadki, gdy pacjenci nie stosowali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ciężki mucozyt. U pacjentów z sarkomą Kaposiego rzadko obserwowano ciężki mucozyt. W przypadku wystąpienia takich objawów dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Interstycjalny zapalenie płuc. W chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią obszaru płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki rozwoju interstycjalnego zapalenia płuc.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cyplatyną, doksorubicyną, trastuzumabem) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Teratogenność, embriotoksyczność i mutagenność. Wykazano, że paklitaksel wykazuje działanie teratogenne, embriotoksyczne i mutagenne w kilku modelach eksperymentalnych. Dlatego pacjentom w wieku rozrodczym i/lub ich partnerom należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Pacjentom płci męskiej zaleca się konsultację w zakresie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość trwałego bezpłodzia.

Przerzuty do OUN. Skuteczność i bezpieczeństwo paklitakselu u pacjentów z przerzutami do OUN nie zostały ustalone. Przerzuty do OUN zazwyczaj źle poddają się systemowej chemioterapii.

Objawy ze strony przewodu pokarmowego. Jeśli po podaniu paklitakselu u pacjentów wystąpią nudności, wymioty i biegunka, można je leczyć ogólnie stosowanymi lekami przeciwwymiotnymi.

Zaburzenia wzroku. Zgłaszano obrzęk plamki u pacjentów przyjmujących paklitaksel. Pacjenci z zaburzeniami wzroku powinni niezwłocznie przejść pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania obrzęku plamki należy przerwać stosowanie paklitakselu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Pacjenci w wieku 75 lat i starsi. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wykazano żadnej korzyści z leczenia kombinowanego paklitakselem i gemcytabiną w porównaniu z monoterapią gemcytabiną. U pacjentów w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano większą częstość poważnych działań niepożądanych i reakcji wymagających przerwania leczenia, w tym toksyczność hematologiczną, neuropatię obwodową, zmniejszenie apetytu i odwodnienie. Pacjentów z adenokarcynoma trzustki w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie monitorować pod kątem ich zdolności do tolerowania paklitakselu w połączeniu z gemcytabiną, z koniecznym uwzględnieniem ogólnego stanu pacjenta i chorób współistniejących.

Inne ostrzeżenia. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek nie powinni być leczeni paklitakselem.

Lek zawiera polietylenoglikolowy olej rzepakowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Stosowanie hormonalnej antykoncepcji jest zabronione w przypadku guzów HR+.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Wykazano, że paklitaksel wykazuje embriotoksyczność i fetotoksyczność w badaniach na królikach oraz zmniejsza płodność szczurów. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania paklitakselu u ciężarnych kobiet. Jak inne leki cytotoksyczne, paklitaksel stanowi potencjalne zagrożenie dla płodu. Dlatego paklitaksel jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny planować ciąży w trakcie leczenia paklitakselem, a w przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast poinformować lekarza. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym oraz/lub ich partnerzy powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem oraz niezwłocznie poinformować lekarza, jeśli zajdzie w ciążę.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy paklitaksel przenika do mleka matki. Paklitaksel jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią. Należy przerwać karmienie piersią w okresie leczenia paklitakselem.

Płodność. Wykazano, że paklitaksel zmniejsza płodność u szczurów. Nie wiadomo, czy te wyniki mają zastosowanie u ludzi. Pacjentom płci męskiej należy rozważyć kriokonserwację nasienia przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na ryzyko bezpłodzia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn

W okresie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych. Należy wziąć pod uwagę, że lek zawiera alkohol, a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszyscy pacjenci muszą otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2 według następującego schematu:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm. Chemioterapia pierwszej linii raka jajnika

Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego z paklitakselem i cisplatyną.

W zależności od czasu trwania infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała należy podawać w formie dożylnej infuzji trwającej 3 godziny, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia — 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia — 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajnika

Zaleca się podawanie paklitakselu w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3 infuzji dożylnych. Zazwyczaj należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępami 3 tygodnie.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi

Paklitaksel należy podawać po terapii antybiotykami antracyklinowymi lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3 infuzji dożylnych. Przeprowadza się 4 cykle z odstępami 3 tygodnie.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi

W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać 24 godziny po doksorubicynie.

Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych. Odstęp między cyklami leczenia — 3 tygodnie.

W przypadku stosowania w połączeniu z trasuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3-godzinnych infuzji dożylnych z odstępami 3 tygodnie. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trasuzumabu lub bezpośrednio po kolejnych dawkach trasuzumabu, jeśli poprzednie podanie zostało dobrze tolerowane.

Chemioterapia drugiej linii raka piersi

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3 infuzji dożylnych. Odstęp między cyklami leczenia — 3 tygodnie.

Chemioterapia rozsianego raka niedrobnokomórkowego płuc

Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego z paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie 3 infuzji dożylnych, następnie stosuje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia — 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS

Zalecana dawka leku to 100 mg/m² powierzchni ciała w formie 3 infuzji dożylnych co 2 tygodnie.

Kolejne dawki paklitakselu należy dostosować zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Powtarzane podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego), a liczby płytek krwi — do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l w przypadku sarkomu Kaposiego). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomem Kaposiego — o 25%).

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek

Brak wystarczających danych dotyczących korekty dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej

Przed zastosowaniem koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji Paxovar należy rozcieńczyć, przestrzegając zasad aseptyki, 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

W przypadku wielokrotnego pobierania koncentratu z fiolki lek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, fizyczną i chemiczną do 28 dni przy temperaturze 25°C.

Roztwory do infuzji przygotowane przez rozcieńczenie Paxovaru 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 51 godzin przy przechowywaniu w temperaturze nie wyższej niż 25°C oraz przez 14 dni — przy przechowywaniu w temperaturze 2–8°C. Schłodzony preparat może wytrącać osad, ale może się odzyskać w pomieszczeniu (w temperaturze pokojowej 25°C). Należy zutylizować fiolkę z lekiem, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Zamarzanie nie wpływa na termin przydatności. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik powinien nadzorować czas i warunki jego przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8°C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach aseptycznych.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie pozwala wyeliminować mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o wielkości porów < 0,22 μm. W przypadku podawania przez taki system nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Przygotowane roztwory do infuzji nie wymagają ochrony przed światłem.

Były pojedyncze doniesienia o wytrącaniu się osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny powstawania osadu nie zostały wyjaśnione, prawdopodobnie zjawisko to wynika z przesyconego roztworu do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko powstawania osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji i mieszania. System infuzyjny należy dokładnie przepłukać przed użyciem. W trakcie podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku stwierdzenia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować wyciąganie dietyloheksyloftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z plastycznego poli(chlorku winylu) (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach z materiałów niezawierających PVC (butelkach szklanych, polipropilenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać przez systemy infuzyjne z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC — to nie powoduje istotnego wyciągania DEHP.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zaleca się dodatkowego obniżenia dawki.

Spośród 229 pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w leczeniu raka piersi, 13% miało powyżej 65 roku życia, a 2% — powyżej 75 roku życia. U pacjentów powyżej 65 roku życia nie odnotowano częstszych przypadków toksyczności. Jednakże dalsza analiza danych 981 pacjentów, którym podawano paklitaksel jako monoterapię w przerzutowym raku piersi, z których 15% miało poniżej 65 roku życia, a 2% — powyżej 75 roku życia, wykazała wyższą częstość krwawień z nosa, biegunki, odwodnienia, niedomagania i obrzęku obwodowego niż u pacjentów powyżej 65 roku życia. Spośród 421 pacjentów z adenokarcynoma trzustki, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę w badaniu randomizowanym, 41% miało powyżej 65 roku życia, a 10% — powyżej 75 roku życia. U pacjentów powyżej 75 roku życia, którym podawano paklitaksel i gemcytabinę, obserwowano wyższą częstość poważnych działań niepożądanych i działań niepożądanych wymagających przerwania leczenia. Pacjentów z adenokarcynoma trzustki powyżej 75 roku życia należy dokładnie przebadać przed podjęciem decyzji o leczeniu. Spośród 514 pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym, którym podawano paklitaksel w połączeniu z karboplatyną, 31% miało powyżej 65 roku życia, a 3,5% — powyżej 75 roku życia. Przypadki mielosupresji, neuropatii obwodowej i artrologii występowały częściej u pacjentów powyżej 65 roku życia w porównaniu z pacjentami poniżej 65 roku życia. Istnieje pewne doświadczenie w stosowaniu paklitakselu/karboplatyny u pacjentów powyżej 75 roku życia. Modelowanie farmakokinetyczne/farmakodynamiczne z wykorzystaniem danych 125 pacjentów z przerzutowymi guzami stałymi wykazało, że pacjenci powyżej 65 roku życia mogą być bardziej wrażliwi na rozwój neutropenii w trakcie pierwszego cyklu terapii.

Sposób stosowania

Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji należy rozcieńczyć przed zastosowaniem. Paklitaksel należy podawać wyłącznie w specjalistycznych ośrodkach do stosowania cytostatyków pod kontrolą wykwalifikowanego onkologa. Lek należy podawać dożylnie przez wbudowany filtr z membraną mikroporowatą ≤ 0,22 μm.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego paklitaksel nie jest zalecany do stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie

Objawy: głównymi przewidywanymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi i stanu funkcji narządów życiowych. Antydota na paklitaksel nie jest znane.

Efekty uboczne

Jeśli nie określono inaczej, przedstawione wyniki oparte są na danych dotyczących bezpieczeństwa zebranych u 812 pacjentów z nowotworami litymi, którym podczas badań klinicznych stosowano paklitaksel jako monoterapię. Ponieważ grupa pacjentów z mięsakiem Kaposiego różni się od innych, na końcu tego rozdziału znajduje się oddzielna sekcja zawierająca dane z badań klinicznych obejmujących 107 pacjentów z mięsakiem Kaposiego.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych u chorych na raka jajnika, raka piersi oraz nieziarniniasty rak płuca istotnie się nie różnią. Wiek nie wpływał na żadne z obserwowanych rodzajów toksyczności.

Monoterapia

Najczęstszym działaniem niepożądanym podczas leczenia paklitakselem jest zahamowanie funkcji szpiku kostnego. Ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 28 % pacjentów, ale nie odnotowano przypadków gorączki. Ciężka neutropenia trwająca ≥ 7 dni występowała u 1 % pacjentów. Obserwowano trombocytopenię z poziomem płytek krwi < 50 000/mm³ u niewielkiej liczby pacjentów co najmniej raz podczas badania oraz anemię (częstość epizodów i nasilenie anemii zależą od początkowego poziomu hemoglobiny). Zgłaszano o zespole rozproszonego wewnątrzkrwotocznego krzepnięcia (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów. Neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, prawdopodobnie występuje częściej i jest cięższym działaniem niepożądanym rozwijającym się przy 3-godzinnej infuzji 175 mg/m² paklitakselu (w 85 % przypadków występuje neurotoksyczność, w 15 % — ciężka), niż przy 24-godzinnej infuzji 135 mg/m² paklitakselu (w 25 % przypadków — neuropatia obwodowa, w 3 % — ciężka) w połączeniu paklitakselu z cisplatyną. U pacjentów z nieziarniniastym rakiem płuca i rakiem jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, częstość nasilonej neurotoksyczności była znacznie wyższa. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub znikają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia, która rozwinęła się w wyniku wcześniejszej terapii, nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem. Ponadto wykazano, że neuropatia obwodowa może utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

Ciężkie reakcje nadwrażliwościowe, które mogą mieć śmiertelny skutek (hipotensja wymagająca interwencji terapeutycznej; obrzęk naczynioruchowy; zaburzenia oddychania wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela; uogólnione pokrzywienie), obserwowano u 2 pacjentów (< 1 % wszystkich pacjentów). U 34 % pacjentów (17 % wszystkich cykli leczenia) występowały łagodne reakcje nadwrażliwościowe. Takie łagodne reakcje, głównie rumień i wysypka, nie wymagały interwencji terapeutycznej ani odstawienia terapii paklitakselem.

Artalgia lub mialgia występowała u 60 % pacjentów, a u 13 % pacjentów była ciężka. W miejscach wstrzyknięć może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może powodować cellulitis. Istnieją pojedyncze doniesienia o łuszczyniu i/lub nekrozie skóry związanej z ekstrawazacją. Może również dochodzić do zmiany koloru skóry. Zarejestrowano pojedyncze doniesienia o reakcjach skórnych, tzw. lokalnych reakcjach zapalnych w miejscu wcześniejszej ekstrawazacji po podaniu paklitakselu w innym miejscu. Do tej pory nie istnieje specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacji. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu infuzji obserwowano bezpośrednio podczas długotrwałej infuzji lub po 7–10 dniach. Łysienie występowało u 87 % pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia obserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadcza znaczącej utraty włosów ≥ 50 %. Poniższa lista obejmuje działania niepożądane obserwowane podczas monoterapii paklitakselem przez 3-godzinną infuzję w przypadku postaci przerzutowych raka (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych) oraz działania niepożądane wykryte podczas postmarketingowego stosowania paklitakselu niezależnie od schematu leczenia. Częstość działań niepożądanych określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się powagi.

Infekcje i inwazje

Bardzo często: infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym zwykły opryszcz, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar), w pojedynczych przypadkach — ze skutkiem śmiertelnym; infekcje w miejscu wstrzyknięcia.

Rzadko: ciężkie infekcje, szok septyczny.

Niezwykle rzadko: zapalenie płuc*, zapalenie otrzewnej*, sepsa*.

Bardzo rzadko: kolit pseudobłoniasty*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego

Bardzo często: mielosupresja, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień.

Często: gorączka neutropenijna*.

Rzadko: ciężka anemia.

Niezwykle rzadko: febrilna neutropenia*.

Bardzo rzadko: ostra białaczka szpikowa*, zespół mielodysplastyczny*.

Częstość nieznana: rozproszone wewnątrzkrwotoczne krzepnięcie (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów*.

Zaburzenia układu odpornościowego

Bardzo często: niewielkie reakcje nadwrażliwościowe (głównie rumień i wysypka). Rzadko: reakcje nadwrażliwościowe typu opóźnionego, ciężkie reakcje nadwrażliwościowe wymagające interwencji terapeutycznych (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywienie, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, obfite pocenie się i nadciśnienie tętnicze).

Niezwykle rzadko: reakcje anafilaktyczne*.

Bardzo rzadko: szok anafilaktyczny* (w tym reakcje nadwrażliwościowe ze skutkiem śmiertelnym).

Częstość nieznana: skurcz oskrzeli*.

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania

Niezwykle rzadko: utrata i przyrost masy ciała, odwodnienie*.

Bardzo rzadko: anoreksja*, hipokaliemia, hipofosfatemia, zatrzymanie płynu, hiperalbuminemia, polidypsja, hiperglikemia, hipokalcemia, hipoglikemia, hiponatremia.

Częstość nieznana: zespół lizy guza*.

Zaburzenia psychiczne

Bardzo rzadko: stan dezorientacji*, niepokój, niepokój psychiczny.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: neurotoksyczność** (głównie neuropatia obwodowa), parestezje, senność.

Często: depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), nerwowość, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku. Niewiele: neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych)*, dyskineza, hiporeflexia, neuralgia, utrata wrażliwości, zawroty głowy, ból neuropatyczny, drżenie.

Bardzo rzadko: neuropatia autonomiczna (prowadząca do niedrożności jelit paralitycznej i hipotensji ortostatycznej)*, wielkie napady padaczkowe („grand mal”)*, drgawki*, encefalopatia*, zawroty głowy*, ból głowy*, ataksja*.

Zaburzenia narządu wzroku

Często: nadmierne łzawienie.

Rzadko: suchość oczu, osłabienie wzroku, defekt pola widzenia.

Bardzo rzadko: uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia widzenia (migotliwa scotoma)*, szczególnie u pacjentów, którzy otrzymywali dawki wyższe niż zalecane.

Częstość nieznana: obrzęk plamki*, fotopsje*, pływające zmętnienia ciała szklistego*.

Zaburzenia narządu słuchu i labiryntu

Bardzo rzadko: uszkodzenia ototoksyczne*, utrata słuchu*, szumy w uszach*, zawroty głowy*.

Zaburzenia serca

Często: bradykardia, tachykardia, przyspieszone bicie serca, omdlenia.

Rzadko: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenia, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminią, arytmia, ekstrasystolia.

Niezwykle rzadko: niewydolność serca.

Bardzo rzadko: migotanie przedsionków*, nadkomorowa tachykardia*.

Zaburzenia układu naczyniowego

Bardzo często: hipotensja tętnicza.

Często: wazodilatacja (rumień).

Rzadko: zakrzepica, nadciśnienie tętnicze, zapalenie żył z zakrzepem.

Bardzo rzadko: szok*.

Częstość nieznana: zapalenie żył*.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia

Często: krwawienie z nosa, ból w gardle-przełyku, katar, rynorrea, kaszel produktywny, duszność wysiłkowa, zatkanie zatok, osłabienie szmerów oddechowych, alergiczny katar, chrypka, zatkanie nosa, suchość błony śluzowej nosa.

Niewiele: niewydolność oddechowa*, zatorowość płucna*, włóknienie płuc*, zapalenie międzyistowate płuc*, duszność*, wypływ do opłucnej*.

Bardzo rzadko: kaszel*, nadciśnienie płucne*.

Zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, ból brzucha. Często: suchość w ustach, owrzodzenia w ustach, melena, dyspepsja, wzdęcia, choroba refluksowa przełyku, hipestezja jamy ustnej, dysfagia, ból języka, ból dziąseł, stolce wodniste, ból w jamie ustnej, krwawienie z odbytu.

Niewiele: obturacja jelita*, perforacja jelita*, zapalenie jelita ischemiczne*, ostry zapalenie trzustki*.

Bardzo rzadko: zator tętnicy trzewnej*, kolit pseudobłoniasty*, kolit neutropenijny*, wodobrzusze*, zapalenie przełyku*, zaparcia*, hipohydrytacja*.

Zaburzenia układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo rzadko: martwica wątroby*, encefalopatia wątrobowo* (odnotowano przypadki ze skutkiem śmiertelnym).

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: łysienie.

Często: tymczasowe i nieznaczne zmiany paznokci i skóry, suchość skóry, trądzik.

Rzadko: zmiany koloru paznokci.

Niewiele: świąd*, wysypka*, zaczerwienienie*, obrzęk*.

Bardzo rzadko: zespół Stevensa-Johnsona*, martwicze odłuszczenie naskórka*, zespół erytemu wielopostaciowego*, odłuszczające zapalenie skóry*, pokrzywka*, onycholiza* (pacjentom przyjmującym paklitaksel zaleca się noszenie ubrań z długimi rękawami i długich spodni w celu ochrony rąk i nóg przed działaniem promieni słonecznych), zapalenie mieszków włosowych*.

Częstość nieznana: zesztywnienie*, zespół czerwonoczułego zaczerwienienia dłoni i podeszw stóp*.

Zaburzenia układu ruchu i tkanki łącznej

Bardzo często: artalgia, mialgia, ból kości, skurcze w nogach, miastenia, ból pleców, ból kończyn, ból kości.

Częstość nieznana: toczeń rumieniowaty układowy*.

Zaburzenia nerek i układu moczowego

Często: dysuria, częste oddawanie moczu, hematuria, nokturia, poliuria, nietrzymanie moczu. Niewiele: niewydolność nerek.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej.

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie, induracja, osłabienie, bladość i obrzęk skóry; przypadkowa ekstrawazacja może powodować cellulitis, włóknienie skóry i martwicę skóry).

Niewiele: hipertermia, ból w klatce piersiowej, dreszcze, podwyższenie temperatury ciała*, odwodnienie*, osłabienie*, obrzęk*, niedowaga*, choroby typu grypowego, istnieją pojedyncze doniesienia o nawrotach reakcji skórnych w miejscach wcześniejszej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Wskaźniki laboratoryjne

Często: znaczne (5 razy lub więcej niż norma) podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (aspartaminotransferazy (AST), alaninotransferazy (ALT) i fosfatazy zasadowej), obniżenie hematokrytu, zmniejszenie liczby erytrocytów, wzrost poziomu gamma-glutamylotransferazy.

Rzadko: znaczne podwyższenie poziomu bilirubiny, znaczne podwyższenie lakto dehydrogenazy we krwi, znaczne podwyższenie glukozy we krwi, znaczne podwyższenie fosforu we krwi, obniżenie potasu we krwi. Niewiele: podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi*.

Urazy, zatrucia i powikłania procedur: siniaki, lokalna reakcja zapalna w wcześniej napromienianej części ciała, zapalenie płuc promieniowe.

* Zgłaszane podczas postmarketingowego stosowania paklitakselu.

** Mogą utrzymywać się przez 6 miesięcy po odstawieniu paklitakselu.

U pacjentów z rakiem piersi, którzy stosowali paklitaksel w terapii adjuwantnej po standardowym leczeniu skojarzonym antracyklinami z cyklofosfamidem (AC), neurotoksyczność, reakcje nadwrażliwościowe, artalgia/mialgia, anemia, infekcja, gorączka, nudności/wymioty i biegunka występowały częściej niż u pacjentów, którzy otrzymywali tylko AC. Częstość tych działań niepożądanych była zgodna z częstością przy monoterapii paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

Działanie toksyczne na układ krwionośny i chłonny

Mielosupresja jest głównym ograniczającym dawkę działaniem toksycznym. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. Podczas pierwszego cyklu leczenia ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia występowała u 39 % pacjentów. Neutropenię trwającą ponad 7 dni zanotowano u 41 % chorych, a neutropenię trwającą 30–35 dni — u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją parametry hematologiczne normalizowały się w ciągu 35 dni. Częstość wystąpienia neutropenii stopnia IV trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22 %.

Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów, podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy epizody sepsy (2,8 %), które prowadziły do skutku śmiertelnego.

Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów i była ciężka (< 50 000/mm³) w 9 % przypadków. U 14 % pacjentów liczba płytek krwi zmniejszyła się poniżej 75 000/mm³ co najmniej raz podczas leczenia. Krwawienia związane z paklitakselem występowały u < 3 % pacjentów, ale były one lokalizowane. Anemia (Hb < 11 g/dl) wystąpiła u 61 % pacjentów i była ciężka (Hb < 8 g/dl) u 10 % przypadków. 21 % pacjentów wymagało transfuzji masy czerwonych krwinek.

Terapia skojarzona

W przypadku terapii skojarzonej paklitakselem i cisplatyną neurotoksyczność, głównie neuropatia obwodowa, występuje częściej i jest cięższa przy podaniu 175 mg/m² paklitakselu przez 3 godziny (efekty neurotoksyczne odnotowano u 85 % pacjentów, u 15 % — ciężkie), niż przy podaniu 135 mg/m² przez 24 godziny (efekty neurotoksyczne odnotowano u 25 % pacjentów, u 3 % — ciężkie).

U chorych na nieziarniniasty rak płuca i raka jajnika, którym podawano paklitaksel przez 3 godziny, a następnie cisplatynę, zwiększała się częstość przypadków ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może rozwinąć się już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy czuciowe osłabiają się lub znikają kilka miesięcy po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia w wyniku wcześniejszej terapii nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem. Pacjenci, którzy otrzymywali paklitaksel i cisplatynę, mają zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali tylko cisplatynę w leczeniu nowotworów ginekologicznych.

Poniżej przedstawione dane:

• dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek);
• dwóch badań III fazy chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi — jedno badanie skojarzenia z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek); drugie badanie skojarzenia z trastuzumabem (planowany analizie podgrupy paklitaksel + trastuzumab; 188 pacjentek);
• dwóch badań III fazy leczenia zaawansowanych stadiów nieziarniniastego raka płuca (paklitaksel + cisplatyna; ponad 360 pacjentów).

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem w postaci 3-godzinnych wlewu dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artalgii/mialgii oraz reakcji nadwrażliwościowych były wyższe niż w leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie mielosupresji były niższe w grupie otrzymującej paklitaksel w postaci 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

W chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artalgii/mialgii, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w postaci 3-godzinnych wlewów dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracylem (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie występowania nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były niższe niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem

W chemioterapii pierwszej linii paklitakselem w postaci 3-godzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstość poniższych działań niepożądanych (niezależnie od związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8 % vs 1 %), infekcja (46 % vs 27 %), dreszcze (42 % vs 4 %), gorączka (47 % vs 23 %), kaszel (42 % vs 22 %), wysypka (39 % vs 18 %), artalgia (37 % vs 21 %), tachykardia (12 % vs 4 %), biegunka (45 % vs 30 %), nadciśnienie tętnicze (11 % vs 3 %), krwawienie z nosa (18 % vs 4 %), trądzik (11 % vs 3 %), zwykły opryszcz (12 % vs 3 %), przypadkowe urazy (13 % vs 3 %), bezsenność (25 % vs 13 %), katar (22 % vs 5 %), zapalenie zatok (21 % vs 7 %) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (7 % vs 1 %). Niektóre z tych różnic częstości mogą wynikać z większej liczby i dłuższej trwania cykli leczenia skojarzeniem paklitaksel/trastuzumab w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość ciężkich działań niepożądanych przy skojarzonej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz monoterapii paklitakselem była podobna.

Paklitaksel z doksorubicyną

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20 %) obserwowano u 15 % chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, i u 10 % chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracylem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była < 1 % zarówno przy leczeniu paklitakselem, jak i przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak również przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (klasa NYHA [New York Heart Association] I/II — 10 % vs 0 %; klasa NYHA III/IV — 2 % vs 1 %), i skutki śmiertelne obserwowano rzadko. W pojedynczych przypadkach zaburzenia funkcji serca (w przypadku skojarzonej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny) były związane ze skutkiem śmiertelnym. Wszyscy pacjenci reagowali na odpowiednie leczenie, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków.

Grupy specjalne pacjentów

Zapalenie płuc promieniowe występowało u chorych, którym jednocześnie z lekiem stosowano radioterapię.

Działania niepożądane u chorych na AIDS z mięsakiem Kaposiego

Z wyjątkiem działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie działań niepożądanych u pacjentów z mięsakiem Kaposiego i pacjentów z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego było głównym ograniczającym dawkę działaniem toksycznym. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. Podczas pierwszego cyklu terapii ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm³) występowała u 20 % pacjentów. W całym okresie leczenia ciężka neutropenia występowała u 39 % chorych. Czas trwania neutropenii wynosił > 7 dni u 41 % pacjentów i 30–35 dni u 8 % pacjentów. U wszystkich pacjentów objętych obserwacją neutropenia ustępowała w ciągu 35 dni. Częstość neutropenii stopnia IV trwającej ≥ 7 dni wynosiła 22 %. Gorączka neutropenijna związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u 14 % pacjentów i podczas 1,3 % cykli terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano 3 przypadki rozwoju sepsy (2,8 %), związane z lekiem, które miały skutek śmiertelny. Trombocytopenia występowała u 50 % pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50 000 komórek/mm³) — u 9 %. Tylko u 14 % pacjentów co najmniej raz w trakcie leczenia liczba płytek krwi spadała poniżej poziomu 75 000 komórek/mm³. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3 % pacjentów, ale krwawienia były lokalizowane. Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61 % pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) — u 10 %. Transfuzję masy czerwonych krwinek wymagało 21 % pacjentów.

Stwierdzono 128 przypadków DIC, 31 przypadków związanych z czasem. Ponadto odnotowano 47 przypadków ze skutkiem śmiertelnym z powodu rozproszonego wewnątrzkrwotocznego krzepnięcia.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe

U pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (ponad 50 % tych pacjentów przyjmowało inhibitory proteazy) stwierdzono wzrost poziomu bilirubiny u 28 % pacjentów, fosfatazy zasadowej — u 43 % pacjentów, AST (SGOT — surowicza glutaminian-oksaloacetatotransaminaza) — u 44 % pacjentów. Znaczny wzrost każdego z tych parametrów obserwowano w 1 % przypadków.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Preparat zawiera olejek ricynowy polietylenoglikolowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka zastosowania tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom, należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 2 lata.

Po otwarciu fiolki przed rozcieńczeniem

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność przez 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia po pierwszym otwarciu stężony roztwór do wlewów dożylnych może być przechowywany przez nie więcej niż 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Jeśli roztwór nie zostanie podany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania gotowego do użycia roztworu ponosi użytkownik (personel medyczny).

Po rozcieńczeniu

Roztwory do wlewów dożylnych, przygotowane przez rozcieńczenie paklitakselu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy, są fizycznie i chemicznie stabilne przez 27 godzin w przypadku przechowywania w temperaturze nie wyższej niż 25 °C i przez 7 dni w przypadku przechowywania w temperaturze 2–8 °C. Roztwór schłodzony może wytrącać osad, ale może się odzyskać w temperaturze pokojowej (25 °C). Należy zlikwidować fiolkę z lekiem, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Zamarzanie nie wpływa na okres ważności. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do wlewów dożylnych należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, należy monitorować czas i warunki jego przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania. Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Makrogolglicerylowy olejek ricynowy, który wchodzi w skład leku, może powodować wypłukiwanie dietyloheksyloftalanu z plastycznych PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia makrogolglicerylowego olejku ricynowego. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do wlewów dożylnych należy przeprowadzać z użyciem pojemników i systemów, które nie zawierają PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, z wyjątkiem tych wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie. po 5 ml (30 mg), lub 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg) lub 50 ml (300 mg) w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. PharmaChem B.V.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności. ul. Swensweg 5, Haarlem, 2031 GA, Holandia.