Oradrol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ORADRO (ORADRO)

Skład:

substancja czynna: klaritromycyna;

1 fiolka zawiera klaritromycyny 500 mg;

substancje pomocnicze: kwas laktobionowy, sód wodorotlenek.

Roztwórnik:

1 ampułka (10 ml) roztworu zawiera wodę do wstrzykiwań (10 ml).

Postać leku. Liofilizat do roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Liofilizat – proszek liofilizowany biały lub prawie biały.

Roztwórnik – bezbarwny, przejrzysty roztwór.

Gotowy (odnowiony) roztwór – lekko opalescencyjny, bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Makrolidy. Klaritromycyna.

Kod ATC J01F A09.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Klaritromycyna – półsyntetyczny antybiotyk z grupy makrolidów. Działanie antybakteryjne klaritromycyny wynika z jej wiązania się z podjednostką 50S rybosomu wrażliwych bakterii i hamowania biosyntezy białka. Wykazuje wysoką skuteczność in vitro wobec szerokiego spektrum bakterii tlenowych i beztlenowych, Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym szczepów szpitalnych. Minimalne stężenia hamujące (MIC) klaritromycyny są zazwyczaj 2 razy niższe niż MIC erytromycyny.

Klaritromycyna jest in vitro wysoce skuteczna wobec Legionella pneumophila i Mycoplasma pneumoniae. Działa bakteriobójczo wobec Helicobacter pylori (H. pylori); aktywność klaritromycyny przy obojętnym pH jest wyższa niż przy odczynie kwasowym. Dane in vitro i in vivo wskazują na wysoką skuteczność klaritromycyny wobec klinicznie istotnych szczepów mikobakterii. Badania in vitro wykazały, że szczepy Enterobacteriaceae i Pseudomonas, podobnie jak inne bakterie Gram-ujemne nieprodukujące laktozy, są odporne na działanie klaritromycyny.

Klaritromycyna jest aktywna in vitro oraz w praktyce klinicznej wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Inne mikroorganizmy: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Mikobakterie: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), obejmujące Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Beta-laktamazy produkowane przez mikroorganizmy nie wpływają na skuteczność klaritromycyny.

Większość szczepów gronkowców opornych na metycylinę i oksacylinę nie jest wrażliwa na klaritromycynę.

Helicobacter: H. pylori.

Klaritromycyna jest aktywna in vitro wobec większości szczepów następujących mikroorganizmów, jednak skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo jej stosowania nie zostały potwierdzone

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Streptococcus agalactiae, Streptococci (grupy C, F, G), Viridans group streptococci.

Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Bacteroides melaninogenicus.

Spirochety: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Kampylobakterie: Campylobacter jejuni.

Klaritromycyna wykazuje działanie bakteriobójcze wobec kilku szczepów bakterii: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori oraz Campylobacter spp.

Głównym metabolitem klaritromycyny w organizmie człowieka jest mikrobiologicznie aktywna 14-hydroksyklaritromycyna (14-OH-klaritromycyna). Dla większości mikroorganizmów aktywność mikrobiologiczna metabolitu jest równa lub 1–2 razy słabsza niż substancji macierzystej, z wyjątkiem Haemophilus influenzae, wobec którego skuteczność metabolitu jest 2 razy wyższa. W warunkach in vitro i in vivo substancja macierzysta i jej główny metabolit wykazują działanie addytywne lub synergiczne wobec Haemophilus influenzae, w zależności od szczepu mikroorganizmu.

Testy wrażliwości

Ilościowe metody wymagające pomiaru średnicy strefy zahamowania wzrostu dają najdokładniejszą ocenę wrażliwości bakterii na leki przeciwbakteryjne. W jednej z zalecanych procedur testowania wrażliwości stosuje się dyski nasączone 15 μg klaritromycyny (test dyfuzji Kirby’ego-Bauera); interpretacja polega na porównaniu średnicy strefy zahamowania dla tego dysku ze wartościami MIC dla klaritromycyny. MIC określa się metodą rozcieńczeń w bulionie lub w podłożu agarowym.

W przypadku stosowania tych procedur, wynik laboratoryjny „wrażliwość” wskazuje, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej odpowie na terapię. Wynik „oporność” oznacza, że infekujący mikroorganizm najprawdopodobniej nie odpowie na terapię. Wynik „wrażliwość pośrednia” wskazuje, że efekt terapeutyczny leku może być niepewny lub że mikroorganizm będzie wrażliwy jedynie przy zastosowaniu wyższych dawek (wrażliwość pośrednią określa się również jako umiarkowaną wrażliwość).

Należy uwzględniać lokalne lub regionalne dane dotyczące absolutnych granic zakresu wrażliwości, oporności i wrażliwości pośredniej.

Farmakokinetyka.

Rozkład, biotransformacja i wydalanie

Zdrowi ochotnicy

Maksymalne stężenie (Cmax) klaritromycyny wynosi od 5,16 μg/ml do 9,40 μg/ml po dożylnej infuzji 500 mg i 1000 mg klaritromycyny podawanej przez 1 godzinę, odpowiednio. Cmax 14-OH-klaritromycyny wynosi od 0,66 μg/ml po infuzji 500 mg do 1,06 μg/ml po podaniu 1000 mg klaritromycyny w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania (t1/2) klaritromycyny w osoczu zależy od dawki i wynosi od 3,8 godziny do 4,5 godziny po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. t1/2 14-OH-klaritromycyny w osoczu wykazuje umiarkowane zależne od dawki wydłużenie przy jej zwiększaniu i wynosi od 7,3 godziny do 9,3 godziny po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Wartości pola pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) klaritromycyny wzrastały nieliniowo wraz ze zwiększaniem dawki, tj. obserwowano zależność nieliniową wartości AUC od 22,29 godz•μg/ml do 53,26 godz•μg/ml po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio. Wartości AUC 14-OH-klaritromycyny wynosiły od 8,16 godz•μg/ml do 14,76 godz•μg/ml po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w ciągu 1 godziny, odpowiednio.

Przy wielokrotnym podawaniu (co 12 godzin) Cmax stanu stacjonarnego klaritromycyny wzrasta z 5,5 μg/ml po infuzji dawki 500 mg do 8,6 μg/ml po infuzji dawki 750 mg. Widoczny końcowy t1/2 wynosi 5,3 godziny i 4,8 godziny po infuzji dawek 500 mg i 750 mg podawanych przez 1 godzinę, odpowiednio. Cmax stanu stacjonarnego 14-OH-klaritromycyny wzrasta z 1,02 μg/ml po infuzji dawki 500 mg do 1,37 μg/ml po infuzji dawki 750 mg. Okres półtrwania tego metabolitu wynosi 7,9 godziny i 5,4 godziny po infuzji dawek 500 mg i 750 mg, odpowiednio. Nie stwierdzono zależności od dawki.

Pacjenci

Klaritromycyna i jej główny aktywny metabolit 14-OH ulegają dobremu rozprowadzeniu w tkankach i płynach ustrojowych. Stężenia w tkankach są zazwyczaj kilkakrotnie wyższe niż w osoczu. Najwyższe stężenia odnotowano w wątrobie i płucach. Poniżej przedstawiono przykładowe wartości stężeń w tkankach i osoczu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie zakażeń wywołanych przez wrażliwe na klarotromycynę mikroorganizmy, gdy konieczne jest zastosowanie terapii parenteralnej:

• zakażenia dróg oddechowych górnych;
• zakażenia dróg oddechowych dolnych (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące testowania wrażliwości);
• zakażenia skóry i tkanek miękkich (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” dotyczące testowania wrażliwości);
• zakażenia rozsiane lub lokalizowane wywołane przez Mycobacterium avium lub Mycobacterium intracellulare, zakażenia lokalizowane wywołane przez Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum lub Mycobacterium kansasii, w tym u pacjentów zakażonych HIV.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na klarotromycynę, inne makrolidy i/lub substancje pomocnicze leku;
• wrodzone lub nabyte wydłużenie interwału QT lub arytmie komorowe w wywiadzie, w tym torsades de pointes (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia lub hipomagnezemia, ze względu na ryzyko wydłużenia interwału QT);
• ciężka niewydolność wątroby i współistniejąca niewydolność nerek;
• jednoczesne stosowanie z cyzaprydem, pimozydem, astemizolem, terfenadyną i/lub domperydonem (ponieważ może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i rozwoju arytmii serca, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes);
• jednoczesne stosowanie z alkaloidami sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina), ponieważ może to prowadzić do toksyczności ergotaminowej;
• jednoczesne stosowanie z doustnym midazolamem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• jednoczesne stosowanie z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy, które głównie metabolizują się przez CYP3A4 (lowastatyna lub symwatyna), ponieważ może to prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• jednoczesne stosowanie (tak jak innych silnych inhibitorów CYP3A4) z kolchicyną (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• jednoczesne stosowanie z tikagrelorem, iwabrydyną lub ranolazyną;
• jednoczesne stosowanie z lomitapidem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kombinacje przeciwwskazane

Cyzipryda, pimozyd, astemizol, terfenadyna, domperydon

Zgłaszano zwiększenie stężenia cyziprydy w osoczu u pacjentów stosujących jednocześnie klarotromycynę i cyziprydę. Może to prowadzić do wydłużenia interwału QT i wystąpienia arytmii, w tym tachykardii komorowej, migotania komór i torsades de pointes. Podobne efekty obserwowano u pacjentów przyjmujących jednocześnie klarotromycynę i pimozyd (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano, że makrolidy mogą zmieniać metabolizm terfenadyny, co prowadzi do zwiększenia stężenia terfenadyny w osoczu, co czasem wiązano z arytmiami, takimi jak wydłużenie interwału QT, tachykardia komorowa, migotanie komór i torsades de pointes (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). W badaniu przeprowadzonym na 14 ochotnikach jednoczesne stosowanie klarotromycyny i terfenadyny prowadziło do 2–3-krotnego zwiększenia stężenia kwasowego metabolitu terfenadyny i wydłużenia interwału QT, bez widocznych skutków klinicznych. Podobne efekty zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu astemizolu i innych makrolidów.

Stosowanie klarotromycyny jest również przeciwwskazane z alkaloidami sporyszu, doustnym midazolamem, inhibitorami HMG-CoA-reduktazy metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 (np. lowastatyna i symwatyna), kolchicyną, tikagrelorem, iwabrydyną i ranolazyną (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkaloidy sporyszu

Doniesienia po wprowadzeniu na rynek wskazują, że jednoczesne stosowanie klarotromycyny i ergotaminy lub dihydroergotaminy wiązano z wystąpieniem objawów ostrego ergotyzmu, charakteryzującego się wazospazmem i niedokrwieniem kończyn i innych tkanek, w tym ośrodkowego układu nerwowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doustny midazolam

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klarotromycyny (500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu zwiększała się 7-krotnie po doustnym podaniu midazolamu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy (statyny)

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane, ponieważ te statyny głównie metabolizują się przez CYP3A4, a jednoczesne stosowanie z klarotromycyną zwiększa ich stężenie w osoczu, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Zgłaszano rozwój rabdomiolizy u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i tych statyn. Jeśli leczenia klarotromycyną nie można uniknąć, terapię lowastatyną lub symwastatyną należy przerwać na czas leczenia.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z innymi statynami. W przypadku, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się podanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Można rozważyć stosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A (np. flawastatyny). Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów i oznak miopatii.

Kolchicyna

Kolchicyna jest substratem CYP3A i przenośnika efluksu – glikoproteiny P (Pgp). Wiadomo, że klarotromycyna i inne makrolidy mogą hamować CYP3A i Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i kolchicyny hamowanie Pgp i/lub CYP3A przez klarotromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kolchicynę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Lomitapid

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lomitapidem jest przeciwwskazane ze względu na możliwość znacznego zwiększenia stężenia transaminaz (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ innych leków na klarotromycynę

Leki będące induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z zioła św. Jana) mogą indukować metabolizm klarotromycyny. Może to prowadzić do stężenia subterapeutycznego klarotromycyny i zmniejszenia jej skuteczności. Ponadto może być konieczny monitoring stężenia induktora CYP3A w osoczu, które może być zwiększone z powodu hamowania CYP3A przez klarotromycynę (patrz również instrukcja do stosowania odpowiedniego induktora CYP3A4). Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i klarotromycyny prowadziło do zwiększenia stężenia ryfabutyny i zmniejszenia stężenia klarotromycyny w osoczu, z jednoczesnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia zapalenia tunic.

Poniżej wymieniono leki, których wpływ na stężenie klarotromycyny w osoczu jest znany lub przypuszczany, dlatego może być konieczna zmiana dawki klarotromycyny lub zastosowanie terapii alternatywnej.

Hydroksychlorochina i chlorochina

Klarotromycynę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących leki wydłużające interwał QT, ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia arytmii serca i poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Efawirenz, nevirapin, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna

Silne induktory enzymów cytochromu P450, takie jak efawirenz, nevirapin, ryfampicyna, ryfabutyna i ryfapentyna, mogą przyspieszać metabolizm klarotromycyny, zmniejszając jej stężenie w osoczu, ale zwiększając stężenie 14-OH-klarotromycyny – mikrobiologicznie aktywnego metabolitu. Ponieważ aktywność mikrobiologiczna klarotromycyny i 14-OH-klarotromycyny różni się wobec różnych bakterii, oczekiwany efekt terapeutyczny może nie być osiągnięty przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i induktorów enzymów cytochromu P450.

Etrawiryna

Działanie klarotromycyny było osłabiane przez etrawirynę, natomiast stężenie aktywnego metabolitu 14-OH-klarotromycyny wzrastało. Ponieważ 14-OH-klarotromycyna ma zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium complex (MAC), ogólna aktywność wobec tego patogenu może ulec zmianie. Dlatego w leczeniu MAC należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych wobec klarotromycyny.

Flukenazol

Jednoczesne stosowanie flukenazolu 200 mg na dobę i klarotromycyny 500 mg 2 razy na dobę u 21 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia stężenia równowagowego (Cmin) klarotromycyny o 33% i AUC o 18%. Stężenia równowagowe aktywnego metabolitu 14-OH-klarotromycyny nie uległy istotnym zmianom przy jednoczesnym stosowaniu flukenazolu. Zmiana dawki klarotromycyny nie jest wymagana.

Rytonawir

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że jednoczesne stosowanie rytonawiru 200 mg co 8 godzin i klarotromycyny 500 mg co 12 godzin prowadziło do znacznego hamowania metabolizmu klarotromycyny. Cmax klarotromycyny wzrastała o 31%, Cmin o 182%, a AUC o 77% przy jednoczesnym stosowaniu rytonawiru. Obserwowano całkowite hamowanie powstawania 14-OH-klarotromycyny. Ze względu na szeroki zakres terapeutyczny nie jest wymagane zmniejszenie dawki klarotromycyny u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Jednak u pacjentów z niewydolnością nerek konieczna jest korekta dawki: u pacjentów z CLCR 30–60 ml/min dawkę klarotromycyny należy zmniejszyć o 50%. U pacjentów z CLCR <30 ml/min dawkę klarotromycyny należy zmniejszyć o 75%. Dawek klarotromycyny przekraczających 1 g na dobę nie należy stosować razem z rytonawirem.

Tę samą korektę dawki należy stosować u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek przy stosowaniu rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego razem z innymi inhibitorami proteazy HIV, w tym atazanawirem i saquinawirem (patrz poniżej „Interakcje dwukierunkowe”).

Wpływ klarotromycyny na inne leki

Leki przeciwarhythmiczne

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o wystąpieniu torsades de pointes przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z chinidyną lub dysopyramidą. Zaleca się monitorowanie EKG w celu wczesnego wykrycia wydłużenia interwału QT podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny z tymi lekami. Podczas terapii klarotromycyną należy monitorować stężenie tych leków w osoczu.

Podczas postmarketingowego stosowania zgłaszano hipoglikemię przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i dysopyramidu, dlatego konieczny jest monitoring stężenia glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Leki hipoglikemiczne doustne/insulina

Przy jednoczesnym stosowaniu z niektórymi lekami hipoglikemicznymi, takimi jak naglitynid i repaglitynid, klarotromycyna może hamować enzym CYP3A, co może prowadzić do hipoglikemii. Zalecany jest dokładny monitoring stężenia glukozy.

Interakcje związane z CYP3A

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny, znanego jako inhibitor enzymu CYP3A, i leków, które głównie metabolizują się przez CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tych ostatnich w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i działania niepożądane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu klarotromycyny u pacjentów przyjmujących leki będące substratami CYP3A, szczególnie jeśli substrat CYP3A ma wąski zakres terapeutyczny (np. karbamazepina) i/lub jest intensywnie metabolizowany przez ten enzym. Może być konieczna zmiana dawki i, jeśli to możliwe, dokładny monitoring stężenia leku w osoczu, który głównie metabolizuje się przez CYP3A, u pacjentów stosujących jednocześnie klarotromycynę.

Wiadomo (lub przypuszcza się), że następujące leki lub grupy leków metabolizują się przez ten sam izoenzym CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepina, cyklostazol, cyzipryda, cyklosporyna, dysopyryda, alkaloidy sporyszu, lowastatyna, metyloprednizolon, midazolam, omeprazol, doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfaryna, rywaryksaban, apiksaban), atypowe leki przeciwpadaczkowe (np. kweitiapina), pimozyd, chinidyna, ryfabutyna, syldenafil, symwatyna, takrolimus, terfenadyna, triazolam i winblastyna, ale ta lista nie jest kompletna. Podobny mechanizm interakcji obserwuje się przy stosowaniu fenytoiny, teofiliny i walproinianu, które metabolizują się przez inne izoenzymy układu cytochromu P450.

Kortykosteroidy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z kortykosteroidami do stosowania ogólnoustrojowego lub inhalacyjnego, które głównie metabolizują się przez CYP3A, ze względu na potencjalne zwiększenie wpływu ogólnoustrojowego kortykosteroidów. W przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być pod dokładną obserwacją w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z kortykosteroidami ogólnoustrojowymi.

Bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (DOAC)

DOAC dabigatran i edoksaban są substratami przenośnika efluksu P-gp. Rywaryksaban i apiksaban metabolizują się z udziałem CYP3A4 i są również substratami P-gp. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z tymi lekami, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Omeprazol

Klarotromycynę (w dawce 500 mg co 8 godzin) stosowano w połączeniu z omeprazolem (w dawce 40 mg na dobę) u dorosłych zdrowych ochotników. Stężenia równowagowe omeprazolu w osoczu wzrosły (Cmax, AUC0-24, t1/2 wzrosły odpowiednio o 30%, 89% i 34%). Przy stosowaniu tylko omeprazolu średnia wartość pH soku żołądkowego mierzona przez 24 godziny wynosiła 5,2, przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu z klarotromycyną – 5,7.

Syldenafil, tadalafil i wardenafil

Każdy z tych inhibitorów fosfodiesterazy metabolizuje się (co najmniej częściowo) z udziałem CYP3A, a CYP3A może być hamowany przez jednoczesne przyjmowanie klarotromycyny. Jednoczesne przyjmowanie klarotromycyny z syldenafilem, tadalafil lub wardenfilem może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inhibitor fosfodiesterazy, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki syldenafila, tadalafil lub wardenfila.

Teofilina, karbamazepina

Wyniki badań klinicznych wykazały niewielkie, ale statystycznie istotne (p≤0,05) zwiększenie stężenia teofiliny lub karbamazepiny w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z klarotromycyną.

Tolterodyna

Tolterodyna metabolizuje się głównie przez izoformę cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Jednak u grupy pacjentów bez CYP2D6 metabolizm zachodzi przez CYP3A. U tej grupy hamowanie CYP3A prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyn w osoczu. U tych pacjentów może być konieczne zmniejszenie dawki tolterodyn przy stosowaniu z inhibitorami CYP3A, takimi jak klarotromycyna.

Triazolobenzodiazepiny (np. alprazolam, midazolam, triazolam)

Przy stosowaniu midazolamu z tabletkami klarotromycyny (w dawce 500 mg 2 razy na dobę) AUC midazolamu wzrastała 2,7-krotnie po wstrzyknięciu dożylnej midazolamu. Przy dożylnej aplikacji midazolamu z klarotromycyną należy dokładnie monitorować stan pacjenta w celu wczesnej korekty dawki. Przy drodze podania oromukozalnej midazolamu, przy której eliminacja presystemowa może być pominięta, bardziej prawdopodobne jest zaobserwowanie interakcji podobnej do tej obserwowanej przy dożylnej aplikacji midazolamu, a nie doustnej. Należy zachować te same środki ostrożności przy stosowaniu innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A, w tym triazolam i alprazolam. Dla benzodiazepin, których eliminacja nie zależy od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), rozwój klinicznie istotnej interakcji z klarotromycyną jest mało prawdopodobny.

Istnieją doniesienia po wprowadzeniu na rynek o interakcji leków i rozwoju działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak senność i dezorientacja, przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i triazolamu. Należy obserwować pacjentów, biorąc pod uwagę możliwe zwiększenie efektów farmakologicznych ze strony OUN.

Interakcje dwukierunkowe

Atazanawir

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny (w dawce 500 mg 2 razy na dobę) z atazanawirem (w dawce 400 mg 1 raz na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, prowadziło do 2-krotnego zwiększenia ekspozycji na klarotromycynę i 70% zmniejszenia ekspozycji na 14-OH-klarotromycynę z jednoczesnym zwiększeniem AUC atazanawiru o 28%. Ponieważ klarotromycyna ma szeroki zakres terapeutyczny, nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dawkę klarotromycyny należy zmniejszyć o 50% u pacjentów z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min i o 75% u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min, stosując odpowiednią formę klarotromycyny. Dawek klarotromycyny wyższych niż 1000 mg na dobę nie należy stosować razem z inhibitorami proteazy.

Blokery kanałów wapniowych

Ze względu na ryzyko hipotensji tętniczej należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny z blokerami kanałów wapniowych metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. werapamil, amlodypina, dyltyazem). Przy interakcji może wzrastać stężenie w osoczu zarówno klarotromycyny, jak i blokerów kanałów wapniowych. U pacjentów stosujących jednocześnie klarotromycynę i werapamil obserwowano hipotensję tętniczą, bradyarytmię i kwasowość mlekową.

Itakonazol

Klarotromycyna i itakonazol są substratami i inhibitorami CYP3A, w związku z czym klarotromycyna może zwiększać stężenie itakonazolu w osoczu i odwrotnie. Przy stosowaniu itakonazolu jednocześnie z klarotromycyną pacjenci powinni być pod dokładną obserwacją w celu wykrycia objawów lub objawów nasilonego lub przedłużonego działania farmakologicznego.

Saquinawir

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny (w dawce 500 mg 2 razy na dobę) i saquinawiru (miękkie żelatynowe kapsułki, w dawce 1200 mg 3 razy na dobę), które są substratami i inhibitorami CYP3A, u 12 zdrowych ochotników prowadziło do zwiększenia AUC w stanie równowagi i Cmax saquinawiru o 177% i 187% odpowiednio w porównaniu z tymi samymi wskaźnikami obserwowanymi przy stosowaniu tylko saquinawiru. W tym czasie AUC i Cmax klarotromycyny wzrastały o około 40% w porównaniu z samym stosowaniem klarotromycyny. Nie ma potrzeby korekty dawek, jeśli oba leki stosuje się jednocześnie przez ograniczony czas w badanych dawkach/formach leku. Wyniki badania interakcji leków z zastosowaniem miękkich żelatynowych kapsuł mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy stosowaniu saquinawiru w formie twardych żelatynowych kapsuł. Wyniki badania interakcji leków z zastosowaniem tylko saquinawiru mogą nie odpowiadać efektom obserwowanym przy terapii saquinawirem/rytonawirem. Gdy saquinawir stosuje się razem z rytonawirem, należy wziąć pod uwagę możliwe efekty rytonawiru na klarotromycynę (patrz wyżej).

Inne formy interakcji

Dygoxyna

Dygoxyna jest uważana za substrat przenośnika efluksu – Pgp. Wiadomo, że klarotromycyna może hamować Pgp. Przy jednoczesnym stosowaniu klarotromycyny i dygoxyny hamowanie Pgp przez klarotromycynę może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na dygoxynę. Podczas postmarketingowego obserwowania zgłaszano zwiększenie stężenia dygoxyny w osoczu u pacjentów stosujących klarotromycynę razem z dygoxyną. U niektórych pacjentów rozwinęły się objawy toksyczności digitalis, w tym potencjalnie śmiertelna arytmia. Należy dokładnie kontrolować stężenie dygoxyny w osoczu u pacjentów przy jednoczesnym stosowaniu z klarotromycyną.

Zydowudyna

Jednoczesne doustne stosowanie tabletek klarotromycyny i zydowudyny u dorosłych pacjentów zakażonych HIV może prowadzić do zmniejszenia stężenia równowagowego zydowudyny w osoczu. Ponieważ klarotromycyna może przeszkadzać wchłanianiu doustnej zydowudyny przy jednoczesnym przyjmowaniu, tego znacząco można uniknąć, przestrzegając 4-godzinnego odstępu między dawkami klarotromycyny i zydowudyny. O takiej interakcji przy stosowaniu zawiesiny klarotromycyny i zydowudyny lub didanowiryny u dzieci zakażonych HIV nie zgłaszano. Takiej interakcji mało prawdopodobnie dojdzie przy stosowaniu klarotromycyny w formie infuzji dożylnej.

Fenytoina i walproinian

Były spontaniczne lub opublikowane doniesienia o interakcji inhibitorów CYP3A, w tym klarotromycyny, z lekami, które nie są uważane za metabolizowane przez CYP3A (np. fenytoina i walproinian). Zaleca się oznaczanie stężenia tych leków w osoczu przy jednoczesnym stosowaniu z klarotromycyną. Zgłaszano zwiększenie ich stężenia w osoczu.

Środki antykoncepcyjne doustne

Pacjentów przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne należy poinformować, że w przypadku wystąpienia biegunki, wymiotów lub krwawienia przebitkowego może dojść do utraty działania środka antykoncepcyjnego.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Nie należy stosować leku u ciężarnych bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka, szczególnie w I trymestrze ciąży.

Długotrwałe stosowanie klarotromycyny, tak jak innych leków przeciwbakteryjnych, może prowadzić do nadmiernego wzrostu bakterii i grzybów opornych. W przypadku rozwoju superinfekcji należy rozpocząć odpowiednią terapię.

Należy zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia krzyżowej oporności między klarotromycyną a innymi makrolidami, a także między linkomycyną a klin damycyną.

Ponieważ klarotromycyna jest metabolizowana w wątrobie i wydalana głównie drogą wątrobową i nerkową, lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Lek należy również stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ryzyko zaburzeń wątrobowo-żółciowych

Podczas stosowania klarotromycyny zgłaszano zaburzenia funkcji wątroby, w tym podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby hepatocelularne i/lub cholestazy z żółtaczką lub bez niej. Te zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć ciężki przebieg i są zazwyczaj odwracalne. W niektórych przypadkach zgłaszano niewydolność wątroby z letalnym skutkiem, która była głównie związana z poważnymi chorobami współistniejącymi i/lub współistniejącym leczeniem farmakologicznym. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak anoreksja, żółtaczka, ciemny mocz, świąd lub uczucie ucisku w jamie brzusznej, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skonsultować się z lekarzem.

Ryzyko zaburzeń spowodowanych przez Clostridium difficile (C. difficile)

Zgłoszono przypadki rozwoju kolitu pseudomembranowego o nasileniu od umiarkowanego do zagrożonego życia podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym makrolidów. Zgłoszono również przypadki rozwoju biegunki spowodowanej przez C. difficile (CDAD), od lekkiego nasilenia do kolitu z letalnym skutkiem, podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym klarotromycyny. Terapia lekami przeciwbakteryjnymi zaburza normalną mikroflorę jelitową, co może prowadzić do nadmiernego wzrostu C. difficile. Należy zawsze pamiętać o możliwości rozwoju biegunki spowodowanej przez C. difficile u wszystkich pacjentów z biegunką po stosowaniu leków przeciwbakteryjnych. Należy dokładnie zbadać wywiad, ponieważ zgłaszano przypadki rozwoju biegunki spowodowanej przez C. difficile nawet 2 miesiące po zakończeniu stosowania leków przeciwbakteryjnych. W przypadku rozwoju kolitu pseudomembranowego należy przerwać stosowanie leku niezależnie od wskazań, dla których został on przepisany. Należy przeprowadzić badanie mikrobiologiczne i rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy unikać stosowania leków hamujących perystaltykę.

Ryzyko wydłużenia interwału QT

Obserwowano wydłużenie repolaryzacji serca i interwału QT, co wskazuje na ryzyko rozwoju arytmii serca i torsades de pointes, podczas leczenia makrolidami, w tym klarotromycyną (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ poniższe sytuacje mogą prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych (w tym torsades de pointes), lek należy stosować z ostrożnością u następujących grup pacjentów:

• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewydolnością serca, zaburzeniami przewodnictwa lub klinicznie istotną bradykardią;
• pacjenci z zaburzeniami równowagi elektrolitowej, takimi jak hipomagnezemia;
• pacjenci przyjmujący jednocześnie inne leki, które są związane z wydłużeniem interwału QT (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie można stosować leku u pacjentów z wrodzonym lub potwierdzonym nabytym wydłużeniem interwału QT lub z wywiadem arytmii komorowej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Nie można stosować leku u pacjentów z hipokaliemią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie leku z astemizolem, cizaprydem, pimozydem i/lub terfenadyną oraz domperydonem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka niekorzystnych skutków kardiologicznych podczas stosowania makrolidów wykazały różne wyniki. W ramach niektórych badań obserwacyjnych stwierdzono rzadkie, krótkotrwałe ryzyko rozwoju arytmii, zawału mięśnia sercowego i śmiertelności z przyczyn kardiologicznych związanego ze stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny. Należy uwzględnić te wyniki w porównaniu z korzyściami z leczenia przy przepisywaniu klarotromycyny.

Ryzyko reakcji nadwrażliwości

W przypadku rozwoju ciężkich ostrych reakcji nadwrażliwości, takich jak anafilaksja, ciężkie skórne działania niepożądane (np. ostrą ogólnoustrojową egzantematyczną pustulozę, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz, DRESS), chorobę Schönleina-Henocha, należy natychmiast przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Stosowanie w zapaleniu płuc

Ze względu na rozwijającą się oporność Streptococcus pneumoniae na makrolidy, ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości przy przepisywaniu klarotromycyny w leczeniu zapalenia płuc nabytego spoza szpitala. W przypadku zapalenia płuc nabytego w szpitalu klarotromycynę należy stosować w połączeniu z innymi odpowiednimi antybiotykami.

Stosowanie w zakażeniach skóry i tkanek miękkich o lekkim i umiarkowanym nasileniu

Zakażenia te są najczęściej spowodowane przez mikroorganizmy Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, z których każdy może być oporny na makrolidy. Dlatego ważne jest przeprowadzenie testu wrażliwości. W przypadku, gdy nie można zastosować antybiotyków beta-laktamowych (np. z powodu alergii), jako leki pierwszego wyboru można stosować inne antybiotyki, takie jak klin damycyna. Dotychczas makrolidy odgrywają rolę jedynie w leczeniu niektórych zakażeń skóry i tkanek miękkich (np. zakażeń spowodowanych przez Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, zapalenie brodawek) oraz w sytuacjach, gdy nie można stosować penicylin.

Interakcja z kolkichiną

Zgłoszono przypadki toksyczności kolkichiny (w tym z letalnym skutkiem) podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny i kolkichiny, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, w tym na tle niewydolności nerek (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jednoczesne stosowanie leku z kolkichiną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Interakcja z triazolobenzodiazepinami

Lek należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z triazolobenzodiazepinami, takimi jak triazolam, midazolam w podaniu dożylnej lub oromukozalnym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4

Lek należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z induktorami enzymu cytochromu CYP3A4 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z inhibitorami HMG-CoA-reduktazy (statynami)

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny z lowastatyną lub symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Lek należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z innymi statynami. Zgłaszano przypadki rozwoju rabdomiolizy u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny i statyn. Konieczny jest monitoring pacjentów pod kątem objawów i oznak miopatii. W sytuacjach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania klarotromycyny ze statynami, zaleca się przepisanie najniższej zarejestrowanej dawki statyny. Możliwe jest zastosowanie statyny niezależnej od metabolizmu CYP3A, np. flawastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcja z doustnymi lekami hipoglikemizującymi/insuliną

Jednoczesne stosowanie klarotromycyny i doustnych leków hipoglikemizujących (takich jak pochodne sulfonilomocznika) i/lub insuliny może powodować wyraźną hipoglikemię. Zalecany jest dokładny monitoring poziomu glukozy.

Interakcja z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi

Podczas jednoczesnego stosowania klarotromycyny z warfaryną istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia, znaczącego wzrostu wartości wskaźnika międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) i czasu protrombinowego. Dopóki pacjenci otrzymują jednoczesnie klarotromycynę i doustne leki przeciwkrzepliwe, konieczny jest częsty monitoring wartości INR i czasu protrombinowego.

Podczas jednoczesnego stosowania leku z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi o działaniu bezpośrednim, takimi jak dabigatran, rywaroksaban, apiksaban i edoksaban, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), należy zachować ostrożność.

Ostrzeżenia związane ze składnikami pomocniczymi

Lek zawiera mniej niż 1 mmol/23 mg sodu na fiolkę, czyli jest praktycznie bez sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w okresie ciąży nie zostało ustalone. Na podstawie różnych wyników badań na zwierzętach i doświadczeń zastosowania u ludzi nie można wykluczyć możliwości szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. W niektórych badaniach obserwacyjnych oceniających wpływ klarotromycyny w I i II trymestrze ciąży stwierdzono zwiększone ryzyko poronienia w porównaniu z brakiem stosowania antybiotyków lub stosowaniem innych antybiotyków w tym samym okresie. Dostępne badania epidemiologiczne dotyczące ryzyka poważnych wad wrodzonych spowodowanych stosowaniem makrolidów, w tym klarotromycyny, w czasie ciąży dają sprzeczne wyniki. W związku z tym stosowanie leku w okresie ciąży nie jest zalecane bez dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Okres karmienia piersią

Klarotromycyna przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Obliczono, że niemowlę karmione wyłącznie piersią otrzymuje około 1,7% dawki matki klarotromycyny skorygowanej według masy ciała matki. Bezpieczeństwo stosowania klarotromycyny w okresie karmienia piersią nie zostało ustalone.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Brak danych. Jednak podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń należy uwzględnić możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, takich jak drgawki, zawroty głowy, uczucie kręcenia się, halucynacje, dezorientacja, zamieszanie.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Dorośli

Średnia dawka leku wynosi 500 mg 2 razy na dobę w odstępach 12 godzin w postaci wlewu dożylnego o długim czasie trwania (przez 60 minut) po rozcieńczeniu leku w odpowiednim roztworze do wlewów.

Dzieci w wieku od 12 lat

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 lat jest takie samo jak u dorosłych.

Leku nie stosować w sposób dożylny bolusowy ani do wstrzykiwań domięśniowych.

Stosowanie u pacjentów z infekcją mikobakteryjną

Dorosłym chorym z lokalizowanymi i uogólnionymi infekcjami mikobakteryjnymi spowodowanymi przez M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii zaleca się dawkę klaritromycyny 1 g na dobę podzieloną na dwie równe dawki.

Leczenie należy kontynuować przez 2–5 dni w zależności od ciężkości stanu chorego, a następnie, jeśli to możliwe, przejść na doustne stosowanie leku.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Pacjentom z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) dawkę klaritromycyny należy zmniejszyć do połowy standardowej zalecanej dawki.

Sposób stosowania

Lek przeznaczony jest do wstrzykiwania dożylnego.

Przygotowanie roztworu do wlewu

1. Przygotować roztwór wstępny leku, dodając 10 ml sterylną wodę do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 500 mg klaritromycyny. Stosować wyłącznie sterylną wodę do wstrzykiwań, ponieważ inne rozpuszczalniki mogą spowodować wytrącenie osadu. Nie stosować rozpuszczalników zawierających środki konserwujące lub sole nieorganiczne.

Uwaga: po rozcieńczeniu, jak opisano powyżej, roztwór zawiera skuteczny antymikrobyczny środek konserwujący; 1 ml roztworu zawiera 50 mg klaritromycyny.

Stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze 5 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, rozcieńczony lek należy zastosować natychmiast. Jeżeli nie zostanie zastosowany natychmiast, należy zapewnić jego przechowywanie w warunkach bezpyłowych, zazwyczaj nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych (odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik).

2. Przed podaniem, roztwór wstępny leku (500 mg w 10 ml wody do wstrzykiwań) należy rozcieńczyć w co najmniej 250 ml jednego z następujących rozpuszczalników: 5 % roztwór glukozy w roztworze Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy, roztwór Ringera z laktem, 5 % roztwór glukozy w 0,3 % roztworze chlorku sodu, Normosol-M w 5 % roztworze glukozy, Normosol-R w 5 % roztworze glukozy, 5 % roztwór glukozy w 0,45 % roztworze chlorku sodu oraz 0,9 % roztwór chlorku sodu.

Stabilność chemiczna i fizyczna zachowana jest przez 48 godzin w temperaturze 5 °C oraz przez 6 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowany roztwór należy natychmiast wykorzystać. Jeżeli roztwór nie zostanie wykorzystany natychmiast, należy zapewnić jego przechowywanie w warunkach bezpyłowych, zazwyczaj nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy rozcieńczenie wykonano w kontrolowanych i walidowanych warunkach bezpyłowych (odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik).

Żadnych leków ani reagentów nie wolno dodawać do roztworu do wlewu, dopóki nie zostanie ustalony ich wpływ na stabilność chemiczną i fizyczną roztworu antybiotyku.

Dzieci.

Nie ma wystarczających zaleceń dotyczących dawkowania w trybie dożylnego stosowania klaritromycyny u dzieci poniżej 12 roku życia, dlatego stosowanie leku u dzieci tej grupy wiekowej nie jest zalecane. Takim pacjentom należy stosować klaritromycynę w postaci granulek do sporządzania zawiesiny doustnej.

Dawkowanie dla dzieci w wieku od 12 lat jest takie samo jak u dorosłych.

Przedawkowanie.

Objawy

Istniejące doniesienia wskazują, że przedawkowanie klaritromycyny może powodować objawy ze strony przewodu pokarmowego. U jednego pacjenta z anamnezą psychozy dwubiegunowej, który przyjął 8 gramów klaritromycyny, wystąpiły zaburzenia stanu psychicznego, zachowanie paranoiczne, hipokaliemia oraz hipoksemia.

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie. Reakcje niepożądane towarzyszące przedawkowaniu należy leczyć za pomocą środków eliminacyjnych i terapii objawowej. Podobnie jak w przypadku innych makrolidów, mało prawdopodobne jest, aby hemodializa lub dializa otrzewnowa istotnie wpływały na stężenie klaritromycyny we krwi.

Działania niepożądane.

Najczęstsze i najczęściej występujące działania niepożądane podczas leczenia klarotromycyną u dorosłych i dzieci to ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty i zaburzenia smaku. Te działania niepożądane są zazwyczaj łagodne i zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa antybiotyków makrolidowych. W trakcie badań klinicznych nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania tych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego między grupami pacjentów z obecnością lub brakiem infekcji mikobakterii.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku na rynek, przy zastosowaniu różnych form lekarskich i dawek klarotromycyny, w tym tabletek o uwalnianiu natychmiastowym. Działania niepożądane, które przynajmniej możliwe jest powiązać z klarotromycyną, sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), częstość nieznana (działania niepożądane z okresu po marketingowym, których częstość nie można określić na podstawie dostępnych danych*). W ramach każdej grupy działania niepożądane są uporządkowane według malejącej ciężkości objawów, jeśli ciężkość mogła zostać oszacowana.

Infekcje i inwazje:

rzadko – cellulitis1, kandydoza, gastroenteritis2, infekcja3, infekcja pochwy; częstość nieznana – kolit pseudomembranozny, zapalenie beczkowate.

Ze strony krwi i układu limfatycznego:

rzadko – leukopenia, neutropenia4, trombocytoza3, eozynofilia4; częstość nieznana – agranulocytoza, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – reakcje anafilaktydopodobne1, reakcje nadwrażliwości; częstość nieznana – reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy.

Ze strony metabolizmu i odżywiania:

rzadko – anoreksja, spadek apetytu; częstość nieznana – hipoglikemia.

Ze strony psychiki:

często – bezsenność; rzadko – niepokój, pobudzenie3; częstość nieznana – psychoza, dezorientacja, depersonalizacja, depresja, dezorientacja, halucynacje, koszmary, mania.

Ze strony układu nerwowego:

często – dysgezja (zaburzenia wrażliwości smakowej), ból głowy; rzadko – utrata przytomności1, dyskineza1, zawroty głowy, senność, drżenie; częstość nieznana – drgawki, agezja (utrata wrażliwości smakowej), parosmia, anosmia, parestezje.

Ze strony narządów słuchu i labiryntu:

rzadko – zawroty głowy, pogorszenie słuchu, szumy w uszach; częstość nieznana – utrata słuchu.

Ze strony serca:

rzadko – zatrzymanie akcji serca1, migotanie przedsionków1, wydłużenie odcinka QT, ekstrasystolia1, uczucie przyspieszonego tętna; częstość nieznana – torsades de pointes, tachykardia komorowa, migotanie komór.

Ze strony układu naczyniowego:

często – wazodylatacja1; częstość nieznana – krwawienie.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej:

rzadko – astma1, krwawienie z nosa2, zakrzepica płucna1.

Ze strony układu pokarmowego:

często – biegunka, wymioty, niestrawność, nudności, ból brzucha; rzadko – zapalenie przełyku1, choroba refluksowa przełyku2, zapalenie żołądka, proktalgia2, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, wzdęcia4, zaparcia, suchość w ustach, odbijanie, meteorizm; częstość nieznana – ostry zapalenie trzustki, zmiana koloru języka, zmiana koloru zębów.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

często – odchylenia od normy badań czynności wątroby; rzadko – cholestaza4, zapalenie wątroby4, podwyższenie poziomu ALAT, ASAT, GGTP4; częstość nieznana – niewydolność wątroby, żółtaczka hepatocelularna.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych:

często – wysypka, hiperhidroza; rzadko – dermatyt pęcherzowy1, swędzenie, pokrzywka, wysypka makularna i grudkowa3; częstość nieznana – ciężkie reakcje skórne (np. zespół ostrej ogólnoustrojowej egzantematycznej pustulopatii, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny nerczycowy epidermizm, reakcja skórna lekowa towarzysząca eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS)), trądzik, choroba Schönleina-Henocha.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

rzadko – skurcze mięśni3, sztywność mięśniowo-szkieletowa1, mialgia2; częstość nieznana – rabdomioliza2**, miopatia.

Ze strony nerek i układu moczowego:

rzadko – podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu1, podwyższenie stężenia mocznika w osoczu1; częstość nieznana – niewydolność nerek, zapalenie nerek typu śródmiąższowego.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania:

bardzo często – zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia1; często – ból w miejscu wstrzyknięcia1, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia1; rzadko – niedobór samopoczucia4, gorączka3, osłabienie, ból w klatce piersiowej4, dreszcze4, zmęczenie4.

Badania laboratoryjne:

rzadko – zmiana stosunku albumina-globulina1, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej w osoczu4, podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej w osoczu4; częstość nieznana – podwyższenie MCV, wydłużenie czasu protrombinowego, zmiana koloru moczu.

* Ponieważ o tych reakcjach zgłaszano dobrowolnie, a liczba pacjentów nie jest znana, częstość ich występowania lub związek przyczynowy z przyjmowaniem klarotromycyny nie zawsze można dokładnie ustalić. Ogólne doświadczenie w zakresie stosowania klarotromycyny obejmuje ponad 1 miliard pacjentów-dni.

** W niektórych przypadkach rabdomiolizy klarotromycyna była stosowana jednocześnie z innymi lekami, o których wiadomo, że są związane z rabdomiolizą (np. statyny, fibraty, kolchicyna lub allopurinol).

1,2,3,4 O tych działaniach niepożądanych zgłaszano wyłącznie przy stosowaniu klarotromycyny w postaci: 1 – proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, 2 – tabletek o przedłużonym uwalnianiu, 3 – zawiesiny, 4 – tabletek o uwalnianiu natychmiastowym.

Dzieci

Oczekuje się, że częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci będą takie same jak u dorosłych.

Pacjenci z zaburzeniami układu odpornościowego

U pacjentów zakażonych HIV i innych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego, którzy stosowali wysokie dawki klarotromycyny przez dłuższy czas w celu leczenia infekcji mikobakterii, nie zawsze można odróżnić działania niepożądane związane ze stosowaniem klarotromycyny od objawów choroby podstawowej lub chorób współistniejących.

U dorosłych pacjentów, którzy przyjmowali klarotromycynę w dawce dobowej 1000 mg, najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były nudności, wymioty, zaburzenia smaku, ból brzucha, biegunka, wysypka, wzdęcia, ból głowy, zaparcia, zaburzenia słuchu, podwyższenie stężenia ALAT i ASAT w osoczu. Rzadziej występują duszność, bezsenność i suchość w ustach.

U tych pacjentów z zaburzeniami układu odpornościowego oceniano parametry laboratoryjne, analizując te, które wykraczały poza granice istotnego poziomu anormalnego (tj. skrajne górne lub dolne granice) dla danego badania. Według tego kryterium u 2–3% tych pacjentów przyjmujących 1000 mg klarotromycyny dziennie obserwowano istotne podwyższenie poziomu ALAT i ASAT oraz anormalne obniżenie liczby leukocytów i płytek krwi. U mniejszego odsetka pacjentów zaobserwowano podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, które wystąpiły po rejestracji leku, jest bardzo ważne. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem leku. Pracownicy systemu opieki zdrowotnej powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane poprzez krajowy system farmakologii.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu i w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Do przygotowania roztworu początkowego stosować wyłącznie wodę sterylizowaną do wstrzykiwań, ponieważ inne rozpuszczalniki mogą powodować wytrącanie osadu.

Nie stosować rozpuszczalników zawierających konserwanty lub sole nieorganiczne.

Żadnych leków ani reagentów nie wolno dodawać do roztworu do wlewania dożylnego, dopóki nie zostanie określony ich wpływ na chemiczną i fizyczną stabilność roztworu antybiotyku.

Opakowanie.

500 mg w fiolce w zestawie z 10 ml rozpuszczalnika (woda do wstrzykiwań) w ampułce; 1 fiolka z liofilizatem do roztworu do wlewania dożylnego oraz 1 ampułka rozpuszczalnika w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Mefar Ilac San. A.Ş./

Mefar Ilac San. A.S.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Wnioskodawca.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.