Paxlovid

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PAXOVAR (PAXOVAR)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de solución contiene 6 mg de paclitaxel;

Excipientes: glicerol polietilenglicol ricinoleato; etanol anhidro; ácido cítrico, monohidrato.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Principales propiedades fisicoquímicas: solución transparente, viscosa, de incolora a amarillo pálido, libre de partículas.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Taxanos. Código ATC L01CD01.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica. El paclitaxel es un agente antimicrotubular de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celulares. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos mediante la inhibición de la despolimerización. Esto provoca la supresión del proceso normal de reorganización dinámica de la red de microtúbulos, lo cual es esencial para las funciones celulares durante las fases de mitosis e interfase del ciclo celular. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anormales o "aglomerados" de microtúbulos a lo largo del ciclo celular, así como la aparición de múltiples "asteriscos" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética.

La concentración plasmática de paclitaxel tras administración intravenosa disminuye según una cinética bifásica.

La farmacocinética del paclitaxel se determinó tras infusiones de 135 mg/m² y 175 mg/m² durante 3 y 24 horas, respectivamente. El período de semivida terminal medio oscila entre 3 y 52,7 horas, y los valores medios de aclaramiento total varían entre 11,6 y 24 l/h/m²; el aclaramiento total tiende a disminuir a concentraciones plasmáticas más elevadas de paclitaxel. El volumen de distribución en estado estacionario medio oscila entre 198 y 688 l/m², lo que indica una distribución extravascular intensa y/o unión a tejidos. Durante infusiones de 3 horas, la farmacocinética del paclitaxel se vuelve no lineal con el aumento de la dosis. Al incrementar la dosis del fármaco en un 30 % (de 135 a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima plasmática (Cmax) aumentó y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentó en un 75 y 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel a una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 3 horas, el valor medio de Cmax en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), la AUC media fue de 5619 ng·h/ml (rango: 2609–9428 ng·h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h·m² (rango: 11–38 l/h·m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y el período de semivida en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

Las variaciones en el nivel de exposición sistémica al paclitaxel entre pacientes individuales fueron mínimas. Tras múltiples ciclos de tratamiento, no se observa acumulación del paclitaxel. Los estudios in vitro muestran que entre el 89 y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas plasmáticas humanas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afecta la unión del paclitaxel a las proteínas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos no ha sido completamente elucidado. La excreción media total del fármaco sin cambios en la orina oscila entre el 1,3 y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un aclaramiento no renal intenso. Los principales productos del metabolismo son metabolitos hidroxilados. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de las isoformas del sistema del citocromo P450 y se elimina por la vía biliar.

Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radioactividad se excretaron en heces como 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados es catalizada por las isoformas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8 + CYP3A4. No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo del paclitaxel tras infusiones de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente sometido a hemodiálisis y tratado con paclitaxel a una dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de 3 horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteraciones de la función renal.

Durante la administración combinada de paclitaxel y doxorrubicina, se observó un aumento en la duración de la distribución y la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administró inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma fueron un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administró 24 horas después de la doxorrubicina.

En caso de uso del paclitaxel en combinación con otros tratamientos, se debe consultar la información correspondiente sobre el uso de cisplatino, doxorrubicina y trastuzumab.

Características clínicas

Indicaciones

• Cáncer de ovario: quimioterapia de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como su uso en combinación con cisplatino en formas avanzadas de la enfermedad o en tumores residuales (de tamaño superior a 1 cm) tras laparotomía; quimioterapia de segunda línea para cáncer de ovario metastásico cuando no responde al tratamiento estándar con fármacos derivados del platino.
• Cáncer de mama: quimioterapia adyuvante en pacientes con afectación ganglionar linfático tras tratamiento combinado estándar con antraciclinas o ciclofosfamida; quimioterapia primaria para cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o en combinación con trastuzumab cuando se detecta sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) mediante inmunohistoquímica, o cuando existen contraindicaciones para el tratamiento con antraciclinas; monoterapia para cáncer de mama metastásico en pacientes que no son candidatos a tratamiento estándar con antraciclinas o cuando previamente no respondieron a este tratamiento.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado: quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible la cirugía y/o radioterapia.
• Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA: tratamiento de segunda línea para sarcoma de Kaposi diseminado cuando no responde al tratamiento previo con antraciclinas liposomales.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al paclitaxel o a cualquiera de los componentes del medicamento, especialmente al aceite de ricino polietoxilado. Embarazo y lactancia. Neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento inicial de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l; en pacientes con sarcoma de Kaposi y SIDA, recuento de neutrófilos < 1 × 10⁹/l), trombocitopenia (< 100 × 10⁹/l). Infecciones graves concurrentes no controladas en pacientes con sarcoma de Kaposi. Alteraciones hepáticas graves.

Precauciones especiales

Instrucciones para el personal sanitario. Al manipular este medicamento, al igual que con otros citostáticos, debe extremarse la precaución. La preparación de las soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en una zona especialmente designada y cumpliendo todas las normas de asepsia. Se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las mucosas, incluyendo el uso de ropa protectora (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si la solución entra en contacto con la piel, las zonas afectadas deben lavarse inmediatamente con agua y jabón. Pueden aparecer sensaciones de picazón, calor o enrojecimiento en las áreas expuestas. Si el medicamento entra en contacto con las mucosas, estas deben enjuagarse cuidadosamente con abundante agua. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas. Al enfriar los frascos sin abrir, puede formarse un precipitado en el medicamento, que se disuelve con agitación suave o incluso sin agitación al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta a la calidad del medicamento. Si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, no debe utilizarse; el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

No se recomienda el uso de dispositivos dosificadores o agujas tipo Chemo, ya que pueden dañar el tapón de goma del frasco, lo que provocaría pérdida de esterilidad.

Preparación de la solución para infusión. Antes de la infusión, el medicamento debe diluirse en condiciones asépticas. El paclitaxel se diluye con solución isotónica de cloruro sódico al 0,9 %, solución glucosada al 5 %, solución glucosada al 5 % con cloruro sódico al 0,9 % (1:1), o solución de Ringer con glucosa al 5 % hasta una concentración entre 0,3 y 1,2 mg/ml.

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución tras la dilución con solución de cloruro sódico al 0,9 %, solución glucosada al 5 %, solución glucosada al 5 % con cloruro sódico al 0,9 % (1:1) o solución glucosada al 5 % en solución de Ringer (1:1) durante 72 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente. Si la solución no se administra inmediatamente tras su preparación, el usuario será responsable de las condiciones y duración del almacenamiento antes de su administración. No se deben almacenar las soluciones diluidas en nevera.

Tras la preparación, la solución puede presentarse turbia. Esto se debe a la presencia del vehículo en el concentrado. No se recomienda filtrar para eliminar la turbidez. La infusión del medicamento debe realizarse a través de filtros de membrana integrados en los sistemas de infusión con un tamaño de poro no superior a 0,22 μm. No se han observado pérdidas significativas de actividad del principio activo durante la administración mediante este sistema.

Rara vez se han notificado casos de precipitación durante infusión de 24 horas. Aunque la causa no es conocida, podría deberse a la sobresaturación de la solución. Para reducir el riesgo de precipitación, el medicamento debe administrarse lo antes posible tras la dilución y debe evitarse la agitación excesiva. El sistema de infusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la infusión, debe vigilarse regularmente la apariencia de la solución y debe interrumpirse la infusión si aparece precipitado. Eliminación. Las soluciones no utilizadas, instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel deben destruirse según el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, de acuerdo con la normativa vigente sobre eliminación de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La premedicación con cimetidina no afecta al aclaramiento del paclitaxel.

En el tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de ovario, se recomienda administrar el paclitaxel antes que el cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mayor supresión mielosupresora y el aclaramiento del paclitaxel se reduce aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse si se acorta el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con doxorrubicina, administrando el paclitaxel antes que la doxorrubicina y con un tiempo de infusión más prolongado que el recomendado (paclitaxel durante 24 horas; doxorrubicina durante 48 horas), se han observado casos de estomatitis y episodios de neutropenia.

El metabolismo del paclitaxel es parcialmente catalizado por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la transformación metabólica principal en humanos es la mediada por CYP2C8, que convierte el paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel. No se espera interacción clínicamente relevante con otras enzimas aparte de CYP2C8. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retarda la eliminación del paclitaxel, por lo que ambos medicamentos pueden administrarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre posibles interacciones del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada, por lo que se requiere precaución al administrar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros antifúngicos derivados del imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, deferasirox, trimetoprim, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina, hipérico) de las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4.

Cuando se administran los inhibidores mencionados junto con paclitaxel, la toxicidad del paclitaxel puede aumentar, mientras que la eficacia del paclitaxel puede reducirse si se administra junto con los inductores mencionados.

Estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron tratamiento concomitante con múltiples fármacos muestran una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel al administrar simultáneamente nelfinavir y ritonavir, pero no indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente, por lo que debe administrarse paclitaxel con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de proteasas.

La acción de otros medicamentos puede verse alterada por la presencia de alcohol en la composición de este fármaco.

Características de uso

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes químicos antineoplásicos. Dado que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad, debe disponerse de equipo de reanimación adecuado. Debido al riesgo de extravasación durante la administración del medicamento, se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 y antagonistas de los receptores H2. Cuando se utiliza paclitaxel en combinación con cisplatino, debe administrarse paclitaxel antes que cisplatino.

Reacciones de hipersensibilidad graves, caracterizadas por disnea, hipotensión arterial (que requiere medidas terapéuticas adecuadas), edema angioneurótico y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada.

A pesar de la premedicación, se han descrito reacciones de hipersensibilidad fatales en pacientes. Probablemente estos síntomas sean reacciones mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad graves, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático, no debiendo administrarse nuevamente el medicamento.

Síntomas secundarios leves, como hiperemia u otras reacciones cutáneas, no requieren la interrupción del tratamiento. El medicamento contiene alcohol polietilenglicol ricinoleato, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico limitante de la dosis del medicamento. El nivel más bajo de neutrófilos se observó en promedio a los 11 días. Durante el tratamiento con el medicamento, debe determinarse el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. No debe administrarse nuevamente el medicamento hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a niveles ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi) y el recuento de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

Alteraciones de la función hepática. El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Al administrar paclitaxel mediante infusiones de 3 horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, con administraciones más prolongadas de paclitaxel en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No debe administrarse paclitaxel a pacientes con alteraciones hepáticas graves. Los pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, no hay suficientes datos para formular recomendaciones sobre ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca se han descrito raramente. En caso de aparición de alteraciones graves de la conducción durante el uso de paclitaxel, debe administrarse tratamiento adecuado, y si se continúa con la administración del medicamento, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca. Se recomienda supervisar las constantes vitales durante la primera hora de administración de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel puede desarrollarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia. Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico que en pacientes con cáncer de mama o de ovario. En estudios clínicos se registró un caso de insuficiencia cardíaca tras el tratamiento con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que van a recibir esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y escáner MUGA. Durante el tratamiento, debe controlarse regularmente la función cardíaca (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar precozmente alteraciones en la función cardíaca. Al determinar la frecuencia de control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados de las pruebas indican alteraciones de la función cardíaca, incluso asintomáticas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial de continuar el tratamiento frente al riesgo posible de daño cardíaco, a veces irreversible. En caso de continuar la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia de control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Sepsis. Se han notificado casos de sepsis en el 5 % de los pacientes con o sin neutropenia que recibieron paclitaxel en combinación con gemcitabina. Las complicaciones debidas a adenocarcinoma de páncreas, especialmente obstrucción de las vías biliares o presencia de stent biliar, se han identificado como factores significativos. Si un paciente presenta fiebre (independientemente del recuento de neutrófilos), debe iniciarse tratamiento con antibióticos de amplio espectro. En caso de neutropenia febril, debe suspenderse el uso de paclitaxel y gemcitabina hasta la desaparición de la fiebre y la normalización del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm³, tras lo cual debe reiniciarse el tratamiento con dosis reducidas.

Aunque la neuropatía periférica es frecuente, los síntomas graves son raros. En casos de neuropatía periférica grave, se recomienda reducir la dosis de paclitaxel en un 20 % en los siguientes ciclos (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar durante el tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave se presentó con mayor frecuencia en pacientes con carcinoma de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguido de cisplatino. Las alteraciones sensoriales suelen mejorar o desaparecer en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente previa a la quimioterapia no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Etanol. Dado que paclitaxel contiene etanol, debe considerarse su posible efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) y otros efectos potenciales. El uso del medicamento puede ser perjudicial para pacientes con alcoholismo. El contenido de etanol debe tenerse en cuenta al administrar el medicamento a niños y pacientes con riesgo aumentado, por ejemplo, pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia. La cantidad presente de alcohol en este medicamento puede alterar el efecto de otros fármacos.

Administración intraarterial. Deben tomarse todas las precauciones para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que experimentos en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Colitis pseudomembranosa. Rara vez se ha notificado el desarrollo de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en pacientes que no recibieron antibióticos simultáneamente. Esto debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave. En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se observó mucositis grave. Si aparecen estas reacciones, debe reducirse la dosis de paclitaxel en un 25 %.

Neumonitis intersticial. Durante la quimioterapia con paclitaxel en combinación con radioterapia torácica, independientemente del orden de administración, se han descrito casos de neumonitis intersticial.

Uso combinado con otros medicamentos antineoplásicos. Al utilizar paclitaxel en combinación con otros agentes antineoplásicos (cisplatino, doxorrubicina, trastuzumab), deben considerarse las recomendaciones para el uso de estos medicamentos.

Teratogenicidad, embriotoxicidad y mutagenicidad. Se ha demostrado que paclitaxel tiene efectos teratogénicos, embriotóxicos y mutagénicos en varios modelos experimentales. Por tanto, los pacientes en edad reproductiva y/o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos durante al menos 6 meses tras la finalización del tratamiento con paclitaxel (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Se recomienda a los pacientes de sexo masculino que reciban asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del inicio del tratamiento debido al riesgo de infertilidad irreversible tras la terapia con paclitaxel.

Metástasis en el SNC. La eficacia y seguridad de paclitaxel en pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no han sido establecidas. Las metástasis en el SNC generalmente no responden bien a la quimioterapia sistémica.

Síntomas gastrointestinales. Si tras la administración de paclitaxel los pacientes presentan náuseas, vómitos o diarrea, pueden tratarse con antieméticos de uso común.

Alteraciones visuales. Se han notificado casos de edema macular en pacientes que recibieron paclitaxel. Los pacientes con alteraciones visuales deben someterse inmediatamente a un examen oftalmológico completo. Si se diagnostica edema macular, debe suspenderse el uso de paclitaxel y comenzar el tratamiento adecuado.

Pacientes de 75 años o más. En pacientes de 75 años o más, no se ha demostrado beneficio alguno del tratamiento combinado con paclitaxel y gemcitabina en comparación con la monoterapia con gemcitabina. En estos pacientes, se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones que requirieron la interrupción del tratamiento, incluyendo toxicidad hematológica, neuropatía periférica, pérdida de apetito y deshidratación. Los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más deben controlarse cuidadosamente respecto a su capacidad para tolerar paclitaxel en combinación con gemcitabina, considerando obligatoriamente su estado general y enfermedades concomitantes.

Otras advertencias. Los pacientes con insuficiencia renal grave no deben ser tratados con paclitaxel.

El medicamento contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

La contracepción hormonal está contraindicada en tumores HR+.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Se ha demostrado que paclitaxel tiene efectos embriotóxicos y fetotóxicos en experimentos con conejos y disminuye la fertilidad en ratas. No existen datos suficientes sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros medicamentos citotóxicos, paclitaxel representa un riesgo potencial para el feto. Por tanto, paclitaxel está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil no deben planificar un embarazo durante el tratamiento con paclitaxel, y si se produce un embarazo, deben informar inmediatamente a su médico. Las mujeres y hombres en edad fértil y/o sus parejas deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y al menos 6 meses tras la finalización del tratamiento con paclitaxel, e informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.

Período de lactancia. No se sabe si paclitaxel se excreta en la leche materna humana. Paclitaxel está contraindicado en mujeres que amamantan. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel.

Fertilidad. Se ha demostrado que paclitaxel disminuye la fertilidad en ratas. No se sabe si estos resultados son aplicables a los seres humanos. Los pacientes de sexo masculino deben considerar la criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Capacidad para conducir y usar maquinaria

Durante el tratamiento con paclitaxel, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera concentración y rapidez de las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que el medicamento contiene alcohol, y algunas reacciones adversas pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir premedicación con corticosteroides, agentes anti-H1 (antihistamínicos) y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión gota a gota mediante sistemas de perfusión que incorporen filtros de membrana con poros de tamaño ≤ 0,22 μm. Quimioterapia de primera línea del cáncer de ovario

Se recomienda un esquema de tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino.

Según la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• Paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de la administración de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas;
• Paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa continua de 24 horas, seguido de la administración de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia de segunda línea del cáncer de ovario

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante 3 perfusiones intravenosas. Habitualmente no se deben administrar más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante del cáncer de mama

El paclitaxel debe administrarse tras la terapia con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante 3 perfusiones intravenosas. Se deben realizar 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia de primera línea del cáncer de mama

Cuando se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusiones intravenosas de 3 horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de 3 horas con intervalos de 3 semanas entre ciclos. El paclitaxel puede administrarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, siempre que la administración previa haya sido bien tolerada.

Quimioterapia de segunda línea del cáncer de mama

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante 3 perfusiones intravenosas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia del carcinoma pulmonar no microcítico avanzado

Se recomienda un esquema de tratamiento combinado con paclitaxel y cisplatino. El paclitaxel debe administrarse en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante 3 perfusiones intravenosas, seguido del uso de cisplatino en dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg/m² de superficie corporal mediante 3 perfusiones intravenosas cada 2 semanas.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente. Las administraciones repetidas solo son posibles tras la recuperación del recuento de neutrófilos a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi) y del recuento de plaquetas a un nivel ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi). En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en un 25 % para pacientes con sarcoma de Kaposi).

Tratamiento de pacientes con alteración de la función hepática

No hay suficientes datos sobre la dosificación en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Está contraindicado el uso de paclitaxel en pacientes con alteración hepática grave.

Tratamiento de pacientes con alteración de la función renal

No hay suficientes datos sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal. Preparación de la solución para perfusión intravenosa

Antes de su uso, el concentrado para la preparación de la solución para perfusión Paxovar debe diluirse siguiendo las normas de asepsia con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3–1,2 mg/ml.

Cuando se extrae múltiples veces el concentrado del frasco, el medicamento mantiene su estabilidad microbiológica, física y química hasta 28 días a una temperatura de 25 °C.

Las soluciones para perfusión preparadas diluyendo Paxovar con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 51 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C y durante 14 días si se almacenan a una temperatura de 2–8 °C. El producto refrigerado puede precipitarse, pero puede recuperarse a temperatura ambiente (25 °C). El frasco debe desecharse si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve completamente. La congelación no afecta al periodo de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe controlar el tiempo y las condiciones de almacenamiento. Habitualmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, salvo que la solución se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones para perfusión preparadas pueden presentar turbidez debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana incorporados en los sistemas de perfusión con poros ≤ 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de la actividad del principio activo cuando se utiliza este sistema.

Las soluciones para perfusión preparadas no requieren protección contra la luz.

Se han recibido informes aislados sobre la formación de precipitado en la solución para perfusión durante la administración (generalmente al final del periodo de perfusión de 24 horas). Aunque las causas exactas de la formación del precipitado no se han determinado, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para perfusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de la dilución y deben evitarse sacudidas excesivas, vibraciones y agitación. El sistema de perfusión debe lavarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la perfusión, debe controlarse regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, debe suspenderse la perfusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas de perfusión u otro equipo médico fabricado con cloruro de polivinilo (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes fabricados con materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno o poliolefina) y administrarse mediante sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, ya que esto no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ninguna reducción adicional de la dosis en pacientes de 65 años o más.

De los 229 pacientes que recibieron monoterapia con paclitaxel por cáncer de mama, el 13 % tenía 65 años o más y el 2 % tenía 75 años o más. En pacientes de 65 años o más no se observó una mayor frecuencia de toxicidad. Sin embargo, un análisis adicional de datos de 981 pacientes que recibieron paclitaxel como monoterapia por cáncer de mama metastásico, de los cuales el 15 % tenían 65 años o más y el 2 % tenían ≥ 75 años, reveló una mayor frecuencia de epistaxis, diarrea, deshidratación, malestar general y edema periférico en comparación con pacientes menores de 65 años. De los 421 pacientes con adenocarcinoma de páncreas que recibieron paclitaxel y gemcitabina en un estudio aleatorizado, el 41 % tenía 65 años o más y el 10 % tenía 75 años o más. En pacientes de 75 años o más que recibieron paclitaxel y gemcitabina se observó una mayor frecuencia de reacciones adversas graves y reacciones adversas que requirieron la interrupción del tratamiento. Los pacientes con adenocarcinoma de páncreas de 75 años o más deben evaluarse cuidadosamente antes de decidir iniciar el tratamiento. De los 514 pacientes con carcinoma no microcítico que recibieron paclitaxel en combinación con carboplatino, el 31 % tenía 65 años o más y el 3,5 % tenía 75 años o más. La mielosupresión, la neuropatía periférica y la artralgia fueron más frecuentes en pacientes de 65 años o más en comparación con pacientes menores de 65 años. Existe cierta experiencia en el uso de paclitaxel/carboplatino en pacientes de 75 años o más. Un modelado farmacocinético/farmacodinámico basado en datos de 125 pacientes con tumores sólidos avanzados reveló que los pacientes de ≥ 65 años podrían ser más sensibles al desarrollo de neutropenia durante el primer ciclo de tratamiento.

Vía de administración

El concentrado para la preparación de la solución para perfusión debe diluirse antes de su uso. El paclitaxel debe administrarse únicamente en centros especializados para la administración de citostáticos y bajo la supervisión de un oncólogo cualificado. El medicamento debe administrarse por vía intravenosa a través de un filtro incorporado con membrana microporosa de ≤ 0,22 μm.

Pediátricos

La seguridad y eficacia del paclitaxel en niños no han sido establecidas, por lo que no se recomienda su uso en niños (menores de 18 años).

Sobredosificación

Síntomas: las complicaciones principales esperadas en caso de sobredosificación son supresión de la médula ósea, neuropatía periférica e inflamación de las membranas mucosas.

Tratamiento: en caso de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y debe iniciarse un tratamiento sintomático con control de los elementos formes de la sangre y de la función de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas

A menos que se indique lo contrario, los resultados indicados a continuación se basan en datos agregados de seguridad procedentes de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en el marco de estudios clínicos. Dado que el grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi presenta características distintas, al final de esta sección se incluye un apartado separado con datos de estudios clínicos en 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

La frecuencia e intensidad de las reacciones adversas en pacientes con cáncer de ovario, cáncer de mama y cáncer de pulmón no microcítico no difieren significativamente. La edad no influyó en ninguno de los tipos de toxicidad observados.

Monoterapia

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea. Se observó neutropenia grave (< 500/mm³) en el 28 % de los pacientes, aunque no se registraron casos de fiebre. Solo en el 1 % de los pacientes se observó neutropenia grave durante ≥ 7 días. Se observó trombocitopenia con niveles de plaquetas < 50.000/mm³ en un número reducido de pacientes al menos una vez durante el estudio, así como anemia (la frecuencia y gravedad de los episodios de anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina). Se han notificado casos de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente asociado con sepsis o fallo multiorgánico. La neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, probablemente ocurre con mayor frecuencia y es más grave tras una infusión de 3 horas de 175 mg/m² de paclitaxel (neurotoxicidad en el 85 % de los casos, grave en el 15 %) que tras una infusión de 24 horas de 135 mg/m² de paclitaxel (neuropatía periférica en el 25 % de los casos, grave en el 3 %) en combinación con cisplatino. En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y carcinoma de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, la frecuencia de neurotoxicidad grave fue claramente más alta. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con las administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales disminuyen o desaparecen varios meses después de finalizar el tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debida a un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Además, se ha demostrado que la neuropatía periférica puede persistir hasta 6 meses tras la interrupción del paclitaxel.

Se observaron reacciones de hipersensibilidad graves, potencialmente fatales (hipotensión que requiere intervención terapéutica; angioedema; alteraciones respiratorias que requieren broncodilatadores; urticaria generalizada) en 2 pacientes (< 1 % de todos los pacientes). En el 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) se produjeron reacciones leves de hipersensibilidad. Estas reacciones leves, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, no requirieron intervención terapéutica ni la interrupción del tratamiento con paclitaxel.

La artralgia o mialgia se observó en el 60 % de los pacientes, siendo grave en el 13 % de ellos. En los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Existen informes aislados de descamación y/o necrosis cutánea asociadas con extravasación. También puede producirse un cambio en el color de la piel. Se han notificado casos aislados de reacciones cutáneas, conocidas como reacciones inflamatorias locales en el área de extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en otro sitio. Hasta la fecha no existe un tratamiento específico para las reacciones por extravasación. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de infusión se observó durante la infusión prolongada o 7–10 días después. La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de pérdida de cabello se produjeron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello ≥ 50 %. A continuación se incluye una lista de reacciones adversas observadas durante la monoterapia con paclitaxel mediante infusión de 3 horas en formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos) y reacciones adversas detectadas durante el uso poscomercialización de paclitaxel, independientemente del régimen de tratamiento. La frecuencia de los efectos adversos se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raro (< 1/10.000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones

Muy frecuente: infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal; infecciones en el sitio de inyección.

Poco frecuente: infecciones graves, shock séptico.

Raro: neumonía*, peritonitis*, sepsis*.

Muy raro: colitis pseudomembranosa*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente: mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado.

Frecuente: fiebre neutropénica*.

Poco frecuente: anemia grave.

Raro: neutropenia febril*.

Muy raro: leucemia mieloide aguda*, síndrome mielodisplásico*.

Frecuencia desconocida: coagulación intravascular diseminada (CID), frecuentemente en combinación con sepsis o fallo multiorgánico*.

Trastornos del sistema inmunitario

Muy frecuente: reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas). Poco frecuente: reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren intervención terapéutica (especialmente hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor torácico, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa e hipertensión arterial).

Raro: reacciones anafilácticas*.

Muy raro: shock anafiláctico* (incluyendo reacciones de hipersensibilidad con resultado fatal).

Frecuencia desconocida: broncoespasmo*.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Raro: pérdida y aumento de peso, deshidratación*.

Muy raro: anorexia*, hipokalemia, hipofosfatemia, retención de líquidos, hipoalbuminemia, polidipsia, hiperglucemia, hipocalcemia, hipoglucemia, hiponatremia.

Frecuencia desconocida: síndrome de lisis tumoral*.

Trastornos psiquiátricos

Muy raro: confusión*, ansiedad, inquietud.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: neurotoxicidad** (principalmente neuropatía periférica), parestesia, somnolencia.

Frecuente: depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipestesia, alteración del gusto.

Raro: neuropatía motora (manifestada como debilidad moderada de los músculos distales)*, discinesia, hiporreflexia, neuralgia, pérdida de sensibilidad, mareo, dolor neuropático, temblor.

Muy raro: neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica e hipotensión ortostática)*, convulsiones tónicoclónicas generalizadas («grand mal»)*, convulsiones*, encefalopatía*, vértigo*, cefalea*, ataxia*.

Trastornos visuales

Frecuente: lagrimeo excesivo.

Poco frecuente: sequedad ocular, disminución de la visión, defecto del campo visual.

Muy raro: afectación del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma centelleante)*, especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas.

Frecuencia desconocida: edema macular*, fotopsias*, cuerpos flotantes en el humor vítreo*.

Trastornos del oído y del laberinto

Muy raro: lesiones ototóxicas*, pérdida auditiva*, acúfenos*, vértigo*.

Trastornos cardíacos

Frecuente: bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope.

Poco frecuente: insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia combinada con bigeminia, arritmia, extrasístoles.

Raro: insuficiencia cardíaca.

Muy raro: fibrilación auricular*, taquicardia supraventricular*.

Trastornos vasculares

Muy frecuente: hipotensión arterial.

Frecuente: vasodilatación (sofocos).

Poco frecuente: trombosis, hipertensión arterial, flebitis trombótica.

Muy raro: shock*.

Frecuencia desconocida: flebitis*.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuente: epistaxis, dolor en la faringe-esófago, rinitis, rinorrea, tos productiva, disnea de esfuerzo, congestión de senos paranasales, disminución de ruidos respiratorios, rinitis alérgica, ronquera, congestión nasal, sequedad de la mucosa nasal.

Raro: insuficiencia respiratoria*, embolia pulmonar*, fibrosis pulmonar*, neumonitis intersticial*, disnea*, derrame pleural*.

Muy raro: tos*, hipertensión pulmonar*.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de mucosas, estomatitis, dolor abdominal.

Frecuente: sequedad bucal, úlceras orales, melena, dispepsia, meteorismo, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipestesia oral, disfagia, glossalgia, dolor en encías, deposiciones líquidas, dolor en cavidad bucal, hemorragia rectal.

Raro: obstrucción intestinal*, perforación intestinal*, colitis isquémica*, pancreatitis aguda*.

Muy raro: trombosis mesentérica*, colitis pseudomembranosa*, colitis neutropénica*, ascitis*, esofagitis*, estreñimiento*, deshidratación hipovolémica*.

Trastornos hepatobiliares

Muy raro: necrosis hepática*, encefalopatía hepática* (se han notificado casos con resultado fatal).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia.

Frecuente: cambios temporales y leves en uñas y piel, sequedad cutánea, acné.

Poco frecuente: cambios en el color de las uñas.

Raro: prurito*, erupción cutánea*, eritema*, edema*.

Muy raro: síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica*, eritema multiforme*, dermatitis exfoliativa*, urticaria*, onicolisis* (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa de manga larga y pantalones largos para proteger manos y pies de la exposición solar), foliculitis*.

Frecuencia desconocida: esclerodermia*, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Muy frecuente: artralgia, mialgia, dolor óseo, calambres en piernas, miastenia, dolor de espalda, dolor en extremidades, dolor óseo.

Frecuencia desconocida: lupus eritematoso sistémico*.

Trastornos renales y urinarios

Frecuente: disuria, micción frecuente, hematuria, nicturia, poliuria, incontinencia urinaria.

Raro: insuficiencia renal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Muy frecuente: inflamación de mucosas.

Frecuente: reacciones en el sitio de inyección (incluyendo edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración e hinchazón de la piel; la extravasación accidental puede provocar celulitis, fibrosis cutánea y necrosis cutánea).

Raro: hipertermia, dolor torácico, escalofríos, aumento de temperatura corporal*, deshidratación*, astenia*, edema*, malestar general*, enfermedad tipo gripal; existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios previos de extravasación de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Hallazgos de laboratorio

Frecuente: aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT] y fosfatasa alcalina), disminución del hematocrito, reducción del número de eritrocitos, aumento de la gamma-glutamil transferasa.

Poco frecuente: aumento significativo de bilirrubina, aumento significativo de lactato deshidrogenasa, aumento significativo de glucosa en sangre, aumento significativo de fósforo en sangre, disminución de potasio en sangre.

Raro: aumento de creatinina en sangre*.

Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos: hematoma, reacción inflamatoria local en área previamente irradiada, neumonitis por radiación.

* Notificado durante el uso poscomercialización de paclitaxel.

** Puede persistir hasta 6 meses tras la interrupción del paclitaxel.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como terapia adyuvante tras una terapia combinada estándar con antraciclinas y ciclofosfamida (AC), se observaron con mayor frecuencia neurotoxicidad, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infección, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea en comparación con pacientes que solo recibieron AC. La frecuencia de estas reacciones adversas fue coherente con la observada en monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Toxicidad sobre el sistema sanguíneo y linfático

La mielosupresión es el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes seguidos, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado IV que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada con el tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes, durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se observaron tres episodios sépticos (2,8 %), que condujeron a resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes y fue grave (< 50.000/mm³) en el 9 % de los casos. En el 14 % de los pacientes, el número de plaquetas disminuyó a < 75.000/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Las hemorragias relacionadas con paclitaxel ocurrieron en < 3 % de los pacientes, pero estas hemorragias fueron localizadas. La anemia (Hb < 11 g/dL) se observó en el 61 % de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dL) en el 10 % de los casos. El 21 % de los pacientes requirieron transfusiones de concentrado de eritrocitos.

Terapia combinada

En la terapia combinada con paclitaxel y cisplatino, la neurotoxicidad, principalmente neuropatía periférica, ocurre con mayor frecuencia y es más grave con la administración de 175 mg/m² de paclitaxel durante 3 horas (efectos neurotóxicos en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que con la administración de 135 mg/m² durante 24 horas (efectos neurotóxicos en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %).

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con las administraciones posteriores de paclitaxel. A veces, es causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales disminuyen o desaparecen varios meses tras finalizar el tratamiento con paclitaxel. La neuropatía existente debida a un tratamiento previo no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Los pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino tienen un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia renal en comparación con pacientes que solo recibieron cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan datos de:

• dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea en cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1.050 pacientes);
• dos estudios de fase III de quimioterapia de primera línea en cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes); otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado del subgrupo paclitaxel + trastuzumab; 188 pacientes);
• dos estudios de fase III en el tratamiento de estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino; más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

En la quimioterapia de primera línea del cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores con la administración de paclitaxel a dosis de 220 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa de 3 horas cada 24 horas tras la administración de doxorrubicina a dosis de 50 mg/m² de superficie corporal, en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con la terapia de paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el tratamiento FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab

En la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusión intravenosa de 3 horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de las siguientes reacciones adversas (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %), infección (46 % frente a 27 %), escalofríos (42 % frente a 4 %), fiebre (47 % frente a 23 %), tos (42 % frente a 22 %), erupción cutánea (39 % frente a 18 %), artralgia (37 % frente a 21 %), taquicardia (12 % frente a 4 %), diarrea (45 % frente a 30 %), hipertensión arterial (11 % frente a 3 %), epistaxis (18 % frente a 4 %), acné (11 % frente a 3 %), herpes simple (12 % frente a 3 %), traumatismo accidental (13 % frente a 3 %), insomnio (25 % frente a 13 %), rinitis (22 % frente a 5 %), sinusitis (21 % frente a 7 %) y reacciones en el sitio de inyección (7 % frente a 1 %). Algunas de estas diferencias en frecuencia pueden atribuirse al mayor número y duración de ciclos de tratamiento con la combinación paclitaxel/trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con la quimioterapia combinada de paclitaxel y trastuzumab fue similar a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina

Alteraciones en la función contráctil cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 20 %) se observaron en el 15 % de pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, y en el 10 % de pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con paclitaxel como con paclitaxel en combinación con doxorrubicina, así como con la terapia estándar FAC. En caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de alteraciones cardíacas en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con monoterapia con paclitaxel (clase NYHA [Asociación Cardiológica de Nueva York] I/II: 10 % frente a 0 %; clase NYHA III/IV: 2 % frente a 1 %), y los resultados fatales fueron raros. En casos aislados, las alteraciones cardíacas (en caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas) se asociaron con resultado fatal. Todos los pacientes respondieron al tratamiento adecuado, excepto en los casos aislados mencionados.

Grupos especiales de pacientes

Neumonitis por radiación se observó en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente con el fármaco.

Reacciones adversas en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por los efectos adversos sobre el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

La supresión de la médula ósea fue el principal efecto tóxico limitante de la dosis. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La duración de la neutropenia fue > 7 días en el 41 % de los pacientes y de 30–35 días en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes seguidos, la neutropenia desapareció dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado IV de severidad ≥ 7 días fue del 22 %. La fiebre neutropénica asociada con el tratamiento con paclitaxel se observó en el 14 % de los pacientes y durante el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se registraron 3 casos de sepsis (2,8 %) relacionados con el medicamento que tuvieron resultado fatal. La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y la trombocitopenia grave (< 50.000 células/mm³) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el número de plaquetas disminuyó por debajo de 75.000 células/mm³ al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de hemorragia relacionados con el tratamiento con paclitaxel se observaron en menos del 3 % de los pacientes, pero las hemorragias fueron localizadas. La anemia (Hb < 11 g/dL) se observó en el 61 % de los pacientes, y la anemia grave (Hb < 8 g/dL) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirieron transfusión de concentrado de eritrocitos.

Se identificaron 128 casos de CID, 31 de ellos relacionados temporalmente. Además, se registraron 47 casos fatales por coagulación intravascular diseminada.

Alteraciones hepatobiliares

Entre los pacientes con parámetros hepáticos iniciales normales (más del 50 % de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas), se observó un aumento de bilirrubina en el 28 % de los pacientes, fosfatasa alcalina en el 43 %, AST (SGOT — transaminasa glutamato-oxalacética sérica) en el 44 %. Un aumento significativo de cada uno de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

El medicamento contiene polietoxilato de aceite de ricino, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 2 años.

Después de la apertura del frasco antes de la dilución

Estabilidad química y física demostrada durante 28 días a una temperatura no superior a 25 °C.

Desde el punto de vista microbiológico, tras la primera apertura, la solución concentrada para infusión puede conservarse durante un máximo de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. Si la solución no se administra inmediatamente, la responsabilidad sobre la duración y condiciones de almacenamiento de la solución preparada recae en el usuario (personal sanitario).

Después de la dilución

Las soluciones para infusión preparadas diluyendo paclitaxel con solución salina al 0,9 % de cloruro de sodio o solución glucosada al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 27 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C y durante 7 días si se almacenan a una temperatura de 2–8 °C. El producto enfriado puede precipitarse, pero puede volver a disolverse a temperatura ambiente (25 °C). Se debe desechar el frasco si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve. La congelación no afecta al periodo de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente tras su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe supervisar la duración y condiciones de almacenamiento. Normalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que la solución se prepare en condiciones asépticas controladas y validadas.

Condiciones de almacenamiento. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. El macrogolglicerol de ricinoleato presente en el medicamento puede provocar la lixiviación de dietilhexilftalato del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de la exposición y de la concentración del macrogolglicerol de ricinoleato. Por tanto, la preparación, almacenamiento y administración de las soluciones para infusión deben realizarse utilizando recipientes y sistemas que no contengan PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg) o 50 ml (300 mg) en un frasco, 1 frasco por envase.

Categoría de dispensación. Bajo receta.

Fabricante. Farmahem B.V.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Calle Svensweg 5, Haarlem, 2031 GA, Países Bajos.