OlmeStad A

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OLMESTAD A

Composizione:

Principi attivi: olmesartan medoxomil/amlodipina besilato;

1 compressa rivestita con film contiene olmesartan medoxomil 20 mg, amlodipina besilato 6,935 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg; oppure olmesartan medoxomil 40 mg, amlodipina besilato 13,87 mg, corrispondente ad amlodipina 10 mg;
Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, lattosio monoidrato;

Rivestimento della compressa:

per la concentrazione 20/5 mg: Opadry II 32F280008 bianco, acqua depurata. Opadry II 32F280008 bianco contiene: idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171);

per la concentrazione 40/10 mg: Opadry II 32F250011 rosso, acqua depurata. Opadry II 32F250011 rosso contiene: idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

per la concentrazione 20/5 mg: compresse rotonde bianche, biconvesse, rivestite con film;

per la concentrazione 40/10 mg: compresse rotonde biconvesse di colore rosso-brunastro, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Apparato cardiovascolare. Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Combinazioni di antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Antagonisti dell'angiotensina II e bloccanti dei canali del calcio. Codice ATC C09D B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

OlmeStad A è un medicinale combinato contenente olmesartan medoxomil, un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, e amlodipina besilato, un bloccante dei canali del calcio. La combinazione di questi due principi attivi determina un effetto sinergico e una riduzione della pressione arteriosa maggiore rispetto a ciascun principio attivo somministrato singolarmente. In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo della durata di 8 settimane, condotto su 1940 pazienti (71 % di razza caucasica e 29 % di altre razze), è stato dimostrato che il trattamento con OlmeStad A determina una riduzione significativamente maggiore della pressione arteriosa sistolica e diastolica rispetto alla monoterapia con i singoli componenti. La riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose-dipendente: 24/14 mm Hg (20 mg/5 mg) e 30/19 mm Hg (40 mg/10 mg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mm Hg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stata del 42,5 % e del 49,1 % rispettivamente per OlmeStad A 20/5 mg e OlmeStad A 40/10 mg.

L'effetto ipotensivo principale di OlmeStad A si ottiene generalmente entro le prime 2 settimane di terapia.

In un secondo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di amlodipina al trattamento di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg per 8 settimane.

Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo olmesartan medoxomil 20 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di 10,6/7,8 mm Hg nelle successive 8 settimane. Con l'aggiunta di 5 mg di amlodipina, si è ottenuta una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 16,2/10,6 mm Hg (p = 0,0006). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mm Hg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stata del 44,5 % per la combinazione 20 mg/5 mg rispetto al 28,5 % per 20 mg di olmesartan medoxomil. In ulteriori studi è stata valutata l'efficacia dell'aggiunta di diverse dosi di olmesartan medoxomil al trattamento di pazienti di razza caucasica con risposta inadeguata alla monoterapia con amlodipina alla dose di 5 mg per 8 settimane. Nei pazienti che hanno continuato a ricevere solo amlodipina 5 mg, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta di 9,9/5,7 mm Hg nelle successive 8 settimane. L'aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 15,3/9,3 mm Hg, mentre l'aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil ha determinato una riduzione di 16,7/9,5 mm Hg (p < 0,0001).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori obiettivo della pressione arteriosa (< 140/90 mm Hg nei pazienti non diabetici e < 130/80 mm Hg nei pazienti diabetici) è stata del 29,9 % nel gruppo di monoterapia con amlodipina alla dose di 5 mg e del 53,5 % nel gruppo OlmeStad A 20/5 mg.

Non sono disponibili dati randomizzati su pazienti con ipertensione arteriosa non controllata che permettano di confrontare i risultati della terapia combinata con OlmeStad A a dosi medie con quelli ottenuti aumentando la dose di amlodipina o olmesartan in monoterapia.

I risultati di tre studi confermano che l'effetto ipotensivo di OlmeStad A, somministrato una volta al giorno, si mantiene con un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni, con un rapporto tra i valori minimi e massimi della pressione arteriosa sistolica e diastolica compreso tra il 71 % e l'82 %. L'efficacia del farmaco durante il giorno è stata confermata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.

L'effetto ipotensivo di OlmeStad A non dipende dall'età e dal sesso né dalla presenza di diabete mellito nei pazienti.

Olmesartan medoxomil (principio attivo del medicinale OlmeStad A)

Olmesartan medoxomil, contenuto in OlmeStad A, è un antagonista selettivo dei recettori dell'angiotensina II di tipo 1 (AT1). Nel corpo, olmesartan medoxomil si trasforma rapidamente nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è l'ormone vasivoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II provoca la costrizione vascolare, stimola la sintesi e il rilascio di aldosterone, ha effetti cardiostimolanti e favorisce la riassorbimento renale del sodio. Olmesartan inibisce gli effetti vasocostrittori e aldosterone-secreto dell'angiotensina II bloccando i recettori AT1 nei tessuti, compresi i muscoli lisci vascolari e le ghiandole surrenali. L'azione di olmesartan non dipende dalla fonte o dal percorso di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento del livello di renina nel plasma e delle concentrazioni di angiotensina I e angiotensina II, nonché una lieve riduzione del livello di aldosterone nel plasma. Nell'ipertensione arteriosa, olmesartan medoxomil determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dose-dipendente. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con l'uso prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.

Con l'uso di olmesartan medoxomil una volta al giorno nei pazienti con ipertensione arteriosa, si ottiene una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa nell'intervallo di 24 ore tra le somministrazioni.

L'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è simile quando somministrato una o due volte al giorno alla stessa dose giornaliera. La riduzione massima della pressione arteriosa si ottiene dopo 8 settimane di trattamento, anche se un effetto ipotensivo significativo si osserva già dopo 2 settimane di terapia.

L'effetto di olmesartan medoxomil sulla morbosità e mortalità non è stato stabilito. Lo studio randomizzato sull'uso di olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (ROADMAP), condotto su 4447 pazienti con diabete di tipo 2 con livelli normali di albuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stato effettuato per determinare se la terapia con olmesartan possa ritardare l'insorgenza della microalbuminuria. Durante il periodo di osservazione con mediana di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (ARB). Il risultato primario dello studio ha dimostrato una riduzione significativa del rischio di insorgenza della microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per le differenze nella pressione arteriosa, questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) nel gruppo placebo.

Nel risultato secondario, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. L'incidenza di decessi per cause cardiovascolari è stata più alta nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7 %) e 3 pazienti (0,1 %)), nonostante un'incidenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6 %) e 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8 %) e 26 pazienti (1,2 %)) e decessi non legati a cause cardiovascolari (11 pazienti (0,5 %) e 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale nel gruppo olmesartan è stata più alta (26 pazienti (1,2 %) e 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa di una maggiore mortalità per cause cardiovascolari.

Nello studio ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) è stato valutato l'effetto di olmesartan sui risultati renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati in Giappone e in Cina con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica grave. Durante il periodo di osservazione con mediana di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, inclusi gli inibitori dell'ACE.

Il risultato primario combinato (tempo al primo evento di raddoppio della creatininemia sierica, malattia renale allo stadio terminale, morte per qualsiasi causa) è stato raggiunto in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti che hanno ricevuto placebo (45,4 %) (HR 0,97 (IC 95 % da 0,75 a 1,24); p = 0,791). Il risultato secondario combinato cardiovascolare è stato raggiunto in 40 pazienti che hanno ricevuto olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti che hanno ricevuto placebo (18,7 %). Questo risultato combinato cardiovascolare comprendeva mortalità per cause cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che hanno ricevuto olmesartan e in 3 (1,1 %) pazienti che hanno ricevuto placebo; il tasso totale di mortalità era di 19 (6,7 %) e 20 (7,0 %), ictus non letale di 8 (2,8 %) e 11 (3,9 %) e infarto miocardico non letale di 3 (1,1 %) e 7 (2,5 %) rispettivamente.

Amlodipina (principio attivo del medicinale OlmeStad A)

Amlodipina, contenuta in OlmeStad A, è un bloccante dei canali del calcio che inibisce il trasporto transmembrana degli ioni calcio attraverso i canali di tipo L, dipendenti dal potenziale, nel cuore e nel muscolo liscio. I dati sperimentali indicano che amlodipina interagisce sia con i siti di legame delle diidropiridine che con altri siti. Amlodipina ha una selettività vascolare relativa e influenza maggiormente le cellule del muscolo liscio vascolare rispetto ai cardiomiociti. L'effetto ipotensivo di amlodipina è dovuto all'azione rilassante diretta sulle cellule muscolari lisce delle arterie, che determina una riduzione della resistenza vascolare periferica e, di conseguenza, una riduzione della pressione arteriosa.

Nell'ipertensione arteriosa, amlodipina determina una riduzione prolungata della pressione arteriosa dose-dipendente. Non sono stati osservati episodi di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, segni di tachifilassi con il trattamento prolungato o recidiva dell'ipertensione arteriosa dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione alle dosi terapeutiche, amlodipina determina una riduzione efficace della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione arteriosa in posizione supina, seduta e eretta. Il trattamento prolungato con amlodipina non è associato a cambiamenti significativi della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolammine nel plasma. Nei pazienti con ipertensione arteriosa e funzione renale normale, amlodipina alle dosi terapeutiche riduce la resistenza vascolare renale e aumenta la velocità di filtrazione glomerulare (VFG) e la velocità effettiva del flusso plasmatico renale, senza alterare la frazione di filtrazione né provocare proteinuria.

Negli studi emodinamici su pazienti con insufficienza cardiaca, nonché negli studi clinici con test da sforzo in pazienti con insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA), amlodipina non ha peggiorato lo stato dei partecipanti, valutato in base alla tolleranza allo sforzo, alla frazione di eiezione del ventricolo sinistro e ai segni e sintomi clinici.

In uno studio controllato con placebo (PRAISE) su pazienti con insufficienza cardiaca (classe III-IV NYHA) che assumevano digossina, diuretici e inibitori dell'ACE, è stato dimostrato che amlodipina non aumenta il rischio di esiti letali o il rischio combinato di mortalità e morbosità nei pazienti con insufficienza cardiaca. In un ulteriore studio a lungo termine controllato con placebo (PRAISE-2) su pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA III e IV) senza sintomi clinici o dati oggettivi di cardiopatia ischemica, trattati con inibitori dell'ACE, digitale e diuretici a dosi costanti, amlodipina non ha avuto effetto sulla mortalità totale né sulla mortalità per cause cardiovascolari. In questo gruppo di pazienti è stato osservato un aumento degli episodi di edema polmonare associati all'assunzione di amlodipina, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative nell'incidenza di peggioramento dell'insufficienza cardiaca rispetto al placebo.

Terapia preventiva dell'infarto miocardico (ALLHAT)

Per confrontare nuovi tipi di terapia farmacologica, è stato condotto uno studio in doppio cieco, randomizzato, sulla morbosità e mortalità chiamato "Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial" (ALLHAT): amlodipina alla dose di 2,5-10 mg al giorno (bloccante dei canali del calcio) o lisinopril alla dose di 10-40 mg al giorno (inibitore dell'ACE) come terapia di prima linea e il diuretico tiazidico clortalidone alla dose di 12,5-25 mg al giorno nell'ipertensione arteriosa da lieve a moderata. Tutti i 33357 pazienti con ipertensione arteriosa di età superiore a 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per una media di 4,9 anni. I pazienti avevano almeno un ulteriore fattore di rischio per la cardiopatia ischemica (CAD), inclusi infarto miocardico o ictus pregressi (più di 6 mesi prima dell'arruolamento) o la presenza di altre malattie cardiovascolari di natura aterosclerotica (51,5 % in totale), diabete di tipo 2 (36,1 %), colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata mediante elettrocardiogramma o ecocardiogramma (20,9 %), fumo attuale (21,9 %).

Il risultato primario dello studio era la combinazione di CAD con esito letale o infarto miocardico non letale. Non sono state osservate differenze significative nel risultato primario tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone: RR 0,98, IC 95 % (0,90-1,07); p = 0,65. Per quanto riguarda i risultati secondari, l'incidenza di insufficienza cardiaca (componente del risultato combinato cardiovascolare) è stata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % e 7,7 %, RR 1,38, IC 95 % (1,25-1,52); p < 0,001). Tuttavia, non sono state osservate differenze significative nella mortalità per tutte le cause tra la terapia con amlodipina e quella con clortalidone (OR 0,96 IC 95 % (0,89-1,02); p = 0,20).

Altre informazioni

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è stato studiato in due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET era uno studio condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare anamnestica o diabete di tipo 2 con segni di danno d'organo bersaglio. VA NEPHRON-D era uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e nefropatia diabetica. I dati dello studio non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità correlata, mentre rispetto alla monoterapia è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerata la somiglianza delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio condotto per determinare l'effetto positivo dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per cause cardiovascolari e l'insorgenza di ictus sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo, e le segnalazioni di reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale), sono state più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale di OlmeStad A, la concentrazione massima (Cmax) di olmesartan medoxomil e amlodipina nel plasma si raggiunge rispettivamente dopo 1,5-2 e 6-8 ore. La velocità e l'entità di assorbimento dei due principi attivi di OlmeStad A corrispondono alla loro velocità e assorbimento quando somministrati singolarmente. La biodisponibilità di olmesartan medoxomil e amlodipina nel medicinale OlmeStad A non dipende dall'assunzione di cibo.

Olmesartan medoxomil (principio attivo del medicinale OlmeStad A)

Assorbimento e distribuzione

Olmesartan medoxomil è un profarmaco. Si trasforma rapidamente nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan per azione delle esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Nel plasma o nei prodotti di escrezione non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non trasformato né il gruppo laterale medoxomil. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan sotto forma di compresse è stata del 25,6 %.

La Cmax media di olmesartan nel plasma si raggiunge circa 2 ore dopo la somministrazione orale. La concentrazione di olmesartan nel plasma aumenta in modo approssimativamente lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg. L'alimentazione ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan, pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di olmesartan in base al sesso. Olmesartan si lega attivamente alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il rischio di interazioni competitive clinicamente significative con altri farmaci che si legano fortemente alle proteine plasmatiche è basso, come dimostrato dall'assenza di interazioni tra olmesartan medoxomil e warfarin. Olmesartan si lega in misura trascurabile alle cellule ematiche. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 l).

Metabolismo ed eliminazione

La clearance plasmatica totale di olmesartan è generalmente di 1,3 l/ora (coefficiente di variazione 19 %) ed è relativamente bassa rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora).

Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10-16 % della sostanza radioattiva è stato osservato nell'urina (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione), mentre il resto della sostanza radioattiva è stato eliminato con le feci. Sulla base della disponibilità sistemica del 25,6 %, si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia attraverso i reni (circa il 40 %) che attraverso il sistema epatobiliare (circa il 60 %). Tutto il radioattività rilevata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati trovati altri metaboliti significativi. La circolazione enteroepatica di olmesartan è minima. Poiché la maggior parte di olmesartan viene eliminata con la bile, la sua somministrazione è controindicata nei pazienti con ostruzione biliare (vedere sezione «Controindicazioni»).

Il periodo terminale di dimezzamento di olmesartan dopo somministrazione orale ripetuta varia da 10 a 15 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge dopo le prime somministrazioni, e non si osserva ulteriore cumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è stata di circa 0,5-0,7 l/ora e non è dipendente dalla dose del farmaco.

Interazioni farmacologiche

Farmaco Colestiramina, che lega gli acidi biliari

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di cloridrato di colestiramina in volontari sani ha determinato una riduzione della Cmax del 28 % e dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 39 % per olmesartan. Un effetto minore, con riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %, è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del cloridrato di colestiramina. L'emivita di olmesartan è stata ridotta del 50-52 % indipendentemente dal fatto che i farmaci fossero somministrati insieme o che olmesartan fosse somministrato 4 ore prima del cloridrato di colestiramina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Amlodipina (principio attivo del medicinale OlmeStad A)

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina, viene ben assorbita e la sua Cmax nel sangue si raggiunge dopo 6-12 ore. La biodisponibilità assoluta è di circa il 64-80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro hanno mostrato che circa il 97,5 % di amlodipina circolante è legato alle proteine plasmatiche.

L'assunzione di cibo non influenza il processo di assorbimento di amlodipina.

Metabolismo ed eliminazione

Il periodo di dimezzamento dal plasma di una dose giornaliera singola varia da 35 a 50 ore. Amlodipina viene ampiamente metabolizzata nel fegato con formazione di metaboliti inattivi. Circa il 60 % della dose assunta viene eliminato con le urine, di cui il 10 % in forma invariata.

Olmesartan medoxomil e amlodipina (principi attivi del medicinale OlmeStad A)

Gruppi specifici di pazienti

Bambini (età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini.

Pazienti anziani (età superiore a 65 anni)

È stato dimostrato che nell'ipertensione arteriosa, l'AUC di olmesartan allo stato di equilibrio nei pazienti anziani (65-75 anni) e molto anziani (età superiore a 75 anni) è maggiore rispettivamente del 35 % e circa del 44 % rispetto ai pazienti più giovani (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Questo può essere spiegato dalla presenza di insufficienza renale di grado moderato in questi pazienti. Tuttavia, per i pazienti anziani è raccomandato lo stesso regime posologico dei pazienti più giovani, ma si raccomanda cautela nell'aumentare la dose del farmaco. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima di amlodipina nel plasma è lo stesso nei pazienti anziani e nei pazienti giovani. Nei pazienti anziani si osserva una tendenza alla riduzione della clearance di amlodipina, che porta a un aumento dell'AUC e della durata del periodo di dimezzamento. L'aumento dell'AUC e la durata del periodo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia corrispondono alle previsioni per questa fascia di età (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, l'AUC allo stato di equilibrio era maggiore rispettivamente di circa il 62 %, 82 % e 179 % in caso di alterazione lieve, moderata e grave rispetto a volontari sani (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata a metaboliti inattivi. Il 10 % della sostanza viene eliminato con le urine in forma invariata. La variazione della concentrazione di amlodipina nel plasma non è correlata al grado di alterazione della funzione renale. A questi pazienti amlodipina può essere somministrata alle dosi abituali. Amlodipina non viene eliminata mediante emodialisi.

Alterazioni della funzione epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC di olmesartan sono stati rispettivamente del 6 % e del 65 % più alti nei pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato rispetto a volontari sani. La frazione non legata di olmesartan 2 ore dopo la somministrazione in volontari sani, pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado lieve o moderato era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Con somministrazione ripetuta, l'AUC media di olmesartan nei pazienti con alterazioni della funzione epatica di grado moderato era del 65 % più alta rispetto a volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan nei pazienti con alterazioni della funzione epatica e in volontari sani erano simili. Olmesartan medoxomil non è stato valutato nei pazienti con alterazioni gravi della funzione epatica (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono disponibili solo dati clinici molto limitati sull'uso di amlodipina in pazienti con alterazioni gravi della funzione epatica. Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica si osserva una riduzione della clearance di amlodipina e un prolungamento del periodo di dimezzamento, che determina un aumento dell'AUC di circa il 40-60 % (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dati preclinici di sicurezza

Considerato il profilo tossicologico preclinico di ciascun principio attivo, non è previsto un aumento della tossicità per il farmaco combinato poiché queste sostanze agiscono su organi diversi: olmesartan medoxomil agisce sui reni, amlodipina sul cuore.

In uno studio di tossicità di 3 mesi del farmaco combinato olmesartan medoxomil/amlodipina su ratti con somministrazione ripetuta per via orale, sono state osservate le seguenti modifiche: riduzione dei parametri eritrocitari e alterazioni renali (entrambi questi effetti possono essere causati da olmesartan medoxomil), alterazioni intestinali (dilatazione della lume e ispessimento diffuso della mucosa dell'ileo e del colon), alterazioni delle ghiandole surrenali (ipertrofia delle cellule della zona glomerulare della corteccia e vacuolizzazione delle cellule della zona fascicolata), nonché ipertrofia dei dotti delle ghiandole mammarie, che può essere causata da amlodipina. Queste modifiche non integrano i dati precedenti sulla tossicità dei singoli componenti del farmaco e non indicano la comparsa di nuovi effetti tossici né la presenza di tossicità sinergica.

Olmesartan medoxomil (principio attivo del medicinale OlmeStad A)

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti di olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti dei recettori AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azotemia (BUN) e della creatininemia, riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti e emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli). Queste reazioni avverse, causate dall'azione farmacologica di olmesartan medoxomil, sono state osservate anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotte mediante assunzione orale di cloruro di sodio. In entrambe le specie animali è stata osservata un'attività renina plasmatica aumentata e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Questi cambiamenti, che sono un effetto tipico della classe degli inibitori dell'ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, probabilmente non hanno rilevanza clinica. Come per altri antagonisti del recettore AT1, olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, effetti simili sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui olmesartan medoxomil è stato somministrato a dosi orali molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di uno studio esaustivo sulla genotossicità indicano che l'azione genotossica di olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

In uno studio di 2 anni su ratti o in uno studio di 6 mesi sulla cancerogenicità su topi transgenici, non sono state osservate proprietà cancerogene di olmesartan medoxomil.

Negli studi di tossicità sugli organi riproduttivi su ratti, olmesartan medoxomil non ha avuto effetto sulla fertilità né ha mostrato azione teratogena. Come con altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, dopo esposizione a olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è stata ridotta e nelle femmine che hanno ricevuto il farmaco in fasi tardive della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata dilatazione dei calici renali. Come per altri farmaci ipotensivi, olmesartan medoxomil è stato più tossico per le conigli gravide rispetto alle ratti gravide, ma non ha mostrato azione fetotossica.

Amlodipina (principio attivo del medicinale OlmeStad A)

Tossicità riproduttiva

Studi sulla funzione riproduttiva su ratti e topi hanno evidenziato ritardo del parto, aumento della durata delle doglie e riduzione della sopravvivenza della prole con dosi circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo, basata sul calcolo per kg di peso corporeo (mg/kg).

Alterazioni della fertilità

Non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità in ratti che hanno ricevuto amlodipina (maschi per 64 giorni, femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/giorno (8 volte* superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo di 10 mg, calcolata in mg/m2). In un altro studio in cui maschi di ratti hanno ricevuto amlodipina besilato per 30 giorni a dosi paragonabili a quelle per l'uomo calcolate in mg/m2, è stata osservata una riduzione della concentrazione plasmatica di ormone follicolo-stimolante e testosterone, nonché una riduzione della densità degli spermatozoi, del numero di spermatidi maturi e delle cellule di Sertoli.

Cancerogenesi, mutagenesi

Studi su ratti e topi che hanno ricevuto amlodipina con il cibo per due anni a concentrazioni calcolate per riprodurre dosi di 0,5 mg/kg/giorno, 1,25 mg/kg/giorno e 2,5 mg/kg/giorno non hanno evidenziato segni di cancerogenesi. La dose più alta (per i topi equivalente alla dose massima raccomandata di 10 mg in mg/m2, per i ratti il doppio della dose massima raccomandata) era vicina alla dose massima tollerata per i topi, ma non per i ratti.

Gli studi sulla mutagenesi non hanno evidenziato effetti legati al farmaco a livello genico o cromosomico.

*Assumendo un peso corporeo del paziente di 50 kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Il medicinale OlmeStad A è indicato nei pazienti in cui la monoterapia con olmesartan medoxomil o amlodipina non garantisce un adeguato controllo della pressione arteriosa (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati delle diidropiridine o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale (vedere la sezione «Composizione»).

Gravidanza e progettazione della gravidanza (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Insufficienza epatica grave e ostruzione delle vie biliari (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

L’associazione del medicinale OlmeStad A con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa della presenza di amlodipina nella formulazione, OlmeStad A è inoltre controindicato nei pazienti con:

− grave ipotensione arteriosa;

− shock (incluso lo shock cardiogeno);

− ostruzione del flusso ematico dal ventricolo sinistro (ad esempio, stenosi aortica grave);

− insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Possibili interazioni dovute all’associazione con il medicinale OlmeStad A

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante

Altri agenti ipotensivi

L’effetto ipotensivo del medicinale OlmeStad A può essere potenziato dall’uso concomitante di altri agenti ipotensivi (ad esempio, alfa-bloccanti, diuretici).

Possibili interazioni legate al principio attivo olmesartan medoxomil del medicinale OlmeStad A

Associazione non raccomandata

Inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren

I dati degli studi clinici mostrano che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l’associazione di inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, aumenta l’incidenza di reazioni avverse come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo medicinale che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Medicinali che influenzano i livelli di potassio

L’uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina, inibitori dell’ACE) può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di potassio (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). Quando si prescrivono medicinali che influenzano i livelli di potassio in associazione con OlmeStad A, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di potassio.

Preparati di litio

Raramente, con l’uso concomitante di litio e inibitori dell’ACE o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione plasmatica di litio e tossicità. Per questo motivo, l’associazione di OlmeStad A con preparati di litio non è raccomandata (vedere la sezione «Precauzioni per l’uso»). Se l’associazione è necessaria, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli plasmatici di litio.

L’associazione richiede cautela

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g al giorno) e FANS non selettivi

Quando si associano antagonisti dell’angiotensina II con FANS, è possibile un ridotto effetto ipotensivo. Inoltre, l’associazione di antagonisti dell’angiotensina II e FANS può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale e portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di potassio. Pertanto, in caso di terapia concomitante, si raccomanda una valutazione regolare della funzionalità renale e un’adeguata idratazione del paziente.

Medicinale Colestiramina, legante degli acidi biliari

L’uso concomitante di colestiramina cloridrato, un legante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica e la Cmax di olmesartan nel plasma e abbrevia il tempo di dimezzamento. L’assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della colestiramina cloridrato riduce l’interazione farmacologica. Si raccomanda pertanto di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della colestiramina cloridrato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Informazioni aggiuntive

È stata osservata una moderata riduzione della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo il trattamento con antiacidi (idrossidi di magnesio e alluminio).

Olmesartan medoxomil non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica e farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. L’associazione di olmesartan medoxomil con pravastatina non ha determinato variazioni clinicamente rilevanti della farmacocinetica di questi farmaci in volontari sani.

Non è stata evidenziata in vitro un’inibizione clinicamente significativa da parte di olmesartan sui citocromi P450 umani 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e sono stati osservati effetti induttori minimi o nulli sull’attività del citocromo P450 nei ratti. Pertanto, interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali il cui metabolismo avviene attraverso i suddetti enzimi del citocromo P450 non sono attese.

Possibili interazioni legate al principio attivo amlodipina del medicinale OlmeStad A

Influenza di altri medicinali sull’effetto dell’amlodipina

Inibitori del CYP3A4

L’associazione di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può potenziare notevolmente l’effetto dell’amlodipina, aumentando il rischio di ipotensione arteriosa. Gli effetti clinici di tali modifiche farmacocinetiche possono essere più marcati negli anziani. È presente un aumento del rischio di ipotensione arteriosa. Si raccomanda un’attenta sorveglianza del paziente, eventualmente con monitoraggio clinico e aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

L’associazione con noti induttori del CYP3A4 può alterare la concentrazione plasmatica di amlodipina. È pertanto necessario monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose sia durante che dopo la terapia concomitante, specialmente in caso di associazione con induttori forti del CYP3A4 (es. rifampicina, iperico).

L’assunzione di amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata, poiché in alcuni pazienti può aumentare la biodisponibilità del farmaco, con conseguente potenziamento dell’effetto ipotensivo.

Dantrolene (infusione)

Negli studi su animali, dopo somministrazione di verapamil e infusione endovenosa di dantrolene, sono state osservate fibrillazione ventricolare e collasso cardiovascolare con esito fatale, correlati allo sviluppo di iperkaliemia. Data il rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna o in trattamento per tale condizione, si raccomanda di evitare l’associazione di bloccanti dei canali del calcio, come l’amlodipina.

Influenza dell’amlodipina sull’effetto di altri medicinali

L’effetto ipotensivo dell’amlodipina si somma a quello di altri agenti che riducono la pressione arteriosa.

Negli studi clinici sulle interazioni farmacologiche, l’amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

Simvastatina

L’assunzione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha determinato un aumento dell’esposizione alla simvastatina del 77% rispetto all’assunzione di simvastatina da sola. La dose di simvastatina nei pazienti che assumono amlodipina non deve superare i 20 mg al giorno.

Tacrolimus

Esiste il rischio di aumento dei livelli ematici di tacrolimus con l’uso concomitante di amlodipina. Per prevenire la tossicità del tacrolimus, durante il trattamento concomitante con amlodipina è necessario monitorare regolarmente i livelli ematici di tacrolimus e, se necessario, aggiustare la dose.

Inibitori della mTOR (meccanistic target of rapamycin): gli inibitori della mTOR, come sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. L’associazione di amlodipina con inibitori della mTOR può aumentare l’esposizione a questi ultimi.

Ciclosporina

In uno studio clinico prospettico su pazienti sottoposti a trapianto renale, l’associazione di amlodipina con ciclosporina ha determinato un aumento medio del 40% del livello minimo plasmatico di ciclosporina. L’uso concomitante di OlmeStad A e ciclosporina può potenziare l’effetto di quest’ultima. Nell’associazione con amlodipina, si raccomanda di considerare la necessità di monitorare i livelli plasmatici minimi di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con ipovolemia o carenza di sodio

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia causate da terapia diuretica intensiva, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito, può insorgere ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Si raccomanda di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento con OlmeStad A oppure di effettuare un monitoraggio attento del paziente all’inizio della terapia.

Altre condizioni associate a stimolazione del sistema RAA

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità renale dipendono in larga misura dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), come pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con malattia renale, inclusa stenosi dell’arteria renale, si può osservare una marcata ipotensione arteriosa, azotemia, oliguria e raramente insufficienza renale acuta, in seguito all’impiego di farmaci che agiscono su questo sistema (come gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II).

Ipertensione renovascolare

L’uso di farmaci che agiscono sul sistema RAA nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante è associato a un aumentato rischio di grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Alterazioni della funzionalità renale e trapianto renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, durante il trattamento con OlmeStad A si raccomanda un controllo periodico dei livelli ematici di potassio e creatinina. L’uso di OlmeStad A non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 20 ml/min). Non vi sono dati sull’uso di OlmeStad A in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (ad esempio, clearance della creatinina < 12 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Duplice blocco del sistema RAA

È stato dimostrato che l’associazione di inibitori dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o con aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del sistema RAA mediante associazione di inibitori dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o con aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una terapia con duplice blocco del sistema RAA è strettamente necessaria, essa deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

L’associazione di inibitori dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica si osserva un aumento dell’esposizione all’amlodipino e all’olmesartan medoxomilo (vedi sezione «Farmacocinetica»). OlmeStad A deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomilo non deve superare i 20 mg (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti con compromissione epatica, il trattamento con amlodipino deve essere iniziato con la dose più bassa e deve essere osservata cautela sia all’inizio della terapia che durante l’aumento della dose. OlmeStad A è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Iperkaliemia

Come per altri antagonisti dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE, durante il trattamento con OlmeStad A può verificarsi iperkaliemia, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale e/o scompenso cardiaco (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti a rischio si raccomanda un controllo frequente dei livelli ematici di potassio.

Il farmaco deve essere usato con cautela in associazione con integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina); in questi casi si raccomanda un controllo regolare dei livelli ematici di potassio.

Farmaci a base di litio

Come per altri antagonisti dell’angiotensina II, l’uso concomitante di OlmeStad A con farmaci a base di litio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi dell’ostio aortico o della valvola mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per tutti i vasodilatatori, a causa della presenza di amlodipino in OlmeStad A, si raccomanda particolare cautela nella prescrizione a pazienti con stenosi dell’ostio aortico o della valvola mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldesteronismo primario

I pazienti con aldesteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antipertensivi che inibiscono il sistema renina-angiotensina, pertanto l’uso di OlmeStad A non è raccomandato in questi pazienti.

Scompenso cardiaco

A causa dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti predisposti può verificarsi un’alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con scompenso cardiaco grave, in cui la funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema RAA, il trattamento con inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II può essere associato a oliguria e/o azotemia progressiva, raramente insufficienza renale acuta e/o morte.

La terapia deve essere condotta con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo sull’amlodipino in pazienti con scompenso cardiaco grave (NYHA III e IV), il numero di segnalazioni di edema polmonare nel gruppo amlodipino è stato maggiore rispetto al gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»). Gli inibitori dei canali del calcio, inclusi l’amlodipino, devono essere usati con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio, poiché questi farmaci possono aumentare il rischio di eventi cardiovascolari futuri e la mortalità.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi sono stati riportati casi di diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo, sviluppatasi dopo alcuni mesi o anni dall’inizio del trattamento in pazienti trattati con olmesartan; la causa è probabilmente una reazione locale ritardata di ipersensibilità. Gli esami istologici dell’intestino in questi pazienti hanno spesso mostrato atrofia dei villi intestinali. Se tali sintomi si manifestano in un paziente durante il trattamento con olmesartan e in assenza di altre cause evidenti, l’olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere riavviato. Se la diarrea persiste per oltre una settimana dopo la sospensione del farmaco, si deve considerare la necessità di una consulenza specialistica (ad esempio, da un gastroenterologo).

Differenze etniche

Come per altri antagonisti del recettore dell’angiotensina II, l’effetto antipertensivo di OlmeStad A può essere leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Pazienti anziani

La dose di OlmeStad A deve essere aumentata con cautela nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Gli antagonisti dell’angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere continuato e la paziente prevede una gravidanza, si devono utilizzare farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, il farmaco deve essere sostituito con un altro (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Altro

Come per qualsiasi altro agente antipertensivo, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o con alterazioni della circolazione cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Informazioni importanti sulle eccipienti

OlmeStad A contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

In caso di intolleranza a certi zuccheri, è necessario consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»)

Non vi sono dati sull’uso di OlmeStad A in donne in gravidanza. Studi di tossicità riproduttiva su animali con OlmeStad A non sono stati condotti.

Olmesartan medoxomil (principio attivo di OlmeStad A)

L’uso di antagonisti dell’angiotensina II è controindicato in donne in gravidanza e in quelle che pianificano una gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»). I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli inibitori dell’ACE nel primo trimestre di gravidanza non consentono di trarre conclusioni definitive, ma un rischio simile non può essere completamente escluso. È possibile che esista un rischio analogo anche per gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II, poiché studi epidemiologici controllati su questi farmaci non sono stati condotti. Se il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II deve essere continuato e la paziente prevede una gravidanza, si devono utilizzare farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata durante il trattamento con antagonisti dell’angiotensina II, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, il farmaco deve essere sostituito con un altro.

Durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II esercitano effetti tossici sul feto (inibizione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Nel caso di assunzione di antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza, è necessario monitorare la funzionalità renale e il processo di calcificazione delle ossa craniche del feto mediante ecografia. I neonati nati da madri trattate con antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere monitorati per possibili episodi di ipotensione arteriosa (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Amlodipino (principio attivo di OlmeStad A)

I dati osservazionali ottenuti da un numero limitato di donne in gravidanza non hanno evidenziato effetti dannosi dell’amlodipino o di altri antagonisti del canale del calcio sul feto. Tuttavia, esiste un rischio di prolungamento della durata del travaglio.

Alla luce di quanto sopra, OlmeStad A non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Periodo di allattamento

L’olmesartan viene escreto nel latte delle ratti in allattamento. Non è noto se olmesartan penetri nel latte umano.

L’amlodipino viene escreto nel latte umano. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stata stimata nell’intervallo interquartile 3-7% con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipino sul neonato non è noto.

Durante l’allattamento, l’uso di OlmeStad A non è raccomandato e si preferiscono terapie alternative con profilo di sicurezza meglio documentato durante l’allattamento, specialmente per neonati e prematuri.

Fertilità

Sono stati riportati casi di alterazioni biochimiche reversibili nella testa degli spermatozoi in alcuni pazienti trattati con inibitori dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale impatto dell’amlodipino sulla fertilità sono insufficienti. Uno studio su ratti ha evidenziato un effetto indesiderato sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

OlmeStad A può influire in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Talvolta, nei pazienti che assumono farmaci antipertensivi, possono manifestarsi cefalea, vertigini, nausea e affaticamento, con conseguente riduzione della reattività. Si raccomanda cautela, specialmente all’inizio del trattamento.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Adulti

La dose raccomandata del medicinale OlmeStad A è di 1 compressa al giorno.

Il medicinale OlmeStad A 20/5 mg può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all’organismo al trattamento monoterapico con olmesartan medoxomil alla dose di 20 mg o con amlodipina alla dose di 5 mg. Il medicinale OlmeStad A 40/10 mg può essere prescritto ai pazienti con risposta inadeguata all’organismo al medicinale OlmeStad A 20/5 mg.

Prima della prescrizione di un medicinale combinato con dosi fisse dei componenti attivi, si raccomanda un’ottimizzazione graduale delle dosi di tali componenti come monopreparati. Se necessario, è possibile una sostituzione diretta dei monopreparati con il medicinale combinato. Per comodità, i pazienti che assumono olmesartan medoxomil e amlodipina sotto forma di compresse separate possono passare alle compresse OlmeStad A contenenti questi componenti in dosi analoghe.

Il medicinale OlmeStad A può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Generalmente nei pazienti anziani non è necessaria una modifica della dose raccomandata del medicinale, tuttavia l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Quando si aumenta la dose di olmesartan medoxomil fino alla massima (40 mg al giorno), si raccomanda un rigoroso controllo della pressione arteriosa nel paziente.

Compromissione renale

La dose massima di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20-60 ml/min) è di 20 mg una volta al giorno, poiché l’esperienza con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti è limitata. Il medicinale OlmeStad A non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min) (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti con compromissione renale moderata si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di potassio e creatinina.

Compromissione epatica

Il medicinale OlmeStad A deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In caso di compromissione epatica moderata, l’olmesartan medoxomil deve essere iniziato alla dose iniziale di 10 mg una volta al giorno. La dose massima per questi pazienti non deve superare i 20 mg una volta al giorno. Nei pazienti con compromissione epatica sottoposti a terapia concomitante con diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. Non esiste esperienza con l’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione epatica grave.

Come per tutti gli antagonisti del calcio, nei pazienti con disfunzione epatica si osserva un prolungamento della semivita di eliminazione dell’amlodipina; non sono state stabilite raccomandazioni specifiche per il dosaggio. Pertanto, il medicinale OlmeStad A deve essere prescritto con cautela in questi pazienti. La farmacocinetica dell’amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave non è stata studiata. L’assunzione di amlodipina nei pazienti con compromissione epatica grave deve essere iniziata con la dose più bassa e aumentata lentamente. Il medicinale OlmeStad A è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedi sezione «Controindicazioni»).

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da una quantità sufficiente di liquido (ad esempio un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate. Si raccomanda di assumere il medicinale ogni giorno alla stessa ora.

Pediatria

La sicurezza e l’efficacia del medicinale OlmeStad A nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale OlmeStad A. Gli effetti più probabili di un sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione arteriosa e tachicardia; in caso di stimolazione parasimpatica (nervo vago) può verificarsi bradicardia. Un sovradosaggio di amlodipina può causare un eccessivo rilassamento dei vasi periferici, accompagnato da un marcato abbassamento della pressione arteriosa e possibilmente da tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione generalizzata prolungata e grave, fino allo shock con esito letale.

Raramente è stato riportato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con un inizio ritardato (24-48 ore dopo l’assunzione orale) e richiedere ventilazione meccanica. Le prime misure di rianimazione (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Trattamento. Se il medicinale è stato assunto di recente, è indicato il lavaggio gastrico. In volontari sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro 2 ore dall’assunzione orale di amlodipina riduce significativamente l’assorbimento di questa sostanza. In caso di ipotensione arteriosa clinicamente significativa dovuta a sovradosaggio del medicinale OlmeStad A, è necessario un supporto attivo del sistema cardiovascolare, compreso un rigoroso monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare, posizione elevata degli arti inferiori, controllo del volume ematico circolante e della diuresi. L’uso di agenti vasopressori può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, in assenza di controindicazioni. Per contrastare il blocco dei canali del calcio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di gluconato di calcio.

Poiché l’amlodipina si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, la sua eliminazione mediante dialisi è improbabile. Non sono disponibili informazioni sull’eventuale eliminazione dell’olmesartan mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati durante l'uso del medicinale OlmeStad A sono stati edemi periferici (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%).

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e gli studi post-commercializzazione sulla sicurezza, nonché quelli riportati spontaneamente, sono riportati nella tabella seguente. Inoltre, nella tabella sono inclusi gli effetti indesiderati osservati con ciascuno dei singoli principi attivi del medicinale (olmesartan medoxomil e amlodipina), in base al loro noto profilo di sicurezza.

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si è fatto ricorso alla seguente terminologia: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

MedDRA Organi e sistemi	Effetto indesiderato	Frequenza
		Combinazione di olmesartan e amlodipina	Olmesartan	Amlodipina
Apparato emolinfatico	leucopenia			molto raro
	trombocitopenia		non comune	molto raro
Sistema immunitario	reazione allergica/ipersensibilità al farmaco	raro		molto raro
	reazione anafilattica		non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	iperglicemia			molto raro
	iperkaliemia	non comune	raro
	ipertrigliceridemia		comune
	iperuricemia		comune
Psichiatrici	confusione mentale			raro
	depressione			non comune
	insonnia			non comune
	irritabilità			non comune
	riduzione della libido	non comune
	alterazione dell'umore (inclusa ansia)			non comune
Sistema nervoso	capogiro	comune	comune	comune
	disgeusia			non comune
	cefalea	comune	comune	comune (soprattutto all'inizio del trattamento)
	ipertono			molto raro
	ipoestesia	non comune		non comune
	sonnolenza	non comune
	parestesia	non comune		non comune
	neuropatia periferica			molto raro
	capogiro posturale	non comune
	disturbi del sonno			non comune
	sonnolenza	raro		comune
	perdita di coscienza	raro		non comune
	tremore			non comune
	disturbi extrapiramidali			frequenza sconosciuta
Organi della vista	disturbi visivi (inclusa diplopia)			comune
Orecchio e labirinto	acufene			non comune
	capogiro	non comune	non comune
Apparato cardiaco	angina pectoris		non comune	non comune (inclusa esacerbazione dell'angina)
	aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale)			non comune
	infarto del miocardio			molto raro
	pulsazioni cardiache accentuate	non comune		comune
	tachicardia	non comune
Vascolare	ipotensione arteriosa	non comune	raro	non comune
	ipotensione ortostatica	non comune
	afflusso di calore (flush)	raro		comune
	vasculite			molto raro
Apparato respiratorio	bronchite		comune
	tosse	non comune	comune	non comune
	dissnea	non comune		comune
	faringite		comune
	rinite		comune	non comune
Apparato gastrointestinale	dolore addominale		comune	comune
	disturbi intestinali (inclusi stitichezza e diarrea)			comune
	stitichezza	non comune
	diarrea	non comune	comune
	secchezza orale	non comune		non comune
	dispepsia	non comune	comune	comune
	gastrite			molto raro
	gastroenterite		comune
	iperplasia gengivale			molto raro
	nausea	non comune	comune	comune
	pancreatite			molto raro
	dolore nell'area superiore dell'addome	non comune
	vomito	non comune	non comune	non comune
	enteropatia simile alla malattia celiaca (vedere paragrafo «Avvertenze speciali»)		molto raro
Fegato e vie biliari	aumento dei livelli degli enzimi epatici		comune	molto raro (nella maggior parte dei casi in presenza di colestasi)
	epatite			molto raro
	ittero			molto raro
	epatite autoimmune*		frequenza sconosciuta
Pelle e tessuto sottocutaneo	alopecia			non comune
	edema angioneurotico		raro	molto raro
	dermatite allergica		non comune
	eritema multiforme			molto raro
	esantema		non comune	non comune
	dermatite esfoliativa			molto raro
	aumento della sudorazione			non comune
	sensibilizzazione alla luce			molto raro
	prurito		non comune	non comune
	eruzioni emorragiche			non comune
	edema di Quincke			molto raro
	eruzioni cutanee	non comune	non comune	non comune
	modificazione del colore della pelle			non comune
	sindrome di Stevens-Johnson			molto raro
	necrolisi epidermica tossica			frequenza sconosciuta
	orticaria	raro	non comune	non comune
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo	edema delle gambe			comune
	artralgia			non comune
	artrite		comune
	dolore alla schiena	non comune	comune	non comune
	crampi muscolari	non comune	raro	comune
	mialgia		non comune	non comune
	dolore agli arti	non comune
	dolore osseo		comune
Apparato urinario	insufficienza renale acuta		raro
	ematuria		comune
	aumentata frequenza urinaria			non comune
	disturbi della minzione			non comune
	nicosuria			non comune
	polakiuria	non comune
	insufficienza renale		raro
	infezioni delle vie urinarie		comune
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	dysfunzione erettile/impotenza	non comune		non comune
	ginecomastia			non comune
Reazioni generali	astenia	non comune	non comune	comune
	dolore al torace		comune	non comune
	edema del viso	raro	non comune
	affaticamento	comune	comune	comune
	sintomi simil-influenzali		comune
	sonnolenza		raro
	malessere		non comune	non comune
	edema	comune		molto comune
	dolore		comune	non comune
	edema periferico	comune	comune
	edema dei tessuti molli	comune
Risultati di esami aggiuntivi	aumento della creatinina nel sangue	non comune	raro
	aumento della creatinfosfochinasi nel sangue		comune
	diminuzione del potassio nel sangue	non comune
	aumento dell'urea nel sangue		comune
	aumento dell'acido urico nel sangue	non comune
	aumento della gamma-glutamil transferasi nel sangue	non comune
	diminuzione del peso corporeo			non comune
	aumento del peso corporeo			non comune

*Sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con insorgenza da alcuni mesi fino ad anni, nel periodo post-marketing, che si sono risolti interrompendo il trattamento con olmesartan.

Sono stati segnalati diversi casi di rabdomiolisi temporalmente associati all’uso di antagonisti recettoriali dell’angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati segnalati alcuni casi di sviluppo di sindrome extrapiramidale.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell’Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Con ricetta medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG (produzione dei lotti).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Stadastrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania.