Ontruzant

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ONTRUZANT (ONTRUZANT)

Skład:

substancja czynna: trastuzumab;

1 fiolka zawiera 150 mg lub 420 mg trastuzumabu;

1 ml przygotowanego (rekonstytuowanego) roztworu zawiera 21 mg trastuzumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyny chlorowodoranu monohydrat, L-histydyna, α,α-trehalozę dwuwodną, polisorbat 20.

Postać leku. Proszek do stężonego roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizowany proszek o barwie od białej do jasnożółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory HER2 (czynnika wzrostu ludzkiego receptora epidermalnego 2).

Kod ATC L01F D01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lek Ontruzant jest lekiem biosyntetycznym.

Trastuzumab to rekombinowane, humanizowane monoklonalne przeciwciało klasy IgG1 skierowane przeciwko ludzkiemu receptorowi 2 czynnika wzrostu nabłonka (HER2). Nadmierna ekspresja HER2 występuje w 20–30 % przypadków pierwotnego raka piersi.

Badania oceny statusu HER2 w raku żołądka (RŻ) metodą immunohistochemii (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromatycznej hybrydyzacji in situ (CISH) wykazały szeroką zmienność statusu pozytywnego HER2 w zakresie od 6,8 % do 34,0 % według wyników IHC oraz od 7,1 % do 42,6 % według wyników FISH.

Badania przeprowadzone u pacjentów z rakiem piersi wykazały, że u chorych z nadmierną ekspresją HER2 w guzie przeżycie bez choroby jest krótsze niż u chorych bez nadmiernej ekspresji HER2. Pozakomórkowy domena receptora (ECD, p105) może odłamywać się do krążenia i być wykrywana w surowicy krwi.

Mechanizm działania

Trastuzumab wiąże się z wysokim powinowactwem i specyficznością z domeną IV regionu pozakomórkowego receptora HER2 położoną blisko błony komórkowej (subdomena IV). Wiązanie trastuzumabu z HER2 hamuje zależne od ligandu przekazywanie sygnału przez HER2 oraz zapobiega proteolizie jego pozakomórkowej domeny i mechanizmowi aktywacji HER2. Badania na zwierzętach oraz doświadczenia in vitro wykazały, że trastuzumab hamuje proliferację ludzkich komórek nowotworowych z nadmierną ekspresją HER2. Trastuzumab jest również silnym mediatorem przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowo-zależnej (ADCC). In vitro wykazano, że pośredniczona przez trastuzumab ADCC jest głównie skierowana przeciwko komórkom nowotworowym z nadmierną ekspresją HER2 w porównaniu do komórek nowotworowych bez nadmiernej ekspresji HER2.

Wykrywanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2

Wykrywanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku piersi

Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentów z guzami z nadmierną ekspresją HER2 lub amplifikacją genu HER2, które należy wykrywać wyłącznie za pomocą dokładnej i zwalidowanej metody. Nadmierną ekspresję HER2 należy wykrywać metodą analizy immunohistochemicznej (IHC) bloków tkanki guza po jej utrwaleniu (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Amplifikację genu HER2 należy wykrywać metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromatycznej hybrydyzacji in situ (CISH) bloków tkanki guza po jej utrwaleniu. Trastuzumab należy stosować wyłącznie u pacjentów z wyraźną nadmierną ekspresją HER2 (barwienie IHC powinno być oceniane jako 3+) lub z pozytywnymi wynikami FISH lub CISH.

W celu uzyskania dokładnych i powtarzalnych wyników badania należy przeprowadzać w wyspecjalizowanej placówce laboratoryjnej z wykorzystaniem zwalidowanych metod.

Zalecany system oceny barwienia metodą immunohistochemii w raku piersi przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Zalecany system punktowy oceny barwienia IHC w raku piersi

Ogólnie wyniki FISH są uznawane za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 na komórkę nowotworową do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2 lub jeśli obserwuje się więcej niż 4 kopie genu HER2 na komórkę nowotworową, gdy nie stosuje się chromosomu 17 jako kontroli.

Ogólnie wyniki CISH są uznawane za pozytywne, jeśli obserwuje się więcej niż 5 kopii genu HER2 na jądro w ponad 50 % komórek nowotworowych.

Szczegółowe informacje dotyczące przeprowadzania analizy i interpretacji wyników znajdują się w instrukcjach zwalidowanych metod FISH i CISH. Mogą również być stosowane oficjalne rekomendacje dotyczące testowania HER2.

W odniesieniu do innych metod, które mogą być stosowane do oceny białka HER2 lub ekspresji genu, analizy należy wykonywać wyłącznie w laboratoriach z odpowiednio zwalidowanymi metodami. Takie metody powinny być czułe i wystarczająco dokładne, aby wykazać nadmierną ekspresję HER2, a także powinny wyraźnie rozróżniać umiarkowaną (2+) i wyraźną (3+) nadmierną ekspresję HER2.

Wykrywanie nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 w raku żołądka

Do wykrywania nadmiernej ekspresji HER2 lub amplifikacji genu HER2 należy stosować wyłącznie niezawodne i zwalidowane metody analizy. Zalecaną metodą pierwszego wyboru jest analiza immunohistochemiczna (IHC). W przypadku konieczności dodatkowego określenia statusu amplifikacji genu HER2 można zastosować hybrydyzację in situ wzbogaconą srebrem (SISH) lub FISH. Jednak zaleca się technologię SISH, ponieważ umożliwia ona jednoczesną ocenę histologii i morfologii guza. Aby uzyskać dokładne i powtarzalne wyniki, analizę należy przeprowadzać w wyspecjalizowanych laboratoriach przez wykwalifikowany personel zapewniający walidację procedur analizy. Szczegółowe instrukcje dotyczące przeprowadzania analizy i interpretacji wyników znajdują się w ulotkach stosowanych metod badania HER2.

Badanie ToGA (B018255) obejmowało pacjentów z guzami HER2-pozatywnymi, co potwierdzał wynik analizy IHC wynoszący 3+ lub pozytywny wynik FISH. Zgodnie z wynikami badań klinicznych korzystny efekt obserwowano wyłącznie u pacjentów z najwyższym poziomem nadmiernej ekspresji białka HER2, tj. przy wyniku analizy IHC 3+ lub 2+ w połączeniu z pozytywnym wynikiem FISH.

W badaniu porównawczym metod (badanie D008548) zaobserwowano wysoki stopień zgodności (> 95 %) metod SISH i FISH w określaniu amplifikacji genu HER2 u chorych na raka żołądka.

Nadmiernej ekspresji HER2 należy szukać za pomocą analizy immunohistochemicznej (IHC) bloków komórek nowotworowych utrwalonych w formalinie; amplifikację genu HER2 ustala się poprzez analizę utrwalonych bloków tkanki guza metodą hybrydyzacji in situ, np. FISH lub SISH.

Zalecany system punktowy oceny barwienia IHC w raku żołądka przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Zalecany system punktowy oceny barwienia IHC w raku żołądka

Wyniki analizy FISH lub SISH są ogólnie uważane za pozytywne, jeśli stosunek liczby kopii genu HER2 na komórkę nowotworową do liczby kopii chromosomu 17 jest większy lub równy 2.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę trastuzumabu oceniano w ramach analizy populacyjnej modelu farmakokinetycznego z wykorzystaniem połączonych danych 1582 pacjentów, w tym pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi wczesnym i z przerzutami, z przerzutami do żołądka lub innymi typami nowotworów oraz zdrowych ochotników, którzy otrzymywali trastuzumab w sposób dożylny (18 badań faz I, II i III). Profil „stężenie – czas” trastuzumabu charakteryzował się modelem dwuskładnikowym z równoległym wyprowadzeniem liniowym i nieliniowym z kompartmentu centralnego. Ze względu na nieliniowy charakter wyprowadzenia całkowity klirens zwiększał się wraz ze zmniejszaniem się stężenia. W związku z tym niemożliwe jest ustalenie stałej wartości czasu połowicznego wyprowadzenia trastuzumabu. T1/2 zmniejsza się wraz ze spadkiem stężenia w zakresie dawkowania (patrz tabela 5). Pacjenci z rakiem piersi wczesnym i z przerzutami mieli podobne parametry farmakokinetyczne (np. klirens, objętość kompartmentu centralnego (Vc) oraz przewidywane narażenie w stanie stacjonarnym dla populacji (Cmax, Cmin i AUC)). Klirens liniowy wynosił 0,136 l/dobę u pacjentów z przerzutami do piersi, 0,112 l/dobę u pacjentów z rakiem piersi wczesnym oraz 0,176 l/dobę u pacjentów z przerzutami do żołądka. Maksymalna szybkość wyprowadzenia (Vmax) przy wyprowadzeniu nieliniowym wynosiła 8,81 mg/dobę, a stała Michaelisa-Mentena (Km) wynosiła 8,92 μg/l u pacjentów z rakiem piersi wczesnym i z przerzutami oraz z przerzutami do żołądka. Objętość kompartmentu centralnego wynosiła 2,62 l u pacjentów z rakiem piersi wczesnym i z przerzutami oraz 3,63 l u pacjentów z przerzutami do żołądka. W końcowym modelu populacyjnym farmakokinetycznym dodatkowo do typu pierwotnego nowotworu zidentyfikowano masę ciała, poziomy aspartaminotransferazy (AST) oraz albuminy w surowicy krwi jako statystycznie istotne kowariaty wpływające na narażenie na trastuzumab. Jednak stopień wpływu tych kowariatów na narażenie na trastuzumab wskazuje na mało prawdopodobny klinicznie istotny wpływ na stężenia trastuzumabu.

W tabelach 3 (cykl 1), 4 (stan stacjonarny) i 5 (parametry FK (farmakokinetyczne)) przedstawiono przewidywane wartości FK narażenia dla populacji (z medianą od 5. do 95. percentyla) oraz wartości parametrów FK przy klinicznie istotnych stężeniach leku (Cmax i Cmin) u pacjentów z rakiem piersi wczesnym i z przerzutami oraz z przerzutami do żołądka, którzy otrzymywali leczenie według zatwierdzonych schematów raz w tygodniu oraz raz na 3 tygodnie.

Tabela 3

Przewidywane wartości FK narażenia dla populacji w cyklu 1 (z medianą 5–95 percentyl) dla leczenia trastuzumabem metodą dożylnej infuzji u pacjentów z rakiem piersi wczesnym i z przerzutami oraz z przerzutami do żołądka

Tabela 4

Prognozowane w populacji wartości farmakokinetycznej ekspozycji w stanie stacjonarnym (z medianą i percentylami 5–95) dla leczenia trastuzumabem podawanym dożylnie chorym na raka piersi wczesny i przerzutowy oraz przerzutowego raka żołądka

* Cmin,ss – Cmin w stanie stacjonarnym.

** Cmax,ss – Cmax w stanie stacjonarnym.

*** Czas osiągnięcia 90 % stanu stacjonarnego.

Tabela 5

Przewidywane w populacji wartości parametrów PK w stanie stacjonarnym dla leczenia trastuzumabem w formie wlewów dożylnych u pacjentów z wczesnym i rakiem przerzutowym piersi oraz przerzutowym rakiem żołądka

Wyeliminowanie trastuzumabu

Okres wyeliminowania trastuzumabu oceniano po dożylnej podawaniu raz na 3 tygodnie oraz raz w tygodniu, wykorzystując odpowiednie populacyjne modele farmakokinetyczne. Wyniki tych badań wykazują, że u co najmniej 95% pacjentów po 7 miesiącach stężenie trastuzumabu było < 1 μg/ml (około 3% przewidywanego w populacji Cmin,ss lub około 97% wypłukania).

Cyrkulujące wolne HER2 ECD

Badawcze analizy kowariantów oparte na danych tylko jednej podgrupy pacjentów wskazują, że u pacjentów z wyższym stężeniem wolnych HER2 ECD obserwowano szybsze nieliniowe oczyszczanie (niższa wartość Km) (p < 0,001). Obserwowano korelację między stężeniami wolnych antygenów a AST; częściowy wpływ wolnych antygenów na oczyszczanie można częściowo wyjaśnić poziomami AST.

Wyjściowe stężenia wolnych HER2 ECD obserwowane u pacjentów z rakiem żołądka uogólnionym były porównywalne do tych u pacjentów z rakiem piersi uogólnionym i wczesnym, a istotny wpływ na klirense trastuzumabu nie był obserwowany.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi

Rak piersi uogólniony

Ontruzant jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi:

• jako monoterapia u pacjentów, którzy otrzymali co najmniej dwie linie chemioterapii w przebiegu choroby uogólnionej. Wcześniejsza chemioterapia powinna obejmować co najmniej leczenie antracykliną i taksanem, chyba że takie leczenie nie jest odpowiednie dla danego pacjenta. U pacjentów z receptorami hormonalnymi dodatnimi powinien również występować brak skuteczności wcześniejszej terapii hormonalnej, chyba że takie leczenie nie jest odpowiednie dla danego pacjenta;
• w połączeniu z paklitakselem u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w przebiegu choroby uogólnionej lub u których terapia antracyklinami nie jest odpowiednia;
• w połączeniu z doksotakselem u pacjentów, którzy nie otrzymali wcześniej chemioterapii w przebiegu choroby uogólnionej;
• w połączeniu z inhibitorem aromatazy u pacjentek po menopauzie z uogólnionym rakiem piersi z dodatnim stanem receptorów hormonalnych, którzy wcześniej nie otrzymali leczenia trastuzumabem.

Wczesny rak piersi

Ontruzant jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim wczesnym rakiem piersi:

• po zabiegu chirurgicznym; po zakończeniu chemioterapii (neoadjuwantowej lub adjuwantowej) oraz, jeśli to możliwe, po zakończeniu radioterapii;
• w połączeniu z paklitakselem lub doksotakselem po adjuwantowej chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem;
• w połączeniu z adjuwantową chemioterapią zawierającą doksotaksel i karboplatynę;
• w połączeniu z neoadjuwantową chemioterapią, a następnie z dalszym stosowaniem leku Ontruzant jako terapii adjuwantowej w leczeniu lokalnie zaawansowanego (w tym zapalnego) raka piersi lub guzów o średnicy > 2 cm (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Lek Ontruzant należy stosować wyłącznie u pacjentów z uogólnionym lub wczesnym rakiem piersi, u których w guzach stwierdza się nadmierną ekspresję HER2 lub amplifikację genu HER2, wykrywaną za pomocą dokładnej i walidowanej metody (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Rak żołądka uogólniony

Lek Ontruzant w połączeniu z kapacytabiną lub 5-fluorouracylem i cyplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnią uogólnioną adenokarcynomą żołądka lub połączenia przełyku i żołądka, którzy wcześniej nie otrzymali chemioterapii z powodu choroby uogólnionej.

Ontruzant należy stosować wyłącznie u pacjentów z uogólnionym rakiem żołądka z nadmierną ekspresją HER2 w guzie, tj. z poziomem ekspresji 2+ wykrytym metodą immunohistochemiczną (IHC), potwierdzonym wynikiem analizy metodą FISH lub metodą hybrydyzacji in situ z srebrem (SISH), lub z poziomem ekspresji 3+ według wyników analizy IHC. Należy stosować dokładne i walidowane metody analizy (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Szczególne wskazania stosowania”).

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na trastuzumab, białka myszy lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ciężka duszność w spoczynku, spowodowana powikłaniami zaawansowanego nowotworu złośliwego, lub duszność wymagająca dodatkowej terapii tlenem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Specjalnych badań interakcji nie przeprowadzano. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji trastuzumabu z lekami stosowanymi równolegle w badaniach klinicznych.

Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych

Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 przeprowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi wskazują, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (oraz ich główne metabolity: 6-α-hydroksypaklitaksel, POH, i doksorubicynol, DOL) nie zmieniała się w obecności trastuzumabu (przy dożylnej infuzji dawki załadowczej 8 mg/kg lub 4 mg/kg, a następnie infuzji 6 mg/kg raz na 3 tygodnie lub 2 mg/kg raz w tygodniu, odpowiednio).

Jednak trastuzumab może zwiększać całkowitą ekspozycję na jeden z metabolitów doksorubicyny (7-deoksy-13-dihydrodoksorubicynę, D7D). Aktywność biologiczna D7D oraz kliniczne znaczenie zwiększenia stężenia tego metabolitu nie są znane.

Dane z badania JP16003, nieporównawczego badania trastuzumabu (dawka załadowcza 4 mg/kg dożylne wlewy i 2 mg/kg wlew wlewy raz w tygodniu) i doksotakselu (60 mg/m² dożylne wlewy) przeprowadzonego u japońskich kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi, wskazują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie wpływało na farmakokinetykę doksotakselu w dawce pojedynczej. Badanie JP19959 było podbadaniem BO18255 (ToGA), przeprowadzonym u japońskich pacjentów płci męskiej i żeńskiej z zaawansowanym rakiem żołądka w celu zbadania farmakokinetyki kapacytabiny i cyplatyny przy stosowaniu z trastuzumabem lub bez niego. Wyniki tego podbadania wskazują, że ekspozycja na bioaktywny metabolit (np. 5-fluorouracyl) kapacytabiny nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu cyplatyny lub przy jednoczesnym stosowaniu cyplatyny i trastuzumabu. Jednak przy jednoczesnym stosowaniu z trastuzumabem stwierdzono wyższe stężenia i dłuższy okres półtrwania samej kapacytabiny. Dane wskazują również, że farmakokinetyka cyplatyny nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z kapacytabiną lub przy jednoczesnym stosowaniu z kapacytabiną i trastuzumabem.

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 przeprowadzonego u pacjentów z uogólnionym lub lokalnie zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim wskazują, że trastuzumab nie wpływa na farmakokinetykę karboplatyny.

Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu

Porównanie modelowanych stężeń trastuzumabu w surowicy po monoterapii trastuzumabem (4 mg/kg dawka załadowcza / 2 mg/kg raz w tygodniu dożylne wlewy) i stężeń oznaczonych w surowicy japońskich kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi (badanie JP16003) nie wykazało farmakokinetycznego wpływu doksotakselu na farmakokinetykę trastuzumabu przy jednoczesnym stosowaniu.

Porównanie wyników farmakokinetycznych dwóch badań fazy II (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjenci otrzymywali leczenie trastuzumabem jednoczesne z paklitakselem, oraz dwóch badań fazy II, w których trastuzumab stosowano jako monoterapię (W016229 i MO16982), przeprowadzonych u kobiet z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi, wskazuje, że indywidualne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy różnią się w ramach jednego badania i między badaniami, ale nie wykazano jednoznacznego wpływu paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu przy jednoczesnym stosowaniu. Nie wykazano wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu przy porównaniu danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim uogólnionym rakiem piersi otrzymywały jednocześnie trastuzumab, paklitaksel i doksorubicynę, z podobnymi danymi z badań, w których trastuzumab stosowano jako monoterapię (H0649g) lub w połączeniu z antracykliną i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g).

Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 wskazują, że karboplatyna nie wpływała na farmakokinetykę trastuzumabu.

Nie wykazano wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu przy jednoczesnym stosowaniu anastrozolu.

Szczególności stosowania.

Śledzenie

W celu ułatwienia śledzenia leków biologicznych, nazwę i numer serii podanego leku należy wyraźnie wpisać w dokumentacji medycznej pacjenta.

Badanie statusu HER2 powinno być przeprowadzane w wyspecjalizowanej laboratorium, które może zapewnić odpowiednią walidację metod testowych (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Nie ma dotąd danych z badań klinicznych dotyczących ponownego leczenia pacjentów, u których wcześniej stosowano trastuzumab jako terapię adiuwantną.

Dysfunkcja serca

Ogólne ostrzeżenia

Pacjenci otrzymujący leczenie trastuzumabem są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca klasy II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zjawiska te obserwowano podczas stosowania trastuzumabu jako monoterapii lub w połączeniu z paklitakselą lub doksorubicyną, szczególnie po chemioterapii z zastosowaniem antybiotyku antynowotworowego z grupy antybiotyków antracyklinowych (doksorubicyna lub epirubicyna). Niewydolność serca może mieć charakter łagodny lub ciężki i może prowadzić do śmierci (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy zachować ostrożność przy leczeniu pacjentów z zwiększonym ryzykiem powikłań kardiologicznych (np. pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością serca, frakcją wyrzutową lewej komory (FWLK) < 55 %, pacjentów starszych).

U wszystkich pacjentów, u których wskazane jest leczenie trastuzumabem, szczególnie u tych, którzy wcześniej otrzymywali antybiotyk antracyklinowy i cyklofosfamid, należy ocenić stan serca na początku leczenia, w tym wywiad medyczny, badanie fizykalne, elektrokardiografię (EKG), echokardiografię i/lub radioizotopową wentriculografię (MUGA) lub rezonans magnetyczny. Monitorowanie pozwala wykryć pacjentów z dysfunkcją serca. Badania serca, takie jak na początku leczenia, należy powtarzać co 3 miesiące w czasie terapii oraz co 6 miesięcy po jej zakończeniu do 24 miesięcy po ostatnim podaniu trastuzumabu. Należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści przed podjęciem decyzji o leczeniu trastuzumabem.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki, opartej na wszystkich dostępnych danych, trastuzumab może utrzymywać się w krążeniu do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjenci otrzymujący terapię z zastosowaniem antybiotyków antracyklinowych po zakończeniu leczenia trastuzumabem mogą mieć zwiększone ryzyko dysfunkcji serca. Jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać przepisywania terapii opartej na antybiotykach antracyklinowych w okresie do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. W przypadku konieczności zastosowania antybiotyków antracyklinowych należy dokładnie monitorować funkcję serca pacjenta.

Należy rozważyć odpowiednie badanie kardiologiczne u pacjentów, w odniesieniu do których po wstępnym badaniu kardiologicznym pojawiły się obawy. Funkcję serca należy monitorować u wszystkich pacjentów w czasie leczenia (np. co 12 tygodni). Dzięki monitorowaniu można wykryć pacjentów z dysfunkcją serca. Pacjentom z bezobjawową dysfunkcją serca może być korzystne częstsze monitorowanie (np. co 6–8 tygodni). Jeśli pacjenci mają długotrwałe obniżenie funkcji lewej komory, ale pozostają bezobjawowi, lekarz powinien rozważyć przerwanie terapii, jeśli nie obserwuje się klinicznej korzyści z leczenia trastuzumabem.

Bezpieczeństwo kontynuacji lub wznowienia stosowania trastuzumabu u pacjentów, u których wystąpiła dysfunkcja serca, nie zostało prospektywnie zbadane. Jeśli procent FWLK zmniejszy się o ≥ 10 punktów od wartości wyjściowej i spadnie poniżej 50 %, leczenie należy wstrzymać i ponownie ocenić FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli wartość FWLK nie poprawi się lub dalej spadnie lub rozwinie się objawowa niewydolność serca, należy rozważyć przerwanie stosowania trastuzumabu, chyba że istnieją podstawy, by sądzić, że korzyść dla danego pacjenta przewyższa ryzyko. Wszystkich takich pacjentów należy skierować na konsultację kardiologiczną i kontynuować ich obserwację.

Jeśli w trakcie terapii trastuzumabem rozwinie się objawowa niewydolność serca, należy ją leczyć standardowymi lekami stosowanymi w niewydolności serca. U większości pacjentów, u których w trakcie badań podstawowych rozwinęła się niewydolność serca lub bezobjawowa dysfunkcja serca, obserwowano poprawę przy standardowym leczeniu niewydolności serca, w tym z zastosowaniem inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptorów angiotensyny oraz blokera beta-adrenergicznego. Większość pacjentów z objawami ze strony serca i z kliniczną korzyścią z leczenia trastuzumabem kontynuowała terapię bez dodatkowych zdarzeń klinicznych ze strony serca.

Rak piersi uogólniony

W leczeniu raka piersi uogólnionego nie należy jednoczesnie stosować kombinacji trastuzumabu i antybiotyków antracyklinowych.

Pacjenci z rakiem piersi uogólnionym, którzy wcześniej otrzymywali antybiotyki antracyklinowe, również mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji serca podczas leczenia trastuzumabem, choć ryzyko to jest niższe niż przy jednoczesnym stosowaniu trastuzumabu i antybiotyków antracyklinowych.

Wczesny rak piersi

Pacjentom z wczesnym rakiem piersi badania serca, takie jak na początku leczenia, należy powtarzać co 3 miesiące w czasie terapii oraz co 6 miesięcy po jej zakończeniu do 24 miesięcy po ostatnim podaniu trastuzumabu. Pacjentom otrzymującym chemioterapię zawierającą antybiotyki antracyklinowe zaleca się dalsze monitorowanie, które należy prowadzić corocznie do 5 lat po ostatnim podaniu trastuzumabu lub dłużej, jeśli obserwuje się długotrwałe obniżenie FWLK.

Pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowego, dławicą piersiową wymagającą leczenia farmakologicznego, niewydolnością serca obecnie lub w wywiadzie (klasa II–IV według klasyfikacji NYHA), FWLK < 55 %, innymi kardiomiopatiami, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia farmakologicznego, klinicznie istotnymi wadami zastawkowymi serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (dopuszczalne było nadciśnienie tętnicze kontrolowane standardowym leczeniem farmakologicznym) oraz z wypływem do worka osierdzia wpływającym na hemodynamikę, byli wykluczeni z podstawowych badań adiuwantnej i neoadiuwantnej terapii wczesnego raka piersi trastuzumabem, dlatego leczenie nie może być zalecane tym pacjentom.

Terapia adiuwantna

W terapii adiuwantnej nie należy jednoczesnie stosować trastuzumabu i antybiotyków antracyklinowych w kombinacji.

Zwiększenie częstości objawowych i bezobjawowych zdarzeń sercowych obserwowano u pacjentów z wczesnym rakiem piersi podczas stosowania trastuzumabu po chemioterapii zawierającej antybiotyki antracyklinowe, w porównaniu z trybem stosowania doksorubicyny i karboplatyny bez antybiotyków antracyklinowych; było to bardziej wyrażone przy jednoczesnym stosowaniu trastuzumabu z taxanami niż przy stosowaniu oddzielnie od taxanów. Niezależnie od zastosowanego trybu, większość objawowych zdarzeń sercowych obserwowano w ciągu pierwszych 18 miesięcy. W jednym z trzech przeprowadzonych badań podstawowych, w którym mediana okresu obserwacji wynosiła 5,5 roku (BCIRG 006), u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednoczesnie z taxanem po terapii antybiotykami antracyklinowymi, obserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych zdarzeń sercowych lub związanych z FWLK do 2,37 % w porównaniu do około 1 % w dwóch grupach porównawczych (antybiotyk antracyklinowy i cyklofosfamid z późniejszym zastosowaniem taxanu oraz taxan, karboplatyna i trastuzumab).

Czynniki ryzyka zdarzeń sercowych wykryte w czterech dużych badaniach terapii adiuwantnej obejmowały wiek powyżej 50 lat, niski poziom FWLK (< 55 %) na poziomie wyjściowym, poprzednie lub późniejsze leczenie paklitakselą, spadek FWLK o 10–15 punktów, poprzednie lub jednoczesne stosowanie leków obniżających ciśnienie tętnicze. U pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab po zakończeniu adiuwantnej chemioterapii, ryzyko dysfunkcji serca było związane z wyższą skumulowaną dawką antybiotyku antracyklinowego otrzymaną przed rozpoczęciem stosowania trastuzumabu oraz z indeksem masy ciała (BMI) > 25 kg/m².

Terapia neoadiuwantna/adiuwantna

Pacjentom z wczesnym rakiem piersi, u których wskazana jest terapia neoadiuwantna/adiuwantna, należy stosować trastuzumab jednoczesnie z antybiotykami antracyklinowymi tylko wtedy, gdy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, i tylko w trybie niskiej dawki antybiotyku antracyklinowego, tj. z maksymalnymi skumulowanymi dawkami doksorubicyny 180 mg/m² lub epirubicyny 360 mg/m².

Jeśli pacjenci jednocześnie otrzymali pełny cykl leczenia antybiotykami antracyklinowymi w niskiej dawce i trastuzumabem w trybie neoadiuwantnym, nie należy przepisywać dodatkowej cytotoksycznej chemioterapii po operacji. W innych przypadkach decyzja o konieczności dodatkowej cytotoksycznej chemioterapii podejmowana jest na podstawie oceny indywidualnych czynników.

Doświadczenie jednoczesnego stosowania trastuzumabu z antybiotykiem antracyklinowym w trybie niskich dawek jest obecnie ograniczone badaniem MO16432.

W badaniu podstawowym MO16432 trastuzumab stosowano jednoczesnie z neoadiuwantową chemioterapią, obejmującą trzy cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m²).

Częstość objawowej dysfunkcji serca w grupie trastuzumabu wyniosła 1,7 %.

Kliniczne doświadczenie stosowania u pacjentów powyżej 65 roku życia jest ograniczone.

Reakcje infuzyjne (IR) i nadwrażliwość

Zgłaszano poważne reakcje infuzyjne związane z podaniem trastuzumabu, w tym duszność, hipotensję tętniczą, świsty w płucach, nadciśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, nadkomorową tachyarytmię, obniżenie nasycenia tlenem, anafilaksję, napięcie oddechowe, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W celu zmniejszenia ryzyka tych zjawisk można stosować leki profilaktyczne. Większość z tych zjawisk występuje podczas pierwszej infuzji lub w ciągu 2,5 godziny od jej rozpoczęcia. W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnej należy przerwać lub zmniejszyć szybkość infuzji i obserwować stan pacjenta do ustąpienia wszystkich występujących objawów (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/antyprzeciwgorączkowe, takie jak meperydyna lub paracetamol, lub leki przeciwhistaminowe, takie jak difenhydramina. U większości pacjentów objawy ustąpiły, a następnie kontynuowali oni otrzymywanie kolejnych infuzji trastuzumabu. W leczeniu poważnych reakcji z powodzeniem stosowano terapię wspomagającą, taką jak tlen, agonisty receptorów beta-adrenergicznych i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach te reakcje były związane z przebiegiem klinicznym kończącym się śmiercią. Pacjenci, u których występuje duszność w spoczynku spowodowana powikłaniami rozsianej choroby nowotworowej i chorób współistniejących, mogą mieć zwiększone ryzyko śmiertelnej reakcji infuzyjnej. Takich pacjentów nie należy leczyć trastuzumabem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano również początkową poprawę z późniejszym pogorszeniem klinicznym oraz odległe reakcje z szybkim pogorszeniem klinicznym. Śmiertelne skutki obserwowano w ciągu kilku godzin do jednego tygodnia po infuzji. W bardzo rzadkich przypadkach u pacjentów obserwowano pojawienie się objawów reakcji infuzyjnej i objawów ze strony płuc więcej niż 6 godzin po rozpoczęciu infuzji trastuzumabu. Należy uprzedzić pacjentów o możliwości takiego późnego rozwoju i zalecić im natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia tych objawów.

Reakcje ze strony płuc

Ciężkie działania niepożądane ze strony płuc obserwowano podczas stosowania trastuzumabu w okresie postmarketingowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Czasem miały one śmiertelny przebieg. Ponadto odnotowano przypadki choroby śródmiąższowej płuc, w tym infiltratów płucnych, ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc, zapalenia płuc, wypływu do opłucnej, napięcia oddechowego, ostrego obrzęku płuc i niewydolności oddechowej.

Czynniki ryzyka choroby śródmiąższowej płuc obejmują poprzednie lub współistniejące stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, które mogą prowadzić do rozwoju choroby śródmiąższowej płuc, takich jak taxany, gemcytabina, winorelbina i radioterapia. Te zjawiska mogły występować jako przejaw reakcji infuzyjnej i mieć opóźniony początek. U pacjentów z dusznością w spoczynku spowodowaną rozsianą chorobą nowotworową lub chorobami współistniejącymi istnieje zwiększone ryzyko reakcji płucnych. Takich pacjentów nie należy leczyć trastuzumabem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy zachować ostrożność w odniesieniu do zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów, którzy jednocześnie otrzymują leczenie taxanami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w czasie leczenia trastuzumabem i przez 7 miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Badania toksyczności rozrodczej przeprowadzono na makakach jawajskich z zastosowaniem dawek do 25 razy wyższych niż tygodniowa dawka utrzymaniowa dla człowieka 2 mg/kg trastuzumabu do wstrzykiwania dożylnego. Nie stwierdzono objawów zaburzeń płodności ani szkodliwego wpływu na płód. Obserwowano przenikanie trastuzumabu przez łożysko w okresie wczesnym (20–50 dni ciąży) i późnym (120–150 dni ciąży) rozwoju płodu. Nie wiadomo, czy trastuzumab może wpływać na płodność. Ponieważ badania toksyczności rozrodczej na zwierzętach nie zawsze przewidują odpowiedź na leczenie u człowieka, należy unikać stosowania trastuzumabu w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

W okresie postrejestracyjnym, po zastosowaniu trastuzumabu u ciężarnych kobiet, zgłaszano przypadki zaburzeń wzrostu nerek płodu i/lub zaburzeń funkcji nerek w połączeniu z oligohydramnios, niektóre z nich związane z letalną hipoplazją płuc płodu. Kobiety, które zajadniły, należy uprzedzić o możliwym szkodliwym wpływie na płód. Wskazane jest dokładne monitorowanie z udziałem zespołu interdyscyplinarnego, jeśli leczenie trastuzumabem otrzymuje kobieta w ciąży lub jeśli pacjentka zajadnie w trakcie leczenia trastuzumabem lub w ciągu 7 miesięcy po ostatnim podaniu trastuzumabu.

Karmienie piersią

W badaniu trastuzumabu do wstrzykiwania dożylnego przeprowadzonym na makakach jawajskich od 120 do 150 dnia ciąży z zastosowaniem dawek 25 razy wyższych niż tygodniowa dawka utrzymaniowa dla człowieka (2 mg/kg) wykazano, że trastuzumab wydzielany jest w mleku matki. Ekspozycja trastuzumabu inutero i obecność trastuzumabu w surowicy krwi niemowląt małpy nie była związana z żadnymi niekorzystnymi skutkami dla ich wzrostu lub rozwoju od momentu urodzenia do wieku 1 miesiąca. Nie wiadomo, czy trastuzumab wydzielany jest w mleko ludzkie. Ponieważ IgG1 człowieka wydzielane są w mleko matki, a ryzyko dla niemowlęcia jest nieznane, kobiety nie powinny karmić piersią w czasie terapii trastuzumabem i przez 7 miesięcy po ostatnim podaniu leku.

Płodność

Brak danych dotyczących płodności.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ontruzant ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub obsługi mechanizmów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W czasie leczenia lekiem Ontruzant mogą występować zawroty głowy i senność (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentom, u których występują objawy związane z infuzją (patrz sekcja „Szczególności stosowania”), należy zalecić nie prowadzić pojazdów i nie obsługiwać mechanizmów do ustąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Testowanie ekspresji HER2 w tkance nowotworowej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ontruzant jest obowiązkowe (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Leczenie lekiem Ontruzant należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), a podawanie leku powinno być wykonywane wyłącznie przez personel medyczny.

Postać leku Ontruzant przeznaczona do wstrzykiwania dożylnego nie jest przeznaczona do podania podskórnie i należy jej używać wyłącznie w formie do infuzji dożylnej.

W celu uniknięcia błędów podczas stosowania leku ważne jest, aby sprawdzić etykietę fiolki, aby upewnić się, że przygotowywany i podawany jest Ontruzant (trastuzumab), a nie inny produkt zawierający trastuzumab (np. trastuzumab emtansin lub trastuzumab deruxtecan).

Dawkowanie

Przerzutowy rak piersi

Trymiesięczny schemat dawkowania

Zalecana dawka początkowa (ładunkowa) wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymania wynosi 6 mg/kg masy ciała, podawana w odstępach trzytygodniowych, począwszy od 3 tygodni po podaniu dawki ładunkowej.

Tygodniowy schemat dawkowania

Zalecana dawka ładunkowa leku Ontruzant wynosi 4 mg/kg masy ciała. Zalecana tygodniowa dawka utrzymania leku Ontruzant wynosi 2 mg/kg masy ciała, którą rozpoczyna się stosować jeden tydzień po podaniu dawki ładunkowej.

Terapia łączna z paklitakselem lub doksetakselem

W badaniach podstawowych (H0648g, M77001) paklitaksel lub doksotaksel podawano w dzień następny po pierwszym podaniu trastuzumabu (informacje dotyczące dawkowania patrz w ulotce do paklitakselu lub doksotakselu) oraz bezpośrednio po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu została dobrze tolerowana.

Stosowanie w połączeniu z inhibitorami aromatazy

W badaniu podstawowym (B016216) trastuzumab i anastrozol podawano w dniu 1. Nie było ograniczeń dotyczących czasu podania trastuzumabu i anastrozolu. (Informacje dotyczące dawkowania patrz w ulotce do anastrozolu lub innych inhibitorów aromatazy).

Wczesny rak piersi

Trymiesięczny i tygodniowy schemat dawkowania

W trymiesięcznym trybie dawkowania zalecana dawka ładunkowa trastuzumabu wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymania leku Ontruzant wynosi 6 mg/kg masy ciała, podawana w odstępach trzytygodniowych, począwszy od 3 tygodni po podaniu dawki ładunkowej.

W tygodniowym trybie dawkowania dawka ładunkowa wynosi 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg tygodniowo, równolegle z paklitakselem po chemioterapii doksorubicyną i cyklofosfamidem.

Przerzutowy rak żołądka

Trymiesięczny schemat dawkowania

Zalecana dawka ładunkowa wynosi 8 mg/kg masy ciała. Zalecana dawka utrzymania wynosi 6 mg/kg masy ciała, podawana w odstępach trzytygodniowych, począwszy od 3 tygodni po podaniu dawki ładunkowej.

Rak piersi i rak żołądka

Czas trwania leczenia

Pacjenci z przerzutowym rakiem żołądka lub przerzutowym rakiem piersi powinni otrzymywać leczenie lekiem Ontruzant do czasu postępu choroby. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi leczenie powinno trwać 1 rok lub do nawrotu choroby, w zależności od tego, co wystąpi wcześniej. Nie zaleca się stosowania leczenia wczesnego raka piersi dłużej niż przez 1 rok.

Redukcja dawki

W badaniach klinicznych dawkę trastuzumabu nie zmniejszano. W okresie wystąpienia odwracalnej mielosupresji spowodowanej chemioterapią, pacjenci mogą kontynuować leczenie lekiem Ontruzant pod warunkiem dokładnego monitorowania powikłań związanych z neutropenią. Należy zapoznać się z ulotkami do paklitakselu, doksotakselu lub inhibitora aromatazy w celu uzyskania informacji dotyczących zmniejszenia dawki lub odroczenia podania.

Jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory (FWLK) zmniejszy się o ≥ 10 punktów procentowych w stosunku do wartości wyjściowej i osiągnie poziom poniżej 50%, leczenie należy wstrzymać i ponownie ocenić FWLK po około 3 tygodniach. Jeśli wartość FWLK nie poprawi się lub dalej spadnie, lub jeśli rozwinie się objawowa niewydolność serca (NWS), należy rozważyć przerwanie stosowania leku Ontruzant, chyba że istnieją podstawy, by sądzić, że korzyści dla danego pacjenta przewyższają ryzyko. Wszystkich takich pacjentów należy skierować na badanie kardiologiczne i kontynuować ich dalszą obserwację.

Pominięte dawki

Jeśli pominięcie zaplanowanego podania trastuzumabu wyniosło jeden tydzień lub mniej, należy podać lek jak najszybciej w standardowej dawce utrzymania (dawkowanie tygodniowe: 2 mg/kg masy ciała; dawkowanie trzytygodniowe: 6 mg/kg masy ciała). Nie należy czekać na następny zaplanowany cykl. Kolejne dawki utrzymania należy podawać co 7 dni lub co 21 dni, w zależności od trybu tygodniowego lub trzytygodniowego.

Jeśli przerwa w podawaniu leku była dłuższa niż jeden tydzień, należy jak najszybciej ponownie podać dawkę ładunkową trastuzumabu w ciągu około 90 minut (dawkowanie tygodniowe: 4 mg/kg masy ciała; dawkowanie trzytygodniowe: 8 mg/kg masy ciała). Kolejne dawki utrzymania leku Ontruzant (dawkowanie tygodniowe: 2 mg/kg masy ciała; dawkowanie trzytygodniowe: 6 mg/kg masy ciała) należy podawać co 7 dni lub co 21 dni, w zależności od trybu tygodniowego lub trzytygodniowego.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetyki z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ani pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby. W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono wpływu wieku ani zaburzeń funkcji nerek na farmakokinetykę trastuzumabu.

Dzieci

Leku Ontruzant nie stosuje się u dzieci.

Sposób stosowania

Lek Ontruzant przeznaczony jest do wstrzykiwania dożylnego. Dawkę ładunkową należy podawać w formie 90-minutowej infuzji dożylnej. Nie wolno podawać leku dożylnie w formie strumienia lub bolusu. Infuzję dożylną leku Ontruzant powinien podawać personel medyczny, który jest przygotowany do udzielenia pomocy w przypadku reakcji anafilaktycznej, a także powinno być dostępne wyposażenie do pomocy doraźnej. Pacjentów należy obserwować co najmniej przez 6 godzin od rozpoczęcia pierwszej infuzji oraz przez 2 godziny od rozpoczęcia kolejnych infuzji pod kątem takich objawów jak gorączka i dreszcze lub innych objawów związanych z infuzją (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”). Przerwanie lub zmniejszenie szybkości infuzji może pomóc w kontrolowaniu takich objawów. Infuzję można wznowić, gdy objawy osłabną.

Jeśli początkowa dawka ładunkowa została dobrze tolerowana, kolejne dawki można podawać w formie 30-minutowej infuzji.

Lek Ontruzant do wstrzykiwania dożylnego jest dostarczany w sterylnych, jednorazowych fiolkach bez konserwantów i apirogennych.

W celu przygotowania i rozcieńczenia należy stosować odpowiednią technikę bezpieczną. Należy zadbać o zachowanie sterylności przygotowanych roztworów. Ponieważ ten lek nie zawiera żadnych środków konserwujących ani bakteriostatycznych, należy przestrzegać techniki aseptycznej.

Aseptyczne przygotowanie, manipulacja i przechowywanie

Przygotowanie infuzji należy wykonywać w warunkach aseptycznych. Przygotowanie wymaga:

• wykonania przez wykwalifikowany personel w warunkach aseptycznych zgodnie z zasadami dobrej praktyki, szczególnie w odniesieniu do aseptycznego przygotowania leków do wstrzykiwania dożylnej;
• przeprowadzenia w laminarnym polu przepływu lub w szafce bezpieczeństwa biologicznego z zachowaniem standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego obchodzenia się z lekami do wstrzykiwania dożylnej;
• dalszego odpowiedniego przechowywania przygotowanego roztworu do infuzji dożylnej w celu zapewnienia warunków aseptycznych.

Należy ostrożnie obchodzić się z lekiem Ontruzant podczas odtwarzania. Nadmierne pienienie się podczas odtwarzania lub wstrząsania odtworzonego roztworu może prowadzić do problemów z ilością leku Ontruzant, którą można pobrać z fiolki.

Nie należy zamrażać odtworzonego roztworu.

Ontruzant 150 mg, proszek do koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji

150 mg leku Ontruzant odtwarza się w 7,2 ml sterylnej wody do wstrzykiwań (nie dołączona). Należy unikać stosowania innych rozcieńczyczy do odtwarzania.

W wyniku otrzymuje się 7,4 ml roztworu do jednorazowego stosowania, zawierającego około 21 mg/ml trastuzumabu przy pH około 6,0. Nadmiar objętości o 4% zapewnia, że deklarowana dawka 150 mg może być pobrana z każdej fiolki.

Ontruzant 420 mg, proszek do koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji

420 mg leku Ontruzant odtwarza się w 20 ml sterylnej wody do wstrzykiwań (nie dołączona). Należy unikać stosowania innych rozcieńczyczy do odtwarzania.

W wyniku otrzymuje się 21 ml roztworu do jednorazowego stosowania, zawierającego około 21 mg/ml trastuzumabu przy pH około 6,0. Nadmiar objętości o 5% zapewnia, że deklarowana dawka 420 mg może być pobrana z każdej fiolki.

Tabela 6

Odtwarzanie leku Ontruzant

Instrukcje dotyczące aseptycznego odtworzenia

1. Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wprowadzić wymaganą objętość (jak wskazano powyżej) wody do wstrzykiwania do fiolki zawierającej liofilizat Ontruzant, kierując strumień na liofilizat.

2. Delikatnie obracać fiolkę w celu ułatwienia odtworzenia. NIE WSTRZĄSAĆ!

Niewielkie pienienie bezpośrednio po odtworzeniu jest normalne. Pozwolić zawartości fiolki osiąść przez około 5 minut. Odtworzony preparat Ontruzant jest bezbarwnym lub jasnożółtym przezroczystym roztworem i nie powinien zawierać widocznych cząstek.

Instrukcje dotyczące aseptycznego rozcieńczania odtworzonego roztworu

Określić wymaganą objętość roztworu:

• jeśli dawka załadunkowa trastuzumabu wynosi 4 mg/kg masy ciała oraz kolejna dawka tygodniowa trastuzumabu wynosi 2 mg/kg masy ciała:

• jeśli dawka załadunkowa trastuzumabu wynosi 8 mg/kg masy ciała, a kolejna dawka trastuzumabu co 3 tygodnie to 6 mg/kg masy ciała:

Odpowiednią ilość roztworu należy pobrać z fiolki za pomocą sterylnej igły i strzykawki oraz dodać do worka do infuzji zawierającego 250 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Nie stosować z roztworami zawierającymi glukozę (patrz dział „Niezgodność”). Worek należy ostrożnie odwrócić, aby wymieszać roztwór, unikając powstawania piany.

Leki przeznaczone do podania dożylnego należy przed zastosowaniem sprawdzić wizualnie pod kątem obecności cząstek stałych oraz utraty barwy.

Nie zaobserwowano niezgodności między lekiem Ontruzant a workami z poli(chlorku winylu), polietylenu lub polipropylenu.

Każdy niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Sterylne odtwarzanie i rozcieńczanie: po aseptycznym odtworzeniu wodą do wstrzykiwań stwierdzono stabilność chemiczną i fizyczną odtworzonego roztworu przez 7 dni w temperaturze 2–8 °C.

Po aseptycznym rozcieńczeniu w workach z poli(chlorku winylu), polietylenu lub polipropylenu zawierających roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań stwierdzono, że lek Ontruzant jest fizycznie i chemicznie stabilny przez okres do 30 dni w temperaturze 2–8 °C oraz przez 24 godziny w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór i roztwór do infuzji leku Ontruzant należy zastosować natychmiast. Jeśli lek nie został użyty od razu, użytkownik powinien monitorować czas i warunki przechowywania. Zazwyczaj czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2–8 °C, z wyjątkiem przypadków, gdy odtworzenie i rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Dzieci.

Leku Ontruzant nie stosuje się u dzieci.

Przedawkowanie.

Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych u ludzi. Jednorazowych dawek trastuzumabu wyższych niż 10 mg/kg nie stosowano w badaniach klinicznych; dawkę podtrzymującą 10 mg/kg raz na 3 tygodnie po dawce ładującej 8 mg/kg badano w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka. Dawki do tego poziomu były dobrze tolerowane.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najpoważniejszymi i/lub najczęstszymi efektami ubocznymi zgłaszanymi do chwili obecnej podczas stosowania leku Ontruzant są w szczególności zaburzenia czynności serca, reakcje podczas wlewu, hematotoksyczność (np. neutropenia), infekcje oraz efekty uboczne ze strony płuc.

Tabela zarejestrowanych efektów ubocznych

Do opisu częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej według nasilenia.

W tabeli 7 przedstawiono efekty uboczne zarejestrowane w badaniach podstawowych oraz w okresie pozarejestracyjnym, związane z donosowym podawaniem trastuzumabu samodzielnie lub trastuzumabu w połączeniu z chemioterapią.

Wszystkie uwzględnione terminy oparte są na najwyższym odsetku efektów ubocznych zaobserwowanych w podstawowych badaniach klinicznych. Ponadto do tabeli 7 włączono terminy zgłoszone w okresie pozarejestracyjnym.

Tabela 7

Efekty uboczne zarejestrowane po donosowym podawaniu trastuzumabu jako monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią w podstawowych badaniach klinicznych (n = 8386) oraz w okresie pozarejestracyjnym

• Reakcje niepożądane zarejestrowane w związku ze skutkiem śmiertelnym.

1 Reakcje niepożądane zarejestrowane głównie w związku z reakcjami infuzyjnymi. Dokładne wartości procentowe tych zjawisk są nieznane.

* Obserwowane w terapii skojarzonej po zastosowaniu antybiotyków antracyklinowych oraz w kombinacji z taxanami.

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych

Dysfunkcja serca

Niewydolność serca (klasy II–IV wg klasyfikacji NYHA) jest częstą reakcją niepożądaną związaną z zastosowaniem trastuzumabu, która była kojarzona ze skutkiem śmiertelnym (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). U pacjentów leczonych trastuzumabem obserwowano objawy i symptomy dysfunkcji serca, takie jak duszność, ortopnea, nasilony kaszel, obrzęk płuc, rytm galopu (S3) lub zmniejszona frakcja wyrzutu lewej komory (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W trzech podstawowych badaniach klinicznych terapii adjuwantnej trastuzumabem w połączeniu z chemioterapią częstość dysfunkcji serca stopnia 3/4 (w szczególności objawowej niewydolności serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali tylko chemioterapię (czyli nie otrzymywali trastuzumabu), oraz u pacjentów, którym podawano trastuzumab sekwencyjnie po taxanie (0,3–0,4 %). Częstość była najwyższa w grupie pacjentów, którym podawano trastuzumab jednoczesnie z taxanem (2,0 %). Doświadczenie jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antybiotyku antracyklinowego w schemacie niskich dawek w terapii neoadjuwantnej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W przypadku stosowania trastuzumabu po zakończeniu terapii adjuwantowej chemioterapią niewydolność serca klasy III–IV wg klasyfikacji NYHA występowała u 0,6 % pacjentów w grupie jednorocznego leczenia po okresie obserwacji mediany 12 miesięcy. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji mediany 8 lat częstość ciężkiej NZS (klasy III i IV wg klasyfikacji NYHA) w grupie jednorocznego leczenia trastuzumabem wynosiła 0,8 %, a częstość łagodnej objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory wynosiła 4,6 %.

Odwracalność ciężkiej NZS (określona jako co najmniej dwie kolejne wartości FELK ≥ 50 % po zdarzeniu) stwierdzono u 71,4 % pacjentów leczonych trastuzumabem. Odwracalność łagodnej objawowej i bezobjawowej dysfunkcji lewej komory obserwowano u 79,5 % pacjentów. Oколо 17 % zjawisk związanych z dysfunkcją serca rozwinęło się po zakończeniu stosowania trastuzumabu.

W podstawowych badaniach stosowania trastuzumabu dożylnego w chorobie przerzutowej częstość dysfunkcji serca wahała się od 9 % do 12 % w połączeniu z paklitakselem w porównaniu do 1–4 % przy stosowaniu samego paklitakselu. W monoterapii wskaźnik wynosił 6–9 %. Najwyższa częstość dysfunkcji serca występowała u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednoczesnie z antracykliną/cyklofosfamidem (27 %) i była istotnie wyższa niż przy stosowaniu samej antracykliny/cyklofosfamidu (7–10 %). W kolejnym badaniu z prospektywnym monitorowaniem funkcji serca częstość objawowej NZS wynosiła 2,2 % u pacjentów otrzymujących trastuzumab i doksorubicynę w porównaniu do 0 % u pacjentów otrzymujących tylko doksorubicynę. U większości pacjentów (79 %), u których w trakcie tych badań rozwinęła się dysfunkcja serca, obserwowano poprawę po standardowym leczeniu NZS.

Reakcje infuzyjne, reakcje typu alergicznego i nadwrażliwość

Stwierdzono, że około 40 % pacjentów otrzymujących leczenie trastuzumabem doświadcza jakiejś formy reakcji infuzyjnej. Jednak większość reakcji infuzyjnych jest łagodna lub umiarkowana pod względem nasilenia (wg skali oceny ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raków, NCI-CTC) i zazwyczaj występuje na początku leczenia, tj. podczas pierwszej, drugiej i trzeciej infuzji, a ich częstość zmniejsza się przy kolejnych infuzjach. Reakcje obejmują dreszcze, gorączkę, duszność, hipotensję tętniczą, świsty oddechowe, skurcz oskrzeli, tachykardię, obniżenie nasycenia tlenem, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Częstość reakcji infuzyjnych wszystkich stopni różniła się w różnych badaniach w zależności od wskazań, metodologii zbierania danych oraz stosowania trastuzumabu jednoczesnie z chemioterapią lub jako monoterapii.

Ciężkie reakcje anafilaktyczne, wymagające natychmiastowego dodatkowego interwencji, mogą zazwyczaj wystąpić podczas pierwszej lub drugiej infuzji trastuzumabu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”) i są kojarzone ze skutkiem śmiertelnym.

Reakcje anafilaktyczne obserwowano w pojedynczych przypadkach.

Toksykość hematologiczna

Febrilna neutropenia, leukopenia, anemia, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii jest nieznana. Ryzyko neutropenii może być nieco zwiększone przy stosowaniu trastuzumabu z doksorubicyną po terapii antracyklinową.

Zjawiska płucne

Ciężkie reakcje niepożądane ze strony płuc występują w związku ze stosowaniem trastuzumabu i są kojarzone ze skutkiem śmiertelnym. Obejmują one w szczególności infiltraty w płucach, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe płuc, wypot opłucnowy, niewydolność oddechową, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Środki minimalizujące ryzyko, zgodne z Planem zarządzania ryzykiem w krajach UE, szczegółowo opisano w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Imunogenność

W badaniu terapii neoadjuwantnej/adjuwantnej wczesnego raka piersi (BO22227) przy medianie okresu obserwacji ponad 70 miesięcy u 10,1 % (30 z 296) pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab dożylnie, wytworzyły się przeciwciała przeciwko trastuzumabowi. Przeciwciała neutralizujące przeciwko trastuzumabowi wykryto w próbkach krwi pobranych po etapie wyjściowym u 2 z 30 pacjentów grupy dożylnego stosowania trastuzumabu.

Kliniczne znaczenie tych przeciwciał jest nieznane. Obecność przeciwciał przeciwko trastuzumabowi nie wpływała na farmakokinetykę, skuteczność (określoną jako wskaźniki pełnej patomorfologicznej odpowiedzi [pCR] i przeżycia wolnego od zdarzeń [EFS]) oraz bezpieczeństwo, określone jako występowanie reakcji związanych z dożylnym stosowaniem trastuzumabu.

Brak danych dotyczących immunogenności trastuzumabu w raku żołądka.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C. Nie mrozić odtworzonego roztworu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać ani rozpuszczać leku Ontruzant z innymi lekami, z wyjątkiem tych wskazanych w sekcji „Sposób podania i dawki”.

Lek Ontruzant jest niezgodny z roztworami glukozy z powodu ryzyka agregacji białka.

Opakowanie.

Po 150 mg: proszek do koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce o pojemności 15 ml z szkła bezbarwnego (szkło borokrzemowe, klasa I), zamkniętej butylorubberową dwustronną przeciwciskową korką i zabezpieczonej kapturkiem typu „flip-off” z aluminium i polipropylenu. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Po 420 mg: proszek do koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce o pojemności 40 ml z szkła bezbarwnego (szkło borokrzemowe, klasa I), zamkniętej butylorubberową dwustronną przeciwciskową korką i zabezpieczonej kapturkiem typu „flip-off” z aluminium i polipropylenu. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Samsung Bioepis NL B.V.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Olof Palmeshtraat 10, Delft, 2616 LR, Holandia.

Wnioskodawca. Samsung Bioepis Co., Ltd.

Siedziba wnioskodawcy.

76, Songdogiyoek-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, Korea Południowa.