Paklitaksel Fares

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Paklitaksel Fares (PaclitaxelPhaRes)

SkÅ ad:

substancja czynna: paclitaxel;

1 ml roztworu zawiera 6 mg paklitakselu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, gliceryna makrogolu ry cynolanian, etanol bezwodny.

Postać leku. Konsentrat do sporzÄ dzania roztworu do wlewu.

GÅ owne wÅ asciwoÅ ci fizykochemiczne: Å oÅ atawy, Å lepkawy roztwór, wolny od widocznych czÄ stek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Å rodki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Taksany. Kod ATC L01C D01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Paklitaksel Fares jest pochodzenia roślinnego lekiem przeciwmitytycznym działającym na aparat mikrorurek komórkowych. Stymuluje on assembly dimerów tubuliny do mikrorurek i stabilizuje mikrotubule poprzez hamowanie ich depolimeryzacji, co prowadzi do zahamowania normalnego procesu dynamicznej reorganizacji sieci mikrotubul, istotnego dla funkcji komórkowych w fazie mitozy i interfazy cyklu komórkowego. Ponadto paklitaksel indukuje powstawanie nietypowych struktur lub „wiązek” mikrotubul w trakcie cyklu komórkowego oraz wielu „gwiazd” z mikrotubul w trakcie mitozy.

Farmakokinetyka.

Stężenie paklitakselu we krwi po podaniu dożylnej zmniejsza się zgodnie z kinetyką dwufazową.

Farmakokinetykę paklitakselu określano po wlewie preparatu w dawkach 135 i 175 mg/m² trwającym odpowiednio 3 i 24 godziny. Średni okres półtrwania fazy terminalnej wynosił od 3 do 52,7 godziny, a średnie wartości całkowitego klirensu wahały się od 11,6 do 24 l/h/m²; całkowity klirens ma tendencję do obniżania się przy wyższych stężeniach paklitakselu we krwi. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi wahała się od 198 do 688 l/m², co wskazuje na intensywny rozkład pozanaczyniowy i/lub wiązanie z tkankami.

Podczas trzygodzinnych wlewu farmakokinetyka paklitakselu staje się nieliniowa wraz ze wzrostem dawki. Przy zwiększeniu dawki preparatu o 30 % (od 135 do 175 mg/m² powierzchni ciała) maksymalne stężenie we krwi (Cmax) wzrosło, a pole pod krzywą stężenia czasu (AUC) zwiększyło się odpowiednio o 75 i 81 %.

Po podaniu paklitakselu w dawce 100 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych wlewu dożylnych, średnie wartości Cmax u 19 chorych z sarkomą Kaposiego wyniosły 1530 ng/ml (zakres: 761–2860 ng/ml), średnie AUC – 5619 ng·h/ml (zakres: 2609–9428 ng·h/ml), klirens – 20,6 l/h·m² (zakres: 11–38 l/h·m²), objętość rozkładu – 291 l/m² (zakres: 121–638 l/m²), a okres półtrwania w fazie terminalnej – 23,7 godziny (zakres: 12–33 godziny).

Wahania poziomu ekspozycji systemowej paklitakselu u poszczególnych pacjentów były minimalne. W trakcie wielokrotnych cykli leczenia nie obserwowano kumulacji paklitakselu.

Badania in vitro wykazują, że 89–98 % paklitakselu wiąże się z białkami osocza krwi człowieka. Obecność cykloheksymidyny, ranitydyny, dexametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na wiązanie paklitakselu z białkami krwi.

Metabolizm paklitakselu u człowieka nie został w pełni poznany. Średnie całkowite wydalanie niezmienionego leku z moczem wynosi od 1,3 do 12,6 % podanej dawki, co wskazuje na intensywny klirens pozanerkienny. Głównymi produktami metabolizmu są metabolity hydroksylowane. Prawdopodobnie paklitaksel metabolizowany jest głównie w wątrobie przy udziale izoenzymów cytochromu P450 i wydalany z żółcią.

Po podaniu paklitakselu znakowanego izotopem radioaktywnym, średnio 26 %, 2 % i 6 % radioaktywności wydalono z kałem w postaci 6α-hydroksypaklitakselu, 3’-p-hydroksypaklitakselu i 6α-3’-p-dihydroksypaklitakselu. Powstawanie tych metabolitów hydroksylowanych jest katalizowane odpowiednio przez izoenzymy CYP2C8, CYP3A4 oraz CYP2C8+CYP3A4. Wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na metabolizm paklitakselu w organizmie po trzygodzinnym wlewie nie był badany. Parametry farmakokinetyczne u jednego pacjenta wymagającego hemodializy i leczonego paklitakselem w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji nie różniły się od wartości u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną zaobserwowano wydłużenie fazy rozkładu i eliminacji doksorubicyny oraz jej metabolitów. Po podaniu paklitakselu bezpośrednio po doksorubicynie, całkowita ekspozycja na doksorubicynę we krwi była o 30 % wyższa niż po podaniu paklitakselu 24 godziny po doksorubicynie.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

• Rak jajnika:
  • lek pierwszego rzutu w leczeniu raka jajnika, a także w połączeniu z cisplatyną w rozsianej postaci raka jajnika lub przy guzach resztkowych większych niż 1 cm po laparotomii;
  • lek drugiego rzutu w leczeniu raka jajnika uogólnionego, jeśli standardowa terapia lekami platynowymi okazała się nieskuteczna.
• Rak piersi:
  • leczenie adjuwantowe u pacjentów z zaangażowaniem węzłów chłonnych po standardowej terapii skojarzonej z antracyklinami lub cyklofosfamidem;
  • pierwotna chemioterapia lokalnie zaawansowanego lub uogólnionego raka piersi w połączeniu z antracyklinami lub z trastuzumabem w przypadku stwierdzonej immunohistochemicznie nadekspresji onkobiałka HER-2 (3+) lub przy przeciwwskazaniach do terapii antracyklinami;
  • monoterapia uogólnionego raka piersi u pacjentów, u których nie planuje się standardowej terapii antracyklinami, lub w przypadku nieskuteczności poprzedniej terapii antracyklinami.
• Uogólniony nieziarniczy rak płuc (skojarzona chemioterapia z cisplatyną, gdy niemożliwe jest zastosowanie leczenia chirurgicznego i/lub radioterapii).
• Sarkoma Kaposiego (SK) u chorych na AIDS (terapia drugiego rzutu uogólnionej sarkomy Kaposiego, jeśli poprzednia terapia liposomalnymi antracyklinami była nieskuteczna).

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na paklitaksel lub inne składniki leku, szczególnie na polietylenowy alkohol oleju ricinusowego;
• neutropenia przed rozpoczęciem leczenia (liczba neutrofili < 1,5 ×10⁹/l; u chorych na AIDS z sarkomą Kaposiego liczba neutrofili < 1,0 ×10⁹/l);
• ciężkie, niekontrolowane infekcje u pacjentów z sarkomą Kaposiego;
• ciężkie zaburzenia funkcji wątroby;
• okres ciąży lub karmienia piersią (patrz rozdział „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczególne środki ostrożności.

Instrukcje dla personelu medycznego.

Podczas pracy z Paklitaksel Fares, tak jak z innymi lekami cytotoksycznymi, należy zachować ostrożność. Przygotowanie roztworów do wlewu powinno być wykonywane przez wykwalifikowany personel w specjalnie wydzielonym miejscu z zachowaniem zasad aseptyki. Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec dostaniu się roztworu paklitakselu na skórę i błony śluzowe, w tym stosowanie odzieży ochronnej (kitli, czepki, maseczki, okulary i jednorazowe rękawiczki). Jeśli mimo to dojdzie do kontaktu, dotknięte obszary skóry należy przemyć wodą z mydłem. W tych miejscach możliwe są uczucia mrowienia, gorąca i zaczerwienienia skóry. W przypadku dostania się leku na błony śluzowe należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Wdychanie roztworu paklitakselu może powodować duszność, ból w klatce piersiowej, pieczenie w gardle i nudności.

Podczas chłodzenia nieotwieranych fiol w produkcie może pojawić się osad, który rozpuszcza się po ostrożnym wstrząśnięciu lub nawet bez mieszania po osiągnięciu temperatury pokojowej. Zjawisko to nie wpływa na jakość leku. Jeśli jednak roztwór pozostaje mętny lub występuje nierozpuszczony osad, leku nie wolno stosować, a fiolkę należy zniszczyć zgodnie z ustalonym procederem utylizacji odpadów niebezpiecznych.

Utylizacja.

Niezużyte roztwory, narzędzia i materiały, które miały kontakt z paklitakselem, należy zniszczyć zgodnie ze standardową procedurą szpitalną utylizacji odpadów cytotoksycznych, z uwzględnieniem obowiązujących przepisów dotyczących niszczenia odpadów niebezpiecznych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Premeodykacja cymetydyną nie wpływa na klirens paklitakselu.

W leczeniu skojarzonym paklitakselem i cisplatyną raka jajnika zaleca się podawanie paklitakselu przed cisplatyną. W takim przypadku profil bezpieczeństwa jest taki sam jak przy monoterapii paklitakselem. Jeśli paklitaksel podaje się po cisplatynie, obserwuje się cięższą mielosupresję, a klirens paklitakselu obniża się o około 20%. Ryzyko rozwoju niewydolności nerek u chorych na raka jajnika leczonych terapią skojarzoną paklitakselem i cisplatyną jest wyższe niż przy monoterapii cisplatyną.

Ponieważ eliminacja doksorubicyny i jej aktywnych metabolitów może być obniżona przy skróceniu przedziału czasowego między podaniem paklitakselu a doksorubicyną, w pierwotnej chemioterapii uogólnionego raka piersi paklitaksel należy podawać po 24 godzinach od doksorubicyny.

Metabolizm paklitakselu jest częściowo katalizowany przez izoenzymy CYP2C8 i CYP3A4 cytochromu P450. Badania kliniczne wykazały, że główną przemianą metaboliczną u ludzi jest katalizowana przez CYP2C8 transformacja paklitakselu do 6α-hydroksypaklitakselu. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z innymi enzymami poza CYP2C8. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, nie opóźnia wydalania paklitakselu z organizmu, dlatego oba leki można stosować jednocześnie bez korekty dawki. Informacje dotyczące możliwych interakcji paklitakselu z induktorami i inhibitorami CYP3A4 są ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów (np. ketokonazolu i innych pochodnych imidazolu przeciwgrzybiczych, erytromycyny, fluoksetyny, gemfibrozylu, klopidogrelu, cymetydyny, rytonawiru, sakwinawiru, indynawiru i nelfinawiru) lub induktorów (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, efawirenzu, newirapiny) izoenzymów CYP2C8 i CYP3A4.

Badania farmakokinetyki paklitakselu u chorych z sarkomą Kaposiego otrzymujących terapię towarzyszącą wieloma lekami wskazują na istotne obniżenie klirensu ogólnoustrojowego paklitakselu przy jednoczesnym stosowaniu nelfinawiru i rytonawiru, ale nie indynawiru. Brakuje wystarczających danych dotyczących interakcji paklitakselu z innymi inhibitorami proteazy, dlatego paklitaksel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą inhibitorami proteazy.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Leczenie lekiem Paklitaksel Fares należy prowadzić pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych leków chemioterapeutycznych. Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości, należy mieć dostęp do odpowiedniego sprzętu reanimacyjnego.

Ponieważ istnieje ryzyko ekstrawazacji podczas podawania leku, zaleca się dokładne obserwowanie miejsca infuzji pod kątem oznak możliwego przecieku.

Przed podaniem paklitakselu pacjenci powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami, lekami przeciwhistaminowymi oraz antagonistami receptorów H2. W przypadku stosowania paklitakselu Fares w połączeniu z cyplatyną, paklitaksel należy podawać przed cyplatyną.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się dusznością, hipotensją tętniczą (wymagającą odpowiedniego leczenia terapeutycznego), obrzękiem naczynioruchowym i uogólnionym pokrzywieniem, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów stosujących paklitaksel po odpowiedniej premedykacji. Objawy te są prawdopodobnie reakcjami pośredniczonymi przez histaminę. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie paklitakselu i rozpocząć leczenie objawowe, a ponownego podawania leku nie należy przeprowadzać.

Zahamowanie funkcji szpiku kostnego (głównie neutropenia) jest efektem toksycznym ograniczającym dawkę leku. Podczas leczenia należy monitorować liczbę elementów morfotycznych krwi co najmniej dwa razy w tygodniu. Pacjentom nie należy ponownie podawać leku, zanim liczba neutrofili nie wróci do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposhi), a liczba płytek krwi nie osiągnie poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposhi). W trakcie badań klinicznych większość pacjentów z sarkomem Kaposhi otrzymywała czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

Ryzyko efektów toksycznych (w tym mielosupresji III–IV stopnia ciężkości) jest większe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Podczas podawania paklitakselu w formie trzygodzinnych infuzji nie obserwuje się nasilenia efektów toksycznych u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby. Jednak przy dłuższym podawaniu paklitakselu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może występować bardziej nasilona mielosupresja. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy podawać paklitakselu. Pacjenci ci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w celu wczesnego wykrycia objawów głębokiej mielosupresji. Obecnie brakuje wystarczających danych do opracowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Brak informacji o leczeniu paklitakselem pacjentów z ciężkim cholestazą. Pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie należy leczyć paklitakselem.

Ciężkie zaburzenia przewodnictwa serca rzadko występowały. W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń przewodnictwa podczas leczenia należy zastosować odpowiednie leczenie, a przy dalszym podawaniu leku należy prowadzić ciągły monitoring czynności serca. Zaleca się monitorowanie parametrów życiowych podczas pierwszej godziny podawania paklitakselu. Podczas podawania paklitakselu może wystąpić hipotensja tętnicza, nadciśnienie tętnicze oraz bradykardia.

Ciężkie zaburzenia układu sercowo-naczyniowego częściej obserwowano u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc niż u chorych na raka piersi lub jajników. W trakcie badań klinicznych odnotowano jeden przypadek niewydolności serca po terapii paklitakselem u pacjenta z sarkomem Kaposhi zakażonego wirusem HIV.

W przypadku stosowania paklitakselu w połączeniu z doksorubicyną lub trastuzumabem w leczeniu pierwotnej chemioterapii przerzutowego raka piersi należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolę czynności serca. Pacjenci, u których planuje się taką terapię kombinowaną, powinni przed rozpoczęciem leczenia przejść szczegółowe badanie kardiologiczne, w tym EKG, echokardiografię oraz skaning MUGA. W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować czynność serca (np. co 3 miesiące). Taki monitoring pozwala na wczesne wykrycie zaburzeń czynności serca. Przy ustalaniu częstotliwości kontroli czynności komór serca należy uwzględnić skumulowaną dawkę antybiotyków antracyklinowych (w mg/m² powierzchni ciała). W przypadku wyników badań wskazujących na zaburzenia czynności serca, nawet bezobjawowe, należy dokładnie ocenić potencjalną korzyść z kontynuacji leczenia w porównaniu z możliwym ryzykiem trwałego uszkodzenia serca. W przypadku kontynuacji kombinowanej chemioterapii należy częściej kontrolować czynność serca (co 1–2 cykle).

Chociaż neuropatia obwodowa występuje często, ciężkie objawy pojawiają się rzadko. W przypadku ciężkiej neuropatii obwodowej zaleca się zmniejszenie dawki paklitakselu o 20% (u pacjentów z sarkomem Kaposhi – o 25%) w kolejnych cyklach leczenia. Neuropatia obwodowa może pojawić się już po pierwszym cyklu terapii i nasilać się w miarę kontynuacji leczenia paklitakselem. Ciężka neurotoksyczność częściej występowała u pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuc i rakiem jajników, którzy otrzymywali paklitaksel w formie trzygodzinnej infuzji w połączeniu z cyplatyną jako chemioterapię pierwszej linii, niż u pacjentów otrzymujących paklitaksel lub cyklofosfamid oddzielnie, a następnie cyplatynę. Zaburzenia czuciowe zazwyczaj osłabiają się lub ustępują w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii paklitakselem. Obecna neuropatia spowodowana poprzednią chemioterapią nie stanowi przeciwwskazania do leczenia paklitakselem.

Ponieważ paklitaksel zawiera etanol, należy uwzględnić jego możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) oraz inne możliwe efekty.

Paklitaksel zawiera polietylowany olej rycynowy, który może powodować ciężkie reakcje alergiczne.

Należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby zapobiec wstrzyknięciu paklitakselu do tętnicy, ponieważ badania na zwierzętach wykazały ciężkie reakcje tkankowe po wstrzyknięciu leku do tętnicy.

Zespół pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy.

Rzadko podczas leczenia paklitakselem opisywano rozwój zespołu pseudobłoniastego zapalenia okrężnicy, w tym przypadki, gdy pacjenci nie otrzymywali jednocześnie antybiotyków. Należy to uwzględnić w diagnostyce różnicowej w przypadku wystąpienia ciężkiej lub trwającej biegunki w trakcie lub wkrótce po leczeniu paklitakselem.

Ciężkie zapalenie błony śluzowej.

U pacjentów z sarkomem Kaposhi rzadko obserwowano ciężkie zapalenie błony śluzowej. W przypadku wystąpienia takich objawów dawkę paklitakselu należy zmniejszyć o 25%.

Zapalenie śródmiąższowe płuc.

Podczas chemioterapii paklitakselem w połączeniu z radioterapią obszaru płuc, niezależnie od kolejności, odnotowano przypadki zapalenia śródmiąższowego płuc.

Przy stosowaniu paklitakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi (cyplatyną, doksorubicyną, trastuzumabem) należy uwzględnić zalecenia dotyczące stosowania tych leków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Brak informacji na temat leczenia paklitakselem u ciężarnych kobiet. Jak i inne leki cytotoksyczne, paklitaksel może szkodliwie wpływać na płód, dlatego nie należy go stosować w okresie ciąży. Kobiety i mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne w celu zapobiegania ciąży w trakcie leczenia paklitakselem oraz co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu i niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli zajście w ciążę jednak nastąpi. W okresie leczenia paklitakselem należy przerwać karmienie piersią.

W razie potrzeby należy rozważyć kriokonserwację nasienia u mężczyzn przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem ze względu na możliwość wystąpienia bezpłodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

W okresie leczenia paklitakselem należy powstrzymać się od wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonego skupienia uwagi i szybkości reakcji psychomotorowych. Należy pamiętać, że Paklitaksel Fares zawiera alkohol, a niektóre działania niepożądane mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Sposób stosowania i dawki.

Przed rozpoczęciem leczenia paklitakselem wszyscy pacjenci powinni otrzymać leki wstępne zawierające kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe oraz antagoniście receptora H2 według następującego schematu:

Roztwór paklitakselu należy podawać dożylnie kroplowo za pomocą systemów infuzyjnych z wbudowanymi membranowymi filtrami o wielkości porów ≤ 0,22 μm.

Chemioterapia pierwszej linii raka jajnika.

Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną.

W zależności od czasu infuzji zaleca się dwie dawki paklitakselu:

• paklitaksel w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała należy podawać dożylnie w ciągu 3 godzin, następnie podać cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie;
• paklitaksel w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała podaje się w formie 24-godzinnej infuzji dożylnej, następnie podaje się cisplatynę w dawce 75 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia drugiej linii raka jajnika.

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Zwykle należy podać nie więcej niż 4 cykle z odstępami co 3 tygodnie.

Adiuwantowa chemioterapia raka piersi.

Paklitaksel należy podawać po terapii antybiotykami antynowotworowymi lub cyklofosfamidem. Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnej infuzji dożylnej. Należy przeprowadzić 4 cykle z odstępami co 3 tygodnie.

Chemioterapia pierwszej linii raka piersi.

W przypadku stosowania w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m² powierzchni ciała) paklitaksel należy podawać 24 godziny po podaniu doksorubicyny.

Zalecana dawka paklitakselu to 220 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

W przypadku stosowania kombinowanego z trastuzumabem paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych z odstępami między cyklami co 3 tygodnie. Paklitaksel można podawać następnego dnia po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu lub bezpośrednio po podaniu kolejnych dawek trastuzumabu, jeśli poprzednie podanie zostało dobrze tolerowane.

Chemioterapia drugiej linii raka piersi.

Paklitaksel zaleca się podawać w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia rozsianego nieosobliwokomórkowego raka płuca.

Zalecany jest schemat leczenia kombinowanego paklitakselem i cisplatyną. Paklitaksel podaje się w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnych, następnie stosuje się cisplatynę w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała. Odstęp między cyklami leczenia – 3 tygodnie.

Chemioterapia sarkomu Kaposiego u chorych na AIDS.

Zalecana dawka leku to 100 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych infuzji dożylnej co 2 tygodnie.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby przeciwwskazane jest podawanie paklitakselu.

Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Brak wystarczających danych dotyczących modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Następujące dawki paklitakselu należy dostosować indywidualnie w zależności od tolerancji pacjenta.

Powtórne podania są możliwe dopiero po wzroście liczby neutrofili do poziomu ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego), a liczby płytek krwi – do poziomu ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l – w przypadku sarkomu Kaposiego). U pacjentów, u których wystąpiła ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 0,5×10⁹/l przez 7 dni lub dłużej) lub ciężka neuropatia obwodowa, kolejne dawki należy zmniejszyć o 20% (u pacjentów z sarkomem Kaposiego – o 25%).

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej.

Przed zastosowaniem stężenie do sporządzenia roztworu do infuzji Paklitaksel Fares należy rozcieńczyć, zachowując zasady aseptyki, 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 5% roztworem glukozy w 0,9% roztworze chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy w roztworze Ringera do końcowej stężenia 0,3–1,2 mg/ml.

W przypadku wielokrotnego pobierania stężenia z fiolki lek zachowuje stabilność mikrobiologiczną, fizyczną i chemiczną do 28 dni przy temperaturze 25 °C.

Roztwory do infuzji przygotowane przez rozcieńczenie Paklitakselu Fares 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy są fizycznie i chemicznie stabilne przez 51 godzin przy przechowywaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C oraz przez 14 dni przy przechowywaniu w temperaturze 2–8 °C. Schłodzony środek może wytrącać osad, ale może się rozpuścić po pozostawieniu w pomieszczeniu (w temperaturze pokojowej 25 °C). Należy zutylizować fiolkę, jeśli roztwór jest mętny lub jeśli osad nie rozpuszcza się ponownie. Zamarzanie nie wpływa na termin przydatności. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik powinien nadzorować czas i warunki przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach aseptycznych.

Przygotowane roztwory do infuzji mogą być mętne, co wynika ze składu nośnika. Filtracja nie pozwala wyeliminować mętności. Roztwór paklitakselu należy podawać przez wbudowane w systemy infuzyjne membranowe filtry o wielkości porów < 0,22 μm. Podczas podawania przez taki system nie obserwuje się istotnych strat aktywności substancji czynnej.

Przygotowane roztwory do infuzji nie wymagają ochrony przed światłem.

Były pojedyncze doniesienia o wytrącaniu osadu w roztworze do infuzji podczas podawania (zazwyczaj na końcu 24-godzinnego okresu podawania). Choć dokładne przyczyny powstawania osadu nie zostały wyjaśnione, prawdopodobnie zjawisko to wynika z przesycenia roztworu do infuzji. Aby zmniejszyć ryzyko powstawania osadu, roztwór do infuzji należy podawać natychmiast po rozcieńczeniu i unikać nadmiernego wstrząsania, wibracji i mieszania. System infuzyjny należy dokładnie przepłukać przed użyciem. W trakcie podawania należy regularnie kontrolować wygląd zewnętrznego roztworu i w przypadku stwierdzenia osadu przerwać infuzję.

Aby zminimalizować wyciąganie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z worków infuzyjnych, systemów lub innego sprzętu medycznego z plastycznej poli(chlorku winylu) (PVC), rozcieńczone roztwory do infuzji należy przechowywać w pojemnikach z materiałów niezawierających PVC (butelkach szklanych, polipropylenu, workach z polipropylenu, poliolefiny) i podawać za pomocą systemów infuzyjnych z polietylenu. Filtry można podłączać krótkimi rurkami z PVC, co nie powoduje istotnego wyciągania DEHP.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania paklitakselu u dzieci nie zostały ustalone, dlatego paklitaksel nie jest zalecany do stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie.

Objawy: głównymi przewidywanymi powikłaniami przedawkowania są supresja szpiku kostnego, neuropatia obwodowa, zapalenie błon śluzowych.

Leczenie: w przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i prowadzić leczenie objawowe z kontrolą liczby elementów morfotycznych krwi i stanu funkcji narządów życiowych. Antydotum do paklitakselu nie jest znane.

Efekty uboczne.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, poniższe dane oparte są na zbiorczych informacjach dotyczących bezpieczeństwa u 812 pacjentów z nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem w badaniach klinicznych. Ze względu na istotne różnice w grupie pacjentów z mięsakiem Kaposiego, na końcu tego rozdziału zawarto osobny podrozdział opisujący badanie kliniczne z udziałem 107 pacjentów z mięsakiem Kaposiego.

Jeśli nie zaznaczono inaczej, częstość i nasilenie zaobserwowanych niepożądanych zdarzeń były ogólnie podobne u pacjentów otrzymujących paklitaksel w leczeniu raka jajnika, piersi lub nie drobnokomórkowego raka płuc. Wiek pacjentów nie miał istotnego wpływu na żadne z zaobserwowanych rodzajów toksyczności leku.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości potencjalnie śmiertelne (takie jak nadciśnienie tętnicze wymagające leczenia, obrzęk naczynioruchowy, zaburzenia funkcji oddechowej wymagające stosowania leków rozszerzających oskrzela, uogólnione pokrzywki) obserwowano u 2 pacjentów (<1% pacjentów). U 34% pacjentów (17% wszystkich cykli terapii) wystąpiły nieznaczne reakcje nadwrażliwości, głównie rumień i wysypka, które nie wymagały interwencji terapeutycznej ani odstawienia paklitakselu.

Najczęstszym efektem ubocznym leczenia paklitakselem jest supresja szpiku kostnego: ciężka neutropenia (< 500/mm³) występowała u 28% pacjentów, ale nie była towarzysząca gorączce. Tylko u 1% pacjentów ciężka neutropenia trwała ≥ 7 dni. Trombocytopenia występowała u 11% pacjentów. U 3% pacjentów liczba płytek krwi spadała poniżej 50000/mm³ co najmniej raz podczas badania. Anemia występowała u 64% pacjentów, w tym ciężka (Hb < 5 mmol/l) – u 6% pacjentów (częstość i nasilenie anemii zależą od początkowego poziomu hemoglobiny).

Artalgia lub mialgia występowała u 60% pacjentów, w ciężkiej formie – u 13% pacjentów.

Zgłaszano pojedyncze przypadki zespółu rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepki (DIC), często w połączeniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Łysienie występowało u 87% pacjentów otrzymujących paklitaksel. Większość przypadków łysienia obserwowano w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia paklitakselem. Większość pacjentów doświadcza znaczącej utraty włosów (≥ 50%).

Lokalne reakcje: w miejscach wstrzyknięć może występować obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie i induracja. Przypadkowa ekstrawazacja może powodować cellulit. Zgłaszano przypadki łuszczycy skóry, czasem związane z ekstrawazacją. Możliwe są zmiany pigmentacji skóry. Pojedyncze zgłoszenia dotyczyły nawrotów reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku. Specyficzne leczenie reakcji ekstrawazacji nie jest znane. W niektórych przypadkach początek reakcji w miejscu wstrzyknięcia obserwowano natychmiast po długotrwałym wlewie lub rozwijał się z opóźnieniem 7–10 dni.

Efekty uboczne przy monoterapii paklitakselem.

Poniżej przedstawiono listę efektów ubocznych występujących u pacjentów podczas monoterapii paklitakselem w formie trzygodzinnych wlewu dożylnych w leczeniu nowotworów przerzutowych (812 pacjentów leczonych w badaniach klinicznych), a także wykrytych podczas nadzoru pozarejestrowego*. Ostatnie mogą być przypisywane paklitakselowi niezależnie od schematu leczenia.

Efekty uboczne sklasyfikowano według częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: bardzo często – infekcje (głównie dróg moczowych i górnych dróg oddechowych, w tym opryszcz, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, katar); pojedyncze przypadki zakończone śmiercią; rzadko – szok septyczny; bardzo rzadko* – zapalenie płuc, zapalenie otrzewnej, sepsa.

Ze strony układu krwi i chłonnego: bardzo często – supresja szpiku, neutropenia, anemia, trombocytopenia, leukopenia, skłonność do krwawień; bardzo rzadko* – gorączkowa neutropenia; niezwykle rzadko* – ostry białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny; częstość nieznana – zespół rozsianej wewnątrznaczyniowej krzepki krwi.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo często – nieznaczne reakcje nadwrażliwości (głównie rumień i wysypka); często – reakcje nadwrażliwości typu opóźnionego, poważne reakcje nadwrażliwości wymagające interwencji terapeutycznej (w tym hipotensja tętnicza, obrzęk naczynioruchowy, niewydolność oddechowa, uogólnione pokrzywki, dreszcze, ból pleców, ból w klatce piersiowej, tachykardia, ból brzucha, ból kończyn, nadmierne pocenie się, nadciśnienie tętnicze); rzadko* – reakcje anafilaktyczne; bardzo rzadko* – szok anafilaktyczny.

Ze strony przemiany materii: bardzo rzadko – anoreksja; częstość nieznana* – zespół lizy guza.

Ze strony psychicznej: bardzo rzadko* – dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – mrowienie, drętwienie lub osłabienie rąk i nóg (wszystkie objawy neuropatii obwodowej)*1, parestezje, senność; często – depresja, ciężka neuropatia (głównie neuropatia obwodowa), niepokój, bezsenność, zaburzenia myślenia, hipokinezja, zaburzenia chodu, hipestezja, zaburzenia smaku; rzadko* – neuropatia ruchowa (objawiająca się umiarkowanym osłabieniem mięśni dystalnych); bardzo rzadko* – neuropatia autonomiczna (powodująca bezruchowość jelit i ortostatyczną hipotensję), wielkie napady padaczkowe („grand mal”), drgawki, encefalopatia, zawroty głowy, ból głowy, ataksja. Ponadto wykazano, że neuropatie obwodowe mogą utrzymywać się ponad 6 miesięcy po zakończeniu stosowania paklitakselu.

Ze strony narządu wzroku: rzadko – suchość oczu; osłabienie wzroku; defekt pola widzenia; bardzo rzadko* – uszkodzenie nerwu wzrokowego i/lub zaburzenia wzroku (migotliwa scotoma), szczególnie u pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż zalecane; częstość nieznana* – obrzęk plamki; fotopsje; pływające zmętnienia ciała szklistego.

Ze strony narządu słuchu i błędnika: bardzo rzadko* – uszkodzenia ototoksyczne, utrata słuchu, szumy w uszach, zawroty głowy.

Ze strony serca: często – bradykardia, tachykardia, kołatanie serca, omdlenie; rzadko – niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy i omdlenie, kardiomiopatia, bezobjawowa tachykardia komorowa, tachykardia w połączeniu z bigeminacją, arytmia, ekstrasystolia; bardzo rzadko – niewydolność serca; bardzo rzadko* – migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa; częstość nieznana* – zapalenie żył.

Ze strony układu naczyniowego: bardzo często – hipotensja tętnicza; często – rozszerzenie naczyń (rumień); rzadko – nadciśnienie tętnicze, zakrzepica, zapalenie żył; bardzo rzadko* – szok; częstość nieznana* – zapalenie żył.

Ze strony układu oddechowego: często – krwawienie z nosa; rzadko* – duszność, wylew do opłucnej, zapalenie śródmiąższowe płuc, włóknienie płuc, zakrzepica tętnicy płucnej, niewydolność oddechowa; bardzo rzadko* – kaszel, nadciśnienie płucne.

Ze strony układu pokarmowego: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, ból brzucha; często – suchość w ustach, owrzodzenia w jamie ustnej, melena, wzdęcia; rzadko* – obturacja jelita, perforacja jelita, zapalenie jelita ischemiczne, ostry zapalenie trzustki; bardzo rzadko* – zakrzepica trzewna, zapalenie jelita rzekomobłoniastego, zapalenie przełyku, zaparcia, wodobrzusze, neutropenicznego zapalenie jelita, odwodnienie.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: bardzo rzadko* – martwica wątroby, encefalopatia wątrobowo (przypadki zakończone śmiercią).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – alopecia; często – przejściowe nieznaczne zmiany paznokci i skóry; suchość skóry; trądzik; rzadko – zmiana koloru paznokci; bardzo rzadko* – świąd; wysypka; zaczerwienienie; obrzęk; niezwykle rzadko* – zespół Stevensa-Johnsona; martwica nabłonka; zespół wielopostaciowy; odłuskiwcząca dermatopatia; pokrzywka; onycholiza (pacjenci otrzymujący paklitaksel powinni nosić ubrania z długimi rękawami i spodnie z długimi nogawkami w celu ochrony przed słońcem rąk i nóg); zapalenie mieszków włosowych; częstość nieznana* – twardzina; częstość nieznana – erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zaczerwienienie i obrzęk dłoni lub podeszw nóg, które może prowadzić do łuszczenia się skóry)*2.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo często – artalgia, mialgia; częstość nieznana* – toczeń układowy.

Ze strony nerek i układu moczowego: często – dysuria; rzadko – niewydolność nerek.

Ogólne zaburzenia i zaburzenia w miejscu podania: często – reakcje w miejscach wstrzyknięć (obrzęk lokalny, ból, zaczerwienienie, induracja, osłabienie, bladość i obrzęk skóry, przypadkowa ekstrawazacja może powodować cellulit, włóknienie i martwicę skóry); rzadko* – osłabienie, podwyższenie temperatury ciała, odwodnienie, obrzęk, niedobór samopoczucia. Zgłaszano pojedyncze przypadki nawrotów reakcji skórnych w miejscach poprzedniej ekstrawazacji paklitakselu po kolejnych podaniach leku.

Wskaźniki laboratoryjne: często – znaczny (5-krotnie lub więcej w porównaniu z normą) wzrost poziomu AST, ALT i fosfatazy alkalicznej; rzadko – znaczny wzrost poziomu bilirubiny; bardzo rzadko* – wzrost poziomu kreatyniny we krwi.

Opis niektórych efektów ubocznych.

U pacjentek z rakiem piersi, które otrzymały paklitaksel jako leczenie wspomagające po standardowej terapii łącznej z antracyklinami lub cyklofosfamidem (AC), w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi tylko AC, częściej obserwowano objawy toksyczności neurosensorowej, reakcje nadwrażliwości, artalgię/mialgię, anemię, infekcje, gorączkę, nudności/wymioty i biegunkę. Jednak częstość tych zjawisk odpowiadała częstości przy stosowaniu monoterapii paklitakselem, jak wspomniano powyżej.

Toxiczność układu krwionośnego i chłonnego.

Supresja szpiku jest głównym ograniczającym dawkę toksycznym efektem. Najważniejszym objawem toksyczności hematologicznej była neutropenia. W pierwszym cyklu leczenia ciężka neutropenia (< 500 komórek/mm³) występowała u 20% pacjentów. W całym okresie terapii ciężka neutropenia występowała u 39% pacjentów. Neutropenia trwająca ponad 7 dni występowała u 41% chorych, a neutropenia trwająca 30–35 dni – u 8% pacjentów. U wszystkich pacjentów poddanych obserwacji parametry hematologiczne wróciły do normy w ciągu 35 dni. Częstość wystąpienia neutropenii klasy 4 trwającej 7 dni lub dłużej wynosiła 22%.

Neutropeniczna gorączka związana z leczeniem paklitakselem wystąpiła u pacjentów podczas 1,3% cyklów terapii. W trakcie leczenia paklitakselem odnotowano trzy przypadki septyczne, które doprowadziły do śmierci.

Trombocytopenia występowała u 50% pacjentów, a ciężka trombocytopenia (< 50×10⁹/l) – u 9%. Tylko u 14% chorych liczba płytek krwi spadała poniżej poziomu 75×10⁹/l co najmniej raz w trakcie leczenia. Epizody krwawień związane z terapią paklitakselem odnotowano u mniej niż 3% pacjentów, ale były one lokalizowane.

Anemia (Hb < 11 g/dl) występowała u 61% pacjentów, a ciężka anemia (Hb < 8 g/dl) – u 10%. Transfuzje osocza erytrocytarne wymagało 21% pacjentów.

Efekty uboczne przy kombinowanej chemioterapii.

Paklitaksel z cisplatyną.

Przy terapii kombinowanej paklitakselem i cisplatyną częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, głównie neuropatii obwodowej, były większe przy podawaniu paklitakselu w dawce 175 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych wlewów dożylnych (efekty neurotoksyczne wystąpiły u 85% pacjentów, u 15% – ciężkie), niż przy podawaniu paklitakselu w dawce 135 mg/m² powierzchni ciała w formie 24-godzinnych wlewów dożylnych (efekty neurotoksyczne wystąpiły u 25% pacjentów, u 3% – ciężkie) w połączeniu z cisplatyną.

U chorych na nie drobnokomórkowego raka płuc i chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali paklitaksel przez 3 godziny z następującym podaniem cisplatyny, zwiększała się częstość występowania ciężkiej neurotoksyczności. Neuropatia obwodowa może się rozwinąć już po pierwszym cyklu leczenia i nasilać po kolejnych podaniach paklitakselu. Czasem jest przyczyną odstawienia terapii paklitakselem. Objawy sensoryczne osłabiają się lub znikają po kilku miesiącach po zakończeniu leczenia paklitakselem. Istniejąca neuropatia spowodowana wcześniejszą terapią nie jest przeciwwskazaniem do leczenia paklitakselem.

U pacjentów otrzymujących paklitaksel i cisplatynę występuje zwiększony ryzyko rozwoju niewydolności nerek w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko cisplatynę w leczeniu nowotworów ginekologicznych.

Poniżej przedstawiono wyniki dwóch dużych badań chemioterapii pierwszej linii raka jajnika (paklitaksel + cisplatyna; ponad 1050 pacjentek); dwóch badań III fazy leczenia pierwszej linii przerzutowego raka piersi: jedno badanie kombinacji z doksorubicyną (paklitaksel + doksorubicyna; 267 pacjentek), drugie badanie kombinacji z trastuzumabem (planowany analiza podgrupy paklitaksel + trastuzumab: 188 pacjentek) i dwóch badań III fazy leczenia zaawansowanych stadiów nie drobnokomórkowego raka płuc (paklitaksel + cisplatyna; ponad 360 pacjentów).

U chorych na raka jajnika, którzy otrzymywali chemioterapię pierwszej linii paklitakselem w formie trzech wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną, częstość i nasilenie efektów neurotoksycznych, artalgii/mialgii i reakcji nadwrażliwości były większe niż przy leczeniu cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną. Częstość i nasilenie supresji szpiku były mniejsze w grupie otrzymującej paklitaksel w formie trzech wlewów dożylnych w połączeniu z cisplatyną w porównaniu z grupą otrzymującą cyklofosfamid w połączeniu z cisplatyną.

Przy chemioterapii pierwszej linii przerzutowego raka piersi częstość i nasilenie neutropenii, anemii, neuropatii obwodowej, artalgii/mialgii, osłabienia, gorączki i biegunki były wyższe przy podawaniu paklitakselu w dawce 220 mg/m² powierzchni ciała w formie trzygodzinnych wlewów dożylnych 24 godziny po podaniu doksorubicyny w dawce 50 mg/m² powierzchni ciała w porównaniu ze standardową terapią 5-fluorouracyliną (500 mg/m²), doksorubicyną (50 mg/m²) i cyklofosfamidem (500 mg/m²) (schemat FAC). Częstość i nasilenie nudności i wymiotów przy terapii paklitakselem (220 mg/m²) i doksorubicyną (50 mg/m²) były mniejsze niż przy leczeniu według schematu FAC. Częściowo można to wyjaśnić stosowaniem kortykosteroidów.

Paklitaksel z trastuzumabem.

Przy chemioterapii pierwszej linii paklitakselem w formie trzygodzinnych wlewów dożylnych w połączeniu z trastuzumabem częstość niżej wymienionych niepożądanych efektów (niezależnie od ich związku przyczynowego z terapią paklitakselem lub trastuzumabem) u chorych na przerzutowy rak piersi była wyższa niż przy monoterapii paklitakselem: niewydolność serca (8% w porównaniu z 1%), infekcje (46% w porównaniu z 27%), dreszcze (42% w porównaniu z 4%), gorączka (47% w porównaniu z 23%), kaszel (42% w porównaniu z 22%), wysypka (39% w porównaniu z 18%), artalgia (37% w porównaniu z 21%), tachykardia (12% w porównaniu z 4%), biegunka (45% w porównaniu z 30%), nadciśnienie tętnicze (11% w porównaniu z 3%), krwawienie z nosa (18% w porównaniu z 4%), trądzik (11% w porównaniu z 3%), opryszcz (12% w porównaniu z 3%), przypadkowe urazy (13% w porównaniu z 3%), bezsenność (25% w porównaniu z 13%), katar (22% w porównaniu z 5%), zapalenie zatok (21% w porównaniu z 7%), reakcje w miejscach wstrzyknięć (7% w porównaniu z 1%). Różnice w częstości niektórych niepożądanych efektów mogą wynikać z większej liczby i dłuższego czasu trwania cyklów leczenia paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu z monoterapią paklitakselem. Częstość poważnych efektów ubocznych przy kombinowanej chemioterapii paklitakselem i trastuzumabem oraz monoterapii paklitakselem była porównywalna.

Paklitaksel z doksorubicyną.

Zaburzenia kurczliwości serca (spadek frakcji wyrzutowej lewej komory o więcej niż 20%) obserwowano u chorych na przerzutowy rak piersi, którzy otrzymywali doksorubicynę w połączeniu z paklitakselem, oraz u chorych, którzy otrzymywali standardową terapię 5-fluorouracyliną, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat FAC). Częstość rozwoju niewydolności serca była < 1% zarówno przy leczeniu paklitakselem w połączeniu z doksorubicyną, jak i przy standardowej terapii według schematu FAC. W przypadku kombinowanej chemioterapii trastuzumabem i paklitakselem częstość i nasilenie zaburzeń funkcji serca u chorych, którzy wcześniej otrzymywali antracyliny, były wyższe niż przy monoterapii paklitakselem (niewydolność serca I-II klasy funkcjonalnej wg klasyfikacji NYHA u 10% pacjentów w porównaniu z 0%, niewydolność serca III-IV klasy funkcjonalnej u 2% pacjentów w porównaniu z 1%). W pojedynczych przypadkach te zaburzenia były związane ze skutkiem śmiertelnym. We wszystkich przypadkach, z wyjątkiem wspomnianych pojedynczych przypadków ze skutkiem śmiertelnym, pacjenci odpowiadali na odpowiednie leczenie.

Osobliwe grupy pacjentów.

Zapalenie promieniowe zostało zarejestrowane u pacjentów poddawanych jednoczesnej radioterapii.

Efekty uboczne u chorych na AIDS z mięsakiem Kaposiego

Z wyjątkiem efektów ubocznych ze strony układu krwiotwórczego i wątroby, częstość i nasilenie niepożądanych efektów u pacjentów z mięsakiem Kaposiego i u chorych z innymi nowotworami litymi, którzy otrzymywali monoterapię paklitakselem, były porównywalne.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: możliwe podwyższenie poziomu bilirubiny, fosfatazy alkalicznej i AST obserwowano u pacjentów z normalnymi początkowymi parametrami funkcji wątroby (więcej niż połowa tych pacjentów otrzymywało inhibitory proteazy). Znaczne podwyższenie tych parametrów obserwowano w 1% przypadków.

*1 Może utrzymywać się ponad 6 miesięcy po zakończeniu stosowania paklitakselu.

*2 Jak zgłaszane w nadzorze pozarejestrowym paklitakselu.

Okres ważności. 3 lata.

Po rozcieńczeniu. Roztwory do wlewu są fizycznie i chemicznie stabilne w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez 7 dni przy przygotowaniu przez rozcieńczenie 5% roztworem glukozy i przez 14 dni przy przygotowaniu przez rozcieńczenie 0,9% roztworem chlorku sodu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór do wlewu należy podawać natychmiast po przygotowaniu. Jeśli roztwór nie jest stosowany natychmiast, użytkownik powinien nadzorować czas i warunki przechowywania. Ogólnie czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, chyba że roztwór został przygotowany w kontrolowanych i certyfikowanych warunkach bezpylnych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w miejscu chronionym przed światłem i niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Makrogolgliceryna rykiniolianowa, zawarta w składzie Paklitaksel Fares, może powodować wypłukiwanie di(2-etyloheksylu) ftalanu (DEHP) z plastycznych PVC. Intensywność tego procesu zależy od czasu działania i stężenia oleju z nasion rycynowych. Dlatego przygotowywanie, przechowywanie i podawanie roztworów do wlewu należy przeprowadzać przy użyciu pojemników i systemów nie zawierających PVC.

Nie stosować z innymi rozpuszczalnikami, oprócz wymienionych w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

5 ml lub 16,7 ml, lub 25 ml, lub 50 ml w fiolce; po 1 fiolce w tece kartonowej.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Haupt Pharma Wolfenbüttel GmbH.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Pfaffenrieder Strasse 5, Wolfratshausen, Bawaria, 82515, Niemcy.