Olmestad A

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU OLMESTAD A

Skład:

Substancje czynne: olmesartanu medoxomil/amlodypina besylan;

1 tabletka powlekana zawiera olmesartanu medoxomilu 20 mg, amlodypiny besylanu 6,935 mg, co odpowiada 5 mg amlodypiny; lub olmesartanu medoxomilu 40 mg, amlodypiny besylanu 13,87 mg, co odpowiada 10 mg amlodypiny;

Substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, kroszpawidon (typ A), ditlenek krzemu, bezwodny, stearynian magnezu, laktoza jednowodna;

Opowłoczka tabletek:

dla dawki 20/5 mg: OparDRY II 32F280008 biały, woda oczyszczona. OparDRY II 32F280008 biały składa się z: hydroksypropylocelulozy, laktozy jednowodnej, polietylenglikolu, dwutlenku tytanu (E 171);

dla dawki 40/10 mg: OparDRY II 32F250011 czerwony, woda oczyszczona. OparDRY II 32F250011 czerwony składa się z: hydroksypropylocelulozy, laktozy jednowodnej, polietylenglikolu, dwutlenku tytanu (E 171), tlenku żelaza czerwonego (E 172), tlenku żelaza czarnego (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

dla dawki 20/5 mg: białe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane;

dla dawki 40/10 mg: brązowoczerwone, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Układ sercowo-naczyniowy. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Kombinacje blokerów receptora angiotensyny II. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych. Kod ATC C09D B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Olmestad A to lek kombinowany, zawierający olmesartanum medoxomil – antagonistę receptorów angiotensyny II oraz amlodypinę besylan – bloker kanałów wapniowych. Połączenie tych dwóch substancji czynnych wykazuje efekt synergiczny i sprzyja obniżeniu ciśnienia tętniczego w większym stopniu niż każda substancja czynna oddzielnie. W ośmiotygodniowym, podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo kontrolowanych badaniach z udziałem 1940 pacjentów (71 % pacjentów należało do rasy europeoideńskiej i 29 % – do innych ras) wykazano, że leczenie lekiem Olmestad A prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z monoterapią odpowiednimi składnikami. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego charakteryzowało się zależnością od dawki: 24/14 mm Hg (20 mg/5 mg) i 30/19 mm Hg (40 mg/10 mg). Część pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg u pacjentów, którzy nie chorują na cukrzycę, i < 130/80 mm Hg u diabetyków), wyniosła 42,5 % i 49,1 % dla leków Olmestad A 20 /5 mg i Olmestad A 40 /10 mg odpowiednio.

Główny hipotensyjny efekt leku Olmestad A zazwyczaj osiągany był w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii.

W drugim podwójnie ślepych, randomizowanych, placebo kontrolowanych badaniach oceniano skuteczność dodania amlodypiny do schematu leczenia pacjentów europeoideńskich z niewystarczającą reakcją organizmu na monoterapię olmesartanem medoxomilem w dawce 20 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko olmesartanu medoxomilu 20 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 10,6/7,8 mm Hg w ciągu następnych 8 tygodni. Przy dodaniu 5 mg amlodypiny w ciągu 8 tygodni udało się osiągnąć obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o 16,2/10,6 mm Hg (p = 0,0006). Część pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg u pacjentów, którzy nie chorują na cukrzycę, i < 130/80 mm Hg u diabetyków), wyniosła 44,5 % dla kombinacji 20 mg/5 mg w porównaniu z 28,5 % dla 20 mg olmesartanu medoxomilu. W procesie dalszych badań oceniano skuteczność dodania różnych dawek olmesartanu medoxomilu do schematu leczenia pacjentów europeoideńskich z niewystarczającą reakcją organizmu na monoterapię amlodypiną w dawce 5 mg przez 8 tygodni. U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko amlodypiny 5 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 9,9/5,7 mm Hg w ciągu następnych 8 tygodni. Dodanie 20 mg olmesartanu medoxomilu doprowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o 15,3/9,3 mm Hg, dodanie 40 mg olmesartanu medoxomilu – o 16,7/9,5 mm Hg (p < 0,0001).

Część pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg u pacjentów, którzy nie chorują na cukrzycę, i < 130/80 mm Hg u diabetyków), wyniosła 29,9 % w grupie monoterapii amlodypiną w dawkowaniu 5 mg, 53,5 % – w grupie Olmestadu A 20 /5 mg.

Brak randomizowanych danych dotyczących pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, które umożliwiałyby porównanie wyników terapii kombinowanej lekiem Olmestad A w dawkach średnich z efektem podwyższenia dawki amlodypiny i olmesartanu przy monoterapii.

Wyniki trzech badań potwierdzają, że hipotensyjny efekt leku Olmestad A przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę utrzymywał się przy odstępie między przyjmowaniami 24 godziny, przy czym stosunek między minimalnymi i maksymalnymi wartościami ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego wahał się od 71 % do 82 %. Skuteczność leku w ciągu doby została potwierdzona przy ambulatoryjnym monitorowaniu ciśnienia tętniczego.

Hipotensyjny efekt leku Olmestad A nie zależał od wieku i płci, a także od obecności u pacjentów cukrzycy.

Olmesartanum medoxomil (substancja czynna leku Olmestad A)

Olmesartanum medoxomil, zawarte w leku Olmestad A, jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu pierwszego (AT1). W organizmie olmesartanum medoxomil szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit olmesartan. Angiotensyna II – to główny wazoaaktywny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), który odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II prowadzi do zwężenia naczyń, stymulacji syntezy i uwalniania aldosteronu, kardiostymulacji i nerkowej resorpcji sodu. Olmesartan hamuje działanie zwężające naczynia i aldosteronosekretoryczne angiotensyny II poprzez blokowanie receptorów AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm wobec receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do zwiększenia poziomu reniny w osoczu krwi oraz stężenia angiotensyny I i angiotensyny II, a także do pewnego zmniejszenia poziomu aldosteronu w osoczu krwi. Przy nadciśnieniu tętniczym olmesartanum medoxomil powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, zależne od dawki. Przy jego stosowaniu nie zaobserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po zastosowaniu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym stosowaniu i nawrotu nadciśnienia tętniczego po zaprzestaniu stosowania.

Przy stosowaniu olmesartanu medoxomilu chorym na nadciśnienie tętnicze 1 raz na dobę następuje skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego odstępu między dawkami.

Poziom działania przeciwciśnieniowego przy stosowaniu leku 1 lub 2 razy na dobę w tej samej dawce dobowej był taki sam. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, choć istotny efekt hipotensyjny obserwowany jest już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanu medoxomilu na zachorowalność i śmiertelność nie został ustalony. Randomizowane badanie zastosowania olmesartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP), przeprowadzone z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, przeprowadzano w celu ustalenia, czy terapia olmesartanem może opóźnić czas pojawienia się mikroalbuminurii. W okresie obserwacji z medianą 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerów receptorów angiotensyny II (BRA). W pierwotnym punkcie końcowym badanie wykazało istotne zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do czasu pojawienia się mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Po skorygowaniu różnic w ciśnieniu tętniczym to zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. U 8,2 % (u 178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (u 210 z 2139) w grupie placebo rozwinęła się mikroalbuminuria.

W drugim punkcie końcowym zdarzenia sercowo-naczyniowe odnotowano u 96 pacjentów (4,3 %), którzy otrzymywali olmesartan, i u 94 pacjentów (4,2 %), którzy otrzymywali placebo. Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjenci (0,1 %)), pomimo podobnej częstości wystąpienia udaru mózgu bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz zgonów niezwiązanych z przyczynami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmesartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) badano wpływ olmesartanu na wynik chorób nerek i sercowo-naczyniowych u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i w Chinach z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną niefropatią. W okresie obserwacji z medianą 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, w tym do inhibitorów ACE.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas pierwszego pojawienia się podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroba nerek w stadium terminalnym, zgon z dowolnej przyczyny) został osiągnięty u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy został osiągnięty u 40 pacjentów, którzy otrzymywali olmesartan (14,2 %), i u 53 pacjentów, którzy otrzymywali placebo (18,7 %). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów, którzy otrzymywali olmesartan, i u 3 (1,1 %) pacjentów, którzy otrzymywali placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wynosił 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar bez śmiertelnego skutku – 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %) oraz zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %) odpowiednio.

Amlodypina (substancja czynna leku Olmestad A)

Amlodypina, zawarta w leku Olmestad A, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transbłonowy przenoszenie jonów wapnia przez kanały L typu zależne od potencjału w sercu i mięśniu gładkim. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina ma względną wazoselektywność i bardziej wpływa na komórki mięśni gładkich naczyń niż na kardiomiocyty. Efekt hipotensyjny amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźniającego działania na komórki mięśni gładkich tętnic, co sprzyja zmniejszeniu oporu obwodowego naczyń i, w konsekwencji, obniżeniu ciśnienia tętniczego.

Przy nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, zależne od dawki. Nie odnotowano rozwoju hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po zaprzestaniu leczenia.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca lub poziomu katecholamin w osoczu krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normalną funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) oraz efektywną szybkość przepływu osocza krwi w nerkach, nie zmieniając frakcji filtracyjnej i nie wywołując rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, a także w badaniach klinicznych ze stresem-testem przy niewydolności serca (klasy II–IV wg NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu uczestników badania, ocenianego pod kątem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory, a także pod kątem objawów klinicznych i objawów.

W badaniu placebo-kontrolowanym (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV wg NYHA), którzy otrzymywali cyfoglikinę, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani połączonego ryzyka śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z niewydolnością serca. W dalszym długoterminowym badaniu placebo-kontrolowanym (PRAISE-2) amlodypiny z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA, III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych, które by świadczyły o chorobie wieńcowej serca, przy leczeniu inhibitorami ACE, lekami naparstnicy i diuretykami w stałych dawkach amlodypina nie wpływała na śmiertelność ogólną i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych w szczególności. W tej grupie pacjentów odnotowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc, związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie obserwowano istotnych statystycznie różnic częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Profilaktyczna terapia zawału mięśnia sercowego (ALLHAT)

W celu porównania nowych rodzajów terapii lekowej przeprowadzono podwójnie ślepe randomizowane badanie zachorowalności i śmiertelności o nazwie „Badanie zastosowania terapii przeciwciśnieniowej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego wyboru i diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg na dobę przy nadciśnieniu tętniczym od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Wszyscy 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 lat zostali randomizowani i byli pod obserwacją średnio przez 4,9 roku. U pacjentów był co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (CHD), w tym przebyte wcześniej zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed selekcją) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych aterosklerotycznej natury (łącznie 51,5 %), cukrzyca typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia lewej komory, zdiagnozowana za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9 %), palenie tytoniu obecnie (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania było połączenie CHD ze śmiertelnym skutkiem lub zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. Nie było istotnych różnic w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: HR 0,98, 95 % CI (0,90–1,07); p = 0,65. Co do drugorzędnych punktów końcowych badania, częstość rozwoju niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonom (10,2 % i 7,7 %, HR 1,38, 95 % CI (1,25–1,52); p < 0,001). Jednak nie było istotnych różnic w odniesieniu do śmiertelności z dowolnych przyczyn między terapią amlodypiną a chlortalidonom (HR 0,96 95 % CI (0,89–1,02); p = 0,20).

Inna informacja

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch szerokich, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszącą objawom uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i cukrzycową niefropatią. Dane badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z nich, podczas gdy w porównaniu z monoterapią obserwowano zwiększony ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, dane wyniki również dotyczą innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane pacjentom z cukrzycową niefropatią.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – to badanie przeprowadzone w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II pacjentom z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami sercowo-naczyniowymi lub tym, którzy mają obie choroby. Badanie to zostało przerwane przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i przypadki wystąpienia udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o reakcjach niepożądanych, w tym poważnych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek), były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Po doustnym zastosowaniu leku Olmestad A maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu medoxomilu i amlodypiny w osoczu krwi osiągane jest odpowiednio po 1,5–2 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania dwóch substancji czynnych leku Olmestad A odpowiadają ich szybkości i wchłanianiu przy stosowaniu oddzielnie. Biologiczna dostępność olmesartanu medoxomilu i amlodypiny w składzie leku Olmestad A nie zależy od spożycia pokarmu.

Olmesartanum medoxomil (substancja czynna leku Olmestad A)

Wchłanianie i rozkład

Olmesartanum medoxomil – to lek proleczowy. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit olmesartan pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. W osoczu krwi lub w produktach wydalania nieprzekształcony olmesartanum medoxomil lub boczny łańcuch grupy medoxomilowej nie były wykrywane. Średnia absolutna biologiczna dostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie Cmax olmesartanu w osoczu krwi osiągane jest około po 2 godzinach po doustnym zastosowaniu. Stężenie olmesartanu w osoczu krwi zwiększa się około liniowo ze zwiększaniem pojedynczej dawki do 80 mg. Pokarm wywiera minimalny wpływ na biologiczną dostępność olmesartanu, dlatego olmesartanum medoxomil można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Nie wykazano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce olmesartanu w zależności od płci. Olmesartan aktywnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnej konkurencyjnej interakcji z innymi lekami, które aktywnie wiążą się z białkami krwi, jest wystarczająco niskie, potwierdzeniem tego jest brak takiej interakcji między olmesartanem medoxomilem a warfaryną. Olmesartan w niewielkim stopniu wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po wstrzyknięciu dożylnym jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmesartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %) i jest względnie niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobowej (około 90 l/godz.).

Po jednorazowym doustnym zastosowaniu olmesartanu medoxomilu znakowanego izotopem 14C, 10–16 % substancji radioaktywnej obserwowano w moczu (większa część – w ciągu 24 godzin po zastosowaniu), a reszta substancji radioaktywnej była wydalana z kałem. Na podstawie dostępności systemowej, która wynosi 25,6 %, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40 %), jak i przez układ wątrobowo-żółciowy (około 60 %). Cała wykryta radioaktywność została zidentyfikowana jako olmesartan. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Enterohepatalna recyrkulacja olmesartanu jest minimalna. Ponieważ większa część olmesartanu jest wydalana z żółcią, jego stosowanie chorym z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania olmesartanu po wielokrotnym doustnym zastosowaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego stosowania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Interakcje lekowe

Lek Colesevelam, wiążący kwasy żółciowe

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmesartanu medoxomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodoranu u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28 % i do zmniejszenia pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) o 39 % dla olmesartanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio obserwowano, gdy olmesartanum medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodoranu. Okres półtrwania olmesartanu zmniejszał się o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano wspólnie, czy przyjmowanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodoranu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina (substancja czynna leku Olmestad A)

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym zastosowaniu terapeutycznych dawek amlodypiny dobrze się wchłania, jej Cmax w krwi osiągane jest po 6–12 godzinach. Absolutna biologiczna dostępność wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Spożycie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza krwi jednorazowej dawki dobowej waha się od 35 do 50 godzin. Amlodypina w znacznym stopniu metabolizowana jest w wątrobie z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % przyjętej dawki wydalane jest z moczem, z czego 10 % – w niezmienionej formie.

Olmesartanum medoxomil i amlodypina (substancje czynne leku Olmestad A)

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci starsi (od 65 roku życia)

Udowodniono, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmesartanu w stanie równowagi u chorych starszych (65–75 lat) i starzejących się (od 75 roku życia) jest większe o 35 % i około 44 % odpowiednio w porównaniu z młodszy pacjentami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Można to wyjaśnić obecnością niewydolności nerek umiarkowanego stopnia ciężkości u tych chorych. Jednak dla chorych starszych zaleca się ten sam schemat dawkowania, co dla młodszych pacjentów, ale przy tym zaleca się ostrożne zwiększanie dawki leku. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu krwi u chorych starszych i u młodych pacjentów jest taki sam. U chorych starszych obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i przedłużenia okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i przedłużenie okresu półtrwania u chorych z niewydolnością serca odpowiadały prognozom dla chorych z tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek

U chorych z zaburzeniami funkcji nerek AUC w stanie równowagi była większa o około 62 %, 82 % i 179 % w przypadku łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne wskazania”).

Amlodypina w znacznym stopniu metabolizowana jest do nieaktywnych metabolitów. 10 % substancji wydalane jest z moczem w niezmienionej formie. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodypinę można przepisywać w dawkach zwykłych. Amlodypina nie jest wydalana za pomocą hemodializy. Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym zastosowaniu wartości AUC olmesartanu były o 6 % i o 65 % wyższe u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia ciężkości odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmesartanu 2 godziny po zastosowaniu u zdrowych ochotników, u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby łagodnego lub umiarkowanego stopnia ciężkości wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Przy wielokrotnym stosowaniu średnia AUC olmesartanu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby średniego stopnia ciężkości była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmesartanum medoxomil nie był oceniany u chorych z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dostępne są tylko bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny chorym z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U chorych z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i przedłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ze względu na profil toksyczności każdej substancji czynnej w badaniach preklinicznych, nie oczekuje się zwiększenia toksyczności dla leku kombinowanego, ponieważ te substancje wpływają na różne narządy: olmesartanum medoxomil działa na nerki, a amlodypina – na serce.

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności leku kombinowanego olmesartanu medoxomilu/amlodypiny na szczurach przy wielokrotnym przyjmowaniu doustnym zaobserwowano następujące zmiany: zmniejszenie parametrów erytrocytów i zmiany w nerkach (oba te efekty mogą być wywołane olmesartanem medoxomilem), zmiany w jelitach (zwiększenie światła i dyfuzyjne pogrubienie błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy), nadnerzach (hipertrofia komórek strefy kłębuszkowej kory i wakuolizacja komórek strefy pasmowatej), a także hipertrofia przewodów gruczołów mlekowych, która może być wywołana amlodypiną. Te zmiany nie uzupełniają wcześniej uzyskanych danych o toksyczności pojedynczych składników leku i nie świadczą o pojawieniu się nowych efektów toksycznych ani o obecności toksyczności synergicznej.

Olmesartanum medoxomil (substancja czynna leku Olmestad A)

W badaniach chronicznej toksyczności na szczurach i psach efekty olmesartanu medoxomilu były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: zwiększenie poziomu mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), histologiczne objawy uszkodzenia nerek (regeneracyjne uszkodzenia nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Te działania niepożądane, spowodowane działaniem farmakologicznym olmesartanu medoxomilu, obserwowane były również w badaniach preklinicznych z innymi antagonistami receptora AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone poprzez doustne przyjmowanie chlorku sodu. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi i hipertrofię/hiperplazję komórek juxtaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora AT1, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Podobnie jak inne antagoniści receptora AT1, olmesartanum medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w kulturze komórek in vitro. Jednak podobne efekty zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, gdzie olmesartanum medoxomil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnych, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowego badania na genotoksyczność wskazują na to, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

W ramach 2-letniego badania na szczurach lub 6-miesięcznego badania kancerogenności na transgenicznych myszach nie wykazano właściwości kancerogennych olmesartanu medoxomilu.

W badaniach toksyczności dotyczących narządów rozrodczych u szczurów olmesartanum medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak i w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanum medoxomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic, które otrzymywały lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji, obserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Jak i inne leki hipotensyjne, olmesartanum medoxomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, jednak nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego. Amlodypina (substancja czynna leku Olmestad A)

Toxyczność rozrodcza

Badania funkcji rozrodczych na szczurach i myszach wykazały opóźnienie porodu, zwiększenie czasu porodów i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek, około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, która oparta jest na obliczeniu na 1 kg masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w 8 razy* przekracza maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, która wynosi 10 mg w przeliczeniu na mg/m2). W procesie innego badania, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka w przeliczeniu na mg/m2, odnotowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu krwi, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały leczenie amlodypiną z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach, obliczonych do odtworzenia dawek 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały oznak kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy równoważna maksymalnej zalecanej dawce 10 mg w przeliczeniu na mg/m2, a dla szczurów – 2 razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały związanych z lekiem efektów na poziomie genów lub chromosomów.

*Jeśli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia esencjalnego.

Lek Olmestad A wskazany jest u pacjentów, u których monoterapia olmészartanem medoxomilem lub amlodipinem nie zapewniała odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz sekcja „Skład”).

Ciąża oraz planowanie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Ciężka niewydolność wątroby oraz niedrożność dróg żółciowych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leku Olmestad A oraz leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze względu na zawartość amlodipinu lek Olmestad A jest również przeciwwskazany u pacjentów, u których występuje:

− ciężka hipotensja tętnicza;

− wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);

− zaburzenia odpływu krwi z lewej komory serca (np. przy ciężkim zwężeniu aorty);

− hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalne interakcje wywołane łączeniem z lekiem Olmestad A

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze

Efekt hipotensyjny leku Olmestad A może być wzmocniony przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze (np. alfa-blokery, diuretyki).

Potencjalne interakcje związane z substancją czynną leku Olmestad A – olmészartanem medoxomilem

Stosowanie współbieżne nie jest zalecane

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu RAA, związana ze współbieżnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAA (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Leki wpływające na stężenie potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami oszczędzającymi potas, suplementami potasu, zamiennikami soli zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą podnieść stężenie potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W przypadku przepisywania leków wpływających na stężenie potasu w połączeniu z lekiem Olmestad A zaleca się kontrola stężenia potasu w osoczu.

Leki litu

Przy jednoczesnym stosowaniu litu z inhibitorami ACE, rzadko – z antagonistami receptorów angiotensyny II, obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu oraz toksyczność jego preparatów. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Olmestad A i leków litu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania leku Olmestad A i leków litu zaleca się regularna kontrola stężenia litu w osoczu krwi.

Wspólne stosowanie wymaga ostrożności

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g na dobę) oraz nieselektywne NLPZ

Przy przepisywaniu antagonistów angiotensyny II w połączeniu z NLPZ możliwe jest osłabienie efektu hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek i prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu. Dlatego przy takiej terapii wspólnej zaleca się regularna ocena funkcji nerek oraz monitorowanie odpowiedniego nawodnienia pacjenta. Lek Colesewelam wiążący kwasy żółciowe

Jednoczesne stosowanie hydrochloranu kolesewelamu wiążącego kwasy żółciowe zmniejsza wpływ systemowy i Cmax olmészartanu w osoczu krwi, a także skraca okres półtrwania. Podawanie olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed podaniem hydrochloranu kolesewelamu zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość podawania olmészartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed podaniem hydrochloranu kolesewelamu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dodatkowe informacje

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmészartanu medoxomilu po leczeniu lekami przeciwwkisłowymi (hydroksydami magnezu i glinu).

Olmészartan medoxomil nie wpływa istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę cyfostyny. Jednoczesne stosowanie olmészartanu medoxomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

Nie wykryto klinicznie istotnego hamującego wpływu olmészartanu na enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 człowieka in vitro, a także odnotowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 szczurów. W związku z tym klinicznie istotnych interakcji między olmészartanem a lekami, których metabolizm odbywa się za pomocą wymienionych wyżej enzymów cytochromu P450, można się nie spodziewać. Potencjalne interakcje związane z substancją czynną leku Olmestad A – amlodipinem Wpływ innych leków na działanie amlodipinu

Inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu amlodipinu z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, fungicydami azolowymi, makrolidami typu erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub diltiazemem) działanie amlodipinu może być znacznie wzmocnione, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji tętniczej. Kliniczne objawy takich zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów w podeszłym wieku. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji tętniczej. Zaleca się dokładne badanie pacjentów. Może być konieczna obserwacja kliniczna i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodipinu w osoczu krwi może się różnić. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno podczas, jak i po terapii współbieżnej, szczególnie w przypadku terapii współbieżnej z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny).

Nie zaleca się przyjmowania amlodipinu wraz z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może to prowadzić do zwiększenia biodostępności leku, co objawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja)

Podczas badań na zwierzętach doświadczalnych po podaniu werapamilu i wewnątrzżylnym podaniu dantrolenu obserwowano migotanie komór i kolaps sercowo-naczyniowy z końcem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Z uwagi na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów skłonnych do występowania złośliwej hipertermii, a także w trakcie terapii złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodipin.

Wpływ amlodipinu na działanie innych leków

Efekt hipotensyjny amlodipinu sumuje się z efektem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodipin nie wpływał na farmakokinetykę atorwastatyny, cyfostyny ani warfaryny.

Simwastatyna

Jednoczesne przyjmowanie wielokrotnych dawek amlodipinu w dawce 10 mg i simwastatyny w dawce 80 mg prowadziło do zwiększenia wpływu simwastatyny o 77% w porównaniu z przyjmowaniem samej simwastatyny. Dawka simwastatyny dla pacjentów przyjmujących amlodipin nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus

Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodipinem. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy współbieżnym stosowaniu amlodipinu konieczny jest regularny monitoring stężenia takrolimusu we krwi, a w razie potrzeby – korekta dawkowania.

Mechanistyczny cel inhibitorów rapamycyny (mTOR): inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i everolimus, są substratami CYP3A. Amlodipin jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodipin może zwiększyć ekspozycję na inhibitory mTOR.

Cyklosporyna

Podczas prospektywnego badania klinicznego z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki zaobserwowano średnio 40-procentowy wzrost minimalnego stężenia cyklosporyny przy jednoczesnym stosowaniu z amlodipinem. Współbieżne stosowanie leku Olmestad A i cyklosporyny może wzmocnić działanie cyklosporyny. Przy współbieżnym stosowaniu z amlodipinem należy rozważyć konieczność kontroli minimalnego stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolemia lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolemią i/lub hiponatremią, spowodowaną intensywną terapią diuretyczną, ograniczeniem spożycia soli w diecie, biegunką lub wymiotami, może wystąpić hipotensja objawowa, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się skorygowanie tych stanów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Olmestad A lub zapewnienie dokładnego monitorowania pacjenta na początku terapii.

Inne stany związane z aktywacją układu RAA

Pacjenci, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależy w dużym stopniu od aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ (takie jak antagonisty receptorów angiotensyny II) ostrą hipotensją tętniczą, azotemią, oligurią, rzadko – ostrą niewydolnością nerek.

Hipertensja renowaskularna

Stosowanie leków oddziałujących na układ RAA u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jednej istniejącej nerki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

W przypadku stosowania leku Olmestad A u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie leku Olmestad A nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Brak doświadczenia w stosowaniu leku Olmestad A u pacjentów, którzy niedawno przeszli przeszczepienie nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (np. klirens kreatyniny < 12 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Podwójna blokada układu RAA

Współistnienie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem zwiększa ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada układu RAA w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą układu RAA jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nerkową chorobą cukrzycową.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycję na amlodypinę i olmesartan medoksomil (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Olmestad A należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby leczenie amlodypiną należy rozpocząć od najniższej dawki i zachować ostrożność zarówno na początku terapii, jak i przy zwiększaniu dawki. Lek Olmestad A jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Hiperkaliemia

Podobnie jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, podczas leczenia lekiem Olmestad A może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek i/lub niewydolności serca (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z tej grupy ryzyka zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Lek należy stosować z ostrożnością w połączeniu z suplementami potasu, moczopłynami zatrzymującymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą podnieść stężenie potasu (np. heparyna); w takich przypadkach zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi.

Leki litowe

Podobnie jak przy stosowaniu innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie leku Olmestad A i leków litowych nie jest zalecane (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie zastawki aortalnej lub mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków rozszerzających naczynia, ze względu na zawartość amlodypiny w leku Olmestad A, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu go pacjentom z zwężeniem zastawki aortalnej lub mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leki obniżające ciśnienie, które hamują układ renina-angiotensyna, dlatego stosowanie leku Olmestad A nie jest zalecane u tych pacjentów.

Niewydolność serca

Ze względu na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron możliwe jest zaburzenie funkcji nerek u podatnych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAA, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny może towarzyszyć oliguria i/lub postępująca azotemia, rzadko – ostra niewydolność nerek i/lub śmierć.

U pacjentów z niewydolnością serca terapię należy prowadzić z ostrożnością. W długotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa niż w grupie placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba celiakopodobna

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która rozwijała się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną może być lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji jelita u tych pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią takie objawy i brak innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast przerwać stosowanie olmesartanu i nie wznawiać jego przyjmowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji z odpowiednim specjalistą (np. gastroenterologiem).

Różnice etniczne

Podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt obniżania ciśnienia lekiem Olmestad A u osób rasy czarnej może być nieco mniejszy niż u innych pacjentów, prawdopodobnie z powodu większego występowania niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zwiększać dawkę leku u pacjentów w podeszłym wieku należy z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Antagoniści angiotensyny II są przeciwwskazani w czasie ciąży. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami angiotensyny II, a pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie potwierdzona podczas leczenia antagonistami angiotensyny II, leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Zastosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami krążenia mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Lek Olmestad A zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę powlekaną, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Zastosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Brak danych dotyczących stosowania leku Olmestad A u kobiet w ciąży. Badania toksyczności leku Olmestad A w odniesieniu do narządów rozrodczych na zwierzętach nie były prowadzone.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna leku Olmestad A)

Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka takich efektów. Można założyć istnienie podobnego ryzyka w przypadku antagonistów receptorów angiotensyny II, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych tych leków. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami angiotensyny II, a pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwciśnieniowe o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie potwierdzona podczas leczenia antagonistami angiotensyny II, leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić innym lekiem.

W II i III trymestrze ciąży antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają toksyczne działanie na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnion, opóźnienie kostnienia kości czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II w II lub III trymestrze ciąży konieczna jest kontrola funkcji nerek i procesu kostnienia kości czaszki u płodu za pomocą USG. Noworodki matek przyjmujących antagoniści receptorów angiotensyny II należy monitorować pod kątem możliwej hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Amlodypina (substancja czynna leku Olmestad A)

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby kobiet w ciąży nie wykazały, że amlodypina lub inne antagoniści kanałów wapniowych powodują szkodliwy wpływ na płód. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Z uwagi na powyższe, lek Olmestad A nie jest zalecany w I trymestrze ciąży i jest przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią

Olmesartan wydzielany jest do mleka u ssących szczurów. Nie wiadomo, czy olmesartan przenika do mleka matki u ludzi.

Amlodypina wydzielana jest do mleka matki u ludzi. Dawkę matki otrzymywaną przez niemowlę szacuje się na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowlęcia jest nieznany.

W okresie karmienia piersią stosowanie leku Olmestad A nie jest zalecane, a preferowane są terapie alternatywne o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, szczególnie w przypadku karmienia noworodków i wcześniaków.

Plodność

Opisywano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądane działanie na płodność samców (patrz sekcja „Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Olmestad A może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Czasami u pacjentów przyjmujących leki obniżające ciśnienie mogą wystąpić bóle głowy, zawroty głowy, nudności i zwiększona zmęczalność, co może prowadzić do obniżenia reakcji. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

• Dorośli *

Zalecana dawka leku Olmestad A to 1 tabletka na dobę.

Lek Olmestad A 20/5 mg może być przepisywany pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na monoterapię olmesartanem medoxomilem w dawce 20 mg lub amlodypiną w dawce 5 mg. Lek Olmestad A 40/10 mg może być przepisywany pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na lek Olmestad A 20/5 mg.

Przed przepisaniem leku kombinowanego o ustalonych dawkach składników aktywnych zaleca się stopniowe dobrać dawki tych składników jako leków pojedynczych. W razie potrzeby możliwa jest bezpośrednia zamiana leków pojedynczych na lek kombinowany. Dla wygody pacjentów, którzy otrzymują olmesartan medoxomil i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek, można przejść na tabletki Olmestad A zawierające te składniki w odpowiednich dawkach.

Lek Olmestad A można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu.

• Pacjenci w wieku podeszłym (od 65 roku życia) *

Zwykle u pacjentów w wieku podeszłym nie jest wymagana zmiana zalecanej dawki leku, jednak dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podczas zwiększania dawki olmesartanu medoxomilu do maksymalnej (40 mg na dobę) należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjenta.

• Upośledzenie funkcji nerek *

Maksymalna dawka olmesartanu medoxomilu u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek od lekkiego do umiarkowanego stopnia (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę, ponieważ doświadczenie stosowania wyższych dawek u tej grupy pacjentów jest ograniczone. Leku Olmestad A nie zaleca się pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny.

• Upośledzenie funkcji wątroby *

Lek Olmestad A należy przepisywać ostrożnie pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W przypadku umiarkowanego upośledzenia funkcji wątroby olmesartan medoxomil należy zaczynać w dawce początkowej 10 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. W przypadku terapii wspomagającej diuretykami i/lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pacjentom z upośledzeniem funkcji wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu olmesartanu medoxomilu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby.

Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby czas półwylugowania amlodypiny jest wydłużony; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Dlatego lek Olmestad A należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać. Leku Olmestad A nie należy stosować pacjentom z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

• Sposób stosowania *

Tabletki należy połykać całe, popijając odpowiednią ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletek. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze.

• Dzieci *

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Olmestad A u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

*** Przedawkowanie ***

• Objawy. * Przypadki przedawkowania leku Olmestad A nie zostały odnotowane. Najbardziej prawdopodobnymi skutkami przedawkowania olmesartanu medoxomilu są hipotensja tętnicza i tachykardia; w przypadku stymulacji przywspółczulnego (nerwu błędnego) może również wystąpić bradykardia. Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych, co wiąże się z wyraźnym obniżeniem ciśnienia tętniczego i ewentualnie z tachykardią odruchową. Istnieją doniesienia o długotrwałej i ciężkiej hipotensji ogólnoustrojowej aż po wstrząs z letalnym skutkiem.

Rzadko zgłaszano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się opóźnionym początkiem (24–48 godzin po podaniu doustnym) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym obciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

• Leczenie. * Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane jest przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po doustnym przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza wchłanianie tej substancji. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipotensji tętniczej w wyniku przedawkowania leku Olmestad A wymagana jest aktywna pomoc w funkcji układu sercowo-naczyniowego, w tym dokładny monitoring funkcji serca i płuc, uniesienie kończyn dolnych, kontrola objętości krwi krążącej i diurezy. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego może być przydatne zastosowanie leków zwężających naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań. W celu usunięcia blokady kanałów wapniowych zaleca się podawanie wewnątrznie glukonianu wapnia.

Ponieważ amlodypina w dużym stopniu wiąże się z białkami, jej wyprowadzenie za pomocą dializy jest mało prawdopodobne. Brak informacji o możliwości wyprowadzenia olmesartanu za pomocą dializy.

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas stosowania leku Olmestad A były obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) oraz zawroty głowy (4,5%).

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych i badań pokrejstracyjnych dotyczących bezpieczeństwa, jak również działania niepożądane zgłaszane spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli. Ponadto w tabeli wymieniono działania niepożądane obserwowane przy stosowaniu każdego z aktywnych składników leku oddzielnie (olmesartanu medoxomilu i amlodypiny), z uwzględnieniem ich ustalonego profilu bezpieczeństwa.

Do klasyfikacji częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

*Zgłaszano przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat w okresie pogwarancyjnym, które ustępowało po odstawieniu olmestanu.

Zgłaszano kilka przypadków rabdomiolizy, której wystąpienie w czasie wiązano z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłaszano kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy za pośrednictwem strony: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Lek nie wymaga szczególnych warunków przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Opakowanie.

10 tabletów w blisterze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria sprzedaży. Na receptę.

Producent.

STADA Arzneimittel AG (produkcja partii).

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy.