Oradro

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ORADRO (ORADRO)

Composizione:

Principio attivo: claritromicina;

1 flaconcino contiene 500 mg di claritromicina;

Eccipienti: acido lactobionico, idrossido di sodio.

Solvente:

1 ampolla (10 ml) di solvente contiene acqua per preparazioni iniettabili (10 ml).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Liofilizzato – polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Solvente – soluzione incolore e limpida.

Soluzione pronta (ricostituita) – soluzione incolore leggermente opalescente.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Macrolidi. Claritromicina.

Codice ATC J01F A09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il claritromicina è un antibiotico semisintetico appartenente al gruppo dei macrolidi. L'azione antibatterica del claritromicina è determinata dal suo legame con la subunità ribosomiale 50S di batteri sensibili e dall'inibizione della sintesi proteica. È altamente efficace in vitro contro un ampio spettro di microrganismi aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, compresi ceppi ospedalieri. Le concentrazioni inibitorie minime (CIM) del claritromicina sono generalmente la metà di quelle dell'eritromicina.

Il claritromicina è altamente efficace in vitro contro Legionella pneumophila e Mycoplasma pneumoniae. È battericida nei confronti di Helicobacter pylori (H. pylori); l'attività del claritromicina a pH neutro è maggiore rispetto a pH acido. Dati in vitro e in vivo indicano un'elevata efficacia del claritromicina nei confronti di ceppi di micobatteri clinicamente rilevanti. Studi in vitro hanno mostrato che i ceppi di Enterobacteriaceae e Pseudomonas, così come i batteri gram-negativi non produttori di lattosio, non sono sensibili al claritromicina.

Il claritromicina è attivo in vitro e nella pratica clinica contro la maggior parte dei ceppi di questi microrganismi

Microrganismi aerobi gram-positivi: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Microrganismi aerobi gram-negativi: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Altri microrganismi: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Micobatteri: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), comprendente Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Le beta-lattamasi prodotte dai microrganismi non influenzano l'efficacia del claritromicina.

La maggior parte dei ceppi di stafilococchi resistenti alla meticillina e all'ossicillina non sono sensibili al claritromicina.

Helicobacter: H. pylori.

Il claritromicina è attivo in vitro contro la maggior parte dei ceppi di questi microrganismi, tuttavia l'efficacia clinica e la sicurezza d'uso non sono state stabilite

Microrganismi aerobi gram-positivi: Streptococcus agalactiae, Streptococchi (gruppi C, F, G), Viridans group streptococci.

Microrganismi aerobi gram-negativi: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Microrganismi anaerobi gram-positivi: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Microrganismi anaerobi gram-negativi: Bacteroides melaninogenicus.

Spirilli: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Campylobatteri: Campylobacter jejuni.

Il claritromicina esercita un'azione battericida contro diversi ceppi batterici: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori e Campylobacter spp.

Il principale metabolita del claritromicina nell'organismo umano è il 14-idrossiclaritromicina (14-OH-clarithromicina), microbiologicamente attivo. Per la maggior parte dei microrganismi, l'attività microbiologica del metabolita è pari o da 1 a 2 volte inferiore rispetto al composto madre, ad eccezione di Haemophilus influenzae, contro cui l'efficacia del metabolita è doppia. In condizioni in vitro e in vivo, il composto madre e il suo metabolita principale mostrano un effetto additivo o sinergico contro Haemophilus influenzae, a seconda del ceppo del microrganismo.

Test di sensibilità

I metodi quantitativi, che richiedono la misurazione del diametro della zona di inibizione, forniscono la valutazione più precisa della sensibilità batterica agli agenti antimicrobici. In uno dei metodi raccomandati per il test di sensibilità si utilizzano dischetti impregnati con 15 µg di claritromicina (test di diffusione di Kirby-Bauer); nell'interpretazione si confronta il diametro della zona di inibizione per questo disco con i valori di CIM per il claritromicina. La CIM viene determinata mediante metodo di diluizione in brodo o in agar.

Nell'esecuzione di questi test, il referto di laboratorio "sensibile" indica che il microrganismo infettante risponderà probabilmente alla terapia. Il referto "resistente" indica che il microrganismo infettante probabilmente non risponderà alla terapia. Il referto "sensibilità intermedia" indica che l'effetto terapeutico di questo farmaco potrebbe essere incerto oppure che il microrganismo sarà sensibile se si utilizzano dosi più elevate (la sensibilità intermedia è detta anche sensibilità moderata).

È necessario tenere conto delle informazioni specifiche per paese o regione riguardo ai limiti assoluti di sensibilità, resistenza e sensibilità intermedia.

Farmacocinetica.

Distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione

Soggetti sani

La concentrazione massima (Cmax) di claritromicina varia da 5,16 µg/ml a 9,40 µg/ml dopo infusione di 500 mg e 1000 mg di claritromicina rispettivamente per 1 ora. La Cmax di 14-OH-clarithromicina varia da 0,66 µg/ml dopo infusione di 500 mg a 1,06 µg/ml dopo somministrazione di 1000 mg di claritromicina per 1 ora. Il periodo di emivita terminale (t1/2) del claritromicina nel plasma sanguigno dipende dalla dose ed è compreso tra 3,8 ore e 4,5 ore dopo somministrazione di 500 mg e 1000 mg rispettivamente per 1 ora. Il t1/2 di 14-OH-clarithromicina nel plasma sanguigno mostra un moderato aumento dose-dipendente all'aumentare della dose ed è compreso tra 7,3 ore e 9,3 ore dopo somministrazione di 500 mg e 1000 mg rispettivamente per 1 ora. I valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del claritromicina aumentano in modo non proporzionale all'aumentare della dose, mostrando una dipendenza non lineare dei valori di AUC, da 22,29 h•µg/ml a 53,26 h•µg/ml dopo somministrazione di 500 mg e 1000 mg rispettivamente per 1 ora. I valori di AUC di 14-OH-clarithromicina sono compresi tra 8,16 h•µg/ml e 14,76 h•µg/ml dopo somministrazione di 500 mg e 1000 mg rispettivamente per 1 ora.

Con somministrazioni ripetute (a intervalli di 12 ore), la Cmax allo stato stazionario del claritromicina aumenta da 5,5 µg/ml dopo infusione di 500 mg a 8,6 µg/ml dopo infusione di 750 mg. Il t1/2 terminale apparente è di 5,3 ore e 4,8 ore dopo infusione di 500 mg e 750 mg rispettivamente per 1 ora. La Cmax allo stato stazionario di 14-OH-clarithromicina aumenta da 1,02 µg/ml dopo infusione di 500 mg a 1,37 µg/ml dopo infusione di 750 mg. Il t1/2 terminale di questo metabolita è di 7,9 ore e 5,4 ore dopo infusione di 500 mg e 750 mg rispettivamente. Non è stata osservata dipendenza dalla dose.

Pazienti

Il claritromicina e il suo principale metabolita attivo 14-OH sono ben distribuiti in tutti i tessuti e fluidi corporei. Le concentrazioni nei tessuti sono generalmente molte volte superiori rispetto a quelle nel plasma sanguigno. Le concentrazioni più elevate sono state registrate nel fegato e nei polmoni. Di seguito sono riportati esempi di valori di concentrazione nei tessuti e nel plasma sanguigno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili al claritromicina, quando è necessario ricorrere alla terapia parenterale:

• infezioni delle vie respiratorie superiori;
• infezioni delle vie respiratorie inferiori (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» per i test di sensibilità);
• infezioni della pelle e dei tessuti molli (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» per i test di sensibilità);
• infezioni micobatteriche disseminate o localizzate causate da Mycobacterium avium o Mycobacterium intracellulare, infezioni localizzate causate da Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum o Mycobacterium kansasii, compresi i pazienti con infezione da HIV.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al claritromicina, ad altri macrolidi e/o agli eccipienti del medicinale;
• prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT o aritmie ventricolari anamnestiche, inclusa torsades de pointes (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia o ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT);
• insufficienza epatica grave e insufficienza renale concomitante;
• somministrazione concomitante con cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina e/o domperidone (poiché ciò può portare al prolungamento dell’intervallo QT e allo sviluppo di aritmie cardiache, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes);
• somministrazione concomitante con alcaloidi dell’ergot (ad esempio ergotamina, diidroergotamina), poiché ciò può causare ergotossicità;
• somministrazione concomitante con midazolam per via orale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• somministrazione concomitante con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), poiché ciò può portare a miopatia, compresa rabdomiolisi (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• somministrazione concomitante (come per altri potenti inibitori del CYP3A4) con colchicina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• somministrazione concomitante con ticagrelor, ivabradina o ranolazina;
• somministrazione concomitante con lomitapide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate

Cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina, domperidone

È stato riportato un aumento dei livelli plasmatici di cisapride nei pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e cisapride. Ciò può portare al prolungamento dell’intervallo QT e all’insorgenza di aritmie, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedi sezione «Controindicazioni»).

È stato riportato che i macrolidi possono alterare il metabolismo della terfenadina, causando un aumento dei livelli plasmatici di terfenadina, talvolta associato ad aritmie come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes (vedi sezione «Controindicazioni»). In uno studio condotto su 14 volontari sani, l’assunzione contemporanea di claritromicina e terfenadina ha determinato un aumento di 2-3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, senza effetti clinicamente visibili. Effetti simili sono stati osservati con l’assunzione contemporanea di astemizolo e altri macrolidi.

L’uso di claritromicina è controindicato anche con gli alcaloidi dell’ergot, midazolam per via orale, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Alcaloidi dell’ergot

Le segnalazioni post-marketing indicano che l’assunzione contemporanea di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è associata a segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Midazolam per via orale

L’assunzione di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento di 7 volte dell’AUC del midazolam dopo somministrazione orale di midazolam (vedi sezione «Controindicazioni»).

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine)

L’assunzione concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicata poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e la loro assunzione concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, aumentando così il rischio di miopatia, compresa rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento.

È necessario usare cautela nell’assunzione concomitante di claritromicina con altre statine. Quando l’assunzione concomitante di claritromicina con statine non può essere evitata, si raccomanda di somministrare la dose minima registrata della statina. È possibile l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio fluvastatina). È necessario monitorare i pazienti per segni e sintomi di miopatia.

Colchicina

La colchicina è un substrato del CYP3A e del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (Pgp). È noto che claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e il Pgp. L’assunzione concomitante di claritromicina e colchicina può portare a un aumento dell’esposizione alla colchicina a causa dell’inibizione del Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Lomitapide

L’assunzione concomitante di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa della possibile elevazione significativa dei livelli delle transaminasi (vedi sezione «Controindicazioni»).

Effetto di altri medicinali sul claritromicina

I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può portare a livelli subterapeutici di claritromicina e riduzione della sua efficacia. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedi anche il foglio illustrativo del corrispondente induttore del CYP3A4). L’assunzione concomitante di rifabutina e claritromicina ha portato a un aumento dei livelli di rifabutina e a una riduzione dei livelli di claritromicina nel plasma, con conseguente aumento del rischio di uveite.

Di seguito sono elencati i medicinali il cui effetto sulla concentrazione plasmatica di claritromicina è noto o presunto, pertanto potrebbe essere necessario modificare la dose di claritromicina o considerare una terapia alternativa.

Idrossiclorochina e clorochina

La claritromicina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono medicinali che prolungano l’intervallo QT, a causa della potenziale possibilità di indurre aritmie cardiache e gravi reazioni avverse cardiovascolari.

Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina

Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione plasmatica, ma aumentando la concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina, microbiologicamente attivo. Poiché l’attività microbiologica di claritromicina e 14-OH-claritromicina varia nei confronti di diversi batteri, l’effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l’assunzione concomitante di claritromicina e induttori degli enzimi del citocromo P450.

Etravirina

L’effetto della claritromicina è stato ridotto dall’etravirina, tuttavia la concentrazione del metabolita attivo 14-OH-claritromicina è aumentata. Poiché il 14-OH-claritromicina ha un’attività ridotta contro il Mycobacterium avium complex (MAC), l’attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC, si dovrebbe considerare l’uso di medicinali alternativi alla claritromicina.

Fluconazolo

L’assunzione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno in 21 volontari sani ha portato a un aumento del 33% della concentrazione plasmatica minima a stato stazionario (Cmin) di claritromicina e del 18% dell’AUC. Le concentrazioni di stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono cambiate significativamente con l’assunzione concomitante di fluconazolo. Non è necessario modificare la dose di claritromicina.

Ritonavir

Uno studio farmacocinetico ha mostrato che l’assunzione concomitante di ritonavir 200 mg ogni 8 ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore ha determinato un’inibizione significativa del metabolismo della claritromicina. La Cmax di claritromicina è aumentata del 31%, la Cmin del 182% e l’AUC del 77% con l’assunzione concomitante di ritonavir. È stata osservata un’inibizione completa della formazione del 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampio intervallo terapeutico, non è necessario ridurre la dose di claritromicina nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza renale è necessario un aggiustamento della dose: nei pazienti con CLCR 30–60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei pazienti con CLCR <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g al giorno non devono essere somministrate con ritonavir.

Lo stesso aggiustamento della dose deve essere effettuato nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale quando si utilizza ritonavir come potenziatore farmacocinetico insieme ad altri inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi atazanavir e saquinavir (vedi sotto «Interazioni bidirezionali»).

Effetto della claritromicina su altri medicinali

Farmaci antiaritmici

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di torsades de pointes in seguito all’assunzione concomitante di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente il prolungamento dell’intervallo QT durante l’assunzione concomitante di claritromicina con questi medicinali. Durante il trattamento con claritromicina, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di questi medicinali.

Durante l’uso post-marketing sono state riportate segnalazioni di ipoglicemia con l’assunzione concomitante di claritromicina e disopiramide; pertanto è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue quando questi medicinali sono assunti contemporaneamente.

Farmaci ipoglicemizzanti orali/insulina

L’assunzione concomitante di claritromicina con determinati farmaci ipoglicemizzanti, come nateglinide e repaglinide, può inibire l’enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio.

Interazioni legate al CYP3A

L’assunzione concomitante di claritromicina, noto inibitore dell’enzima CYP3A, e di medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A, può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di quest’ultimi, potenziando o prolungando il loro effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. È necessario usare cautela nell’assunzione di claritromicina in pazienti che assumono medicinali substrati del CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha un intervallo terapeutico ristretto (ad esempio carbamazepina) e/o è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Potrebbe essere necessario modificare la dose e, se possibile, monitorare attentamente le concentrazioni plasmatiche del medicinale principalmente metabolizzato dal CYP3A nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina.

È noto (o presunto) che i seguenti medicinali o gruppi di medicinali sono metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell’ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad esempio quetiapina), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questa lista non è esaustiva. Un meccanismo di interazione simile si osserva con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da altri isoenzimi del sistema del citocromo P450.

Corticosteroidi

È necessario usare cautela nell’assunzione concomitante di claritromicina con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio, che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa del potenziale aumento dell’effetto sistemico dei corticosteroidi. In caso di assunzione concomitante, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare reazioni avverse da corticosteroidi sistemici.

Anticoagulanti orali diretti (DOAC)

I DOAC dabigatran ed edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati del P-gp. È necessario usare cautela nell’assunzione concomitante di claritromicina con questi medicinali, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Omeprazolo

La claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a volontari sani adulti. Le concentrazioni plasmatiche di omeprazolo a stato stazionario sono aumentate (Cmax, AUC0-24 e t1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%). Quando omeprazolo è stato somministrato da solo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nell’arco di 24 ore era 5,2; con l’assunzione concomitante di omeprazolo e claritromicina era 5,7.

Sildenafil, tadalafil e vardenafil

Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi è metabolizzato (almeno in parte) dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina assunta contemporaneamente. L’assunzione concomitante di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil può portare ad un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi; pertanto si dovrebbe considerare la riduzione della dose di sildenafil, tadalafil o vardenafil.

Teofillina, carbamazepina

I risultati degli studi clinici hanno mostrato un aumento lieve ma statisticamente significativo (p≤0,05) della concentrazione plasmatica di teofillina o carbamazepina con l’assunzione concomitante di claritromicina.

Tolterodina

La tolterodina è principalmente metabolizzata dall’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un gruppo di pazienti privi di CYP2D6, il metabolismo avviene tramite CYP3A. In questo gruppo, l’inibizione del CYP3A porta a un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di tolterodina. In questi pazienti, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina quando viene assunta con inibitori del CYP3A, come la claritromicina.

Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam)

Con l’assunzione di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. Con la somministrazione endovenosa di midazolam e claritromicina, è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente per un tempestivo aggiustamento della dose. Con la somministrazione oromucosale di midazolam, in cui l’eliminazione presistemica può essere esclusa, è più probabile osservare un’interazione simile a quella osservata con la somministrazione endovenosa di midazolam, piuttosto che con quella orale. Si devono adottare le stesse precauzioni con l’uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un’interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.

Sono state riportate segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e reazioni avverse al sistema nervoso centrale (SNC), come sonnolenza e confusione mentale, con l’assunzione concomitante di claritromicina e triazolam. È necessario monitorare i pazienti, considerando il possibile aumento degli effetti farmacologici sul SNC.

Interazioni bidirezionali

Atazanavir

L’assunzione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, ha portato a un aumento dell’esposizione alla claritromicina di 2 volte e a una riduzione dell’esposizione al 14-OH-claritromicina del 70%, con un aumento dell’AUC di atazanavir del 28%. Poiché la claritromicina ha un ampio intervallo terapeutico, non è necessario ridurre la dose nei pazienti con normale funzionalità renale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% nei pazienti con clearance della creatinina di 30-60 ml/min e del 75% nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, utilizzando la forma farmaceutica appropriata di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate con inibitori della proteasi.

Blocchi dei canali del calcio

A causa del rischio di ipotensione arteriosa, è necessario usare cautela nell’assunzione concomitante di claritromicina con blocchi dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (come verapamil, amlodipina, diltiazem). Nell’interazione può aumentare la concentrazione plasmatica sia di claritromicina che di blocchi dei canali del calcio. In pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione arteriosa, bradiaritmia e acidosi lattica.

Itraconazolo

La claritromicina e l’itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A; pertanto la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Quando itraconazolo è somministrato contemporaneamente a claritromicina, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare segni o sintomi di effetto farmacologico potenziato o prolungato.

Saquinavir

L’assunzione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule molli, 1200 mg tre volte al giorno), entrambi substrati e inibitori del CYP3A, in 12 volontari sani ha portato a un aumento dell’AUC e della Cmax di saquinavir allo stato stazionario del 177% e del 187% rispettivamente, rispetto ai valori osservati con saquinavir da solo. Nello stesso tempo, l’AUC e la Cmax di claritromicina sono aumentate di circa il 40% rispetto all’assunzione di claritromicina da sola. Non è necessario modificare la dose se entrambi i medicinali sono assunti contemporaneamente per un periodo limitato alle dosi/forme farmaceutiche studiate. I risultati dello studio sull’interazione farmacologica con capsule molli potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con saquinavir in capsule rigide. I risultati dello studio sull’interazione farmacologica con saquinavir da solo potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir è somministrato con ritonavir, si devono considerare gli effetti possibili di ritonavir sulla claritromicina (vedi sopra).

Altre forme di interazione

Digossina

La digossina è considerata un substrato del trasportatore di efflusso Pgp. È noto che la claritromicina può inibire il Pgp. L’assunzione concomitante di claritromicina e digossina può portare a un aumento dell’esposizione alla digossina a causa dell’inibizione del Pgp da parte di claritromicina. Durante il monitoraggio post-marketing sono state riportate segnalazioni di aumento della concentrazione plasmatica di digossina in pazienti che assumevano claritromicina con digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità da digitale, inclusa aritmia potenzialmente letale. È necessario monitorare attentamente la concentrazione plasmatica di digossina nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina e digossina.

Zidovudina

L’assunzione orale concomitante di compresse di claritromicina e zidovudina in pazienti adulti con infezione da HIV può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di zidovudina a stato stazionario. Poiché la claritromicina può interferire con l’assorbimento orale di zidovudina con l’assunzione concomitante, ciò può essere evitato in gran parte rispettando un intervallo di 4 ore tra le assunzioni di claritromicina e zidovudina. Non sono state riportate segnalazioni di tale interazione con l’assunzione di sospensione di claritromicina con zidovudina o didanosina in bambini con infezione da HIV. Tale interazione è improbabile con l’assunzione di claritromicina per infusione endovenosa.

Fenitoina e valproato

Sono state riportate segnalazioni spontanee o pubblicate su interazioni tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e medicinali non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli plasmatici di questi medicinali quando assunti contemporaneamente a claritromicina. È stato riportato un aumento dei loro livelli plasmatici.

Contraccettivi orali

I pazienti che assumono contraccettivi orali devono essere avvertiti che, in caso di diarrea, vomito o sanguinamento intermestruale, l’effetto contraccettivo potrebbe venir meno.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza senza una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio, in particolare durante il I trimestre di gravidanza.

L'uso prolungato di claritromicina, come di altri agenti antibatterici, può favorire la crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di sviluppo di superinfezione, deve essere avviata un'adeguata terapia.

È necessario prestare attenzione alla possibile resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché tra lincomicina e clindamicina.

Poiché la claritromicina viene metabolizzata nel fegato ed eliminata principalmente attraverso fegato e reni, il medicinale deve essere utilizzato con particolare cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, con compromissione renale da moderata a grave e nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Il medicinale deve inoltre essere utilizzato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Rischio di disturbi epatobiliari

Durante il trattamento con claritromicina sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici, epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero. Tali alterazioni epatiche possono essere di gravità anche elevata e sono generalmente reversibili. In alcuni casi sono stati riportati casi di insufficienza epatica con esito fatale, principalmente associati a gravi malattie di base e/o terapie farmacologiche concomitanti. È necessario interrompere immediatamente il trattamento e consultare un medico in caso di comparsa di segni e sintomi di epatite, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Rischio di infezioni da Clostridium difficile (C. difficile)

È stato riportato lo sviluppo di colite pseudomembranosa, da moderata a potenzialmente letale, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi i macrolidi. Sono stati inoltre riportati casi di diarrea da C. difficile (CDAD), da lieve a colite con esito fatale, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la claritromicina. La terapia antibiotica altera la flora batterica intestinale normale, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile. È necessario sempre considerare la possibilità di diarrea da C. difficile in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo l'assunzione di antibiotici. È necessario raccogliere un'accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea da C. difficile fino a 2 mesi dopo la somministrazione di antibiotici. In caso di comparsa di colite pseudomembranosa, il medicinale deve essere interrotto indipendentemente dall'indicazione per cui era stato prescritto. È necessario effettuare un'indagine microbiologica e avviare un'adeguata terapia. È necessario evitare l'uso di medicinali che inibiscono la peristalsi.

Rischio di allungamento dell'intervallo QT

Allungamento della repolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, indicativo di un rischio di aritmia cardiaca e di torsades de pointes, è stato osservato durante il trattamento con macrolidi, inclusa la claritromicina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Poiché le situazioni sotto indicate possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari (inclusa la torsades de pointes), il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• pazienti con cardiopatia ischemica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente significativa;
• pazienti con squilibri elettrolitici, come ipomagnesiemia;
• pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali associati all'allungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Il medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con allungamento congenito o acquisito dell'intervallo QT o con anamnesi di aritmia ventricolare (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Il medicinale non deve essere utilizzato in pazienti con ipokaliemia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'uso concomitante del medicinale con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina e/o domperidone è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Studi epidemiologici che hanno esaminato il rischio di eventi avversi cardiovascolari con l'uso di macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno evidenziato un basso rischio a breve termine di aritmie, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associato all'uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. Tale rischio deve essere valutato in relazione ai benefici terapeutici quando si prescrive claritromicina.

Rischio di reazioni di ipersensibilità

In caso di sviluppo di gravi reazioni acute di ipersensibilità, come anafilassi, gravi reazioni cutanee (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, DRESS), malattia di Schönlein-Henoch, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata immediatamente un'adeguata terapia.

Uso nella polmonite

Poiché si sta sviluppando resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite ospedaliera, la claritromicina deve essere utilizzata in combinazione con altri antibiotici appropriati.

Uso nelle infezioni della cute e dei tessuti molli da lieve a moderata

Queste infezioni sono più comunemente causate dai microrganismi Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, ciascuno dei quali può essere resistente ai macrolidi. È quindi importante effettuare un test di sensibilità. Quando non è possibile utilizzare antibiotici beta-lattamici (ad esempio, in caso di allergia), altri antibiotici come la clindamicina possono essere utilizzati come trattamento di prima scelta. Finora, i macrolidi hanno avuto un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della cute e dei tessuti molli (ad esempio, infezioni causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela) e in situazioni in cui non è possibile utilizzare penicilline.

Interazione con la colchicina

È stato riportato lo sviluppo di tossicità da colchicina (inclusi esiti fatali) con l'uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente nei pazienti di età avanzata, anche in presenza di insufficienza renale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'uso concomitante del medicinale con colchicina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Interazione con i triazolobenzodiazepine

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in concomitanza con triazolobenzodiazepine come triazolam e midazolam per via endovenosa o oromucosale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con gli induttori del citocromo CYP3A4

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in concomitanza con induttori del citocromo CYP3A4 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (statine)

L'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni»). Il medicinale deve essere utilizzato con cautela in concomitanza con altre statine. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati contemporaneamente con claritromicina e statine. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di miopatia. Quando non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con statine, si raccomanda di prescrivere la dose minima autorizzata di statina. È possibile utilizzare una statina non metabolizzata dal CYP3A, come la fluvastatina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazione con ipoglicemizzanti orali/insulina

L'uso concomitante di claritromicina con ipoglicemizzanti orali (come i derivati delle sulfoniluree) e/o insulina può causare marcata ipoglicemia. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio del livello di glucosio.

Interazione con anticoagulanti orali

L'uso concomitante di claritromicina con warfarin comporta il rischio di emorragia grave, aumento significativo dell'indice di normalizzazione internazionale (INR) e del tempo di protrombina. Durante il trattamento concomitante con claritromicina e anticoagulanti orali, è necessario monitorare frequentemente l'INR e il tempo di protrombina.

Con l'uso concomitante del medicinale con anticoagulanti orali diretti, come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio emorragico, è necessario prestare cautela (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Avvertenze relative agli eccipienti

Il medicinale contiene meno di 1 mmol/23 mg di sodio per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di claritromicina durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base dei risultati variabili ottenuti negli studi sugli animali e dall'esperienza nell'uomo, non può essere escluso un possibile effetto avverso sullo sviluppo embrio-fetale. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l'effetto della claritromicina durante il I e II trimestre di gravidanza hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto alla non assunzione di antibiotici o all'assunzione di altri antibiotici nello stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di malformazioni congenite gravi dovute all'uso di macrolidi, inclusa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Per questo motivo, l'uso del medicinale durante la gravidanza non è raccomandato senza una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

Periodo di allattamento

La claritromicina passa nel latte materno umano in piccole quantità. Si è calcolato che un neonato esclusivamente allattato riceve circa l'1,7% della dose materna di claritromicina, corretta per il peso corporeo della madre. La sicurezza dell'uso di claritromicina durante l'allattamento non è stata stabilita.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono disponibili dati. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore o l'utilizzo di macchinari, si deve considerare la possibile comparsa di effetti indesiderati sul sistema nervoso, come crampi, capogiri, vertigini, allucinazioni, confusione mentale e disorientamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

La dose media del medicinale è di 500 mg 2 volte al giorno, con intervallo di 12 ore, sotto forma di infusione endovenosa prolungata (per 60 minuti) dopo diluizione del prodotto nel solvente per infusione appropriato.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

Il dosaggio per i bambini di età pari o superiore a 12 anni è lo stesso previsto per gli adulti.

Il medicinale non deve essere somministrato per via bolus o intramuscolare.

Uso nei pazienti con infezione micobatterica

Ai pazienti adulti affetti da infezioni micobatteriche localizzate o disseminate causate da M. avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii, è raccomandata una dose di claritromicina pari a 1 g al giorno, suddivisa in due dosi uguali.

Il trattamento deve proseguire per 2–5 giorni in base alla gravità delle condizioni del paziente, dopodiché, se possibile, si passerà alla somministrazione orale del medicinale.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta alla metà della dose raccomandata abituale.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato alla somministrazione endovenosa.

Preparazione della soluzione per infusione

1. Preparare la soluzione iniziale del medicinale aggiungendo 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili in un flacone contenente 500 mg di claritromicina. Utilizzare esclusivamente acqua sterile per preparazioni iniettabili, poiché altri solventi potrebbero causare la formazione di un precipitato. Non utilizzare solventi contenenti conservanti o sali inorganici.

Nota: dopo la diluizione come descritto sopra, la soluzione contiene un conservante antimicrobico efficace; 1 ml di soluzione contiene 50 mg di claritromicina.

La stabilità chimica e fisica è mantenuta per 48 ore a una temperatura di 5 °C e per 24 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, deve essere conservato in condizioni asettiche, generalmente non oltre 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate (l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione).

2. Prima della somministrazione, la soluzione iniziale del medicinale (500 mg in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili) deve essere ulteriormente diluita in almeno 250 ml di uno dei seguenti solventi: soluzione di glucosio al 5% nel soluzione lattato di Ringer, soluzione di glucosio al 5%, soluzione lattato di Ringer, soluzione di glucosio al 5% in soluzione di sodio cloruro allo 0,3%, Normosol-M in soluzione di glucosio al 5%, Normosol-R in soluzione di glucosio al 5%, soluzione di glucosio al 5% in soluzione di sodio cloruro allo 0,45% e soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.

La stabilità chimica e fisica è mantenuta per 48 ore a una temperatura di 5 °C e per 6 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, deve essere conservata in condizioni asettiche, generalmente non oltre 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate (l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione).

Non devono essere aggiunti altra medicazione o reagenti alla soluzione per infusione del medicinale prima che ne sia stato valutato l'effetto sulla stabilità chimica e fisica della soluzione dell'antibiotico.

Bambini

Non sono disponibili sufficienti dati sul regime posologico per la somministrazione endovenosa di claritromicina nei bambini di età inferiore a 12 anni; pertanto, l'uso del medicinale in questa fascia d'età non è raccomandato. Ai pazienti di questa categoria deve essere somministrata la claritromicina sotto forma di granuli per sospensione orale.

Il dosaggio per i bambini di età pari o superiore a 12 anni è lo stesso previsto per gli adulti.

Sovradosaggio.

Sintomi

Le segnalazioni disponibili indicano che il sovradosaggio di claritromicina può causare sintomi a carico del tratto gastrointestinale. In un paziente con anamnesi di psicosi bipolare che aveva assunto 8 grammi di claritromicina si sono manifestati alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si deve interrompere la somministrazione del medicinale e iniziare un trattamento appropriato. Le reazioni avverse conseguenti al sovradosaggio devono essere trattate mediante misure di eliminazione e terapia sintomatica. Come per altri macrolidi, è improbabile che emodialisi o dialisi peritoneale influiscano in modo significativo sui livelli plasmatici di claritromicina.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni e frequenti associati al trattamento con claritromicina in adulti e bambini sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Tali effetti indesiderati sono generalmente di lieve entità e sono coerenti con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi. Negli studi clinici non è stata osservata una differenza significativa nella frequenza di tali effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale tra i pazienti con o senza infezioni micobatteriche.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante studi clinici e nell’uso post-marketing di diverse forme farmaceutiche e dosaggi di claritromicina, inclusi i compresse a rilascio immediato. Gli effetti indesiderati potenzialmente correlati alla claritromicina sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequenti (da ≥ 1/1000 a < 1/100), frequenza non nota (effetti indesiderati segnalati in fase post-marketing per i quali non è possibile stabilire la frequenza sulla base dei dati disponibili*). All’interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità, quando questa è stata valutabile.

Infezioni e infestazioni:

non frequenti – cellulite¹, candidiasi, gastroenterite², infezione³, infezione vaginale; frequenza non nota – colite pseudomembranosa, malattia di Whipple.

Patologie del sangue e del sistema linfatico:

non frequenti – leucopenia, neutropenia⁴, trombocitemia³, eosinofilia⁴; frequenza non nota – agranulocitosi, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario:

non frequenti – reazioni anafilattoidi¹, reazioni di ipersensibilità; frequenza non nota – reazioni anafilattiche, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

non frequenti – anoressia, riduzione dell’appetito; frequenza non nota – ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso:

frequenti – insonnia; non frequenti – ansia, irrequietezza³; frequenza non nota – psicosi, confusione mentale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, incubi, mania.

Patologie del sistema nervoso:

frequenti – disgeusia (alterazione della percezione del gusto), cefalea; non frequenti – perdita di coscienza¹, discinesia¹, capogiri, sonnolenza, tremore; frequenza non nota – convulsioni, ageusia (perdita della percezione del gusto), parosmia, anosmia, parestesia.

Patologie dell’orecchio e del labirinto:

non frequenti – vertigine, peggioramento dell’udito, acufene; frequenza non nota – perdita dell’udito.

Patologie cardiache:

non frequenti – arresto cardiaco¹, fibrillazione atriale¹, allungamento dell’intervallo QT, extrasistole¹, palpitazioni; frequenza non nota – torsades de pointes, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare.

Patologie vascolari:

frequenti – vasodilatazione¹; frequenza non nota – emorragia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

non frequenti – asma¹, epistassi², embolia polmonare¹.

Patologie gastrointestinali:

frequenti – diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale; non frequenti – esofagite¹, malattia da reflusso gastroesofageo², gastrite, proctalgia², stomatite, glossite, distensione addominale⁴, stitichezza, secchezza orale, eruttazione, meteorismo; frequenza non nota – pancreatite acuta, cambiamento del colore della lingua, cambiamento del colore dei denti.

Patologie epatobiliari:

frequenti – alterazioni dei test di funzionalità epatica; non frequenti – colestasi⁴, epatite⁴, aumento dei livelli di ALT, AST, GGT⁴; frequenza non nota – insufficienza epatica, ittero epatocellulare.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

frequenti – eruzioni cutanee, iperidrosi; non frequenti – dermatite bollosa¹, prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari³; frequenza non nota – gravi reazioni cutanee (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), acne, malattia di Schönlein-Henoch.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

non frequenti – spasmi muscolari³, rigidità muscoloscheletrica¹, mialgia²; frequenza non nota – rabdomiolisi²**, miopatia.

Patologie renali e urinarie:

non frequenti – aumento della creatinina plasmatica¹, aumento dell’urea plasmatica¹; frequenza non nota – insufficienza renale, nefrite interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione:

molto frequenti – flebite nel sito di somministrazione¹; frequenti – dolore nel sito di somministrazione¹, infiammazione nel sito di somministrazione¹; non frequenti – malessere⁴, febbre³, astenia, dolore toracico⁴, brividi⁴, affaticamento⁴.

Esami di laboratorio:

non frequenti – alterazione del rapporto albumina-globulina¹, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica⁴, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica⁴; frequenza non nota – aumento dell’INR, allungamento del tempo di protrombina, cambiamento del colore delle urine.

* Poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente e il numero di pazienti non è noto, non è sempre possibile stabilire con precisione la loro frequenza o un rapporto causale con l’assunzione di claritromicina. L’esperienza complessiva nell’uso di claritromicina supera il miliardo di paziente-giorni.

** In alcuni casi di rabdomiolisi, la claritromicina era stata somministrata contemporaneamente ad altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo).

¹,²,³,⁴ Questi effetti indesiderati sono stati segnalati solo con l’uso di claritromicina nelle seguenti forme: 1 – polvere liofilizzata per soluzione per infusione, 2 – compresse a rilascio prolungato, 3 – sospensione, 4 – compresse a rilascio immediato.

Bambini

Si prevede che frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati nei bambini siano simili a quelli osservati negli adulti.

Pazienti con alterazioni del sistema immunitario

Nei pazienti affetti da AIDS e in altri pazienti con alterazioni del sistema immunitario, che hanno ricevuto dosi elevate di claritromicina per un periodo prolungato per il trattamento di infezioni micobatteriche, non è sempre possibile distinguere gli effetti indesiderati legati alla claritromicina dai sintomi della malattia di base o da patologie concomitanti.

Negli adulti trattati con claritromicina alla dose giornaliera di 1000 mg, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, distensione addominale, cefalea, stitichezza, alterazioni dell’udito, aumento dei livelli di ALT e AST nel plasma. Raramente si sono verificati dispnea, insonnia e secchezza orale.

In questi pazienti con alterazioni del sistema immunitario, sono stati valutati i parametri di laboratorio, considerando quelli al di fuori dei limiti di normalità significativi (cioè estremi limiti superiori o inferiori) per un determinato test. Secondo questo criterio, nel 2-3% di questi pazienti che assumevano 1000 mg di claritromicina al giorno, si è osservato un aumento significativo dei livelli di ALT e AST e una riduzione anomala del numero di leucociti e piastrine nel sangue. In una percentuale minore di pazienti si è osservato un aumento dell’azoto ureico nel sangue.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati osservati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Per la preparazione della soluzione iniziale utilizzare esclusivamente acqua sterile per preparazioni iniettabili, poiché altri solventi potrebbero causare la formazione di un precipitato.

Non utilizzare solventi contenenti conservanti o sali inorganici.

Nessun medicinale o reagente deve essere aggiunto alla soluzione per infusione prima che ne sia stata valutata l’influenza sulla stabilità chimica e fisica dell’antibiotico.

Confezionamento.

500 mg in flaconcino con 10 ml di solvente (acqua per iniezioni) in fiala; 1 flaconcino di liofilizzato per soluzione per infusione e 1 fiala di solvente in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mefar Ilac San. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.

Richiedente.

WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.