Ontuzant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO ONTURZANT (ONTRUZANT)

Composizione:

Principio attivo: trastuzumab;

1 flaconcino contiene trastuzumab 150 mg oppure 420 mg;

1 ml di soluzione ricostituita contiene trastuzumab 21 mg;

Eccipienti: L-istidina cloridrato monoidrato, L-istidina, α,α-trehalosio diidrato, polisorbato 20.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di HER2 (recettori umani del fattore di crescita epidermico di tipo 2).

Codice ATC L01F D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Ontuzant è un biosimilare.

Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante di classe IgG1 diretto contro il recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). L'iperespressione di HER2 si osserva nel 20-30% dei casi di carcinoma mammario primario.

Gli studi sullo stato di positività per HER2 nel carcinoma gastrico (CG), effettuati mediante immunohistochemica (IHC) e ibridazione fluorescente in situ (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH), hanno mostrato una notevole variabilità dello stato di positività per HER2, con valori compresi tra il 6,8% e il 34,0% nei risultati IHC e tra il 7,1% e il 42,6% nei risultati FISH.

Studi condotti su pazienti affetti da carcinoma mammario hanno dimostrato che nei pazienti con iperespressione tumorale di HER2 la sopravvivenza libera da malattia è inferiore rispetto ai pazienti senza iperespressione tumorale di HER2. Il dominio extracellulare del recettore (ECD, p105) può essere rilasciato nella circolazione ematica ed essere rilevato nel siero.

Meccanismo d'azione

Il trastuzumab si lega con elevata affinità e specificità al subdominio IV della regione giunstamembrana del dominio extracellulare di HER2. Il legame del trastuzumab a HER2 inibisce il trasferimento del segnale HER2 dipendente dal ligando e previene il proteolisi del suo dominio extracellulare e il meccanismo di attivazione di HER2. Studi su animali e prove in vitro hanno dimostrato che il trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane con iperespressione di HER2. Il trastuzumab è inoltre un potente mediatore della citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi (ADCC). In vitro è stato dimostrato che l'ADCC mediata dal trastuzumab è prevalentemente diretta contro le cellule tumorali con iperespressione di HER2 rispetto alle cellule tumorali senza iperespressione di HER2.

Rilevamento dell'iperespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2

Rilevamento dell'iperespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Il trastuzumab deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con tumori che presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2, determinati unicamente mediante un metodo preciso e validato. L'iperespressione di HER2 deve essere rilevata mediante analisi immunohistochemica (IHC) di blocchi di cellule tumorali fissate (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere rilevata mediante ibridazione fluorescente in situ (FISH) o ibridazione cromogenica in situ (CISH) di blocchi di cellule tumorali fissate. Il trastuzumab deve essere somministrato esclusivamente ai pazienti con marcata iperespressione di HER2 (la colorazione IHC deve essere valutata come 3+) o con risultati positivi al test FISH o CISH.

Per ottenere risultati precisi e riproducibili, gli esami devono essere eseguiti in laboratori specializzati mediante metodi validati.

Il sistema raccomandato per la valutazione del punteggio della colorazione IHC nel carcinoma mammario è riportato nella tabella 1.

Tabella 1

Sistema raccomandato di punteggio per la valutazione della colorazione IHC nel carcinoma mammario

Punteggio	Opzioni di colorazione	Valutazione dell'iperespressione di HER2
0	Colorazione assente o colorazione della membrana in meno del 10 % delle cellule tumorali	Risultato negativo
1+	Colorazione debole/appena percettibile della membrana in più del 10 % delle cellule tumorali. Le membrane cellulari sono colorate solo parzialmente	Risultato negativo
2+	Colorazione completa (debole o moderata) delle membrane in più del 10 % delle cellule tumorali	Risultato dubbio
3+	Intensa colorazione completa delle membrane in più del 10 % delle cellule tumorali	Risultato positivo

In generale, i risultati FISH sono considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2, oppure se sono presenti più di 4 copie del gene HER2 per cellula tumorale qualora non venga utilizzato il cromosoma 17 come controllo.

In generale, i risultati CISH sono considerati positivi se sono presenti più di 5 copie del gene HER2 per nucleo in oltre il 50 % delle cellule tumorali.

Per informazioni dettagliate sulla procedura di analisi e sull'interpretazione dei risultati, si rimanda alle istruzioni dei metodi FISH e CISH validati. Possono inoltre applicarsi le raccomandazioni ufficiali per il test HER2.

Per altri metodi utilizzabili per valutare la proteina HER2 o l'espressione genica, gli esami devono essere eseguiti esclusivamente in laboratori dotati di metodi adeguatamente validati. Tali metodi devono essere sensibili e sufficientemente precisi da dimostrare l'iperespressione di HER2 e devono inoltre distinguere chiaramente tra iperespressione moderata (2+) e marcata (3+) di HER2.

Individuazione dell'iperespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel cancro gastrico

Per individuare l'iperespressione di HER2 o l'amplificazione del gene HER2, devono essere utilizzati esclusivamente metodi di analisi affidabili e validati. Il metodo raccomandato come primo approccio è l'analisi immunoenzimatica (IH). Se necessario, per determinare anche lo stato di amplificazione del gene HER2, è possibile utilizzare l'ibridazione in situ con arricchimento argentico (SISH) o la FISH. Tuttavia, si raccomanda la tecnologia SISH poiché consente di valutare contemporaneamente l'istologia e la morfologia del tumore. Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere eseguita in laboratori specializzati da personale qualificato, che garantisca la validazione delle procedure analitiche. Per istruzioni dettagliate sull'esecuzione dell'analisi e sull'interpretazione dei risultati, si rimanda al foglietto illustrativo dei metodi di test HER2 utilizzati.

Nello studio ToGA (B018255) sono stati inclusi pazienti con tumori HER2-positivi, definiti da un risultato di analisi IH pari a 3+ o da un risultato FISH positivo. Dall'analisi dei dati clinici, un effetto favorevole è stato osservato esclusivamente nei pazienti con il livello più elevato di iperespressione della proteina HER2, ovvero con risultato IH pari a 3+ o 2+ in combinazione con un risultato FISH positivo.

Nello studio di confronto tra metodi (studio D008548) è stata osservata un'elevata concordanza (> 95 %) tra i metodi SISH e FISH nella determinazione dell'amplificazione del gene HER2 nei pazienti affetti da cancro gastrico.

L'iperespressione di HER2 deve essere rilevata mediante analisi immunoenzimatica (IH) di sezioni di tessuto tumorale fissato; l'amplificazione del gene HER2 viene determinata analizzando sezioni di tessuto tumorale fissato mediante ibridazione in situ, ad esempio FISH o SISH.

Il sistema raccomandato di punteggio per la colorazione IH nel cancro gastrico è riportato nella tabella 2.

Tabella 2

Sistema raccomandato di punteggio per la colorazione IH nel cancro gastrico

Punteggio	Variante di colorazione del campione chirurgico	Variante di colorazione del campione bioptico	Valutazione dell'iperespressione di HER2
0	Reattività assente, poiché la reattività delle membrane è inferiore al 10% delle cellule tumorali	Assenza di reattività o di reattività membranosa in qualsiasi cellula tumorale	Risultato negativo
1+	Reattività membranosa debole/appena percettibile in ≥ 10% delle cellule tumorali; le cellule sono reattive solo in parte della loro membrana	Cluster di cellule tumorali con reattività membranosa debole/appena percettibile indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate	Risultato negativo
2+	Reattività completa debole o moderata delle membrane basolaterali o laterali in ≥ 10% delle cellule tumorali	Cluster di cellule tumorali con reattività completa debole o moderata delle membrane basolaterali o laterali indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate	Risultato dubbio
3+	Reattività completa intensa delle membrane basolaterali o laterali in ≥ 10% delle cellule tumorali	Cluster di cellule tumorali con reattività completa intensa delle membrane basolaterali o laterali indipendentemente dalla percentuale di cellule tumorali colorate	Risultato positivo

I risultati dell'analisi FISH o SISH sono generalmente considerati positivi se il rapporto tra il numero di copie del gene HER2 per cellula tumorale e il numero di copie del cromosoma 17 è maggiore o uguale a 2.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica del trastuzumab è stata valutata mediante un'analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati combinati di 1582 pazienti, inclusi pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo precoce e metastatico, carcinoma gastrico metastatico o altri tipi di tumore, nonché volontari sani che avevano ricevuto trastuzumab per via endovenosa (18 studi di Fase I, II e III). Il profilo concentrazione-tempo del trastuzumab è stato descritto da un modello bicompartmentale con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale. A causa della natura non lineare dell'eliminazione, la clearance totale aumenta al diminuire della concentrazione. Di conseguenza, non è possibile stabilire un valore costante della semivita del trastuzumab. La T_1/2 diminuisce al ridursi della concentrazione nell'intervallo di dosaggio (vedere Tabella 5). I pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico hanno mostrato parametri farmacocinetici simili (ad esempio clearance, volume del compartimento centrale (Vc) e esposizione prevista per la popolazione a stato stazionario (Cmax, Cmin e AUC)). La clearance lineare era di 0,136 l/giorno nel carcinoma mammario metastatico, di 0,112 l/giorno nel carcinoma mammario precoce e di 0,176 l/giorno nel carcinoma gastrico metastatico. La velocità massima di eliminazione (Vmax) nell'eliminazione non lineare era di 8,81 mg/giorno, mentre la costante di Michaelis-Menten (Km) era di 8,92 µg/l nei pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico e carcinoma gastrico metastatico. Il volume del compartimento centrale era di 2,62 l nei pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico e di 3,63 l nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico. Nel modello farmacocinetico di popolazione finale, oltre al tipo di tumore primario, sono stati identificati peso corporeo, livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e albumina sierica come covariate statisticamente significative che influenzano l'esposizione al trastuzumab. Tuttavia, l'entità dell'effetto di queste covariate sull'esposizione al trastuzumab suggerisce una bassa probabilità di un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni del farmaco.

Nelle tabelle 3 (ciclo 1), 4 (stato stazionario) e 5 (parametri farmacocinetici) sono riportati i valori previsti per la popolazione dell'esposizione farmacocinetica (con mediana dal 5° al 95° percentile) e i valori dei parametri farmacocinetici alle concentrazioni clinicamente rilevanti del farmaco (Cmax e Cmin) per pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico e carcinoma gastrico metastatico trattati secondo schemi approvati di somministrazione settimanale o ogni tre settimane.

Tabella 3

Valori previsti per la popolazione dell'esposizione farmacocinetica nel ciclo 1 (con mediana dal 5° al 95° percentile) per il trattamento con trastuzumab mediante infusione endovenosa in pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico e carcinoma gastrico metastatico

Dosaggio	Tipo di tumore primario	N	Cmin (μg/ml)	Cmax (μg/ml)	AUC0-21 giorni (μg·giorni/ml)
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	carcinoma mammario metastatico	805	28,7 (2,9–46,3)	182 (134–280)	1376 (728–1998)
	carcinoma mammario in stadio precoce	390	30,9 (18,7–45,5)	176 (127–227)	1390 (1039–1895)
	carcinoma gastrico metastatico	274	23,1 (6,1–50,3)	132 (84,2–225)	1109 (588–1938)
4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana	carcinoma mammario metastatico	805	37,4 (8,7–58,9)	76,5 (49,4–114)	1073 (597–1584)
	carcinoma mammario in stadio precoce	390	38,9 (25,3–58,8)	76,0 (54,7–104)	1074 (783–1502)

Tabella 4

Valori previsti nella popolazione di farmacocinetica di esposizione a stato stazionario (con mediana e percentili 5-95) per il trattamento con Ontuzant per infusione endovenosa in pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico e carcinoma gastrico metastatico

Dosi	Tipo di tumore primario	N	Cmin,ss* (μg/ml)	Cmax,ss** (μg/ml)	AUCss, 0-21 giorni (μg·giorni/ml)	Tempo per raggiungere lo stato stazionario*** (settimane)
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	carcinoma mammario metastatico	805	44,2 (1,8–85,4)	179 (123–266)	1736 (618–2756)	12
	carcinoma mammario in stadi precoci	390	53,8 (28,7–85,8)	184 (134–247)	1927 (1332–2771)	15
	carcinoma gastrico metastatico	274	32,9 (6,1–88,9)	131 (72,5–251)	1338 (557–2875)	9
4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana	carcinoma mammario metastatico	805	63,1 (11,7–107)	107 (54,2–164)	1710 (581–2715)	12
	carcinoma mammario in stadi precoci	390	72,6 (46–109)	115 (82,6–160)	1893 (1309–2734)	14

* Cmin,ss – Cmin allo stato stazionario.

** Cmax,ss – Cmax allo stato stazionario.

*** Tempo necessario per raggiungere il 90 % dello stato stazionario.

Tabella 5

Valori popolazione-predetti dei parametri di FC allo stato stazionario per il trattamento con trastuzumab mediante infusione endovenosa in pazienti con carcinoma mammario precoce e metastatico e carcinoma gastrico metastatico

Dosi	Tipo di tumore primario	N	Intervallo di clearance plasmatico totale da Cmax,ss a Cmin,ss (l/giorno)	Intervallo di t1/2 da Cmax,ss a Cmin,ss (giorni)
8 mg/kg + 6 mg/kg una volta ogni 3 settimane	cancro alla mammella metastatico	805	0,183–0,302	15,1–23,3
	cancro alla mammella in stadio precoce	390	0,158–0,253	17,5–26,6
	cancro gastrico metastatico	274	0,189–0,337	12,6–20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg una volta alla settimana	cancro alla mammella metastatico	805	0,213–0,259	17,2–20,4
	cancro alla mammella in stadio precoce	390	0,184–0,221	19,7–23,2

Eliminazione di trastuzumab

L’eliminazione di trastuzumab è stata valutata dopo somministrazione endovenosa una volta ogni 3 settimane e una volta alla settimana, utilizzando modelli farmacocinetici popolazionali appropriati. I risultati di questi studi dimostrano che in almeno il 95% dei pazienti dopo 7 mesi la concentrazione di trastuzumab era < 1 µg/ml (circa il 3% della Cmin,ss prevista nella popolazione o circa il 97% di eliminazione).

HER2 ECD circolante liberato

Analisi esplorative di covariate basate sui dati di un solo sottogruppo di pazienti indicano che nei pazienti con livelli più elevati di HER2 ECD libero si osserva una maggiore velocità di clearance non lineare (valore Km più basso) (p < 0,001). È stata osservata una correlazione tra i livelli di antigeni liberi e AST; in parte l’effetto degli antigeni liberi sulla clearance può essere spiegato dai livelli di AST.

I livelli basali di HER2 ECD libero osservati nei pazienti con cancro gastrico metastatico erano paragonabili a quelli osservati nei pazienti con cancro alla mammella metastatico e precoce, e non è stato osservato alcun effetto significativo sulla clearance di trastuzumab.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno

Cancro al seno metastatico

Ontuzant è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo:

• come monoterapia per il trattamento di pazienti precedentemente sottoposti ad almeno due regimi di chemioterapia per la malattia metastatica. La chemioterapia precedente deve aver incluso almeno un'antraciclina e un taxano, eccetto nei casi in cui tale trattamento non sia appropriato per questi pazienti. Nei pazienti con status recettoriale ormono-positivo deve inoltre essersi verificata l'inefficacia della terapia ormonale precedente, eccetto nei casi in cui tale trattamento non sia appropriato;
• in combinazione con paclitaxel per il trattamento di pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica o per cui la terapia con antracicline non è appropriata;
• in combinazione con docetaxel per il trattamento di pazienti che non hanno ancora ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica;
• in combinazione con un inibitore dell'aromatasi in pazienti post-menopausa con carcinoma mammario metastatico con status recettoriale ormono-positivo, che non hanno precedentemente ricevuto terapia con trastuzumab.

Carcinoma mammario precoce

Ontuzant è indicato per il trattamento di adulti con carcinoma mammario precoce HER2-positivo:

• dopo intervento chirurgico; completamento della chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e, se applicabile, radioterapia;
• in combinazione con paclitaxel o docetaxel dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide;
• in combinazione con chemioterapia adiuvante contenente docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con chemioterapia neoadiuvante seguita da trattamento con Ontuzant come terapia adiuvante per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato (incluso il carcinoma infiammatorio) o tumori con diametro > 2 cm (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Il medicinale Ontuzant deve essere somministrato solo a pazienti con carcinoma mammario metastatico o precoce le cui neoplasie mostrano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2, determinata mediante un metodo preciso e validato (vedi sezione «Proprietà particolari di impiego»).

Carcinoma gastrico metastatico

Il medicinale Ontuzant in combinazione con capecitabina o 5-fluorouracile e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico o giunzione gastroesofagea HER2-positivo metastatico che non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica.

Ontuzant deve essere somministrato solo a pazienti con carcinoma gastrico metastatico con iperespressione tumorale di HER2, ovvero con livello di espressione 2+ determinato mediante metodo di immunostaining istochimico (IHC), confermato da analisi FISH o da ibridazione in situ con argento (SISH), oppure con livello di espressione 3+ determinato mediante IHC. Devono essere utilizzati metodi di analisi precisi e validati (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Proprietà particolari di impiego»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al trastuzumab, alle proteine murine o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Dispnea grave a riposo causata da complicanze di una neoplasia maligna diffusa, o che richiede terapia aggiuntiva con ossigeno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici di interazione. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra trastuzumab e altri medicinali somministrati contemporaneamente negli studi clinici.

Effetto del trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

Dati farmacocinetici ottenuti negli studi BO15935 e M77004 su donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo hanno mostrato che l'esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro principali metaboliti 6-α-idrossilpaclitaxel, POH, e doxorubicinolo, DOL) non è modificata in presenza di trastuzumab (somministrato per infusione endovenosa con dose di carico di 8 mg/kg o 4 mg/kg seguita da infusione di 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg una volta alla settimana, rispettivamente).

Tuttavia, il trastuzumab può aumentare l'esposizione totale a un metabolita della doxorubicina (7-desossi-13-diidrodoxorubicina, D7D). L'attività biologica di D7D e l'impatto clinico dell'aumento di questo metabolita non sono noti.

I dati dello studio JP16003, uno studio non comparativo di trastuzumab (dose di carico di 4 mg/kg per infusione endovenosa e 2 mg/kg settimanale per infusione) e docetaxel (60 mg/m² per infusione endovenosa) su donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, hanno mostrato che la somministrazione concomitante di trastuzumab non influisce sulla farmacocinetica del docetaxel in dose singola. Lo studio JP19959 è stato uno studio sottostudio di BO18255 (ToGA), condotto su pazienti giapponesi di sesso maschile e femminile con carcinoma gastrico avanzato, per valutare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino con e senza trastuzumab. I risultati di questo sottostudio hanno mostrato che l'esposizione al metabolita bioattivo (ad esempio 5-fluorouracile) di capecitabina non è modificata con la somministrazione concomitante di cisplatino o con la somministrazione concomitante di cisplatino e trastuzumab. Tuttavia, con la combinazione con trastuzumab si osservano concentrazioni più elevate e un'emivita più prolungata della stessa capecitabina. I dati indicano inoltre che la farmacocinetica del cisplatino non è modificata dalla somministrazione concomitante con capecitabina o con capecitabina e trastuzumab.

Dati farmacocinetici dello studio H4613g/GO01305 su pazienti con carcinoma HER2-positivo metastatico o localmente avanzato non operabile hanno mostrato che il trastuzumab non influenza la farmacocinetica del carboplatino.

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica del trastuzumab

Il confronto tra concentrazioni sieriche modellizzate di trastuzumab dopo monoterapia con trastuzumab (4 mg/kg di carico / 2 mg/kg settimanale per infusione endovenosa) e concentrazioni misurate nel siero di donne giapponesi con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo (studio JP16003) non ha evidenziato alcun effetto farmacocinetico del docetaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab con somministrazione concomitante.

Il confronto dei dati farmacocinetici di due studi di Fase II (BO15935 e M77004) e uno studio di Fase III (H0648g), in cui i pazienti ricevevano trastuzumab contemporaneamente a paclitaxel, e di due studi di Fase II in cui il trastuzumab era somministrato come monoterapia (W016229 e MO16982), su donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, mostra che le concentrazioni sieriche minime individuali e medie di trastuzumab variano all'interno e tra gli studi, ma non è stato dimostrato un chiaro effetto del paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab con somministrazione concomitante. Non è stato osservato alcun effetto della doxorubicina e del paclitaxel sulla farmacocinetica del trastuzumab confrontando i dati farmacocinetici dello studio M77004, in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo ricevevano contemporaneamente trastuzumab, paclitaxel e doxorubicina, con dati simili di studi in cui il trastuzumab era somministrato come monoterapia (H0649g) o in combinazione con antracicline e ciclofosfamide o paclitaxel (studio H0648g).

I dati farmacocinetici ottenuti nello studio H4613g/GO01305 hanno mostrato che il carboplatino non influenza la farmacocinetica del trastuzumab.

Non è stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del trastuzumab con la somministrazione concomitante di anastrozolo.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Per facilitare il tracciamento dei medicinali biologici, è necessario indicare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato nei documenti medici del paziente.

L'analisi dello stato HER2 deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire una valida convalida dei metodi di test (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Attualmente non sono disponibili dati di studi clinici riguardo al trattamento ripetuto di pazienti precedentemente trattati con trastuzumab come terapia adiuvante.

Disfunzione cardiaca

Avvertenze generali

I pazienti sottoposti a trattamento con trastuzumab hanno un rischio aumentato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) o disfunzione cardiaca asintomatica. Tali eventi sono stati osservati durante il trattamento con trastuzumab in monoterapia o in combinazione con paclitaxel o docetaxel, specialmente dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina). L'insufficienza cardiaca può essere di grado moderato o grave e può portare alla morte (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario prestare cautela nel trattare pazienti con un rischio aumentato di complicanze cardiovascolari (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica documentata, insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) < 55 %, pazienti di età avanzata).

In tutti i pazienti ai quali è indicato il trattamento con trastuzumab, specialmente quelli precedentemente trattati con antracicline e ciclofosfamide, è necessario valutare lo stato cardiaco all'inizio del trattamento, inclusi anamnesi, esame fisico, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o ventricolografia isotopica (MUGA) o risonanza magnetica cardiaca. Il monitoraggio permette di identificare pazienti con disfunzione cardiaca. L'esame cardiaco, effettuato all'inizio, deve essere ripetuto ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l'interruzione fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di trastuzumab. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere il trattamento con trastuzumab.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione effettuata con tutti i dati disponibili, il trastuzumab può rimanere in circolo fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Farmacocinetica»). I pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione del trastuzumab possono avere un rischio aumentato di disfunzione cardiaca. Se possibile, i medici devono evitare di prescrivere terapie a base di antracicline entro i 7 mesi successivi all'interruzione del trastuzumab. In caso di somministrazione di antracicline, è necessario monitorare attentamente la funzione cardiaca del paziente.

È opportuno considerare un'adeguata valutazione cardiologica per i pazienti nei quali, dopo lo screening iniziale, sorgano preoccupazioni riguardo al sistema cardiovascolare. La funzione cardiaca deve essere monitorata in tutti i pazienti durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane). Il monitoraggio consente di identificare pazienti con disfunzione cardiaca. Ai pazienti con disfunzione cardiaca asintomatica può essere utile un monitoraggio più frequente (ad esempio ogni 6-8 settimane). Se i pazienti presentano una riduzione prolungata della funzione del ventricolo sinistro ma rimangono asintomatici, il medico deve considerare l'interruzione della terapia se non si osserva un beneficio clinico dal trattamento con trastuzumab.

La sicurezza del proseguimento o della ripresa del trastuzumab in pazienti con disfunzione cardiaca non è stata studiata in modo prospettico. Se la FEVS diminuisce di ≥ 10 punti rispetto al valore basale e scende al di sotto del 50 %, il trattamento deve essere sospeso e la FEVS deve essere rivalutata dopo circa 3 settimane. Se il valore della FEVS non migliora o peggiora ulteriormente o se si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica, è necessario considerare l'interruzione del trastuzumab, a meno che non ci siano motivi per ritenere che il beneficio per il paziente superi i rischi. Tutti questi pazienti devono essere indirizzati a una valutazione cardiologica e devono essere sottoposti a un monitoraggio successivo.

Se durante il trattamento con trastuzumab si sviluppa insufficienza cardiaca sintomatica, questa deve essere trattata con farmaci standard utilizzati per l'insufficienza cardiaca congestizia. La maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata insufficienza cardiaca congestizia o disfunzione cardiaca asintomatica durante gli studi di base ha mostrato un miglioramento con il trattamento standard per l'insufficienza cardiaca congestizia, che include inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o bloccanti dei recettori dell'angiotensina e beta-bloccanti. La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci e benefici clinici dal trattamento con trastuzumab ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi cardiaci clinici.

Cancro al seno metastatico

Nel trattamento del cancro al seno metastatico, non si deve somministrare contemporaneamente trastuzumab e antracicline.

I pazienti con cancro al seno metastatico che hanno precedentemente ricevuto antracicline hanno anche un rischio aumentato di alterazione della funzione cardiaca durante il trattamento con trastuzumab, anche se questo rischio è inferiore rispetto all'uso contemporaneo di trastuzumab e antracicline.

Cancro al seno precoce

Nei pazienti con cancro al seno precoce, l'esame cardiaco effettuato all'inizio deve essere ripetuto ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l'interruzione fino a 24 mesi dopo l'ultima somministrazione di trastuzumab. Nei pazienti che ricevono chemioterapia contenente antracicline, si raccomanda un ulteriore monitoraggio annuale fino a 5 anni dopo l'ultima somministrazione di trastuzumab o più a lungo se si osserva una riduzione prolungata della FEVS.

Pazienti con infarto miocardico pregresso, angina pectoris che richiede trattamento farmacologico, insufficienza cardiaca congestizia attuale o pregressa (classe II-IV secondo NYHA), FEVS < 55 %, altre cardiomiopatie, aritmia cardiaca che richiede trattamento farmacologico, valvulopatie clinicamente significative, ipertensione arteriosa mal controllata (era ammessa ipertensione arteriosa controllata con terapia farmacologica standard), o versamento pericardico che altera l'ematodinamica sono stati esclusi dagli studi di base sulla terapia adiuvante e neoadiuvante per il cancro al seno precoce con trastuzumab; pertanto il trattamento non può essere raccomandato per questi pazienti.

Terapia adiuvante

Nella terapia adiuvante, non si devono somministrare contemporaneamente trastuzumab e antracicline in combinazione.

Un aumento della frequenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici è stato osservato nei pazienti con cancro al seno precoce trattati con trastuzumab dopo chemioterapia contenente antracicline, rispetto al regime con docetaxel e carboplatino senza antracicline; tale aumento era più marcato quando il trastuzumab era somministrato contemporaneamente ai taxani rispetto alla somministrazione separata dai taxani. Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi. In uno dei tre studi di base (BCIRG 006), con una mediana di osservazione di 5,5 anni, nei pazienti trattati con trastuzumab contemporaneamente a un taxano dopo terapia con antracicline, si è osservato un aumento continuo della frequenza cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o correlati alla FEVS fino al 2,37 %, rispetto a circa l'1 % nei due gruppi di confronto (ciclofosfamide e antracicline seguiti da taxano, e taxano, carboplatino e trastuzumab).

I fattori di rischio per eventi cardiaci identificati in quattro grandi studi di terapia adiuvante comprendono età avanzata (> 50 anni), basso valore di FEVS (< 55 %) al basale, trattamento precedente o successivo con paclitaxel, riduzione della FEVS di 10-15 punti, trattamento precedente o contemporaneo con farmaci antipertensivi. Nei pazienti trattati con trastuzumab dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca era correlato a una dose cumulativa più elevata di antracicline ricevuta prima dell'inizio del trastuzumab e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m².

Terapia neoadiuvante/adiuvante

Ai pazienti con cancro al seno precoce per i quali è indicata la terapia neoadiuvante/adiuvante, il trastuzumab deve essere somministrato contemporaneamente alle antracicline solo se non hanno precedentemente ricevuto chemioterapia e solo in un regime con antracicline a basso dosaggio, cioè con dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m² o epirubicina 360 mg/m².

Se i pazienti ricevono contemporaneamente un ciclo completo di trattamento con antracicline a basso dosaggio e trastuzumab in regime neoadiuvante, non deve essere prescritta ulteriore chemioterapia citotossica dopo l'intervento chirurgico. In altri casi, la decisione sulla necessità di ulteriore chemioterapia citotossica è basata sulla valutazione di fattori individuali.

L'esperienza con l'uso contemporaneo di trastuzumab e antracicline in regime a basso dosaggio è attualmente limitata allo studio MO16432.

Nello studio di base MO16432, il trastuzumab è stato somministrato contemporaneamente alla chemioterapia neoadiuvante, che includeva tre cicli di doxorubicina (dose cumulativa 180 mg/m²).

La frequenza di disfunzione cardiaca sintomatica nel gruppo trastuzumab è stata dell'1,7 %.

L'esperienza clinica nell'uso in pazienti di età superiore a 65 anni è limitata.

Reazioni da infusione (RI) e ipersensibilità

Sono state riportate gravi reazioni da infusione associate all'infusione di trastuzumab, comprese dispnea, ipotensione arteriosa, respiro sibilante, ipertensione arteriosa, broncospasmo, tachiaritmia sopraventricolare, riduzione della saturazione di ossigeno, anafilassi, distress respiratorio, orticaria e angioedema (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Per ridurre il rischio di tali eventi, può essere utilizzata una premédicazione. La maggior parte di questi eventi si verifica durante la prima infusione o entro 2,5 ore dal suo inizio. In caso di reazione da infusione, l'infusione deve essere interrotta o la velocità ridotta e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa di tutti i sintomi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Per il trattamento di questi sintomi possono essere utilizzati analgesici/antipiretici come meperidina o paracetamolo, o antistaminici come difenidramina. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi scompaiono e successivamente ricevono ulteriori infusione di trastuzumab. Per il trattamento di reazioni gravi sono state utilizzate con successo terapie di supporto come ossigeno, agonisti beta-adrenergici e corticosteroidi. In rari casi, queste reazioni sono associate a un decorso clinico con esito letale. I pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze di neoplasia maligna diffusa e malattie concomitanti possono avere un rischio aumentato di reazione da infusione letale. Tali pazienti non devono essere trattati con trastuzumab (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sono state inoltre riportate reazioni con iniziale miglioramento seguito da peggioramento clinico e reazioni ritardate con rapido peggioramento clinico. Esiti letali sono stati osservati da alcune ore a una settimana dopo l'infusione. In casi molto rari, i pazienti hanno sviluppato sintomi di reazione da infusione e sintomi polmonari più di sei ore dopo l'inizio dell'infusione di trastuzumab. I pazienti devono essere avvertiti della possibilità di un insorgenza tardiva di tali sintomi e devono essere incoraggiati a consultare immediatamente un medico se questi sintomi si manifestano.

Reazioni polmonari

Reazioni avverse gravi a carico del polmone sono state osservate durante l'uso post-marketing di trastuzumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Talvolta questi eventi hanno avuto esito letale. Sono stati inoltre riportati casi di malattia interstiziale polmonare, inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, pneumonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

I fattori di rischio per la malattia interstiziale polmonare includono l'uso precedente o concomitante di altri agenti antineoplastici in grado di indurre malattia interstiziale polmonare, come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Tali eventi possono manifestarsi come reazione da infusione e avere un'esordio ritardato. I pazienti con dispnea a riposo dovuta a malattia maligna diffusa o malattie concomitanti hanno un rischio aumentato di reazioni polmonari. Tali pazienti non devono essere trattati con trastuzumab (vedere la sezione «Controindicazioni»). È necessario prestare cautela riguardo alla pneumonite, specialmente nei pazienti che ricevono contemporaneamente trattamento con taxani.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trastuzumab e per 7 mesi dopo la sua interruzione (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Studi di tossicità riproduttiva sono stati condotti su macachi di Giava utilizzando dosi fino a 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento per l'uomo di 2 mg/kg di trastuzumab per somministrazione endovenosa. Non sono state osservate alterazioni della fertilità né effetti dannosi sul feto. È stata osservata penetrazione di trastuzumab attraverso la placenta durante lo sviluppo fetale precoce (20-50 giorni di gestazione) e tardivo (120-150 giorni di gestazione). Non è noto se trastuzumab possa influire sulla capacità riproduttiva. Poiché gli studi di tossicità riproduttiva negli animali non sempre prevedono la risposta al trattamento nell'uomo, l'uso di trastuzumab durante la gravidanza deve essere evitato, salvo nei casi in cui il beneficio atteso per la madre superi il possibile rischio per il feto.

Durante il periodo post-registrazione, l'uso di trastuzumab in donne in gravidanza è stato associato a casi di alterato sviluppo renale fetale e/o disfunzione renale in combinazione con oligoidramnios, alcuni dei quali associati a ipoplasia polmonare fetale letale. Le donne che rimangono incinte devono essere avvertite del possibile danno fetale. È auspicabile un monitoraggio attento con il coinvolgimento di un'équipe multidisciplinare se una donna in gravidanza riceve trastuzumab o se una paziente rimane incinta durante il trattamento con trastuzumab o entro 7 mesi dopo l'ultima somministrazione.

Allattamento

In uno studio su macachi di Giava con somministrazione endovenosa di trastuzumab dal 120° al 150° giorno di gravidanza con dosi 25 volte superiori alla dose settimanale di mantenimento per l'uomo (2 mg/kg), è stato dimostrato che trastuzumab viene escreto nel latte materno. L'esposizione in utero a trastuzumab e la presenza di trastuzumab nel siero dei neonati di scimmia non sono state associate a effetti avversi sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino all'età di 1 mese. Non è noto se trastuzumab venga escreto nel latte materno umano. Poiché le IgG1 umane vengono escrete nel latte materno e il rischio per il neonato è sconosciuto, le donne non devono allattare durante il trattamento con trastuzumab e per 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del medicinale.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Ontuzant ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con Ontuzant possono verificarsi capogiri e sonnolenza (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti nei quali si manifestano sintomi legati all'infusione (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego») deve essere raccomandato di non guidare veicoli a motore né di lavorare con altri macchinari fino alla scomparsa di tali sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il test per l'espressione tumorale di HER2 prima dell'inizio del trattamento con Ontuzant è obbligatorio (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Particolari di impiego»). Il trattamento con Ontuzant deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di chemioterapia citotossica (vedi sezione «Particolari di impiego»), e la somministrazione deve essere effettuata esclusivamente da personale sanitario.

La forma farmaceutica di Ontuzant per somministrazione endovenosa non è indicata per somministrazione sottocutanea e deve essere utilizzata solo per infusione endovenosa.

Per evitare errori nell'uso del medicinale, è fondamentale controllare le etichette dei flaconi per assicurarsi che venga preparato e somministrato Ontuzant (trastuzumab) e non un altro prodotto contenente trastuzumab (ad esempio trastuzumab emtansina o trastuzumab deruxtecan).

Dosaggio

Cancro al seno metastatico

Schema ogni tre settimane

La dose iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata è di 6 mg/kg di peso corporeo, somministrata ogni tre settimane, a partire da 3 settimane dopo la dose iniziale.

Schema settimanale

La dose iniziale raccomandata di Ontuzant è di 4 mg/kg di peso corporeo. La dose settimanale di mantenimento raccomandata di Ontuzant è di 2 mg/kg di peso corporeo, da iniziare una settimana dopo la somministrazione della dose iniziale.

Terapia combinata con paclitaxel o docetaxel

Negli studi fondamentali (H0648g, M77001), il paclitaxel o il docetaxel sono stati somministrati il giorno successivo al primo trattamento con trastuzumab (vedi istruzioni del medicinale paclitaxel o docetaxel per informazioni sul dosaggio) e immediatamente dopo le successive somministrazioni di trastuzumab, se la dose precedente era stata ben tollerata.

Uso in combinazione con inibitori dell'aromatasi

Nello studio fondamentale (B016216), trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati il giorno 1. Non vi erano restrizioni riguardo al tempo relativo di somministrazione tra trastuzumab e anastrozolo (vedi istruzioni del medicinale anastrozolo o di altri inibitori dell'aromatasi per informazioni sul dosaggio).

Cancro al seno precoce

Schema ogni tre settimane e schema settimanale

Nello schema ogni tre settimane, la dose iniziale raccomandata di trastuzumab è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata di Ontuzant è di 6 mg/kg di peso corporeo, somministrata ogni tre settimane, a partire da 3 settimane dopo la dose iniziale.

Nello schema settimanale, la dose iniziale è di 4 mg/kg, seguita da dosi settimanali di 2 mg/kg contemporaneamente al paclitaxel, dopo chemioterapia con doxorubicina e ciclofosfamide.

Cancro gastrico metastatico

Schema ogni tre settimane

La dose iniziale raccomandata è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento raccomandata è di 6 mg/kg di peso corporeo, somministrata ogni tre settimane, a partire da 3 settimane dopo la dose iniziale.

Cancro al seno e cancro gastrico

Durata del trattamento

I pazienti con cancro gastrico metastatico o cancro al seno metastatico devono ricevere il trattamento con Ontuzant fino alla progressione della malattia. Nei pazienti con cancro al seno in stadio precoce, la durata del trattamento deve essere di 1 anno o fino alla ricaduta, a seconda di quale evento si verifichi prima. Il trattamento del cancro al seno in stadio precoce non deve superare l'anno.

Modificazioni della dose

Negli studi clinici, la dose di trastuzumab non è stata ridotta. Durante periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, i pazienti possono continuare il trattamento con il medicinale, purché si effettui un attento monitoraggio delle complicanze legate alla neutropenia. Si raccomanda di consultare le istruzioni del paclitaxel, docetaxel o inibitore dell'aromatasi per informazioni sulla riduzione della dose o sul rinvio delle somministrazioni.

Se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) diminuisce di ≥ 10 punti rispetto al valore basale e scende al di sotto del 50%, il trattamento deve essere sospeso e la FEVS deve essere rivalutata dopo circa 3 settimane. Se la FEVS non migliora o peggiora ulteriormente, o se si sviluppa insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, si deve considerare attentamente l'interruzione del trattamento con Ontuzant, a meno che non ci siano motivi per ritenere che il beneficio per il paziente superi i rischi. Tutti questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo e sottoposti a ulteriore monitoraggio.

Dosi mancate

Se la somministrazione programmata di trastuzumab è stata rimandata di una settimana o meno, il medicinale deve essere somministrato il prima possibile alla dose di mantenimento abituale (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo). Non si deve attendere il ciclo successivo. Le successive dosi di mantenimento devono essere somministrate rispettivamente ogni 7 o 21 giorni, a seconda dello schema settimanale o ogni 3 settimane.

Se l'interruzione della somministrazione è stata superiore a una settimana, si deve ripristinare il prima possibile la dose iniziale di trastuzumab in circa 90 minuti (schema settimanale: 4 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 8 mg/kg di peso corporeo). Le successive dosi di mantenimento di Ontuzant (schema settimanale: 2 mg/kg di peso corporeo; schema ogni 3 settimane: 6 mg/kg di peso corporeo) devono essere somministrate rispettivamente ogni 7 o 21 giorni, a seconda dello schema settimanale o ogni 3 settimane.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica su pazienti anziani o su pazienti con compromissione renale o epatica. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato alcun effetto dell'età o della funzionalità renale sulla farmacocinetica del trastuzumab.

Bambini

Ontuzant non è indicato nei bambini.

Modalità di somministrazione

Ontuzant è destinato alla somministrazione endovenosa. La dose iniziale deve essere somministrata come infusione endovenosa di 90 minuti. Non è consentita la somministrazione endovenosa in bolo o rapida. L'infusione endovenosa di Ontuzant deve essere effettuata da personale sanitario in grado di gestire una reazione anafilattica, e deve essere disponibile attrezzatura per il trattamento di emergenza. I pazienti devono essere monitorati per almeno sei ore dopo l'inizio della prima infusione e per almeno due ore dopo le successive infusioni per sintomi come febbre, brividi o altri effetti correlati all'infusione (vedi sezioni «Particolari di impiego» e «Effetti indesiderati»). L'interruzione o la riduzione della velocità di infusione può aiutare a controllare tali sintomi. L'infusione può essere ripresa quando i sintomi si attenuano.

Se la dose iniziale è stata ben tollerata, le dosi successive possono essere somministrate come infusione di 30 minuti.

Ontuzant per somministrazione endovenosa è fornito in flaconi sterili, senza conservanti, apiretici, monouso.

Per le procedure di ricostituzione e diluizione, si deve utilizzare una tecnica asettica appropriata. È necessario garantire la sterilità delle soluzioni preparate. Poiché questo medicinale non contiene conservanti antimicrobici o agenti batteriostatici, è essenziale seguire una tecnica asettica.

Preparazione asettica, manipolazione e conservazione

La preparazione dell'infusione deve essere effettuata in condizioni asettiche. La preparazione richiede:

• l'esecuzione da parte di personale qualificato in condizioni asettiche, in conformità con le buone pratiche, specialmente per quanto riguarda la preparazione asettica di farmaci parenterali;
• l'uso di una cappa a flusso laminare o di una cappa biologica con misure di sicurezza standard per la manipolazione sicura di farmaci endovenosi;
• un ulteriore adeguato stoccaggio della soluzione per infusione endovenosa preparata per mantenere condizioni asettiche.

Si deve manipolare Ontuzant con cautela durante la ricostituzione. L'eccessiva formazione di schiuma durante la ricostituzione o l'agitazione della soluzione ricostituita può causare problemi nella quantità di Ontuzant prelevabile dal flacone.

La soluzione ricostituita non deve essere congelata.

Ontuzant 150 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

150 mg di Ontuzant vengono ricostituiti con 7,2 ml di acqua sterile per iniezioni (non inclusa). Si deve evitare l'uso di altri solventi per la ricostituzione.

Si ottengono 7,4 ml di soluzione per uso singolo contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab a un pH di circa 6,0. Un eccesso di volume del 4% garantisce che la dose dichiarata di 150 mg possa essere prelevata da ogni flacone.

Ontuzant 420 mg, polvere per concentrato per soluzione per infusione

420 mg di Ontuzant vengono ricostituiti con 20 ml di acqua sterile per iniezioni (non inclusa). Si deve evitare l'uso di altri solventi per la ricostituzione.

Si ottengono 21 ml di soluzione per uso singolo contenente circa 21 mg/ml di trastuzumab a un pH di circa 6,0. Un eccesso di volume del 5% garantisce che la dose dichiarata di 420 mg possa essere prelevata da ogni flacone.

Tabella 6

Ricostituzione del medicinale Ontuzant

Flacone del farmaco Ontuzant		Volume di acqua sterile per iniezioni		Concentrazione finale
150 mg nel flacone	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
420 mg nel flacone	+	20 ml	=	21 mg/ml

Istruzioni per il ripristino in condizioni di sterilità

1. Utilizzando una siringa sterile, iniettare lentamente il volume necessario (come indicato sopra) di acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente il prodotto liofilizzato Ontuzant, dirigendo il flusso sulla massa liofilizzata.

2. Ruotare delicatamente il flaconcino per favorire il ripristino. NON AGITARE!

La formazione di una leggera schiuma immediatamente dopo il ripristino è normale. Lasciare in riposo il contenuto del flaconcino per circa 5 minuti. Il prodotto Ontuzant ripristinato è una soluzione incolore o giallo chiaro e trasparente, e non deve contenere particelle visibili.

Istruzioni per la diluizione asettica della soluzione ripristinata

Determinare il volume necessario della soluzione:

• in caso di dose di carico di trastuzumab di 4 mg/kg di peso corporeo e successiva dose settimanale di trastuzumab di 2 mg/kg di peso corporeo:

Volume (ml) =	Peso corporeo (kg) × dose (4 mg/kg per carico o 2 mg/kg per mantenimento)
	21 (mg/ml, concentrazione della soluzione ricostituita)

• se la dose di carico di trastuzumab è 8 mg/kg di peso corporeo e la successiva dose ogni 3 settimane di trastuzumab è 6 mg/kg di peso corporeo:

Volume (ml) =	Peso corporeo (kg) × dose (8 mg/kg per carico o 6 mg/kg per mantenimento)
	21 (mg/ml, concentrazione della soluzione ricostituita)

La quantità appropriata di soluzione deve essere aspirata dal flaconcino con un ago sterile e una siringa e aggiunta al sacchetto per infusione contenente 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9%. Non utilizzare con soluzioni contenenti glucosio (vedere sezione «Incompatibilità»). Il sacchetto deve essere capovolto delicatamente per mescolare la soluzione, evitando la formazione di schiuma.

I medicinali destinati all'uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle solide e alterazioni del colore.

Non sono state osservate incompatibilità tra il medicinale Ontuzant e sacchetti in polivinilcloruro, polietilene o polipropilene.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

Ricostituzione e diluizione asettiche: dopo la ricostituzione asettica con acqua sterile per preparazioni iniettabili, la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 7 giorni a una temperatura di 2–8 °C.

Dopo diluizione asettica in sacchetti di polivinilcloruro, polietilene o polipropilene contenenti soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezione, è stato dimostrato che il medicinale Ontuzant è chimicamente e fisicamente stabile per un periodo fino a 30 giorni a 2–8 °C e per 24 ore a una temperatura non superiore a 30 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione del medicinale Ontuzant devono essere utilizzate immediatamente. Se non utilizzate immediatamente, l'utilizzatore deve garantire le condizioni e la durata di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a 2–8 °C, salvo nei casi in cui la ricostituzione e la diluizione siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e validate.

Pediatria.

Il medicinale Ontuzant non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza di sovradosaggio negli studi clinici nell'uomo. Dosi singole di trastuzumab superiori a 10 mg/kg non sono state utilizzate negli studi clinici; la dose di mantenimento di 10 mg/kg ogni 3 settimane dopo una dose di carico di 8 mg/kg è stata studiata in uno studio clinico su pazienti con cancro gastrico metastatico. Dosi fino a questo livello sono state ben tollerate.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più gravi e/o frequenti riportati finora con il medicinale Ontuzant comprendono in particolare disfunzione cardiaca, reazioni da infusione, ematotossicità (ad esempio neutropenia), infezioni ed effetti indesiderati polmonari.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Nella Tabella 7 sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi fondamentali e nel periodo post-registrazione, associati all’uso endovenoso di trastuzumab da solo o in associazione con chemioterapia.

Tutti i termini inclusi si basano sulla percentuale più elevata di effetti indesiderati osservata negli studi clinici fondamentali. Inoltre, alla Tabella 7 sono stati aggiunti i termini riportati nel periodo post-registrazione.

Tabella 7

Effetti indesiderati osservati con l’uso endovenoso di trastuzumab come monoterapia o in associazione con chemioterapia negli studi clinici fondamentali (n = 8386) e nel periodo post-registrazione

Classe di sistema e organo	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni e infestazioni	Infezione	Molto frequente
	Nasofaringite	Molto frequente
	Setticemia neutropenica	Frequente
	Cistite	Frequente
	Influenza	Frequente
	Sinusite	Frequente
	Infezioni della pelle	Frequente
	Rinite	Frequente
	Infezione delle vie respiratorie superiori	Frequente
	Infezione delle vie urinarie	Frequente
	Farinngite	Frequente
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)	Progressione di neoplasia maligna	Sconosciuta
	Progressione di neoplasia	Sconosciuta
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Neutropenia febbrile	Molto frequente
	Anemia	Molto frequente
	Neutropenia	Molto frequente
	Diminuzione del numero di leucociti/leucopenia	Molto frequente
	Trombocitopenia	Molto frequente
	Ipoprotrombinemia	Sconosciuta
	Trombocitopenia immunitaria	Sconosciuta
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	Frequente
	Reazione anafilattica+	Raro
	Shock anafilattico+	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Diminuzione del peso corporeo/perdita di peso	Molto frequente
	Anoressia	Molto frequente
	Sindrome da lisi tumorale	Sconosciuta
	Iperkaliemia	Sconosciuta
Disturbi psichici	Insonnia	Molto frequente
	Ansia	Frequente
	Depressione	Frequente
Disturbi del sistema nervoso	Tremore1	Molto frequente
	Vertigini	Molto frequente
	Cefalea	Molto frequente
	Pararestesia	Molto frequente
	Disgeusia	Molto frequente
	Neuropatia periferica	Frequente
	Aumento del tono muscolare	Frequente
	Sonnolenza	Frequente
Disturbi della vista	Congiuntivite	Molto frequente
	Lacrimazione eccessiva	Molto frequente
	Occhio secco	Frequente
	Edema della papilla del nervo ottico	Sconosciuta
	Emorragia retinica	Sconosciuta
Disturbi dell'udito e dell'equilibrio	Sordità	Non comune
Disturbi cardiologici	Diminuzione della pressione arteriosa1	Molto frequente
	Aumento della pressione arteriosa1	Molto frequente
	Palpitazioni irregolari1	Molto frequente
	Palpitazioni1	Molto frequente
	Diminuzione della frazione di eiezione*	Molto frequente
	Scompenso cardiaco (congestizio) +	Frequente
	Tachiaritmia sopraventricolare+1	Frequente
	Cardiomiopatia	Frequente
	Palpitazioni1	Frequente
	Effusione pericardica	Non comune
	Shock cardiogenico	Sconosciuta
	Ritmo di galoppo	Sconosciuta
Disturbi vascolari	Ondate di calore	Molto frequente
	Ipotensione arteriosa+1	Frequente
	Vasodilatazione	Frequente
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Dispnea+	Molto frequente
	Tosse	Molto frequente
	Epistassi	Molto frequente
	Rinorrea	Molto frequente
	Pneumonia+	Frequente
	Asma	Frequente
	Malattia polmonare	Frequente
	Effusione pleurica+	Frequente
	Sibili respiratori+1	Non comune
	Pneumonite	Non comune
	Fibrosi polmonare+	Sconosciuta
	Distress respiratorio+	Sconosciuta
	Insufficienza respiratoria+	Sconosciuta
	Infiltrazione polmonare+	Sconosciuta
	Edema polmonare acuto+	Sconosciuta
	Sindrome da distress respiratorio acuto+	Sconosciuta
	Broncospasmo+	Sconosciuta
	Ipossia+	Sconosciuta
	Diminuita saturazione di ossigeno+	Sconosciuta
	Edema della laringe	Sconosciuta
	Ortopnea	Sconosciuta
	Edema polmonare	Sconosciuta
	Malattia polmonare interstiziale	Sconosciuta
Disturbi gastrointestinali	Diaria	Molto frequente
	Vomito	Molto frequente
	Nausea	Molto frequente
	Edema del labbro1	Molto frequente
	Dolore addominale	Molto frequente
	Dispepsia	Molto frequente
	Stitichezza	Molto frequente
	Stomatite	Molto frequente
	Emorroidi	Frequente
	Secchezza orale	Frequente
Disturbi epatici e biliari	Danno epatocellulare	Frequente
	Epatite	Frequente
	Dolore nell'area epatica	Frequente
	Ictericia	Raro
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Molto frequente
	Eruzione cutanea	Molto frequente
	Gonfiore del viso1	Molto frequente
	Alopecia	Molto frequente
	Lesioni ungueali	Molto frequente
	Sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare	Molto frequente
	Acne	Frequente
	Secchezza cutanea	Frequente
	Ecchimosi	Frequente
	Iperidrosi	Frequente
	Eruzione maculopapulare	Frequente
	Prurito	Frequente
	Onicoclasia	Frequente
	Dermatite	Frequente
	Orticaria	Non comune
	Edema angioneurotico	Sconosciuta
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto frequente
	Tensione muscolare1	Molto frequente
	Mialgia	Molto frequente
	Artrite	Frequente
	Dolore alla schiena	Frequente
	Dolore osseo	Frequente
	Crampi muscolari	Frequente
	Dolore al collo	Frequente
	Dolore agli arti	Frequente
Disturbi renali e urinari	Disturbi renali	Frequente
	Glomerulonefrite membranosa	Sconosciuta
	Glomerulonefropatia	Sconosciuta
	Insufficienza renale	Sconosciuta
Complicazioni della gravidanza, del puerperio e condizioni perinatali	Oligoidramnios	Sconosciuta
	Ipoplasia renale	Sconosciuta
	Ipoplasia polmonare	Sconosciuta
Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella	Infiammazione della ghiandola mammaria/mastite	Frequente
Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione	Astenia	Molto frequente
	Dolore al torace	Molto frequente
	Brividi	Molto frequente
	Stanchezza	Molto frequente
	Sintomi simil-influenzali	Molto frequente
	Reazioni da infusione	Molto frequente
	Dolore	Molto frequente
	Piressia	Molto frequente
	Infiammazione delle mucose	Molto frequente
	Edema periferico	Molto frequente
	Malessere	Frequente
	Edema	Frequente
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Contusione	Frequente

• Reazioni avverse registrate in relazione a esito letale.

1 Reazioni avverse registrate principalmente in relazione a reazioni da infusione. I valori percentuali specifici di questi eventi non sono disponibili.

* Osservato in terapia combinata dopo l'uso di antracicline e in combinazione con taxani.

Descrizione di singole reazioni avverse

Disfunzione cardiaca

L'insufficienza cardiaca congestizia (classe II–IV secondo la classificazione NYHA) è una reazione avversa comune associata all'uso di trastuzumab, correlata a esito letale (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nei pazienti trattati con trastuzumab sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca, come dispnea, ortopnea, tosse accentuata, edema polmonare, ritmo di galoppo (S3) o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Nei 3 studi clinici fondamentali di terapia adiuvante con trastuzumab in combinazione con chemioterapia, la frequenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (in particolare insufficienza cardiaca congestizia sintomatica) è risultata simile a quella dei pazienti trattati solo con chemioterapia (cioè non riceventi trastuzumab) e nei pazienti ai quali è stato somministrato trastuzumab in sequenza dopo un taxano (0,3–0,4 %). La frequenza è stata più elevata nel gruppo di pazienti ai quali è stato somministrato trastuzumab contemporaneamente a un taxano (2,0 %). L'esperienza con l'uso contemporaneo di trastuzumab e antracicline in regime a basse dosi in terapia neoadiuvante è limitata (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Quando trastuzumab è stato utilizzato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, l'insufficienza cardiaca di classe III–IV secondo la classificazione NYHA si è verificata nello 0,6 % dei pazienti nel gruppo trattato per un anno, con un periodo di osservazione mediano di 12 mesi. Nello studio BO16348, dopo un periodo di osservazione mediano di 8 anni, l'incidenza di I.C. grave (classi III e IV secondo NYHA) nel gruppo trattato con trastuzumab per un anno è stata dello 0,8 %, mentre l'incidenza di disfunzione del ventricolo sinistro lieve sintomatica e asintomatica è stata del 4,6 %.

La reversibilità dell'I.C. grave (definita come almeno due valori consecutivi di FEVS ≥ 50 % dopo l'evento) è stata osservata nel 71,4 % dei pazienti trattati con trastuzumab. La reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lieve sintomatica e asintomatica è stata osservata nel 79,5 % dei pazienti. Circa il 17 % degli eventi correlati alla disfunzione cardiaca si è sviluppato dopo la sospensione del trattamento con trastuzumab.

Negli studi fondamentali di somministrazione endovenosa di trastuzumab in caso di malattia metastatica, la frequenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9 % e il 12 % in combinazione con paclitaxel, rispetto all'1–4 % con paclitaxel da solo. Nel trattamento monoterapico, l'incidenza è stata del 6–9 %. La frequenza più elevata di disfunzione cardiaca è stata osservata nei pazienti trattati con trastuzumab contemporaneamente ad antracicline/ciclofosfamide (27 %), significativamente superiore rispetto a quella dei pazienti trattati solo con antracicline/ciclofosfamide (7–10 %). In uno studio successivo con monitoraggio cardiaco prospettico, l'incidenza di I.C. sintomatica è stata del 2,2 % nei pazienti trattati con trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0 % nei pazienti trattati solo con docetaxel. Nella maggior parte dei pazienti (79 %) nei quali si è sviluppata disfunzione cardiaca durante questi studi, si è osservato un miglioramento dopo il trattamento standard dell'I.C.

Reazioni da infusione, reazioni di tipo allergico e ipersensibilità

Si è osservato che circa il 40 % dei pazienti in trattamento con trastuzumab sviluppa una qualche forma di reazione da infusione. Tuttavia, la maggior parte delle reazioni da infusione è di intensità lieve o moderata (secondo il sistema di valutazione della tossicità comune del National Cancer Institute, NCI-CTC) e si verifica generalmente all'inizio del trattamento, cioè durante la prima, seconda o terza infusione, con una frequenza che diminuisce nelle infusioni successive. Le reazioni includono brividi, febbre, dispnea, ipotensione arteriosa, sibilo respiratorio, broncospasmo, tachicardia, riduzione della saturazione di ossigeno, distress respiratorio, eruzioni cutanee, nausea, vomito e cefalea (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La frequenza delle reazioni da infusione di ogni grado varia tra gli studi a seconda delle indicazioni, della metodologia di raccolta dei dati e dell'uso di trastuzumab in combinazione con chemioterapia o come monoterapia.

Reazioni anafilattiche gravi, che richiedono un intervento immediato, possono verificarsi generalmente durante la prima o seconda infusione di trastuzumab (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso») e sono associate a esito letale.

Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.

Ematotossicità

Neutropenia febbrile, leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia si sono verificate molto frequentemente. L'incidenza di ipoprotrombinemia è sconosciuta. Il rischio di neutropenia può essere leggermente aumentato con l'uso di trastuzumab in combinazione con docetaxel dopo terapia con antracicline.

Manifestazioni polmonari

Reazioni avverse gravi a carico del polmone si verificano con l'uso di trastuzumab e sono associate a esito letale. Tra queste vi sono infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, polmonite, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Le misure per minimizzare i rischi, conformi al Piano di Gestione del Rischio nei paesi dell'UE, sono descritte in dettaglio nel paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso».

Immunogenicità

Nello studio di terapia neoadiuvante/adiuvante per carcinoma mammario precoce (BO22227), con un periodo di osservazione mediano superiore a 70 mesi, il 10,1 % (30 su 296) dei pazienti trattati con trastuzumab per via endovenosa ha sviluppato anticorpi diretti contro trastuzumab. Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni ematici post-basali di 2 su 30 pazienti del gruppo con somministrazione endovenosa di trastuzumab.

Il significato clinico di questi anticorpi è sconosciuto. La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha influenzato la farmacocinetica, l'efficacia (definita in base alla risposta patomorfologica completa [pCR] e alla sopravvivenza libera da eventi [EFS]) e la sicurezza, valutata in base all'insorgenza di reazioni correlate alla somministrazione endovenosa di trastuzumab.

Dati sull'immunogenicità di trastuzumab nel cancro gastrico non sono disponibili.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare la soluzione ricostituita. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale Ontuzant non deve essere mescolato o diluito con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Ontuzant è incompatibile con soluzioni di glucosio a causa del rischio di aggregazione proteica.

Confezionamento.

150 mg: polvere per concentrato per soluzione per infusione in flaconcino da 15 ml in vetro incolore (vetro borosilicato, classe I), chiuso con tappo in butil gomma bifacciale e sigillato con capsula di tipo «flip-off» in alluminio e polipropilene. Un flaconcino per confezione in cartone.

420 mg: polvere per concentrato per soluzione per infusione in flaconcino da 40 ml in vetro incolore (vetro borosilicato, classe I), chiuso con tappo in butil gomma bifacciale e sigillato con capsula di tipo «flip-off» in alluminio e polipropilene. Un flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Samsung Bioepis NL B.V.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Olof Palmeshof 10, Delft, 2616 LR, Paesi Bassi.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Samsung Bioepis Co., Ltd.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

76, Songdogiyouk-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, Repubblica di Corea.