Paclitaxel Fares

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PACTITAXEL PHARES (PaclitaxelPhaRes)

Composición:

Principio activo: paclitaxel;

1 ml de concentrado contiene 6 mg de paclitaxel;

Excipientes: ácido cítrico anhidro, glicerol polietilenglicol ricinoleato, etanol anhidro.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución ligeramente viscosa, amarillenta y libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Taxanos. Código ATC: L01CD01.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El paclitaxel es un antimitótico de origen vegetal que actúa sobre el aparato de microtúbulos celular. Estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos mediante la inhibición de la despolimerización, lo que interfiere con el proceso normal de reorganización dinámica de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares durante la mitosis y la interfase del ciclo celular. Además, el paclitaxel induce la formación de estructuras anormales o "aglomerados" de microtúbulos durante todo el ciclo celular, así como la aparición de múltiples "asteriscos" de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética

La concentración plasmática de paclitaxel tras administración intravenosa disminuye según una cinética bifásica.

La farmacocinética del paclitaxel se ha evaluado tras la infusión del fármaco en dosis de 135 y 175 mg/m² durante 3 y 24 horas, respectivamente. El período medio de semivida terminal oscila entre 3 y 52,7 horas, y los valores medios de aclaramiento total varían entre 11,6 y 24 l/h/m²; el aclaramiento total tiende a disminuir a concentraciones plasmáticas más elevadas de paclitaxel. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio oscila entre 198 y 688 l/m², lo que indica una intensa distribución extravascular y/o unión a los tejidos.

Durante las infusiones de tres horas, la farmacocinética del paclitaxel se vuelve no lineal con el aumento de la dosis. Al incrementar la dosis del fármaco en un 30 % (de 135 a 175 mg/m² de superficie corporal), la concentración máxima en plasma (Cmax) aumentó, y el área bajo la curva de la concentración en función del tiempo (AUC) aumentó en un 75 y 81 %, respectivamente.

Tras la administración de paclitaxel en una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas, el valor medio de Cmax en 19 pacientes con sarcoma de Kaposi fue de 1530 ng/ml (rango: 761–2860 ng/ml), la AUC media fue de 5619 ng·h/ml (rango: 2609–9428 ng·h/ml), el aclaramiento fue de 20,6 l/h·m² (rango: 11–38 l/h·m²), el volumen de distribución fue de 291 l/m² (rango: 121–638 l/m²) y el período de semivida en la fase terminal fue de 23,7 horas (rango: 12–33 horas).

Las fluctuaciones en el nivel de exposición sistémica al paclitaxel en cada paciente fueron mínimas. No se observa acumulación del fármaco tras múltiples ciclos de tratamiento.

Los estudios in vitro muestran que entre el 89 y el 98 % del paclitaxel se une a las proteínas plasmáticas humanas. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no influye en la unión del paclitaxel a las proteínas plasmáticas.

El metabolismo del paclitaxel en humanos no ha sido completamente elucidado. La excreción media total del fármaco sin cambios en la orina oscila entre el 1,3 y el 12,6 % de la dosis administrada, lo que indica un intenso aclaramiento no renal. Los principales productos del metabolismo son los metabolitos hidroxilados. Probablemente, el paclitaxel se metaboliza principalmente en el hígado mediante la participación de isoenzimas del sistema del citocromo P450 y se excreta por la bilis.

Tras la administración de paclitaxel marcado con isótopo radiactivo, aproximadamente el 26 %, 2 % y 6 % de la radioactividad se excretaron en las heces en forma de 6α-hidroxipaclitaxel, 3’-p-hidroxipaclitaxel y 6α-3’-p-dihidroxipaclitaxel, respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por las isoenzimas CYP2C8, CYP3A4 y conjuntamente por CYP2C8+CYP3A4. No se ha estudiado el efecto de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo del paclitaxel tras infusiones de tres horas. Los parámetros farmacocinéticos en un paciente sometido a hemodiálisis y tratado con paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones de tres horas no difirieron de los observados en pacientes sin alteración de la función renal.

En el uso combinado de paclitaxel y doxorrubicina, se ha observado un aumento en la duración de la distribución y la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos. Cuando el paclitaxel se administra inmediatamente después de la doxorrubicina, los valores de exposición sistémica total a la doxorrubicina en plasma son un 30 % más altos que cuando el paclitaxel se administra 24 horas después de la doxorrubicina.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Cáncer de ovario:
  • fármaco de primera línea para el tratamiento del cáncer de ovario, así como en combinación con cisplatino en formas extendidas de cáncer de ovario o en tumores residuales tras laparotomía de tamaño superior a 1 cm;
  • fármaco de segunda línea para el tratamiento del cáncer de ovario metastásico, cuando la terapia estándar con fármacos de platino ha resultado ineficaz.
• Cáncer de mama:
  • tratamiento adyuvante en pacientes con afectación ganglionar tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida;
  • quimioterapia primaria de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en combinación con antraciclinas o con trastuzumab cuando se detecta mediante inmunohistoquímica una sobreexpresión del oncoproteína HER-2 (3+) o cuando existen contraindicaciones para el tratamiento con antraciclinas;
  • monoterapia para cáncer de mama metastásico en pacientes a quienes no se planea terapia estándar con antraciclinas, o cuando la terapia previa con antraciclinas ha sido ineficaz.
• Cáncer de pulmón no microcítico avanzado (quimioterapia combinada con cisplatino cuando no es posible la cirugía y/o radioterapia).
• Sarcoma de Kaposi (SK) en pacientes con SIDA (terapia de segunda línea para sarcoma de Kaposi extendido cuando la terapia previa con antraciclinas liposomales ha sido ineficaz).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al paclitaxel o a otros componentes del medicamento, especialmente al aceite de ricino polietoxilado;
• neutropenia antes del inicio del tratamiento (recuento de neutrófilos < 1,5 × 10⁹/l; en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi, recuento de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/l);
• infecciones graves no controladas en el sarcoma de Kaposi;
• alteraciones hepáticas graves;
• embarazo o lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales.

Instrucciones para el personal sanitario.

Al manipular Paclitaxel FaRes, como con otros fármacos citostáticos, debe extremarse la precaución. La preparación de soluciones para infusión debe realizarse por personal capacitado en una zona especialmente designada, cumpliendo todas las normas de asepsia. Se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el contacto de las soluciones de paclitaxel con la piel y las membranas mucosas, utilizando para ello ropa de protección (batas, gorros, mascarillas, gafas y guantes desechables). Si ocurre un derrame accidental, las áreas afectadas de la piel deben lavarse inmediatamente con agua y jabón. Pueden aparecer sensación de picor, calor y enrojecimiento en las zonas expuestas. Si el medicamento entra en contacto con las membranas mucosas, estas deben lavarse cuidadosamente con abundante agua. La inhalación de soluciones de paclitaxel puede provocar disnea, dolor torácico, escozor en la garganta y náuseas.

Al enfriar los frascos sin abrir, puede formarse un precipitado en el medicamento, que se disuelve mediante agitación suave o incluso sin agitación al alcanzar la temperatura ambiente. Este fenómeno no afecta a la calidad del producto. Sin embargo, si la solución permanece turbia o contiene un precipitado no disuelto, no debe utilizarse el medicamento; el frasco debe destruirse según el procedimiento establecido para la eliminación de residuos peligrosos.

Eliminación.

Las soluciones no utilizadas, así como los instrumentos y materiales que hayan estado en contacto con paclitaxel, deben eliminarse de acuerdo con el procedimiento hospitalario estándar para la eliminación de residuos citotóxicos, conforme a la normativa vigente sobre gestión de residuos peligrosos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La premedicación con cimetidina no afecta al aclaramiento del paclitaxel.

En el tratamiento combinado de cáncer de ovario con paclitaxel y cisplatino, se recomienda administrar el paclitaxel antes que el cisplatino. En este caso, el perfil de seguridad es similar al de la monoterapia con paclitaxel. Si, por el contrario, el paclitaxel se administra después del cisplatino, se observa una mayor supresión mielosupresora y el aclaramiento del paclitaxel se reduce aproximadamente en un 20 %. El riesgo de insuficiencia renal en pacientes con cáncer de ovario que reciben terapia combinada con paclitaxel y cisplatino es mayor que con monoterapia con cisplatino.

Dado que la eliminación de la doxorrubicina y sus metabolitos activos puede reducirse al acortar el intervalo entre la administración de paclitaxel y doxorrubicina, en la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

El metabolismo del paclitaxel es catalizado parcialmente por las isoformas CYP2C8 y CYP3A4 del citocromo P450. Estudios clínicos han demostrado que la transformación metabólica principal en humanos es la mediada por CYP2C8, que convierte al paclitaxel en 6α-hidroxipaclitaxel. No se espera una interacción clínicamente relevante con otras enzimas aparte de CYP2C8. La administración concomitante de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, no retarda la eliminación del paclitaxel, por lo que ambos medicamentos pueden usarse simultáneamente sin ajuste de dosis. La información sobre posibles interacciones del paclitaxel con inductores e inhibidores de CYP3A4 es limitada; por tanto, se requiere precaución al usar simultáneamente inhibidores (por ejemplo, ketoconazol y otros antifúngicos derivados del imidazol, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozilo, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir y nelfinavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, efavirenz, nevirapina) de las isoformas CYP2C8 y CYP3A4.

Estudios de farmacocinética del paclitaxel en pacientes con sarcoma de Kaposi que recibieron terapia concomitante con múltiples fármacos muestran una reducción significativa del aclaramiento sistémico del paclitaxel con el uso simultáneo de nelfinavir y ritonavir, pero no con indinavir. La información sobre la interacción del paclitaxel con otros inhibidores de proteasas es insuficiente; por lo tanto, el paclitaxel debe usarse con precaución en pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de proteasas.

Características de aplicación.

El tratamiento con Paclitaxel FaRes debe realizarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos antineoplásicos. Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, debe estar disponible el equipo de reanimación adecuado.

Dado que durante la administración del medicamento es posible la extravasación, se recomienda observar cuidadosamente la zona de infusión en busca de signos de posible infiltración.

Antes de la administración de paclitaxel, los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2. En caso de uso combinado con cisplatino, Paclitaxel FaRes debe administrarse antes del cisplatino.

Reacciones graves de hipersensibilidad, caracterizadas por disnea, hipotensión arterial (que requiere medidas terapéuticas adecuadas), edema angioneurótico y urticaria generalizada, se han observado en menos del 1 % de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Es probable que estos síntomas sean reacciones mediadas por histamina. En caso de aparición de reacciones graves de hipersensibilidad, la infusión de paclitaxel debe interrumpirse inmediatamente y debe iniciarse un tratamiento sintomático, no debiendo volver a administrarse el medicamento.

Depresión de la función de la médula ósea (principalmente neutropenia) es el efecto tóxico que limita la dosis del medicamento. Durante el tratamiento, se debe determinar el recuento de elementos formes de la sangre al menos dos veces por semana. No se debe volver a administrar el medicamento hasta que el recuento de neutrófilos se recupere a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi) y el de plaquetas a ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en caso de sarcoma de Kaposi). En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes con sarcoma de Kaposi recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF).

El riesgo de efectos tóxicos (especialmente mielosupresión de grado III-IV) es mayor en pacientes con alteraciones de la función hepática. Al administrar paclitaxel mediante infusiones de tres horas, no se observa un aumento de los efectos tóxicos en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, durante la administración prolongada de paclitaxel, en pacientes con alteraciones moderadas de la función hepática puede observarse una mielosupresión más pronunciada. No se debe administrar paclitaxel a pacientes con alteraciones graves de la función hepática. Dichos pacientes deben mantenerse bajo estrecha vigilancia para detectar signos de mielosupresión profunda. Actualmente, no hay suficientes datos para formular recomendaciones sobre el ajuste posológico en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función hepática. No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en pacientes con colestasis grave. No se debe tratar con paclitaxel a pacientes con insuficiencia renal grave.

Alteraciones graves de la conducción cardíaca se han observado raramente. En caso de aparición de alteraciones graves de la conducción durante el tratamiento con este medicamento, se debe iniciar un tratamiento adecuado y, si se continúa la administración del medicamento, se debe realizar un monitoreo continuo de la función cardíaca. Se recomienda vigilar las funciones vitales durante la primera hora de administración de paclitaxel. Durante la infusión de paclitaxel pueden presentarse hipotensión arterial, hipertensión arterial y bradicardia.

Las alteraciones cardiovasculares graves se observan con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que en pacientes con cáncer de mama o de ovario. En estudios clínicos se registró un caso de insuficiencia cardíaca tras la terapia con paclitaxel en un paciente con sarcoma de Kaposi y SIDA.

Si paclitaxel se utiliza en combinación con doxorrubicina o trastuzumab para la quimioterapia primaria del cáncer de mama metastásico, debe prestarse especial atención al control de la función cardíaca. Los pacientes que van a recibir esta terapia combinada deben someterse a una evaluación cardiológica exhaustiva antes del inicio del tratamiento, que incluya ECG, ecocardiografía y gammagrafía con MUGA. Durante el tratamiento, la función cardíaca debe controlarse regularmente (por ejemplo, cada 3 meses). Este monitoreo permite detectar precozmente alteraciones de la función cardíaca. Al decidir la frecuencia del control de la función ventricular, debe considerarse la dosis acumulada de antraciclinas (en mg/m² de superficie corporal). Si los resultados de los estudios indican alteraciones de la función cardíaca, incluso asintomáticas, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento continuado frente al riesgo posible de daño cardíaco, a veces irreversible. Si se continúa la quimioterapia combinada, debe aumentarse la frecuencia del control de la función cardíaca (cada 1-2 ciclos).

Aunque la neuropatía periférica es frecuente, los síntomas graves son raros. En casos de neuropatía periférica grave, en ciclos posteriores de tratamiento se recomienda reducir la dosis de paclitaxel en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %). La neuropatía periférica puede desarrollarse ya tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con la continuación del tratamiento con paclitaxel. La neurotoxicidad grave ha sido más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y cáncer de ovario que recibieron paclitaxel como primera línea de quimioterapia mediante infusión de tres horas en combinación con cisplatino, en comparación con pacientes que recibieron paclitaxel solo o ciclofosfamida seguida de cisplatino. Las alteraciones sensoriales suelen mejorar o desaparecer en varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía previa debida a quimioterapia anterior no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

Dado que paclitaxel contiene etanol, debe tenerse en cuenta su posible efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) y otros efectos posibles.

Paclitaxel contiene aceite de ricino polietoxilado, que puede provocar reacciones alérgicas graves.

Debe tomarse toda precaución para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que estudios en animales han mostrado reacciones tisulares graves tras la administración intraarterial del medicamento.

Colitis pseudomembranosa.

Rara vez se han notificado casos de colitis pseudomembranosa durante el tratamiento con paclitaxel, incluso en pacientes que no recibían antibióticos simultáneamente. Esta posibilidad debe considerarse en el diagnóstico diferencial ante la aparición de diarrea grave o persistente durante o poco después del tratamiento con paclitaxel.

Mucositis grave.

En pacientes con sarcoma de Kaposi, rara vez se ha observado mucositis grave. Si aparecen tales reacciones, la dosis de paclitaxel debe reducirse en un 25 %.

Neumonitis intersticial.

Durante la quimioterapia con paclitaxel combinada con radioterapia en la zona pulmonar, independientemente del orden de administración, se han observado casos de neumonitis intersticial.

Al utilizar paclitaxel en combinación con otros medicamentos antineoplásicos (cisplatino, doxorrubicina, trastuzumab), deben tenerse en cuenta las recomendaciones específicas para el uso de dichos medicamentos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existe información sobre el tratamiento con paclitaxel en mujeres embarazadas. Como otros agentes citotóxicos, paclitaxel puede tener efectos perjudiciales sobre el feto, por lo que no debe administrarse durante el embarazo. Tanto mujeres como hombres deben utilizar métodos anticonceptivos para prevenir el embarazo durante el tratamiento con paclitaxel y al menos 6 meses después de finalizarlo, e informar inmediatamente al médico si se produce un embarazo. Durante el tratamiento con paclitaxel debe suspenderse la lactancia.

En caso necesario, debe considerarse la criopreservación del esperma en hombres antes del inicio del tratamiento con paclitaxel debido al riesgo de infertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Durante el tratamiento con paclitaxel, debe evitarse cualquier actividad potencialmente peligrosa que requiera alta concentración y rapidez de las reacciones psicomotoras. Debe tenerse en cuenta que Paclitaxel FaRes contiene alcohol, y que algunos efectos adversos pueden afectar negativamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento con paclitaxel, todos los pacientes deben recibir una premedicación con corticosteroides, medicamentos antihistamínicos y antagonistas de los receptores H2 según el siguiente esquema:

Medicamento	Dosis	Momento de la administración
Dexametasona	20 mg por vía oral o intravenosa (8-20 mg – para pacientes con sarcoma de Kaposi)	Por vía oral: aproximadamente 6 y 12 horas antes de la administración de paclitaxel. Por vía intravenosa: 30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Difenhidramina (o un antihistamínico equivalente)	50 mg intravenosos	30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.
Cimetidina o ranitidina	300 mg intravenosos 50 mg intravenosos	30-60 minutos antes de la administración de paclitaxel.

La solución de paclitaxel debe administrarse por vía intravenosa en forma de perfusión continua mediante sistemas de perfusión que incluyan filtros de membrana integrados con tamaño de poro ≤ 0,22 μm.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario.

Se recomienda un régimen combinado de tratamiento con paclitaxel y cisplatino.

Según la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel:

• Paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa durante 3 horas, seguido de la administración de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.
• Paclitaxel en dosis de 135 mg/m² de superficie corporal debe administrarse mediante perfusión intravenosa de 24 horas, seguido de la administración de cisplatino en dosis de 75 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de ovario.

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante tres perfusiones intravenosas. Habitualmente no se deben administrar más de 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama.

El paclitaxel debe administrarse tras el tratamiento con antraciclinas o ciclofosfamida. Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante tres perfusiones intravenosas. Se deben realizar 4 ciclos con intervalos de 3 semanas.

Quimioterapia de primera línea para el cáncer de mama.

Cuando se utiliza en combinación con doxorrubicina (50 mg/m² de superficie corporal), el paclitaxel debe administrarse 24 horas después de la doxorrubicina.

La dosis recomendada de paclitaxel es de 220 mg/m² de superficie corporal, administrado mediante perfusiones intravenosas de tres horas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de tres horas con intervalos de 3 semanas entre ciclos. El paclitaxel puede administrarse al día siguiente de la primera dosis de trastuzumab o inmediatamente después de las siguientes dosis de trastuzumab, siempre que la administración previa haya sido bien tolerada.

Quimioterapia de segunda línea para el cáncer de mama.

Se recomienda administrar paclitaxel en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante tres perfusiones intravenosas. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Quimioterapia para el carcinoma pulmonar no microcítico avanzado.

Se recomienda un régimen combinado de tratamiento con paclitaxel y cisplatino. El paclitaxel debe administrarse en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante perfusiones intravenosas de tres horas, seguido del uso de cisplatino en dosis de 80 mg/m² de superficie corporal. El intervalo entre ciclos de tratamiento es de 3 semanas.

Tratamiento del sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA.

La dosis recomendada del medicamento es de 100 mg/m² de superficie corporal mediante tres perfusiones intravenosas cada 2 semanas.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática.

Existen datos insuficientes sobre la dosificación en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. Está contraindicado el uso de paclitaxel en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal.

Existen datos insuficientes sobre el ajuste de la dosis en pacientes con alteraciones de la función renal.

Las siguientes dosis de paclitaxel deben ajustarse según la tolerancia individual del paciente.

Las administraciones repetidas solo son posibles tras la recuperación del recuento de neutrófilos a un nivel ≥ 1,5×10⁹/l (≥ 1,0×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi) y de las plaquetas a un nivel ≥ 100×10⁹/l (≥ 75×10⁹/l en el caso del sarcoma de Kaposi). En pacientes que hayan presentado neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 0,5×10⁹/l durante 7 días o más) o neuropatía periférica grave, las siguientes dosis deben reducirse en un 20 % (en pacientes con sarcoma de Kaposi, en un 25 %).

Preparación de la solución para perfusión intravenosa.

Antes de su uso, el concentrado para la preparación de la solución de perfusión Paclitaxel FaRes debe diluirse, siguiendo las normas de asepsia, con solución de cloruro de sodio al 0,9 %, solución de glucosa al 5 %, solución de glucosa al 5 % en solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en solución de Ringer, hasta una concentración final de 0,3-1,2 mg/ml.

Cuando se extrae múltiples veces el concentrado del frasco, el medicamento mantiene su estabilidad microbiológica, física y química hasta 28 días a una temperatura de 25 °C.

Las soluciones para perfusión preparadas diluyendo Paclitaxel FaRes con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % son físicamente y químicamente estables durante 51 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C, y durante 14 días si se almacenan a una temperatura de 2-8 °C. El producto refrigerado puede precipitarse, pero puede volver a disolverse al mantenerse a temperatura ambiente (25 °C). Debe desecharse el frasco si la solución está turbia o si el precipitado no se disuelve completamente. La congelación no afecta al periodo de validez. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe supervisar la duración y condiciones de almacenamiento. Generalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder de 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, a menos que la solución se haya preparado bajo condiciones asépticas controladas y certificadas.

Las soluciones para perfusión preparadas pueden presentar turbidez debido a la composición del vehículo. La filtración no elimina la turbidez. La solución de paclitaxel debe administrarse a través de filtros de membrana integrados en los sistemas de perfusión con tamaño de poro < 0,22 μm. No se observan pérdidas significativas de actividad del principio activo al administrarse mediante este sistema.

Las soluciones para perfusión preparadas no requieren protección contra la luz.

Se han recibido informes aislados sobre la aparición de precipitado en la solución para perfusión durante la administración (generalmente al final del período de 24 horas). Aunque las causas exactas de la formación del precipitado no se han determinado, probablemente este fenómeno se deba a la sobresaturación de la solución para perfusión. Para reducir el riesgo de formación de precipitado, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de la dilución y deben evitarse sacudidas, vibraciones y agitaciones excesivas. El sistema de perfusión debe enjuagarse cuidadosamente antes de su uso. Durante la administración, debe controlarse regularmente el aspecto externo de la solución y, si se detecta precipitado, debe interrumpirse la perfusión.

Para minimizar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) desde bolsas, sistemas de perfusión u otro equipo médico de cloruro de polivinilo (PVC) plastificado, las soluciones diluidas para perfusión deben almacenarse en recipientes fabricados con materiales que no contengan PVC (frascos de vidrio, polipropileno, bolsas de polipropileno o poliolefina) y administrarse mediante sistemas de perfusión de polietileno. Los filtros pueden conectarse mediante tubos cortos de PVC, lo cual no provoca una lixiviación significativa de DEHP.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de paclitaxel en niños no han sido establecidas; por lo tanto, no se recomienda su uso en esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Síntomas: las principales complicaciones esperadas de la sobredosificación son supresión de la médula ósea, neuropatía periférica y mucositis.

Tratamiento: en caso de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente el uso del medicamento y administrarse tratamiento sintomático con control del recuento sanguíneo y del estado de las funciones de órganos vitales. No se conoce antídoto para el paclitaxel.

Reacciones adversas.

A menos que se indique lo contrario, los resultados descritos a continuación se basan en datos acumulados de seguridad de 812 pacientes con tumores sólidos que recibieron paclitaxel como monoterapia en estudios clínicos. Debido a las características particulares del grupo de pacientes con sarcoma de Kaposi, al final de esta sección se incluye un apartado especial que describe un estudio clínico con participación de 107 pacientes con sarcoma de Kaposi.

A menos que se indique lo contrario, la frecuencia y gravedad de los eventos adversos registrados fueron generalmente similares en pacientes que recibieron paclitaxel para el tratamiento del cáncer de ovario, cáncer de mama o cáncer de pulmón no microcítico. La edad de los pacientes no influyó significativamente en ninguno de los tipos de toxicidad detectados.

Reacciones de hipersensibilidad graves potencialmente mortales (tales como hipotensión arterial que requiere tratamiento, angioedema, alteraciones respiratorias que requieren uso de broncodilatadores, urticaria generalizada) se observaron en 2 pacientes (<1 % de los pacientes). El 34 % de los pacientes (17 % de todos los ciclos de tratamiento) presentaron reacciones leves de hipersensibilidad, principalmente sofocos y erupciones cutáneas, que no requirieron intervención terapéutica ni interrupción del tratamiento con paclitaxel.

El efecto adverso más común durante el tratamiento con paclitaxel es la supresión de la médula ósea: la neutropenia grave (< 500/mm³) se observó en el 28 % de los pacientes, pero no se asoció con casos de fiebre. Solo el 1 % de los pacientes tuvo neutropenia grave durante ≥ 7 días. La trombocitopenia se observó en el 11 % de los pacientes. En el 3 % de los pacientes, el recuento de plaquetas descendió a <50000/mm³ al menos una vez durante el estudio. La anemia se observó en el 64 % de los pacientes, incluyendo casos graves (Hb < 5 mmol/l) en el 6 % de los pacientes (la frecuencia y gravedad de la anemia dependen del nivel inicial de hemoglobina).

Artralgia o mialgia se observaron en el 60 % de los pacientes, en forma grave en el 13 % de los pacientes.

Se han notificado casos aislados de síndrome de coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo en combinación con sepsis o disfunción multiorgánica.

La alopecia se observó en el 87 % de los pacientes que recibieron paclitaxel. La mayoría de los casos de alopecia ocurrieron durante el primer mes tras el inicio del tratamiento con paclitaxel. La mayoría de los pacientes que experimentan alopecia esperan una pérdida significativa del cabello (≥ 50 %).

Reacciones locales: en los sitios de inyección puede observarse edema local, dolor, eritema e induración. La extravasación accidental puede provocar celulitis. Se han notificado casos de descamación de la piel, a veces asociada con extravasación. Pueden ocurrir cambios en la pigmentación cutánea. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco. El tratamiento específico para las reacciones por extravasación aún no se conoce. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio de inyección se observó inmediatamente tras la infusión prolongada o se desarrolló con retraso de 7–10 días.

Reacciones adversas durante la monoterapia con paclitaxel.

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas que ocurrieron en pacientes tratados con paclitaxel como monoterapia mediante infusiones de tres horas en el tratamiento de formas metastásicas de cáncer (812 pacientes tratados en estudios clínicos), así como aquellas detectadas durante la vigilancia poscomercialización*. Estas últimas pueden atribuirse al paclitaxel independientemente del régimen de tratamiento.

Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – infecciones (principalmente del tracto urinario y vías respiratorias superiores, incluyendo herpes simple, candidiasis oral, faringitis, rinitis), en casos aislados con resultado fatal; poco frecuentes – shock séptico; raras* – neumonía, peritonitis, sepsis.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuentes – mielosupresión, neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, tendencia al sangrado; raras* – neutropenia febril; muy raras* – leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico; frecuencia desconocida – síndrome de coagulación intravascular diseminada.

Trastornos del sistema inmunitario: muy frecuentes – reacciones leves de hipersensibilidad (principalmente sofocos y erupciones cutáneas); poco frecuentes – reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, reacciones graves de hipersensibilidad que requieren medidas terapéuticas (incluyendo hipotensión arterial, angioedema, distress respiratorio, urticaria generalizada, escalofríos, dolor de espalda, dolor en el pecho, taquicardia, dolor abdominal, dolor en extremidades, sudoración profusa, hipertensión arterial); raras* – reacciones anafilácticas; muy raras* – shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo: muy raras – anorexia; frecuencia desconocida* – síndrome de lisis tumoral.

Trastornos psiquiátricos: muy raras* – confusión.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – entumecimiento, hormigueo o debilidad en manos y pies (todos síntomas de neuropatía periférica)*1, parestesia, somnolencia; frecuentes – depresión, neuropatía grave (principalmente neuropatía periférica), nerviosismo, insomnio, alteración del pensamiento, hipocinesia, alteración de la marcha, hipestesia, alteración del gusto; raras* – neuropatía motora (manifestada como debilidad moderadamente pronunciada de los músculos distales); muy raras* – neuropatía autonómica (que conduce a obstrucción intestinal paralítica y hipotensión ortostática), crisis epilépticas generalizadas («grand mal»), convulsiones, encefalopatía, vértigo, cefalea, ataxia. Además, se ha demostrado que las neuropatías periféricas pueden persistir más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel.

Trastornos oculares: poco frecuentes – sequedad ocular; disminución de la agudeza visual; defecto del campo visual; muy raras* – lesión del nervio óptico y/o alteraciones visuales (escotoma parpadeante), especialmente en pacientes que recibieron dosis superiores a las recomendadas; frecuencia desconocida* – edema macular; fotopsia; cuerpos flotantes en el humor vítreo.

Trastornos del oído y del laberinto: muy raras* – ototoxicidad, pérdida auditiva, acúfenos, vértigo.

Trastornos cardíacos: frecuentes – bradicardia, taquicardia, palpitaciones, síncope; poco frecuentes – insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular y síncope, cardiomiopatía, taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminia, arritmia, extrasístoles; raras – insuficiencia cardíaca; muy raras* – fibrilación auricular, taquicardia supraventricular; frecuencia desconocida* – flebitis.

Trastornos vasculares: muy frecuentes – hipotensión arterial; frecuentes – vasodilatación (sofocos); poco frecuentes – hipertensión arterial, trombosis, tromboflebitis; muy raras* – shock; frecuencia desconocida* – flebitis.

Trastornos respiratorios: frecuentes – epistaxis; raras* – disnea, derrame pleural, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, embolia pulmonar, insuficiencia respiratoria; muy raras* – tos, hipertensión pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea, inflamación de mucosas, estomatitis, dolor abdominal; frecuentes – sequedad bucal, úlceras bucales, melena, dispepsia; raras* – obstrucción intestinal, perforación intestinal, colitis isquémica, pancreatitis aguda; muy raras* – trombosis mesentérica, colitis pseudomembranosa, esofagitis, estreñimiento, ascitis, colitis neutropénica, deshidratación.

Trastornos hepatobiliares: muy raras* – necrosis hepática, encefalopatía hepática (se han notificado casos con resultado fatal).

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: muy frecuentes – alopecia; frecuentes – cambios transitorios leves en uñas y piel; sequedad cutánea; acné; poco frecuentes – cambio de color de las uñas; raras* – prurito; erupción cutánea; eritema; edema; muy raras* – síndrome de Stevens-Johnson; necrólisis epidérmica; eritema multiforme; dermatitis exfoliativa; urticaria; onicolisis (los pacientes que reciben paclitaxel deben usar ropa de manga larga y pantalones largos para proteger brazos y piernas del sol); foliculitis; frecuencia desconocida* – esclerodermia; frecuencia desconocida – eritrodisestesia palmar-plantar (enrojecimiento e hinchazón de palmas o plantas de los pies, que puede provocar descamación de la piel)*2.

Trastornos del sistema musculoesquelético: muy frecuentes – artralgia, mialgia; frecuencia desconocida* – lupus eritematoso sistémico.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – disuria; raras – insuficiencia renal.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – reacciones en los sitios de inyección (edema localizado, dolor, eritema, induración, debilidad, decoloración e hinchazón de la piel, la extravasación accidental puede provocar celulitis, fibrosis y necrosis de la piel); raras* – astenia, fiebre, deshidratación, edema, malestar general. Existen informes aislados de recurrencia de reacciones cutáneas en sitios de extravasación previa de paclitaxel tras administraciones posteriores del fármaco.

Hallazgos de laboratorio: frecuentes – aumento significativo (5 veces o más respecto a lo normal) de los niveles de AST, ALT y fosfatasa alcalina; poco frecuentes – aumento significativo del nivel de bilirrubina; raras* – aumento del nivel de creatinina en sangre.

Descripción de algunas reacciones adversas.

En pacientes con cáncer de mama que recibieron paclitaxel como tratamiento adyuvante tras terapia combinada estándar con antraciclinas o ciclofosfamida (AC), en comparación con pacientes que solo recibieron AC, se observaron con mayor frecuencia signos de toxicidad neurosensorial, reacciones de hipersensibilidad, artralgia/mialgia, anemia, infecciones, fiebre, náuseas/vómitos y diarrea. Sin embargo, la frecuencia de estos eventos fue comparable a la observada con la monoterapia con paclitaxel, como se indicó anteriormente.

Efecto tóxico sobre el sistema sanguíneo y linfático.

La mielosupresión es el efecto tóxico limitante de dosis principal. La manifestación más significativa de la toxicidad hematológica fue la neutropenia. Durante el primer ciclo de tratamiento, la neutropenia grave (< 500 células/mm³) se observó en el 20 % de los pacientes. Durante todo el período de tratamiento, la neutropenia grave se observó en el 39 % de los pacientes. La neutropenia que duró más de 7 días se registró en el 41 % de los pacientes, y la neutropenia que duró entre 30 y 35 días se observó en el 8 % de los pacientes. En todos los pacientes bajo observación, los parámetros hematológicos se normalizaron dentro de los 35 días. La frecuencia de neutropenia grado 4 que duró 7 días o más fue del 22 %.

La fiebre neutropénica asociada al tratamiento con paclitaxel se observó en el 1,3 % de los ciclos de tratamiento. Durante el tratamiento con paclitaxel se notificaron tres episodios sépticos que condujeron a resultado fatal.

La trombocitopenia se observó en el 50 % de los pacientes, y trombocitopenia grave (< 50×10⁹/l) en el 9 %. Solo en el 14 % de los pacientes el recuento de plaquetas descendió por debajo de 75×10⁹/l al menos una vez durante el tratamiento. Los episodios de sangrado relacionados con el tratamiento con paclitaxel se observaron en menos del 3 % de los pacientes, pero fueron localizados.

La anemia (Hb < 11 g/dl) se observó en el 61 % de los pacientes, y anemia grave (Hb < 8 g/dl) en el 10 %. El 21 % de los pacientes requirió transfusiones de eritrocitos.

Reacciones adversas durante la quimioterapia combinada.

Paclitaxel con cisplatino.

Durante la terapia combinada con paclitaxel y cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, principalmente neuropatía periférica, fueron mayores cuando el paclitaxel se administró en dosis de 175 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de tres horas (efectos neurotóxicos observados en el 85 % de los pacientes, graves en el 15 %) que cuando se administró en dosis de 135 mg/m² mediante infusiones intravenosas de 24 horas (efectos neurotóxicos observados en el 25 % de los pacientes, graves en el 3 %) en combinación con cisplatino.

En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico y en pacientes con cáncer de ovario que recibieron paclitaxel durante 3 horas seguido de cisplatino, aumentó la frecuencia de casos de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede desarrollarse tras el primer ciclo de tratamiento y empeorar con las administraciones posteriores de paclitaxel. A veces es causa de interrupción del tratamiento con paclitaxel. Los síntomas sensoriales mejoran o desaparecen varios meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel. La neuropatía preexistente debido a tratamiento previo no es una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel.

En pacientes que recibieron paclitaxel y cisplatino, el riesgo de desarrollar insuficiencia renal es mayor en comparación con pacientes que solo recibieron cisplatino en el tratamiento de tumores ginecológicos.

A continuación se presentan los resultados de dos grandes estudios de quimioterapia de primera línea en cáncer de ovario (paclitaxel + cisplatino; más de 1050 pacientes); dos estudios de fase III de tratamiento de primera línea en cáncer de mama metastásico: un estudio de combinación con doxorrubicina (paclitaxel + doxorrubicina; 267 pacientes), otro estudio de combinación con trastuzumab (análisis planificado de subpoblación paclitaxel + trastuzumab: 188 pacientes) y dos estudios de fase III en estadios avanzados de cáncer de pulmón no microcítico (paclitaxel + cisplatino; más de 360 pacientes).

En pacientes con cáncer de ovario que recibieron quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante tres infusiones intravenosas en combinación con cisplatino, la frecuencia y gravedad de los efectos neurotóxicos, artralgia/mialgia y reacciones de hipersensibilidad fueron mayores que con el tratamiento con ciclofosfamida en combinación con cisplatino. La frecuencia y gravedad de la mielosupresión fueron menores en el grupo que recibió paclitaxel mediante tres infusiones intravenosas en combinación con cisplatino, en comparación con el grupo que recibió ciclofosfamida en combinación con cisplatino.

Durante la quimioterapia de primera línea en cáncer de mama metastásico, la frecuencia y gravedad de la neutropenia, anemia, neuropatía periférica, artralgia/mialgia, astenia, fiebre y diarrea fueron mayores al administrar paclitaxel en dosis de 220 mg/m² mediante infusiones intravenosas de tres horas 24 horas tras la administración de doxorrubicina en dosis de 50 mg/m², en comparación con la terapia estándar con 5-fluorouracilo (500 mg/m²), doxorrubicina (50 mg/m²) y ciclofosfamida (500 mg/m²) (esquema FAC). La frecuencia y gravedad de náuseas y vómitos con el tratamiento con paclitaxel (220 mg/m²) y doxorrubicina (50 mg/m²) fueron menores que con el tratamiento según el esquema FAC. Esto puede explicarse parcialmente por el uso de corticosteroides.

Paclitaxel con trastuzumab.

Durante la quimioterapia de primera línea con paclitaxel mediante infusiones intravenosas de tres horas en combinación con trastuzumab, la frecuencia de los efectos adversos indicados a continuación (independientemente de su relación causal con paclitaxel o trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico fue mayor que con la monoterapia con paclitaxel: insuficiencia cardíaca (8 % frente a 1 %), infecciones (46 % frente a 27 %), escalofríos (42 % frente a 4 %), fiebre (47 % frente a 23 %), tos (42 % frente a 22 %), erupción cutánea (39 % frente a 18 %), artralgia (37 % frente a 21 %), taquicardia (12 % frente a 4 %), diarrea (45 % frente a 30 %), hipertensión arterial (11 % frente a 3 %), epistaxis (18 % frente a 4 %), acné (11 % frente a 3 %), herpes simple (12 % frente a 3 %), lesiones accidentales (13 % frente a 3 %), insomnio (25 % frente a 13 %), rinitis (22 % frente a 5 %), sinusitis (21 % frente a 7 %), reacciones en sitios de inyección (7 % frente a 1 %). Las diferencias en frecuencia de algunos efectos adversos pueden explicarse por un mayor número y duración de ciclos de tratamiento con paclitaxel y trastuzumab en comparación con la monoterapia con paclitaxel. La frecuencia de efectos adversos graves con quimioterapia combinada de paclitaxel y trastuzumab fue comparable a la de la monoterapia con paclitaxel.

Paclitaxel con doxorrubicina.

Alteraciones en la contractilidad cardíaca (disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en más de un 20 %) se observaron en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibieron doxorrubicina en combinación con paclitaxel, así como en pacientes que recibieron terapia estándar con 5-fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida (esquema FAC). La frecuencia de desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva fue < 1 % tanto con el tratamiento combinado de paclitaxel y doxorrubicina como con la terapia estándar FAC. En caso de quimioterapia combinada con trastuzumab y paclitaxel, la frecuencia y gravedad de los trastornos cardíacos en pacientes previamente tratados con antraciclinas fueron mayores que con la monoterapia con paclitaxel (insuficiencia cardíaca funcional clase I-II según la clasificación NYHA en el 10 % de los pacientes frente al 0 %, insuficiencia cardíaca funcional clase III-IV en el 2 % frente al 1 %). En casos aislados, estos trastornos se asociaron con resultado fatal. En todos los casos, excepto en los casos aislados con resultado fatal, los pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento.

Grupos de pacientes especiales.

Neumonitis por radiación se ha registrado en pacientes que recibieron radioterapia simultáneamente.

Efectos adversos en pacientes con SIDA y sarcoma de Kaposi

Excepto por los efectos adversos relacionados con el sistema hematopoyético y hepático, la frecuencia y gravedad de los efectos adversos en pacientes con sarcoma de Kaposi y en pacientes con otros tumores sólidos que recibieron monoterapia con paclitaxel fueron comparables.

Alteraciones hepatobiliares: se ha observado posible aumento de los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina y AST en pacientes con función hepática inicial normal (más de la mitad de estos pacientes recibieron inhibidores de proteasas). Un aumento significativo de estos parámetros se observó en el 1 % de los casos.

*1 Puede persistir más de 6 meses tras la interrupción del tratamiento con paclitaxel.

*2 Notificado durante la vigilancia poscomercialización de paclitaxel.

Período de validez. 3 años.

Después de la dilución. Las soluciones para infusión son físicamente y químicamente estables a temperatura no superior a 25 °C durante 7 días cuando se preparan diluyendo con solución glucosada al 5 %, y durante 14 días cuando se preparan diluyendo con solución de cloruro sódico al 0,9 %. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para infusión debe administrarse inmediatamente tras su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el usuario debe supervisar el tiempo y condiciones de almacenamiento. Generalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y certificadas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original, protegido de la luz y fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

El macrogolglicerol ricinoleato presente en Paclitaxel FaRes puede provocar la lixiviación de dietilhexilftalato (DEHP) del PVC plastificado. La intensidad de este proceso depende de la duración de exposición y la concentración del aceite de ricino. Por lo tanto, las soluciones para infusión deben prepararse, almacenarse y administrarse utilizando recipientes y sistemas que no contengan PVC.

No utilizar con otros disolventes distintos de los indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml, 16,7 ml, 25 ml o 50 ml por vial; 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Haupt Pharma Wolfenbüttel GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Pfaffenrieder Strasse 5, Wolfratshausen, Baviera, 82515, Alemania.