Paxlovid: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PAXOVAR (PAXOVAR)

Composizione:

Principio attivo: paclitaxel;

1 ml di soluzione contiene 6 mg di paclitaxel;

Eccipienti: macrogol gliceroli ricinoleato; etanolo anidro; acido citrico, monoidrato.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, viscosa, da incolore a giallo pallido, priva di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Taxani. Codice ATC L01C D01.

Proprietà farmacodinamiche

Il paclitaxel è un agente antimicrotubulare di origine vegetale che agisce sull'apparato dei microtubuli cellulari. Stimola l'assemblaggio dei microtubuli a partire dai dimeri di tubulina e stabilizza i microtubuli inibitando la loro depolimerizzazione. Ciò determina l'inibizione del normale processo di riorganizzazione dinamica della rete di microtubuli, essenziale per le funzioni cellulari durante la mitosi e l'interfase del ciclo cellulare. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di strutture anomale o "fasci" di microtubuli durante il ciclo cellulare, nonché di multipli "aster" di microtubuli durante la mitosi.

Farmacocinetica

La concentrazione plasmatica del paclitaxel dopo somministrazione endovenosa diminuisce secondo una cinetica bifasica.

La farmacocinetica del paclitaxel è stata valutata dopo infusione del farmaco alle dosi di 135 mg/m² e 175 mg/m² per 3 e 24 ore rispettivamente. Il tempo medio di emieliminazione della fase terminale varia da 3 a 52,7 ore, mentre i valori medi del clearance totale oscillano tra 11,6 e 24 l/ora/m²; il clearance totale tende a diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario varia da 198 a 688 l/m², indicando un'intensa distribuzione extravascolare e/o legame ai tessuti. Durante le infusioni di 3 ore, la farmacocinetica del paclitaxel diventa non lineare con l'aumento della dose. Aumentando la dose del farmaco del 30% (da 135 a 175 mg/m² di superficie corporea), la concentrazione massima plasmatica (Cmax) aumenta e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta rispettivamente del 75% e dell'81%.

Dopo somministrazione di paclitaxel alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore, nei 19 pazienti con sarcoma di Kaposi, il valore medio di Cmax è stato di 1530 ng/ml (intervallo: 761–2860 ng/ml), l'AUC media di 5619 ng·ora/ml (intervallo: 2609–9428 ng·ora/ml), il clearance di 20,6 l/ora·m² (intervallo: 11–38 l/ora·m²), il volume di distribuzione di 291 l/m² (intervallo: 121–638 l/m²) e il tempo di emieliminazione nella fase terminale di 23,7 ore (intervallo: 12–33 ore).

Le fluttuazioni del livello di esposizione sistemica al paclitaxel in ciascun paziente sono state minime. Dopo numerosi cicli di trattamento, non si osserva accumulo di paclitaxel. Studi in vitro mostrano che l'89–98% del paclitaxel si lega alle proteine plasmatiche umane. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame del paclitaxel alle proteine.

Il metabolismo del paclitaxel nell'uomo non è completamente chiarito. L'escrezione media di farmaco immodificato nelle urine varia dall'1,3 al 12,6% della dose somministrata, indicando un intenso clearance non renale. I principali prodotti del metabolismo sono i metaboliti idrossilati. Probabilmente il paclitaxel viene metabolizzato principalmente nel fegato tramite il coinvolgimento degli isoenzimi del sistema citocromo P450 ed escreto con la bile.

Dopo somministrazione di paclitaxel marcatore con isotopo radioattivo, in media il 26%, il 2% e il 6% della radioattività sono stati escreti nelle feci rispettivamente come 6α-idrossipaclitaxel, 3’-p-idrossipaclitaxel e 6α-3’-p-diidrossipaclitaxel. La formazione di questi metaboliti idrossilati è catalizzata dagli isoenzimi CYP2C8, CYP3A4 e congiuntamente da CYP2C8 + CYP3A4. L'effetto di alterazioni della funzionalità renale o epatica sul metabolismo del paclitaxel dopo infusione di 3 ore non è stato studiato. I parametri farmacocinetici in un paziente sottoposto a emodialisi e trattato con paclitaxel alla dose di 135 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni di 3 ore non differivano da quelli osservati in pazienti senza alterazioni della funzionalità renale.

Durante l'uso concomitante di paclitaxel e doxorubicina, è stato osservato un aumento della durata della distribuzione e dell'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti. Quando il paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina, i valori di esposizione sistemica totale alla doxorubicina nel plasma erano del 30% superiori rispetto alla somministrazione del paclitaxel 24 ore dopo la doxorubicina.

Nel caso di utilizzo del paclitaxel in combinazione con altre terapie, si raccomanda di consultare le istruzioni appropriate per l'uso di cisplatino, doxorubicina e trastuzumab.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Cancro ovarico: chemioterapia di prima linea per il trattamento del cancro ovarico, nonché l'uso in combinazione con cisplatino in caso di malattia avanzata o tumori residui (di dimensioni superiori a 1 cm) dopo laparotomia; chemioterapia di seconda linea per cancro ovarico metastatico in caso di inefficacia della terapia standard a base di sali di platino.
Cancro al seno: chemioterapia adiuvante in pazienti con interessamento linfonodale dopo terapia standard combinata con antracicline o ciclofosfamide; chemioterapia primaria per cancro al seno localmente avanzato o metastatico in combinazione con antracicline o in associazione con trastuzumab in caso di sovraespressione dell'oncoproteina HER-2 (3+) rilevata mediante metodo immunoistochimico, oppure in caso di controindicazioni alla terapia con antracicline; monoterapia per cancro al seno metastatico in pazienti non candidati alla terapia standard con antracicline o in caso di inefficacia della precedente terapia con antracicline.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC): chemioterapia combinata con cisplatino in caso di impossibilità di trattamento chirurgico e/o radioterapia.
Sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS: terapia di seconda linea per sarcoma di Kaposi diffuso in caso di inefficacia della precedente terapia con antracicline liposomiali.

Controindicazioni

Ipersensibilità al paclitaxel o ad altri componenti del medicinale, in particolare all'olio di ricino polietossilato. Periodo di gravidanza e allattamento. Neutropenia prima dell'inizio del trattamento (numero iniziale di neutrofili < 1,5 × 10⁹/l; nei pazienti con sarcoma di Kaposi e AIDS, numero di neutrofili < 1 × 10⁹/l), trombocitopenia (< 100 × 10⁹/l). Infezioni concomitanti gravi e non controllate nei pazienti con sarcoma di Kaposi. Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

Misure di sicurezza particolari

Istruzioni per il personale medico. Durante la manipolazione del medicinale, come per tutti gli altri agenti citostatici, è necessario adottare precauzioni. La preparazione delle soluzioni per infusione deve essere effettuata da personale qualificato in un'area appositamente designata, rispettando tutte le norme di asepsi. È necessario adottare tutte le precauzioni per evitare il contatto delle soluzioni di paclitaxel con la pelle e le mucose, utilizzando indumenti protettivi (camici, cuffie, maschere, occhiali e guanti monouso). In caso di contatto accidentale con la pelle, le aree interessate devono essere lavate con acqua e sapone. In tali zone possono verificarsi formicolio, sensazione di calore e arrossamento cutaneo. In caso di contatto con le mucose, queste devono essere accuratamente sciacquate con abbondante acqua. L'inalazione di soluzioni di paclitaxel può causare dispnea, dolore toracico, bruciore alla gola e nausea. Il raffreddamento di fiale non aperte può provocare la formazione di un precipitato, che si dissolve agitando delicatamente o anche senza mescolamento quando la temperatura ambiente viene raggiunta. Questo fenomeno non influisce sulla qualità del medicinale. Tuttavia, se la soluzione rimane torbida o presenta un precipitato insolubile, il medicinale non deve essere utilizzato e la fiala deve essere distrutta secondo la procedura stabilita per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Non è consigliabile utilizzare dispositivi dosatori o aghi del tipo Chemo, poiché potrebbero danneggiare il tappo in gomma della fiala, compromettendo la sterilità.

Preparazione della soluzione per infusione. Prima dell'infusione, il medicinale deve essere diluito in condizioni asettiche. Il paclitaxel deve essere diluito con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% con soluzione fisiologica 0,9% (1:1), o soluzione di Ringer con glucosio al 5% fino a una concentrazione compresa tra 0,3 e 1,2 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione dopo diluizione con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% con soluzione fisiologica 0,9% (1:1) o soluzione glucosata al 5% in soluzione di Ringer (1:1) è stata dimostrata per 72 ore a una temperatura non superiore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene somministrata subito dopo la preparazione, la responsabilità riguardo alle condizioni e alla durata di conservazione prima della somministrazione ricade sull'utilizzatore. Le soluzioni diluite non devono essere conservate in frigorifero.

Dopo la preparazione, la soluzione può apparire torbida. Ciò è dovuto alla presenza del solvente nel concentrato. Non è consigliabile utilizzare la filtrazione per eliminare la torbidità. L'infusione del medicinale deve essere effettuata attraverso filtri a membrana integrati nei sistemi di infusione con diametro dei pori non superiore a 0,22 µm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva durante l'infusione attraverso questo sistema.

Raramente sono stati segnalati fenomeni di precipitazione durante un'infusione di 24 ore. Sebbene la causa della precipitazione non sia nota, ciò potrebbe verificarsi a causa di una sovrasaturazione della soluzione. Per ridurre il rischio di precipitazione, il medicinale deve essere somministrato il più rapidamente possibile dopo la diluizione e si deve evitare un'eccessiva agitazione. Il sistema di infusione deve essere accuratamente sciacquato prima dell'uso. Durante l'infusione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di formazione di un precipitato. Smaltimento. Soluzioni non utilizzate, strumenti e materiali a contatto con il paclitaxel devono essere distrutti secondo la procedura standard ospedaliera per lo smaltimento dei rifiuti citotossici, nel rispetto delle normative vigenti per lo smaltimento dei rifiuti pericolosi.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

La premedicazione con cimetidina non influenza il chiarimento del paclitaxel.

Nel trattamento combinato con paclitaxel e cisplatino per il cancro ovarico, si raccomanda di somministrare il paclitaxel prima del cisplatino. In questo caso, il profilo di sicurezza è simile a quello della monoterapia con paclitaxel. Se invece il paclitaxel viene somministrato dopo il cisplatino, si osserva una mielosoppressione più grave e il chiarimento del paclitaxel diminuisce di circa il 20%. Il rischio di insufficienza renale nei pazienti con cancro ovarico che ricevono terapia combinata con paclitaxel e cisplatino è maggiore rispetto alla monoterapia con cisplatino.

Poiché l'eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può ridursi se l'intervallo tra la somministrazione di paclitaxel e doxorubicina è troppo breve, nella chemioterapia primaria del cancro al seno metastatico il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

Nell'uso combinato di paclitaxel e doxorubicina, quando il paclitaxel è stato somministrato prima della doxorubicina e il tempo di infusione è stato prolungato rispetto a quello raccomandato (paclitaxel per 24 ore; doxorubicina per 48 ore), sono stati osservati stomatite ed episodi di neutropenia.

Il metabolismo del paclitaxel è parzialmente catalizzato dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450. Studi clinici hanno dimostrato che la principale trasformazione metabolica nell'uomo è la conversione mediata da CYP2C8 del paclitaxel in 6α-idrossipaclitaxel. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con altri enzimi oltre al CYP2C8. L'assunzione contemporanea di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, non rallenta l'eliminazione del paclitaxel, pertanto i due farmaci possono essere utilizzati contemporaneamente senza aggiustamento della dose. Le informazioni riguardo a possibili interazioni tra paclitaxel e inibitori o induttori del CYP3A4 sono limitate; pertanto è necessaria cautela nell'uso concomitante di inibitori (ad esempio ketoconazolo e altri derivati imidazolici antifungini, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, deferasirox, trimetoprim, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o induttori (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina, erba di San Giovanni) degli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4.

Quando gli inibitori sopra elencati sono somministrati insieme al paclitaxel, la tossicità del paclitaxel può aumentare, mentre l'efficacia del paclitaxel può ridursi se somministrato insieme agli induttori sopra elencati.

Studi di farmacocinetica del paclitaxel in pazienti con sarcoma di Kaposi che ricevevano terapia concomitante con più farmaci indicano una significativa riduzione del chiarimento sistemico del paclitaxel con l'uso concomitante di nelfinavir e ritonavir, ma non di indinavir. Le informazioni riguardo all'interazione tra paclitaxel e altri inibitori della proteasi sono insufficienti; pertanto il paclitaxel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con inibitori della proteasi.

L'azione di altri farmaci può essere alterata dalla presenza di alcol nella formulazione di questo medicinale.

Caratteristiche particolari di impiego

Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici antineoplastici. Poiché sono possibili reazioni di ipersensibilità, deve essere disponibile un'apparecchiatura di rianimazione adeguata. A causa del rischio di extravasazione durante l'infusione del farmaco, si raccomanda un'attenta sorveglianza della zona di infusione per rilevare segni di infiltrazione.

Prima dell'infusione di paclitaxel, ai pazienti deve essere somministrata una premedicazione a base di corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2. Quando paclitaxel viene utilizzato in combinazione con cisplatino, deve essere somministrato prima del cisplatino.

Reazioni di ipersensibilità gravi, caratterizzate da dispnea, ipotensione arteriosa (che richiede interventi terapeutici specifici), edema angioneurotico e orticaria generalizzata, sono state osservate in meno dell'1% dei pazienti trattati con paclitaxel dopo una premedicazione adeguata.

Nonostante la premedicazione, sono state riportate reazioni di ipersensibilità letali. Tali sintomi sono probabilmente reazioni mediata da istamina. In caso di reazioni di ipersensibilità gravi, l'infusione di paclitaxel deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento sintomatico; il farmaco non deve essere riutilizzato.

Sintomi secondari come iperemia o altre reazioni cutanee non richiedono l'interruzione del trattamento. Il medicinale contiene macrogolglicerile ricinoleato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Depressione della funzione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è l'effetto tossico dose-limitante del farmaco. Il livello più basso di neutrofili si verifica mediamente dopo 11 giorni. Durante il trattamento è necessario determinare il conteggio delle cellule ematiche formate almeno due volte alla settimana. Il farmaco non deve essere ri-somministrato ai pazienti fino al ripristino dei neutrofili a un livello ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi) e delle piastrine a ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nei pazienti con sarcoma di Kaposi). Nelle sperimentazioni cliniche, la maggior parte dei pazienti con sarcoma di Kaposi ha ricevuto fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Alterazioni della funzione epatica. Il rischio di effetti tossici (in particolare mielosoppressione di grado III-IV) è maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Nell'infusione di paclitaxel della durata di 3 ore, non si osserva un aumento della tossicità nei pazienti con lievi alterazioni della funzione epatica. Tuttavia, con infusione prolungata di paclitaxel, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate può verificarsi una mielosoppressione più marcata. Ai pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica non deve essere somministrato paclitaxel. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di profonda mielosoppressione. Attualmente non ci sono dati sufficienti per formulare raccomandazioni sulle modifiche posologiche nei pazienti con alterazioni epatiche di grado lieve o moderato. Non sono disponibili informazioni sul trattamento con paclitaxel in pazienti con colestasi grave.

Gravi disturbi della conduzione cardiaca sono stati osservati raramente. In caso di comparsa di gravi disturbi della conduzione durante il trattamento con paclitaxel, deve essere iniziato un trattamento specifico e, se il trattamento prosegue, deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca. Si raccomanda il monitoraggio delle funzioni vitali durante la prima ora di infusione di paclitaxel. Durante l'infusione di paclitaxel possono verificarsi ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia. Disturbi cardiovascolari gravi si verificano più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule rispetto ai pazienti con carcinoma della mammella o dell'ovaio. Negli studi clinici è stato riportato un caso di insufficienza cardiaca dopo trattamento con paclitaxel in un paziente con sarcoma di Kaposi affetto da AIDS.

Quando paclitaxel viene utilizzato in combinazione con doxorubicina o trastuzumab per la chemioterapia primaria del carcinoma mammario metastatico, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della funzione cardiaca. I pazienti che devono ricevere questa terapia combinata devono sottoporsi a un accurato esame cardiologico prima dell'inizio del trattamento, comprendente ECG, ecocardiogramma ed eventuale scansione MUGA. Durante il trattamento, la funzione cardiaca deve essere monitorata regolarmente (ad esempio ogni 3 mesi). Tale monitoraggio permette di rilevare precocemente eventuali alterazioni della funzione cardiaca. La frequenza del monitoraggio della funzione ventricolare deve tenere conto della dose cumulativa di antracicline (in mg/m² di superficie corporea). Se gli esami indicano alterazioni della funzione cardiaca, anche asintomatiche, si deve attentamente valutare il beneficio potenziale del proseguimento del trattamento rispetto al rischio di danno cardiaco, talvolta irreversibile. Nel caso di prosecuzione della chemioterapia combinata, il monitoraggio della funzione cardiaca deve essere effettuato più frequentemente (ogni 1-2 cicli).

Setticemia. È stata riportata setticemia nel 5% dei pazienti, con o senza neutropenia, trattati con paclitaxel in combinazione con gemcitabina. Complicazioni legate all'adenocarcinoma del pancreas, in particolare ostruzione delle vie biliari o presenza di stent biliare, sono state identificate come fattori significativi. Se un paziente presenta febbre (indipendentemente dal conteggio dei neutrofili), deve essere iniziato un trattamento con antibiotici a spettro ampio. In caso di neutropenia febbrile, il trattamento con paclitaxel e gemcitabina deve essere sospeso fino alla scomparsa della febbre e al raggiungimento di un conteggio assoluto di neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/mm³; successivamente il trattamento può essere ripreso a dosi ridotte.

Sebbene la neuropatia periferica sia comune, sintomi gravi si verificano raramente. In caso di neuropatia periferica grave, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 20% nei cicli successivi (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi). La neuropatia periferica può manifestarsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare durante la terapia con paclitaxel. La neurotossicità grave si è verificata più frequentemente nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel in infusione di 3 ore in combinazione con cisplatino, rispetto ai pazienti trattati con paclitaxel o ciclofosfamide seguiti da cisplatino. I disturbi sensoriali di solito migliorano o scompaiono entro alcuni mesi dal termine del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente dovuta a chemioterapia precedente non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel.

Etanolo. Poiché paclitaxel contiene etanolo, bisogna considerare il suo possibile effetto sul sistema nervoso centrale (SNC) e altri effetti potenziali. L'uso del farmaco può essere dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. Il contenuto di etanolo deve essere considerato nell'uso del medicinale nei bambini e nei pazienti con rischio aumentato, ad esempio pazienti con malattie epatiche o epilessia. La quantità di alcol presente in questo medicinale può alterare l'effetto di altri farmaci.

Applicazione intra-arteriosa. Devono essere adottate tutte le precauzioni per evitare l'infusione intra-arteriosa di paclitaxel, poiché studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato gravi reazioni tissutali dopo somministrazione intra-arteriosa.

Colite pseudomembranosa. Raramente, durante il trattamento con paclitaxel, è stata riportata colite pseudomembranosa, anche in pazienti non trattati contemporaneamente con antibiotici. Questo aspetto deve essere considerato nella diagnosi differenziale in caso di diarrea grave o persistente durante o subito dopo il trattamento con paclitaxel.

Mucosite grave. Nei pazienti con sarcoma di Kaposi, è stata raramente osservata mucosite grave. In caso di comparsa di tali reazioni, la dose di paclitaxel deve essere ridotta del 25%.

Pneumonite interstiziale. Sono stati riportati casi di pneumonite interstiziale nei pazienti sottoposti a chemioterapia con paclitaxel in combinazione con radioterapia toracica, indipendentemente dalla sequenza di somministrazione.

Uso combinato con altri agenti antineoplastici. Quando paclitaxel viene utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici (cisplatino, doxorubicina, trastuzumab), è necessario seguire le raccomandazioni relative all'uso di questi farmaci.

Teratogenicità, embriotossicità e mutagenicità. È stato dimostrato che paclitaxel ha effetti teratogeni, embriotossici e mutageni in diversi modelli sperimentali; pertanto, i pazienti in età fertile e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel (vedi sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di consultare un medico per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento, a causa del rischio di sterilità irreversibile indotta da paclitaxel.

Metastasi nel SNC. L'efficacia e la sicurezza di paclitaxel nei pazienti con metastasi nel sistema nervoso centrale (SNC) non sono state stabilite. Le metastasi nel SNC sono generalmente scarsamente controllate dalla chemioterapia sistemica.

Sintomi gastrointestinali. Se dopo l'infusione di paclitaxel si verificano nausea, vomito e diarrea, questi sintomi possono essere trattati con farmaci antiemetici comunemente utilizzati.

Disturbi visivi. È stato riportato edema maculare in pazienti trattati con paclitaxel. I pazienti con disturbi visivi devono sottoporsi immediatamente a un esame oculistico completo. In caso di diagnosi di edema maculare, il trattamento con paclitaxel deve essere interrotto e deve essere iniziata un'appropriata terapia.

Pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, non è stata dimostrata alcuna superiorità del trattamento combinato con paclitaxel e gemcitabina rispetto alla monoterapia con gemcitabina. Nei pazienti di questa fascia d'età trattati con paclitaxel e gemcitabina si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e di eventi che richiedono l'interruzione del trattamento, inclusa tossicità ematologica, neuropatia periferica, riduzione dell'appetito e disidratazione. I pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età pari o superiore a 75 anni devono essere attentamente monitorati per valutare la tollerabilità al trattamento combinato con paclitaxel e gemcitabina, considerando attentamente le condizioni generali del paziente e le patologie concomitanti.

Altre precauzioni. I pazienti con grave insufficienza renale non devono essere trattati con paclitaxel.

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

La contraccezione ormonale è controindicata nei tumori HR+.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento

Gravidanza. È stato dimostrato che paclitaxel ha effetti embriotossici e fetotossici negli studi sperimentali sui conigli e riduce la fertilità nei ratti. Non ci sono dati sufficienti sull'uso di paclitaxel in donne in gravidanza. Come per altri farmaci citotossici, paclitaxel rappresenta un potenziale rischio per il feto. Pertanto, paclitaxel è controindicato durante la gravidanza. Le donne in età fertile non devono pianificare una gravidanza durante il trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Donne e uomini in età fertile e/o i loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento con paclitaxel e devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di gravidanza.

Allattamento. Non è noto se paclitaxel passi nel latte materno umano. Paclitaxel è controindicato nelle donne che allattano. L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con paclitaxel.

Fertilità. È stato dimostrato che paclitaxel riduce la fertilità nei ratti. Non è noto se questi risultati siano applicabili all'uomo. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda la criopreservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel a causa del rischio di sterilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Durante il trattamento con paclitaxel, è necessario astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono maggiore concentrazione e rapidità delle reazioni psicomotorie. Si deve considerare che il medicinale contiene alcol e che alcuni effetti indesiderati possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio

Prima dell'inizio del trattamento con paclitaxel, tutti i pazienti devono ricevere una premédicazione con corticosteroidi, antistaminici e antagonisti dei recettori H2 secondo il seguente schema:

Medicinale	Dose	Tempo di somministrazione
Dexametasona	20 mg per via orale o endovenosa (8–20 mg per i pazienti con sarcoma di Kaposi)	In caso di somministrazione orale: circa 6 e 12 ore prima dell’infusione di paclitaxel. In caso di somministrazione endovenosa: 30–60 minuti prima dell’infusione di paclitaxel.
Difenidramina (o un antistaminico equivalente)	50 mg endovenosi	30–60 minuti prima dell’infusione di paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg endovenosi, 50 mg endovenosi	30–60 minuti prima dell’infusione di paclitaxel.

La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata per infusione endovenosa gocciolata tramite sistemi di infusione dotati di filtri a membrana incorporati con dimensione dei pori ≤ 0,22 μm. Chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino.

In base alla durata dell'infusione, sono raccomandate due dosi di paclitaxel:

paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 3 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane;
paclitaxel alla dose di 135 mg/m2 di superficie corporea deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 24 ore, seguito da cisplatino alla dose di 75 mg/m2 di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico

Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea sotto forma di 3 infusioni endovenose. Solitamente non devono essere somministrati più di 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia adiuvante del carcinoma mammario

Il paclitaxel deve essere somministrato dopo terapia con antracicline o ciclofosfamide. Si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea sotto forma di 3 infusioni endovenose. Si devono effettuare 4 cicli con intervalli di 3 settimane.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario

Quando utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m2 di superficie corporea), il paclitaxel deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina.

La dose raccomandata di paclitaxel è di 220 mg/m2 di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di 3 ore. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Nell'uso combinato con trastuzumab, si raccomanda di somministrare paclitaxel alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea per infusione endovenosa della durata di 3 ore, con intervalli tra i cicli di 3 settimane. Il paclitaxel può essere somministrato il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab o immediatamente dopo le successive dosi di trastuzumab, se la somministrazione precedente è stata ben tollerata.

Chemioterapia di seconda linea del carcinoma mammario

Il paclitaxel è raccomandato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea sotto forma di 3 infusioni endovenose. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia di prima linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Si raccomanda uno schema terapeutico combinato con paclitaxel e cisplatino. Il paclitaxel deve essere somministrato alla dose di 175 mg/m2 di superficie corporea sotto forma di 3 infusioni endovenose, seguito da cisplatino alla dose di 80 mg/m2 di superficie corporea. L'intervallo tra i cicli di trattamento è di 3 settimane.

Chemioterapia del sarcoma di Kaposi in pazienti con AIDS

La dose raccomandata del farmaco è di 100 mg/m2 di superficie corporea sotto forma di 3 infusioni endovenose ogni 2 settimane.

Le dosi successive di paclitaxel devono essere aggiustate in base alla tollerabilità individuale del paziente. Le somministrazioni ripetute sono possibili solo dopo che il conteggio dei neutrofili è aumentato a ≥ 1,5×109/l (≥ 1,0×109/l nel caso di sarcoma di Kaposi) e quello delle piastrine a ≥ 100×109/l (≥ 75×109/l nel caso di sarcoma di Kaposi). Nei pazienti in cui si è verificata neutropenia grave (conteggio dei neutrofili inferiore a 0,5×109/l per 7 giorni o più) o neuropatia periferica grave, le dosi successive devono essere ridotte del 20% (del 25% nei pazienti con sarcoma di Kaposi).

Trattamento di pazienti con compromissione della funzione epatica

Informazioni insufficienti riguardo al dosaggio nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato. È controindicato somministrare paclitaxel ai pazienti con grave compromissione della funzione epatica.

Trattamento di pazienti con compromissione della funzione renale

Informazioni insufficienti riguardo all'aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzione renale. Preparazione della soluzione per infusione endovenosa

Prima dell'uso, il concentrato per la preparazione della soluzione per infusione Paxlovid deve essere diluito, rispettando le norme di asepsi, con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata al 5%, soluzione glucosata al 5% in soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5% in soluzione di Ringer, fino a una concentrazione finale di 0,3–1,2 mg/ml.

Quando si effettua un prelievo multiplo dal flacone, il prodotto mantiene stabilità microbiologica, fisica e chimica fino a 28 giorni a una temperatura di 25 °C.

Le soluzioni per infusione preparate diluendo Paxlovid con soluzione fisiologica 0,9% o soluzione glucosata al 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 51 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C e per 14 giorni se conservate a 2–8 °C. Il prodotto raffreddato può formare un precipitato, ma può ricomporsi a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone contenente il farmaco deve essere smaltito se la soluzione è torbida o se il precipitato non si ricompone. Il congelamento non influenza la durata di conservazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, il tempo e le condizioni di conservazione devono essere controllati dall'utilizzatore. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Le soluzioni per infusione preparate possono apparire torbide a causa della composizione del veicolo. La filtrazione non elimina la torbidità. La soluzione di paclitaxel deve essere somministrata attraverso filtri a membrana incorporati nei sistemi di infusione con dimensione dei pori < 0,22 μm. Non si osservano perdite significative di attività della sostanza attiva quando somministrata attraverso tale sistema.

Le soluzioni per infusione preparate non richiedono protezione dalla luce.

Sono stati segnalati singoli casi di formazione di precipitato nella soluzione per infusione durante la somministrazione (solitamente alla fine del periodo di infusione di 24 ore). Sebbene le cause esatte della formazione del precipitato non siano state chiarite, tale fenomeno è probabilmente dovuto alla sovrasaturazione della soluzione per infusione. Per ridurre il rischio di formazione di precipitato, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la diluizione ed è necessario evitare scuotimenti, vibrazioni e agitazioni eccessive. Il sistema di infusione deve essere accuratamente sciacquato prima dell'uso. Durante la somministrazione, l'aspetto della soluzione deve essere controllato regolarmente e l'infusione deve essere interrotta in caso di rilevamento di precipitato.

Per minimizzare il rilascio di dietilexilftalato (DEHP) dai sacche, sistemi o altro dispositivo medico in polivinilcloruro (PVC) plastificato, le soluzioni diluite per infusione devono essere conservate in contenitori non contenenti PVC (fiale di vetro, polipropilene, sacche di polipropilene, poliolefina) e somministrate attraverso sistemi di infusione in polietilene. I filtri possono essere collegati con tubi corti in PVC: ciò non causa un rilascio significativo di DEHP.

Pazienti anziani

Ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è raccomandata alcuna riduzione aggiuntiva del dosaggio.

Su 229 pazienti sottoposti a monoterapia con paclitaxel per carcinoma mammario, il 13% aveva età ≥ 65 anni e il 2% ≥ 75 anni. Nei pazienti di età ≥ 65 anni non si sono verificati casi più frequenti di tossicità. Tuttavia, un'analisi successiva dei dati di 981 pazienti sottoposti a paclitaxel come monoterapia per carcinoma mammario metastatico, di cui il 15% aveva età < 65 anni e il 2% ≥ 75 anni, ha evidenziato una maggiore frequenza di emorragia nasale, diarrea, disidratazione, malessere e edema periferico rispetto ai pazienti di età < 65 anni. Su 421 pazienti con adenocarcinoma del pancreas sottoposti a paclitaxel e gemcitabina in uno studio randomizzato, il 41% aveva età ≥ 65 anni e il 10% ≥ 75 anni. Nei pazienti di età ≥ 75 anni sottoposti a paclitaxel e gemcitabina si è osservata una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi e di reazioni avverse che richiedevano l'interruzione del trattamento. I pazienti con adenocarcinoma del pancreas di età ≥ 75 anni devono essere attentamente valutati prima di decidere sulla terapia. Su 514 pazienti con carcinoma non a piccole cellule sottoposti a paclitaxel in combinazione con carboplatino, il 31% aveva età ≥ 65 anni e il 3,5% ≥ 75 anni. I casi di mielosoppressione, neuropatia periferica e artralgia sono stati più frequenti nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto a quelli di età < 65 anni. Esiste una certa esperienza nell'uso di paclitaxel/carboplatino in pazienti di età ≥ 75 anni. La modellizzazione farmacocinetica/farmacodinamica basata sui dati di 125 pazienti con tumori solidi diffusi ha evidenziato che i pazienti di età ≥ 65 anni possono essere più sensibili allo sviluppo di neutropenia durante il primo ciclo di trattamento.

Modalità di somministrazione

Il concentrato per la preparazione della soluzione per infusione deve essere diluito prima dell'uso. Il paclitaxel deve essere somministrato esclusivamente in strutture specializzate per la somministrazione di citostatici sotto la supervisione di un oncologo qualificato. Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa attraverso un filtro incorporato con membrana microporosa ≤ 0,22 μm.

Pediatria

Sicurezza ed efficacia del paclitaxel nei bambini non sono state stabilite; pertanto, il paclitaxel non è raccomandato per l'uso nei bambini (al di sotto dei 18 anni).

Sovradosaggio

Sintomi: le principali complicanze previste in caso di sovradosaggio sono soppressione della funzione del midollo osseo, neuropatia periferica, infiammazione delle mucose.

Trattamento: in caso di sovradosaggio, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e deve essere praticato un trattamento sintomatico con monitoraggio degli elementi figurati del sangue e delle funzioni degli organi vitali. L'antidoto per il paclitaxel non è noto.

Effetti indesiderati

Se non diversamente specificato, i risultati riportati si basano sui dati di sicurezza cumulativi ottenuti da 812 pazienti con tumori solidi trattati nei trial clinici con paclitaxel in monoterapia. Poiché il gruppo di pazienti con sarcoma di Kaposi presenta caratteristiche distinte, alla fine di questa sezione è prevista una sottosezione dedicata con dati provenienti da studi clinici su 107 pazienti con sarcoma di Kaposi.

La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati nei pazienti affetti da cancro ovarico, cancro al seno e cancro polmonare non a piccole cellule non differiscono sostanzialmente. L'età non ha influenzato alcuno dei tipi di tossicità osservati.

Monoterapia

L'effetto indesiderato più comune del trattamento con paclitaxel è l'inibizione della funzione del midollo osseo. Neutropenia grave (< 500/mm³) si è verificata nel 28% dei pazienti, senza tuttavia registrare casi di febbre. Solo nell'1% dei pazienti si è osservata neutropenia grave per ≥ 7 giorni. Si è verificata trombocitopenia con livelli di piastrine < 50.000/mm³ in un numero limitato di pazienti almeno una volta durante lo studio e anemia (la frequenza e la gravità dell'anemia dipendono dal livello iniziale di emoglobina). Sono stati riportati casi di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano. La neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, si verifica probabilmente più frequentemente ed è un effetto indesiderato più grave con un'infusione di 3 ore di paclitaxel a 175 mg/m² (neurotossicità nell'85% dei casi, grave nel 15%) rispetto a un'infusione di 24 ore di paclitaxel a 135 mg/m² (neuropatia periferica nel 25% dei casi, grave nel 3%) in combinazione con cisplatino. Nei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule e carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, la frequenza di neurotossicità grave era chiaramente più elevata. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente causata da terapie precedenti non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel. Inoltre, è stato dimostrato che la neuropatia periferica può persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ipotensione che richiede intervento terapeutico; edema angioneurotico; disturbi respiratori che richiedono broncodilatatori; orticaria generalizzata), sono state osservate in 2 pazienti (< 1% di tutti i pazienti). Nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli di trattamento) si sono verificate reazioni di ipersensibilità lievi. Tali reazioni lievi, principalmente vampate e rash cutaneo, non richiedevano interventi terapeutici né interruzione della terapia con paclitaxel.

Artralgia o mialgia sono state osservate nel 60% dei pazienti, con gravità nel 13%. Nel sito di iniezione possono verificarsi gonfiore locale, dolore, eritema e indurimento. L'estrapolazione accidentale può causare cellulite. Sono stati riportati singoli casi di desquamazione e/o necrosi cutanea associati all'estrapolazione. Può anche verificarsi un cambiamento del colore della pelle. Sono stati registrati singoli casi di reazioni cutanee, cosiddette reazioni infiammatorie locali nell'area di una precedente estrapolazione, dopo somministrazione di paclitaxel in un altro sito. Attualmente non esiste un trattamento specifico per le reazioni da estrapolazione. In alcuni casi, l'inizio della reazione nel sito di infusione si è verificato durante l'infusione prolungata o dopo 7-10 giorni. Alopecia è stata osservata nell'87% dei pazienti trattati con paclitaxel. La maggior parte dei casi di perdita di capelli si è verificata entro il primo mese dall'inizio del trattamento con paclitaxel. La maggior parte dei pazienti che sviluppano alopecia sperimenta una perdita di capelli significativa ≥ 50%. L'elenco seguente include gli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con paclitaxel mediante infusione di 3 ore in forme metastatiche di cancro (812 pazienti trattati negli studi clinici) e gli effetti indesiderati identificati durante l'uso post-marketing di paclitaxel indipendentemente dal regime terapeutico. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni

Molto frequente: infezioni (principalmente del tratto urinario e delle vie respiratorie superiori, inclusi herpes simplex, candidosi orale, faringite, rinite), in singoli casi con esito letale; infezioni nel sito di iniezione.

Non frequente: infezioni gravi, shock settico.

Raro: polmonite*, peritonite*, sepsi*.

Molto raro: colite pseudomembranosa*.

Sistema emolinfopoietico

Molto frequente: mielosoppressione, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendenza alle emorragie.

Frequente: febbre neutropenica*.

Non frequente: anemia grave.

Raro: neutropenia febbrile*.

Molto raro: leucemia mieloide acuta*, sindrome mielodisplastica*.

Frequenza non nota: coagulazione intravascolare disseminata (sindrome DIC), spesso in combinazione con sepsi o insufficienza multiorgano*.

Sistema immunitario

Molto frequente: reazioni di ipersensibilità lievi (principalmente vampate e rash cutaneo).

Non frequente: reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato, reazioni di ipersensibilità gravi che richiedono interventi terapeutici (in particolare ipotensione arteriosa, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, dolore alla schiena, dolore al torace, tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, sudorazione profusa e ipertensione arteriosa).

Raro: reazioni anafilattiche*.

Molto raro: shock anafilattico* (inclusi episodi di ipersensibilità con esito letale).

Frequenza non nota: broncospasmo*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: perdita e aumento di peso, disidratazione*.

Molto raro: anoressia*, ipokaliemia, ipofosfatemia, ritenzione idrica, ipoalbuminemia, polidipsia, iperglicemia, ipocalcemia, ipoglicemia, iponatriemia.

Frequenza non nota: sindrome da lisi tumorale*.

Disturbi psichici

Molto raro: stato confusionale*, ansia, agitazione.

Sistema nervoso

Molto frequente: neurotossicità** (principalmente neuropatia periferica), parestesia, sonnolenza.

Frequente: depressione, neuropatia grave (principalmente neuropatia periferica), nervosismo, insonnia, disturbi del pensiero, ipocinesia, disturbi della deambulazione, ipoestesia, alterazione del gusto.

Raro: neuropatia motoria (manifestata da debolezza moderata dei muscoli distali)*, discinesia, iporeflexia, nevralgia, perdita di sensibilità, vertigini, dolore neuropatico, tremore.

Molto raro: neuropatia autonomica (che porta a ileo paralitico e ipotensione ortostatica)*, crisi epilettiche generalizzate ("grand mal"), convulsioni*, encefalopatia*, vertigini*, cefalea*, atassia*.

Organi della vista

Frequente: lacrimazione eccessiva.

Non frequente: secchezza oculare, riduzione dell'acuità visiva, deficit del campo visivo.

Molto raro: coinvolgimento del nervo ottico e/o disturbi visivi (scotoma lampeggiante)*, specialmente nei pazienti trattati con dosi superiori a quelle raccomandate.

Frequenza non nota: edema maculare*, fotopsie*, opacità fluttuante del corpo vitreo*.

Sistema dell'udito e labirinto

Molto raro: danni ototossici*, perdita dell'udito*, acufeni*, vertigini*.

Cuore

Frequente: bradicardia, tachicardia, palpitazioni, sincope.

Non frequente: insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio, blocco atrioventricolare e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminia, aritmia, extrasistole.

Raro: insufficienza cardiaca.

Molto raro: fibrillazione atriale*, tachicardia sopraventricolare*.

Sistema vascolare

Molto frequente: ipotensione arteriosa.

Frequente: vasodilatazione (vampate).

Non frequente: trombosi, ipertensione arteriosa, tromboflebite.

Molto raro: shock*.

Frequenza non nota: flebite*.

Apparato respiratorio, torace e mediastino

Frequente: epistassi, dolore alla gola/esofago, rinite, rinorrea, tosse produttiva, dispnea da sforzo, congestione dei seni paranasali, riduzione dei rumori respiratori, rinite allergica, raucedine, congestione nasale, secchezza della mucosa nasale.

Raro: insufficienza respiratoria*, embolia polmonare*, fibrosi polmonare*, pneumonite interstiziale*, dispnea*, versamento pleurico*.

Molto raro: tosse*, ipertensione polmonare*.

Apparato gastrointestinale

Molto frequente: nausea, vomito, diarrea, infiammazione delle mucose, stomatite, dolore addominale.

Frequente: secchezza orale, ulcere orali, melena, dispepsia, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, ipoestesia orale, disfagia, glossalgia, dolore alle gengive, feci molli, dolore orale, emorragia rettale.

Raro: ostruzione intestinale*, perforazione intestinale*, colite ischemica*, pancreatite acuta*.

Molto raro: trombosi mesenterica*, colite pseudomembranosa*, colite neutropenica*, ascite*, esofagite*, costipazione*, disidratazione*.

Sistema epatobiliare

Molto raro: necrosi epatica*, encefalopatia epatica* (con casi con esito letale).

Tessuto cutaneo e sottocutaneo

Molto frequente: alopecia.

Frequente: cambiamenti temporanei e lievi delle unghie e della pelle, secchezza cutanea, acne.

Non frequente: cambiamenti del colore delle unghie.

Raro: prurito*, eruzione cutanea*, eritema*, gonfiore*.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, eritema multiforme*, dermatite esfoliativa*, orticaria*, onicolisi* (ai pazienti in trattamento con paclitaxel si raccomanda di indossare abiti a maniche lunghe e pantaloni lunghi per proteggere mani e gambe dall'esposizione al sole), follicolite*.

Frequenza non nota: sclerodermia*, sindrome della mano-piede eritrodismestesica*.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo

Molto frequente: artralgia, mialgia, dolore osseo, crampi alle gambe, mialgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore osseo.

Frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico*.

Renali e delle vie urinarie

Frequente: disuria, minzione frequente, ematuria, nicturia, poliuria, incontinenza urinaria.

Raro: insufficienza renale.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: infiammazione della mucosa.

Frequente: reazioni nel sito di iniezione (inclusi gonfiore localizzato, dolore, eritema, indurimento, debolezza, decolorazione e gonfiore della pelle; l'estrapolazione accidentale può causare cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea).

Raro: ipertermia, dolore al torace, brividi, aumento della temperatura corporea*, disidratazione*, astenia*, gonfiore*, malessere*, malattie simil-influenzali; sono stati riportati singoli casi di recidiva di reazioni cutanee nei siti di precedente estrapolazione di paclitaxel dopo successive somministrazioni del farmaco.

Esami di laboratorio

Frequente: aumento significativo (≥ 5 volte rispetto al normale) degli enzimi epatici (aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina), riduzione dell'ematocrito, diminuzione del numero di eritrociti, aumento della gamma-glutamil transferasi.

Non frequente: aumento significativo della bilirubina, aumento significativo della lattato deidrogenasi ematica, aumento significativo del glucosio ematico, aumento significativo del fosforo ematico, diminuzione del potassio ematico.

Raro: aumento del livello ematico della creatinina*.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali: ematoma, reazione infiammatoria locale in un'area precedentemente irradiata, pneumonite da radiazioni.

* Riportato durante l'uso post-marketing di paclitaxel.

** Può persistere fino a 6 mesi dopo l'interruzione del paclitaxel.

Nei pazienti con cancro al seno trattati con paclitaxel come terapia adiuvante dopo una terapia combinata standard con antracicline e ciclofosfamide (AC), neurotossicità, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezione, febbre, nausea/vomito e diarrea sono stati osservati più frequentemente rispetto ai pazienti trattati solo con AC. La frequenza di questi effetti indesiderati era coerente con quella osservata nella monoterapia con paclitaxel, come indicato sopra.

Tossicità ematica e linfatica

La mielosoppressione è l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più significativa della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di trattamento, neutropenia grave (< 500/mm³) si è verificata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave si è verificata nel 39% dei pazienti. Neutropenia di durata superiore a 7 giorni è stata osservata nel 41% dei pazienti e neutropenia di durata 30-35 giorni nel 8%. In tutti i pazienti monitorati, i parametri ematologici si sono normalizzati entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV di durata ≥ 7 giorni è stata del 22%.

La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti, durante l'1,3% dei cicli di terapia. Durante il trattamento con paclitaxel sono stati osservati tre episodi settici (2,8%) con esito letale.

La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti ed è stata grave (< 50.000/mm³) nel 9% dei casi. Nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso sotto i 75.000/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Emorragie associate al paclitaxel si sono verificate in < 3% dei pazienti, ma tali emorragie erano localizzate. L'anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb < 8 g/dl) nel 10% dei casi. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di globuli rossi.

Terapia combinata

Nella terapia combinata con paclitaxel e cisplatino, la neurotossicità, principalmente neuropatia periferica, si verifica più frequentemente ed è più grave con un'infusione di 3 ore di paclitaxel a 175 mg/m² (effetti neurotossici osservati nell'85% dei pazienti, gravi nel 15%) rispetto a un'infusione di 24 ore di paclitaxel a 135 mg/m² (effetti neurotossici osservati nel 25% dei pazienti, gravi nel 3%).

Nei pazienti con cancro polmonare non a piccole cellule e cancro ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore seguito da cisplatino, la frequenza di neurotossicità grave aumentava. La neuropatia periferica può svilupparsi già dopo il primo ciclo di trattamento e peggiorare con successive somministrazioni di paclitaxel. Talvolta è causa di interruzione della terapia con paclitaxel. I sintomi sensoriali si attenuano o scompaiono entro alcuni mesi dall'interruzione del trattamento con paclitaxel. La neuropatia preesistente da terapie precedenti non costituisce controindicazione al trattamento con paclitaxel. I pazienti trattati con paclitaxel e cisplatino hanno un rischio aumentato di insufficienza renale rispetto ai pazienti trattati solo con cisplatino per tumori ginecologici.

Di seguito i dati:

due grandi studi di chemioterapia di prima linea per cancro ovarico (paclitaxel + cisplatino; oltre 1050 pazienti);
due studi di fase III di chemioterapia di prima linea per cancro al seno metastatico – uno studio sulla combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina; 267 pazienti); un secondo studio sulla combinazione con trastuzumab (analisi pianificata del sottogruppo paclitaxel + trastuzumab; 188 pazienti);
due studi di fase III sul trattamento delle fasi avanzate di cancro polmonare non a piccole cellule (paclitaxel + cisplatino; oltre 360 pazienti).

Nei pazienti con cancro ovarico trattati con chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino, la frequenza e la gravità degli effetti neurotossici, artralgia/mialgia e reazioni di ipersensibilità erano maggiori rispetto al trattamento con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino. La frequenza e la gravità della mielosoppressione erano inferiori nel gruppo trattato con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con cisplatino rispetto al gruppo trattato con ciclofosfamide in combinazione con cisplatino.

Nella chemioterapia di prima linea per cancro al seno metastatico, la frequenza e la gravità di neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea erano maggiori con la somministrazione di paclitaxel a 220 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 3 ore ogni 24 ore dopo somministrazione di doxorubicina a 50 mg/m² di superficie corporea, rispetto alla terapia standard con 5-fluorouracile (500 mg/m²), doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) (schema FAC). La frequenza e la gravità di nausea e vomito con la terapia paclitaxel (220 mg/m²) e doxorubicina (50 mg/m²) erano inferiori rispetto allo schema FAC. Ciò può essere parzialmente spiegato dall'uso di corticosteroidi.

Paclitaxel con trastuzumab

Nella chemioterapia di prima linea con paclitaxel mediante infusione endovenosa di 3 ore in combinazione con trastuzumab, la frequenza delle seguenti reazioni indesiderate (indipendentemente dalla loro relazione causale con paclitaxel o trastuzumab) nei pazienti con cancro al seno metastatico era maggiore rispetto alla monoterapia con paclitaxel: insufficienza cardiaca (8% vs 1%), infezione (46% vs 27%), brividi (42% vs 4%), febbre (47% vs 23%), tosse (42% vs 22%), eruzione cutanea (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), tachicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), ipertensione arteriosa (11% vs 3%), epistassi (18% vs 4%), acne (11% vs 3%), herpes simplex (12% vs 3%), trauma accidentale (13% vs 3%), insonnia (25% vs 13%), rinite (22% vs 5%), sinusite (21% vs 7%) e reazioni nel sito di iniezione (7% vs 1%). Alcune di queste differenze di frequenza possono essere attribuite al numero maggiore e alla maggiore durata dei cicli di trattamento con la combinazione paclitaxel/trastuzumab rispetto alla monoterapia con paclitaxel. La frequenza degli effetti indesiderati gravi con la chemioterapia combinata paclitaxel e trastuzumab era simile a quella della monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorubicina

Alterazioni della funzione contrattile cardiaca (riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro > 20%) sono state osservate nel 15% dei pazienti con cancro al seno metastatico trattati con doxorubicina in combinazione con paclitaxel e nel 10% dei pazienti trattati con terapia standard con 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide (schema FAC). La frequenza di insufficienza cardiaca congestizia era < 1% sia con paclitaxel che con paclitaxel in combinazione con doxorubicina e con lo schema FAC standard. Nella chemioterapia combinata con trastuzumab e paclitaxel, la frequenza e la gravità dei disturbi cardiaci nei pazienti precedentemente trattati con antracicline erano maggiori rispetto alla monoterapia con paclitaxel (classe NYHA [New York Heart Association] I/II – 10% vs 0%; classe NYHA III/IV – 2% vs 1%) e gli esiti letali erano rari. In singoli casi, i disturbi cardiaci (con chemioterapia combinata trastuzumab e paclitaxel in pazienti precedentemente trattati con antracicline) erano associati a esito letale. Tutti i pazienti hanno risposto al trattamento appropriato, ad eccezione dei singoli casi menzionati.

Gruppi di pazienti particolari

Pneumonite da radiazioni è stata osservata in pazienti trattati contemporaneamente con radioterapia.

Effetti indesiderati nei pazienti con AIDS e sarcoma di Kaposi

A parte gli effetti indesiderati a carico del sistema ematopoietico e epatico, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati nei pazienti con sarcoma di Kaposi e in quelli con altri tumori solidi trattati con monoterapia con paclitaxel erano comparabili.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

L'inibizione della funzione del midollo osseo è stato l'effetto tossico dose-limitante principale. La manifestazione più significativa della tossicità ematologica è stata la neutropenia. Durante il primo ciclo di terapia, neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è stata osservata nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento, neutropenia grave è stata osservata nel 39% dei pazienti. La durata della neutropenia è stata > 7 giorni nel 41% dei pazienti e 30-35 giorni nell'8%. In tutti i pazienti monitorati, la neutropenia si è risolta entro 35 giorni. La frequenza di neutropenia di grado IV di durata ≥ 7 giorni è stata del 22%. La febbre neutropenica associata al trattamento con paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti e durante l'1,3% dei cicli di terapia. Durante il trattamento con paclitaxel sono stati registrati 3 casi di sepsi (2,8%) correlati al farmaco con esito letale. La trombocitopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti e trombocitopenia grave (< 50.000 cellule/mm³) nel 9%. Solo nel 14% dei pazienti il numero di piastrine è sceso sotto i 75.000 cellule/mm³ almeno una volta durante il trattamento. Episodi emorragici correlati al trattamento con paclitaxel sono stati osservati in meno del 3% dei pazienti, ma le emorragie erano localizzate. L'anemia (Hb < 11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti e anemia grave (Hb < 8 g/dl) nel 10%. Il 21% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di globuli rossi.

Sono stati identificati 128 casi di sindrome DIC, 31 dei quali correlati temporalmente. Inoltre, sono stati registrati 47 casi con esito letale dovuti a coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi epatobiliari

Tra i pazienti con funzionalità epatica inizialmente normale (più del 50% dei quali assumevano inibitori della proteasi) si è osservato un aumento della bilirubina nel 28% dei pazienti, della fosfatasi alcalina nel 43%, dell'AST (SGOT - transaminasi glutammico-ossalacetica sierica) nel 44%. Aumenti significativi di ciascuno di questi parametri sono stati osservati nell'1% dei casi.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Il medicinale contiene olio di ricino polietossilato, che può causare reazioni allergiche gravi.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo l'apertura del flacone prima della diluizione

Stabilità chimica e fisica dimostrata per 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, dopo la prima apertura la soluzione concentrata per infusione può essere conservata per non più di 28 giorni a temperatura non superiore a 25 °C. Se la soluzione non viene somministrata immediatamente, l'utente (personale medico) è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso.

Dopo la diluizione

Le soluzioni per infusione preparate diluendo paclitaxel con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5% sono fisicamente e chimicamente stabili per 27 ore se conservate a temperatura non superiore a 25 °C e per 7 giorni se conservate a 2-8 °C. Il prodotto refrigerato può precipitare, ma può riportarsi in soluzione a temperatura ambiente (25 °C). Il flacone deve essere smaltito se la soluzione è torbida o se il precipitato non si ricongloba. Il congelamento non influisce sulla durata di conservazione. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, l'utente deve garantire la durata e le condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare 24 ore a 2-8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Condizioni di conservazione. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Il macrogliceroolo oleato di ricino presente nel medicinale può causare il rilascio di dietilexilftalato dal PVC plastificato. L'intensità di questo processo dipende dalla durata dell'esposizione e dalla concentrazione di macrogliceroolo oleato di ricino. Pertanto, le soluzioni per infusione devono essere preparate, conservate e somministrate utilizzando contenitori e sistemi che non contengano PVC.

Non utilizzare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione "Modalità di somministrazione e dosaggio".

Confezione. 5 ml (30 mg), oppure 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg) oppure 50 ml (300 mg) in flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Farmahem B.V.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Svensweg 5, Haarlem, 2031 GA, Paesi Bassi.