Olmesstad Trio

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Olmesstad Trio

Skład:

substancje czynne: olmestan medoksomil/amlodypina bazyłian /hydrochlorotiazyd;

1 tabletka powlekana zawiera olmestan medoksomil 20 mg, amlodypiny bazylian 6,935 mg, co odpowiada amlodypinie 5 mg oraz hydrochlorotiazyd 12,5 mg; albo olmestan medoksomil 40 mg, amlodypiny bazylian 13,87 mg, co odpowiada amlodypinie 10 mg oraz hydrochlorotiazyd 12,5 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, krospovidon (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, laktoza monohydrat;

o powłoka tabletki: Opadry II różowy 31F270001 albo Opadry II różowy 31F240019, woda do wstrząsów. Opadry II różowy 31F270001 albo Opadry II różowy 31F240019 składa się z: hydroksypropylocelulozy, laktozy monohydrat, makrogolu, dwutlenku tytanu (E 171), żelazokwasu żółtego (E 172), żelazokwasu czerwonego (E 172), żelazokwasu czarnego (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

dla dawkowania 20 mg/5 mg/12,5 mg: jasnopomarańczowe, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane;

dla dawkowania 40 mg/10 mg/12,5 mg: szaroczerwone, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Układ sercowo-naczyniowy. Leki wpływające na układ renina-angiotensyna. Antagoniści angiotensyny II w połączeniu z innymi lekami. Olmestan medoksomil, amlodypina i hydrochlorotiazyd. Kod ATC C09D X03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Olmesstad Trio to lek kombinowany, zawierający olmesartanum medoxomil – antagonistę receptorów angiotensyny II, amlodypinę – bloker kanałów wapniowych oraz tiazydowy środek moczopędny hydrochlorotiazyd. Kombinacja tych składników wykazuje dodatkowy efekt przeciwciśnieniowy, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu niż każda substancja czynna oddzielnie.

Olmesartanum medoxomil

Olmesartanum medoxomil to doustnie stosowany, selektywny antagonist receptorów angiotensyny II (typu AT1). Angiotensyna II jest głównym czynnikiem wazoaaktywnym układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) i odgrywa ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Działanie angiotensyny II obejmuje wazokonstrykcję, stymulację syntezy i uwalnianie aldosteronu, pobudzenie serca oraz resorpcję sodu w nerkach. Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II, które powoduje zwężenie naczyń i sekrecję aldosteronu, poprzez blokadę jej wiązania się z receptorem AT1 w tkankach, w tym w mięśniu gładkim naczyń i nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła lub drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm receptorów angiotensyny II (AT1) za pomocą olmesartanu prowadzi do wzrostu poziomu reniny oraz stężenia angiotensyny I i II we krwi, a także do pewnego obniżenia stężenia aldosteronu we krwi.

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym olmesartanum medoxomil zapewnia trwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, którego stopień zależy od dawki. Nie zaobserwowano objawów hipotensji tętniczej po pierwszym zastosowaniu (efekt „pierwszej dawki”), tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania ani odruchowego nadciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu leku.

Po zastosowaniu olmesartanum medoxomilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym raz na dobę obserwuje się skuteczne i stopniowe obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami. Po zastosowaniu leku raz na dobę jego działanie przeciwciśnieniowe było zbliżone do efektu uzyskanego po podawaniu go dwa razy na dobę w tej samej dawce dobowej.

Podczas ciągłego leczenia maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiąga się po 8 tygodniach od rozpoczęcia terapii, przy czym istotny efekt przeciwciśnieniowy obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanum medoxomilu na śmiertelność i częstość powikłań nie został ustalony.

Przeprowadzono randomizowane badanie dotyczące stosowania olmesartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP) z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, aby określić, czy terapia olmesartanem może opóźnić pojawienie się mikroalbuminurii. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (IEK) lub blokerów receptorów angiotensyny II (BRA).

W pierwotnym punkcie końcowym badania zaobserwowano istotne zmniejszenie ryzyka czasu pojawienia się mikroalbuminurii po zastosowaniu olmesartanu. Po skorygowaniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.

W drugorzędnych punktach końcowych zdarzenia sercowo-naczyniowe zaobserwowano u 96 pacjentów (4,3 %) stosujących olmesartan i u 94 pacjentów (4,2 %) otrzymujących placebo. Częstość śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjentów (0,1 %)), pomimo podobnej częstości występowania udaru niedokrwiennego bez śmiertelnego skutku (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz śmiertelności niezwiązanej z chorobami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Ogólna śmiertelność w grupie olmesartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie z powodu wyższej śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmesartanu na wyniki chorób nerek i serca u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i Chinach z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną nefropatią. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, w tym inhibitorów IEK.

Pierwotny połączony punkt końcowy (czas pierwszego wystąpienia podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroby nerek w stadium zaawansowanym, śmierci z dowolnej przyczyny) osiągnięto u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4 %).

(HR 0,97 (95 % przedział ufności (PU) od 0,75 do 1,24); p = 0,791). Drugorzędny połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy osiągnięto u 40 pacjentów stosujących olmesartan (14,2 %) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7 %). Ten połączony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów stosujących olmesartan i u 3 (1,1 %) pacjentów otrzymujących placebo; ogólny wskaźnik śmiertelności wynosił odpowiednio 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar niedokrwienny bez śmiertelnego skutku wyniósł 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %), zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %).

Amlodypina

Amlodypina, składnik tego leku, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transbłonowy transport jonów wapnia przez potencjałozależne kanały typu L w sercu i mięśniu gładkim. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina ma względną wazoselektywność i bardziej wpływa na komórki mięśni gładkich naczyń niż na kardiomiocyty. Działanie hipotensyjne amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po przerwaniu terapii.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca ani poziomu katecholamin we krwi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normalną funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) oraz skuteczną szybkość przepływu osocza krwi przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji i bez wywoływania rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca oraz w badaniach klinicznych z testem wysiłkowym u pacjentów z niewydolnością serca (klasy II–IV wg NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu pacjentów ocenianego pod względem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych i objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III–IV wg NYHA), którzy stosowali doustnie cyfoglikinę, środki moczopędne i inhibitory IEK, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelnego skutku ani łącznego ryzyka śmiertelności i zachorowania u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca, leczonych inhibitorami IEK, glikozydami nasercowymi i środkami moczopędnymi w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na ogólną śmiertelność ani śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. U tej grupy pacjentów zaobserwowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z grupą placebo.

W celu porównania terapii nowymi lekami przeprowadzono podwójne ślepe randomizowane badanie chorób i śmiertelności o nazwie „Badanie terapii przeciwciśnieniowej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopril w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor IEK) jako terapia pierwszego rzutu oraz tiazydowy środek moczopędny chlortalidon w dawce 12,5–25 mg na dobę w leczeniu nadciśnienia tętniczego o lekkim do umiarkowanego stopnia nasilenia.

Ogółem 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 55 lat zostało randomizowanych i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca (ChNS), np. przebyty wcześniej zawał mięśnia sercowego lub udar (ponad 6 miesięcy przed zakwalifikowaniem) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o charakterze miażdżycowym (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory zdiagnozowany za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9 %), aktualne palenie tytoniu (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinacja ChNS z śmiertelnym skutkiem lub zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. Nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonom: OR 0,98 95 % PU od 0,90 do 1,07; p = 0,65. W odniesieniu do drugorzędnych punktów końcowych badania częstość rozwoju niewydolności serca (składnik połączonego punktu końcowego choroby sercowo-naczyniowej) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2 % i 7,7 %, OR 1,38, 95 % PU od 1,25 do 1,52; p < 0,001). Jednak nie zaobserwowano istotnych różnic dotyczących śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonom (OR 0,96 95 % PU od 0,89 do 1,02; p = 0,20).

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid to środek moczopędny z grupy tiazydów. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie jest w pełni poznany. Tiazydy wpływają na resorpcję elektrolitów w kanalikach nerkowych, co zwiększa wydalanie sodu i chlorku (w przybliżeniu w tym samym stopniu). Działając jako środek moczopędny, hydrochlorothiazid zmniejsza objętość osocza krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reniny we krwi i sekrecji aldosteronu, zwiększa wydalanie potasu i bikarbonianu z moczem i obniża ich stężenie w surowicy krwi. Ponieważ związek między poziomem reniny a sekrecją aldosteronu jest pośredniczony przez angiotensynę II, w warunkach stosowania hydrochlorothiazidu w połączeniu z blokerem receptorów angiotensyny II, utraty potasu z moczem wywołane przez tiazydy mogą być zmniejszone. Po przyjęciu hydrochlorothiazidu diureza rozpoczyna się około 2 godziny po przyjęciu, maksymalny efekt osiągany jest około 4 godziny później, a działanie utrzymuje się przez 6–12 godzin.

Według danych badań epidemiologicznych długotrwałe stosowanie hydrochlorothiazidu jako monoterapii przyczynia się do zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i śmierci z ich powodu.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

W 12-tygodniowym podwójnym ślepym randomizowanym badaniu grup równoległych z udziałem 2492 pacjentów (67 % – pacjenci rasy europejskiej) wykazano, że leczenie lekiem Olmesstad Trio prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego niż leczenie jednym z następujących podwójnych połączeń: olmesartanum medoxomil 40 mg plus amlodypina 10 mg, olmesartanum medoxomil 40 mg plus hydrochlorothiazid 25 mg oraz amlodypina 10 mg plus hydrochlorothiazid 25 mg.

Dodatkowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu leku Olmesstad Trio w porównaniu z analogicznymi podwójnymi połączeniami wynosił od -3,8 do -6,7 mm Hg dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej i od -7,1 do -9,6 mm Hg dla ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej i osiągnięto go w ciągu pierwszych 2 tygodni.

Udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg dla pacjentów niecukrzycowych i < 130/80 mm Hg dla chorych na cukrzycę), w 12. tygodniu wahał się od 34,9 % do 46,6 % w grupach podwójnej terapii kombinowanej w porównaniu z 64,3 % w grupie Olmesstad Trio.

Podczas drugiego podwójnego ślepego randomizowanego badania równoległego z udziałem 2690 pacjentów (99,9 % – pacjenci rasy europejskiej) leczenie lekiem Olmesstad Trio wykazało istotne obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z następującymi podwójnymi połączeniami: olmesartanum medoxomil 20 mg plus amlodypina 5 mg, olmesartanum medoxomil 40 mg plus amlodypina 5 mg oraz olmesartanum medoxomil 40 mg plus amlodypina 10 mg – po 10 tygodniach leczenia.

Dodatkowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego po zastosowaniu leku Olmesstad Trio w porównaniu z odpowiednimi podwójnymi połączeniami wynosił od -1,3 do -1,9 mm Hg dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego w pozycji siedzącej i od -2,7 do -4,9 mm Hg dla ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji siedzącej.

Udział pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg dla pacjentów niecukrzycowych i < 130/80 mm Hg dla chorych na cukrzycę), w 10. tygodniu wahał się od 42,7 % do 49,6 % w grupach terapii kombinowanej w porównaniu z 52,4 % do 58,8 % w grupie Olmesstad Trio.

W randomizowanym podwójnym ślepym badaniu z udziałem 808 pacjentów (99,9 % – pacjenci rasy europejskiej) z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem tętniczym po 8-tygodniowej terapii podwójnym połączeniem olmesartanum medoxomil 40 mg i amlodypina 10 mg leczenie lekiem Olmesstad Trio wykazało istotne dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej (-1,8/-1,0 mm Hg) po leczeniu lekiem Olmesstad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg oraz istotne statystycznie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji siedzącej (-3,6/-2,8 mm Hg) po leczeniu lekiem Olmesstad Trio w porównaniu z podwójnym połączeniem olmesartanum medoxomil 40 mg i amlodypina 10 mg.

Leczenie lekiem Olmesstad Trio w trójnej terapii kombinowanej dało istotnie większy procent pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego, w porównaniu z terapią podwójną połączeniem olmesartanum medoxomil 40 mg i amlodypina 10 mg (41,3 % vs. 24,2 %); leczenie lekiem Olmesstad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg w trójnej terapii kombinowanej dało liczbowo większy procent pacjentów, którzy osiągnęli poziom ciśnienia tętniczego, w porównaniu z terapią podwójną połączeniem olmesartanum medoxomil 40 mg i amlodypina 10 mg (29,5 % vs. 24,2 %) u pacjentów, których ciśnienie nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą terapii podwójnej.

Działanie przeciwciśnieniowe leku Olmesstad Trio było podobne niezależnie od wieku i płci pacjenta oraz było podobne u pacjentów z cukrzycą i bez niej.

Inna informacja

W dwóch dużych randomizowanych badaniach kontrolowanych badano jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK i BRA (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub serca i śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zwiększyło się ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów IEK i BRA. W związku z tym jednoczesne stosowanie inhibitorów IEK i BRA jest przeciwwskazane pacjentom z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskiren do standardowej terapii inhibitorami IEK lub BRA u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłymi chorobami nerek, chorobami serca lub obiema chorobami. Badanie to zostało wcześniej zakończone z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i występowanie udaru były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a doniesienia o reakcjach niepożądanych, w tym poważnych (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek), były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Jednoczesne podawanie olmesartanum medoxomil, amlodypiny i hydrochlorothiazidu nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego z składników u zdrowych ochotników.

Po doustnym podaniu leku Olmesstad Trio u zdrowych dorosłych ochotników maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu we krwi osiągane jest odpowiednio po około 1,5–3 godziny, 6–8 godziny i 1,5–2 godziny. Szybkość i stopień wchłaniania olmesartanum medoxomil, amlodypiny i hydrochlorothiazidu są takie same jak przy stosowaniu podwójnej stałej kombinacji olmesartanum medoxomil i amlodypiny razem z jednoskładnikową tabletką hydrochlorothiazidu lub przy stosowaniu podwójnej stałej kombinacji olmesartanum medoxomil i hydrochlorothiazidu razem z jednoskładnikową tabletką amlodypiny w tych samych dawkach. Spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność leku.

Olmesartanum medoxomil

Wchłanianie i rozkład

Olmesartanum medoxomil to lek prolekowy. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit olmesartan pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Nieprzekształcony olmesartanum medoxomil ani boczny łańcuch grupy medoxomil nie są wykrywane we krwi lub produktach wydalania. Średnia absolutna biodostępność olmesartanu w formie tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie Cmax olmesartanu we krwi osiągane jest po około 2 godzinach po doustnym podaniu. Stężenie olmesartanu we krwi wzrasta w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem dawki pojedynczej do 80 mg.

Pokarm wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartanum medoxomil można stosować niezależnie od spożywania pokarmu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce olmesartanu u osób różnej płci.

Olmesartan silnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest niskie, co potwierdza brak interakcji między olmesartanum medoxomil a warfaryną. Olmesartan nieznacznie wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po podaniu dożylnym jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Ogólny klirens osoczowy olmesartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobową (około 90 l/godz.). Po doustnym podaniu 14C-oznaczonego olmesartanum medoxomilu 10–16 % radioaktywności wydalane jest z moczem (głównie w ciągu 24 godzin po podaniu), reszta odzyskanej radioaktywności wydalana jest z kałem. Na podstawie dostępności systemowej (25,6 %) można obliczyć, że nerki wydalają około 40 % olmesartanu, a układ wątrobowo-żółciowy – 60 %. Cała odzyskana radioaktywność przypisywana jest olmesartanowi. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Obieg jelitowo-wątrobowy olmesartanu jest minimalny. Ponieważ większa część olmesartanu wydalana jest z żółcią, jego stosowanie pacjentom z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacyjny olmesartanu po wielokrotnym doustnym podaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. niezależnie od dawki leku.

Interakcje z innymi lekami

Lek wiążący kwasy żółciowe – kolesewelam

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmesartanum medoxomil i 3750 mg kolesewelam hydrochloride u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28 % i zmniejszenia pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) o 39 % dla olmesartanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio, obserwowano, gdy olmesartanum medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelam hydrochloride. Czas półtrwania olmesartanu skrócił się o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano łącznie, czy przyjmowanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem kolesewelam hydrochloride (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu terapeutycznych dawek amlodypina jest dobrze wchłaniana, Cmax we krwi osiągane jest po 6–12 godzinach po przyjęciu. Absolutna biodostępność szacowana jest na poziomie 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi.

Wchłanianie amlodypiny nie zależy od jednoczesnego spożywania pokarmu.

Metabolizm i wydalanie

Okres końcowy półtrwania z osocza krwi wynosi około 35–50 godzin i odpowiada dawce dobowej.

Amlodypina szybko metabolizowana jest w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, 10 % wyjściowej substancji i 60 % metabolitów wydalanych jest z moczem.

Hydrochlorothiazid

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu olmesartanum medoxomil i hydrochlorothiazid w kombinacji średni czas osiągnięcia Cmax hydrochlorothiazidu wynosi 1,5–2 godziny. Hydrochlorothiazid to 68 % białka związane w osoczu krwi, a jego pozorny objętość rozkładu wynosi 0,83–1,14 l/kg.

Metabolizm i wydalanie

Hydrochlorothiazid nie jest metabolizowany w organizmie człowieka i prawie całkowicie wydalany w niezmienionej postaci z moczem. Po podaniu doustnie około 60 % dawki wydalane jest w niezmienionej postaci w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250–300 ml/min. Okres końcowy półtrwania – około 10–15 godzin.

Farmakokinetyka w określonych grupach pacjentów

Pacjenci starsi (w wieku od 65 lat)

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmesartanu w stanie równowagi u pacjentów starszych (65–75 lat) i starszych (powyżej 75 lat) zwiększa się odpowiednio o około 35 % i 44 % w porównaniu z pacjentami młodszej grupy wiekowej (patrz sekcja „Sposób dawkowania i dawka”).

Częściowo można to wyjaśnić średnim obniżeniem funkcji nerek zależnym od wieku w tej grupie pacjentów. Jednak dla pacjentów starszych zaleca się ten sam schemat dawkowania co dla innych pacjentów, jednak należy ostrożnie zwiększać dawkę leku.

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny we krwi u chorych starszych i młodszych pacjentów jest taki sam. U chorych starszych obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania. Wzrost AUC i wydłużenie okresu półtrwania u chorych z przewlekłą niewydolnością serca odpowiadało prognozom dla chorych tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Ograniczone dane pozwalają przypuszczać, że ogólny klirens hydrochlorothiazidu zmniejsza się u pacjentów starszych (w tym z nadciśnieniem tętniczym) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Dzieci

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku Olmesstad Trio we wszystkich podgrupach pediatrycznych z nadciśnieniem pierwotnym.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego, średniego i ciężkiego stopnia AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym była odpowiednio o 62 %, 82 % i 179 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Okres półtrwania hydrochlorothiazidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek jest wydłużony.

Farmakokinetyka olmesartanum medoxomil u pacjentów poddawanych hemodializę nie została zbadana.

Amlodypina jest znacznie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % leku wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci. Zmiana stężenia amlodypiny we krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim chorym amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Amlodypina nie jest usuwana za pomocą dializy.

Okres półtrwania hydrochlorothiazidu wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu były odpowiednio o 6 % i 65 % wyższe u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Niezwiązana frakcja olmesartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %.

Po wielokrotnym podaniu leku średnia AUC olmesartanu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby umiarkowanego stopnia była o 65 % wyższa niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób dawkowania i dawka”).

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby są bardzo ograniczone. U chorych z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i wydłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Sposób dawkowania i dawka”).

Niewydolność wątroby nie wpływa istotnie na farmakokinetykę hydrochlorothiazidu.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Powtarzalne badanie toksyczności dawek u szczurów wykazało, że jednoczesne podawanie olmesartanum medoxomil, amlodypiny i hydrochlorothiazidu nie nasila żadnych wcześniej zarejestrowanych i istniejących objawów toksycznych poszczególnych składników, ani nie wywołuje żadnej nowej toksyczności. Nie zaobserwowano również żadnych toksykologicznych efektów synergicznych.

Nie przeprowadzono dodatkowych badań dotyczących mutagenności, kancerogenności i toksyczności w odniesieniu do zdolności rozrodczych dla leku Olmesstad Trio ze względu na dobrze poznany profil bezpieczeństwa poszczególnych składników aktywnych.

Olmesartanum medoxomil

W badaniach chronicznej toksyczności u szczurów i psów efekty olmesartanum medoxomil były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów IEK: wzrost poziomu mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), histologiczne objawy uszkodzenia nerek (uszkodzenia regeneracyjne nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Te działania niepożądane wywołane działaniem farmakologicznym olmesartanum medoxomil obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptorów AT1 i inhibitorami IEK i mogą być zmniejszone przez dodanie chlorku sodu doustnie.

Podobnie jak inne antagonisty receptorów AT1, olmesartanum medoxomil zwiększa częstość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Odpowiedni efekt nie był obserwowany w kilku badaniach in vivo, w których olmesartanum medoxomil podawano doustnie w bardzo wysokich dawkach, aż do 2000 mg/kg. Ogólnie dane kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że genotoksyczne działanie olmesartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

Nie wykazano działania kancerogennego olmesartanum medoxomil u szczurów i transgenicznych myszy.

W badaniach toksyczności rozrodczej u szczurów olmesartanum medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanum medoxomil obserwowano zmniejszone przeżycie potomstwa i rozszerzenie miedniczek nerkowych u samic otrzymujących lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji. Nie wykazano działania fetotoksycznego u królików.

Amlodypina

Toksykologia rozrodcza

Badania funkcji rozrodczych u szczurów i myszy wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu porodów i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek około 50 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Zaburzenia płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co jest 8 razy (masa ciała pacjenta wynosi 50 kg) wyższe niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka wynosząca 10 mg przeliczona na mg/m2). W trakcie innego badania, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/kg, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu we krwi oraz zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania u szczurów i myszy, które otrzymywały leczenie amlodypiną z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek dobowych 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały objawów kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy odpowiada maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m2, dla szczurów – dwa razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały efektów związanych z lekiem na poziomie genów lub chromosomów.

Hydrochlorothiazid

Nieczerniakowy rak skóry

Dostępne dane badań epidemiologicznych wskazują na skumulowaną zależność dawkową między stosowaniem hydrochlorothiazidu a rozwojem nieczerniakowego raka skóry. Zarejestrowano 71533 przypadki raka podstawnokomórkowego skóry i 8629 przypadków raka płytkokomórkowego skóry w badaniu z udziałem odpowiednio 1430833 i 172462 osób. Stosowanie wysokich dawek hydrochlorothiazidu (≥ 50000 mg skumulowane) było związane ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 1,29 (95 % PU: 1,23–1,35) dla raka podstawnokomórkowego skóry i 3,98 (95 % PU: 3,68–4,31) dla raka płytkokomórkowego skóry. Obserwowano wyraźny wpływ skumulowanej dawki zarówno dla raka podstawnokomórkowego, jak i płytkokomórkowego skóry. Inne badanie wykazało możliwy związek między wystąpieniem raka warg (rak płytkokomórkowy skóry) a ekspozycją na hydrochlorothiazid: 633 przypadki raka warg w badaniu z udziałem 63067 osób, z wykorzystaniem strategii wyboru ryzyka. Wpływ skumulowanej dawki wykazano ze skorygowanym współczynnikiem ryzyka 2,1 (95 % PU: 1,7–2,6), z wzrostem tego współczynnika do 3,9 (3,0–4,9) przy stosowaniu wysokiej dawki (~25000 mg) i do 7,7 (5,7–10,5) przy stosowaniu najwyższej skumulowanej dawki (~100 000 mg) (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dane kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego.

Leczenie uzupełniające

Preparat Olmesstad Trio stosuje się u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą kombinacji olmesartanu medoxomilu i amlodypiny jako leku dwuskładnikowego.

Zastępowanie terapii

Preparat Olmesstad Trio stosuje się jako terapię alternatywną u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest odpowiednio kontrolowane za pomocą kombinacji olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu jako leków dwuskładnikowych (olmesartan medoxomil i amlodypina lub olmesartan medoxomil i hydrochlorotiazyd) oraz leków jednoskładnikowych (hydrochlorotiazyd lub amlodypina).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub pochodne sulfanilamidowe (ponieważ hydrochlorotiazyd jest lekiem sulfanilamidowym), lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
• Ciężkie zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Utrwalona hipokaliemia, hiperkalcemia, hiponatremia oraz klinicznie wyrażona hiperurykemia.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, cholestaza i obturacyjne choroby dróg żółciowych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).
• Ciąża lub planowanie ciąży. Jeżeli w trakcie stosowania tego leku potwierdzona zostanie ciąża, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Jednoczesne stosowanie preparatu Olmesstad Trio i leków zawierających aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ze względu na zawartość amlodypiny jako substancji czynnej, lek Olmesstad Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z:

• wstrząsem (w tym wstrząsem kardiogennym);
• ciężką hipotensją tętniczą;
• zaburzeniami odpływu krwi z lewej komory serca (np. ciężki zwężenie aorty);
• hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Leki litowe

Podczas jednoczesnego stosowania leków litowych z inhibitorem ACE i czasem z blokerami receptora angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu krwi i jego działanie toksyczne. Ponadto, w obecności tiazydów klirenсу litu przez nerki ulega obniżeniu, dlatego ryzyko jego działania toksycznego w trakcie stosowania hydrochlorotiazydu może wzrosnąć. Z tego powodu jednoczesne stosowanie preparatu Olmesstad Trio z litem nie jest zalecane. U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków, zaleca się dokładne monitorowanie stężenia litu w osoczu krwi.

Wspólne stosowanie z poniższymi lekami wymaga ostrożności

Baklofen

Możliwe wzmocnienie działania przeciwciśnieniowego.

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NSAID)

Leki NSAID (np. kwas acetylosalicylowy (> 3 g na dobę), inhibitory COX-2 i nieselektywne NSAID) mogą osłabiać działanie przeciwcisnieniowe diuretyków tiazydowych i blokerów receptora angiotensyny II. U niektórych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (np. odwodnieni pacjenci lub osoby starsze z zaburzeniami funkcji nerek) jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów cyklooksygenazy może prowadzić do dalszego pogorszenia funkcji nerek, w tym do możliwej ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna. Dlatego kombinację należy stosować z ostrożnością, szczególnie u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy monitorować funkcję nerek po rozpoczęciu terapii wspólnej i okresowo w trakcie leczenia.

Należy wziąć pod uwagę przy jednoczesnym stosowaniu

Amifostyna

Może nasilać działanie przeciwciśnieniowe.

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze

Działanie przeciwciśnieniowe preparatu Olmesstad Trio może być nasilone w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze.

Alkohol etylowy, barbiturany, leki przeciwbólowe nasenne i leki przeciwdepresyjne

Może nasilić objawy hipotensji ortostatycznej.

Możliwe interakcje z olmesartanem medoxomilem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) za pomocą jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem niekorzystnych skutków, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na układ RAAS.

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi

Jednoczesne stosowanie moczopędnych zatrzymujących potas, suplementów potasu, zastępców soli zawierających potas lub innych leków, które mogą podnosić poziom potasu w osoczu krwi (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się monitorowanie poziomu potasu w osoczu krwi, jeśli leki wpływające na poziom potasu są stosowane w połączeniu z preparatem Olmesstad Trio.

Dodatkowe informacje

Lek Colesewelam wiążący kwasy żółciowe

Wspólne stosowanie kolesewelamu chlorowodoranu, który wiąże kwasy żółciowe, zmniejsza ekspozycję systemową i Cmax olmesartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania. Przyjmowanie olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodoranu zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość przyjmowania olmesartanu medoxomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodoranu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Po leczeniu lekiem przeciwwymiotnym (wodorotlenek glinu, wodorotlenek magnezu) zaobserwowano umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu.

Olmesartan medoxomil nie wywiera istotnego wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny ani na farmakokinetykę digoksyny.

Jednoczesne stosowanie olmesartanu medoxomilu i prawastatyny nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnego ze składników u zdrowych ochotników.

W badaniach in vitro nie stwierdzono klinicznie istotnego hamowania przez olmesartan aktywności izoenzymów 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 u ludzi; w odniesieniu do izoenzymów cytochromu P450 u zwierząt olmesartan wykazywał niewielki wpływ indukcyjny lub nie wykazywał żadnego. Dlatego nie należy oczekiwać klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami metabolizowanymi przy udziale wymienionych izoenzymów cytochromu P450.

Możliwe interakcje z amlodypiną

Jednoczesne stosowanie leków wymagające ostrożności

Wpływ innych leków na działanie amlodypiny

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteaz, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy typu erytromycyny lub klaritromycyny, werapamil lub diltiazem) może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na amlodypinę. Kliniczne objawy tych zmian farmakokinetycznych mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych. W związku z tym może być konieczny monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4

Jednoczesne przyjmowanie z induktorami CYP3A4 może obniżać stężenie amlodypiny w osoczu krwi. Dlatego podczas i po jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny) konieczna jest staranna opieka nad pacjentem i dostosowanie dawki.

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrastać biodostępność leku, co objawia się nasileniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja)

Podczas badań na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej infuzji dantrolenu obserwowano migotanie komór i niewydolność sercowo-naczyniową z końcem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Z uwagi na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów skłonnych do wystąpienia złośliwego nadgorączkowego zespółu oraz w trakcie leczenia tego stanu zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na inne leki

Działanie hipotensyjne amlodypiny sumuje się z działaniem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny ani warfaryny.

Symwastatyna

Jednoczesne przyjmowanie wielokrotnych dawek amlodypiny (10 mg) i symwastatyny (80 mg) prowadzi do zwiększenia ekspozycji na symwastatynę o 77% w porównaniu z przyjmowaniem samej symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus

Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksyczności takrolimusu, przy współistniejącym stosowaniu amlodypiny konieczny jest regularny monitoring stężenia takrolimusu we krwi i w razie potrzeby dostosowanie dawki.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny)

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może nasilać ich działanie.

Cyklosporyna

W badaniu prospektywnym u pacjentów z przeszczepioną nerką zaobserwowano średnio 40% wzrost stężenia cyklosporyny przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Jednoczesne stosowanie preparatu Olmesstad Trio i cyklosporyny zwiększa działanie systemowe tego ostatniego. W trakcie takiego leczenia konieczne jest monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi i w razie potrzeby dostosowanie jej dawki.

Możliwe interakcje z hydrochlorotiazydem

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Leki wpływające na stężenie potasu we krwi

Działanie hipokaliemiczne hydrochlorotiazydu może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami powodującymi utratę potasu i hipokaliemię (np. z moczopędami potasowymi, środkami przeczyszczającymi, kortykosteroidami, ACTH, amfoterycyną, karbenoksolonem, penicyliną G sodową i pochodnymi kwasu salicylowego). Dlatego jednoczesne stosowanie hydrochlorotiazydu z tymi lekami nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie wymagające szczególnej uwagi

Sole wapnia

Ze względu na spowolnienie wydalania wapnia diuretyki tiazydowe mogą zwiększać jego stężenie w osoczu krwi. Jeśli konieczne jest stosowanie preparatów wapnia, należy monitorować poziom wapnia w osoczu krwi i dostosować odpowiednią dawkę wapnia.

Smoly cholestyraminowe i cholestipolowe

W obecności żywic wymienników anionów pogarsza się wchłanianie hydrochlorotiazydu z przewodu pokarmowego.

Glikozydy serca

Stosowanie glikozydów serca powoduje, że hipokaliemia i hipomagnezemia wywołane przez tiazydy zwiększają ryzyko arytmii.

Leki powodujące zmiany stężenia potasu w osoczu krwi

Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi tachykardii komorowej typu torsade de pointes (tachykardia komorowa). Zaleca się okresowe monitorowanie potasu w osoczu krwi i EKG, gdy preparat Olmesstad Trio stosuje się z lekami powodującymi zaburzenia stężenia potasu w osoczu krwi (np. glikozydy i leki przeciwarytmiczne) oraz lekami powodującymi rozwój tachykardii komorowej typu torsade de pointes (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne):

• leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dysopyrydamiда);
• leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutilid);
• niektóre leki przeciwpsychotyczne (np. tiorydazyna, chloropromazyna, lewomepromazyna, trifluoperazyna, cyamazyna, sulpiryda, sulpryda, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol);
• inne leki (np. beprydyl, cyzapyrydyna, difemanil, erytromycyna IV, halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparflokasycyna, terfenadyna, winchamina IV).

Niedepolaryzujące relaksanty mięśni szkieletowych (np. tubokuraryna)

Hydrochlorotiazyd może nasilać działanie niedepolaryzujących relaksantów mięśni szkieletowych.

Leki przeciwdziałające działaniu acetylocholiny (np. atropina i biperydyna)

Obniżając ruchomość przewodu pokarmowego i tempo opróżniania żołądka, leki przeciwdziałające działaniu acetylocholiny mogą zwiększać biodostępność diuretyków tiazydowych.

Leki przeciwcukrzycowe (leki doustne i insulinę)

Terapia tiazydowa może wpływać na tolerancję glukozy. Może być konieczna korekta dawki leków obniżających stężenie cukru we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Metformina

Metforminę należy stosować z ostrożnością ze względu na ryzyko rozwoju kwasicy mlekowej spowodowanej czynnościową niewydolnością nerek, która czasem pojawia się w wyniku stosowania hydrochlorotiazydu.

Blokery beta i diazoksyd

Działanie hiperglikemiczne blokerów beta i diazoksydu może być nasilone pod wpływem tiazydów.

Leki presorowe (np. noradrenalina)

Skuteczność leków presorowych może być zmniejszona.

Leki stosowane w leczeniu podagry (probencyd, sulfipirazon i allopurinol)

Ponieważ hydrochlorotiazyd czasem powoduje zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi, może być konieczna korekta dawki leków urykosurycznych stosowanych w leczeniu podagry. Ponadto czasem konieczne jest zwiększenie dawki probencydu lub sulfipirazonu. W przypadku jednoczesnego stosowania allopurinolu z tiazydem może wzrosnąć częstość reakcji alergicznych na allopurinol.

Amantadyna

Tiazydy mogą zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez amantadynę.

Cytostatyki (np. cyklofosfamid, metotreksat)

Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie leków przeciwnowotworowych przez nerki i nasilać ich działanie supresyjne na szpik kostny.

Salicylany W przypadku przyjmowania salicylanów w wysokich dawkach hydrochlorotiazyd może nasilać ich toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

Metildopa

W publikacjach opisano pojedyncze przypadki anemii hemolitycznej w wyniku stosowania hydrochlorotiazydu w połączeniu z metyldopą.

Cyklosporyna

Jednoczesne stosowanie tiazydów z cyklosporyną może zwiększać ryzyko hiperurykemii i powikłań podobnych do podagry.

Tetracyklina

Stosowanie tiazydów jednocześnie z tetracykliną zwiększa ryzyko uremii spowodowanej tetracykliną. Prawdopodobnie nie dotyczy to doksycykliny.

Особливости stosowania.

Pacjenci z hipowolemją lub niedoborem sodu

U pacjentów z obniżoną objętością krwi krążącej i/lub niskim stężeniem sodu spowodowanym intensywną terapią moczopędnymi, dietą ubogą w sól, biegunką lub wymiotami może wystąpić klinicznie wyraźna hipotensja tętnicza, szczególnie po pierwszym przyjęciu leku. Przed rozpoczęciem stosowania leku Olmesstad Trio należy usunąć powyższe stany.

Inne stany związane ze stymulacją układu RAA

Pacjenci, u których napięcie naczyń i funkcja nerek zależy w znacznym stopniu od aktywności układu RAA (np. w przypadku ciężkiej niewydolności serca lub choroby nerek, w tym zwężenia tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ pojawieniem się ostrej hipotensji tętniczej, azotemii, oligurii, a w pojedynczych przypadkach – ostrej niewydolności nerek.

Hipertensja renowaskularna

Stosowanie leków oddziałujących na układ RAA u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z zwiększone ryzykiem rozwoju ciężkiej hipotensji tętniczej i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

Podczas stosowania leku Olmesstad Trio u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresową kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie leku Olmesstad Trio nie jest zalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwwskazania” i „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może rozwinąć się azotemia spowodowana działaniem moczopędnego.

W przypadku wystąpienia objawów nasilenia zaburzeń funkcji nerek należy przeanalizować terapię i rozważyć możliwość przerwania stosowania moczopędnego.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Olmesstad Trio u pacjentów, którzy niedawno przeszczepiono nerki lub u których występuje niewydolność nerek w stadium końcowym (klirens kreatyniny < 12 ml/min).

Podwójna blokada układu RAA

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenem zwiększa ryzyko rozwoju hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i zaburzeń funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada układu RAA w trakcie jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny (ARB) lub aliskirenem nie jest zalecana (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą jest absolutnie konieczna, powinna być prowadzona wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy starannym monitorowaniu funkcji nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Pacjentom z cukrzycową chorobą nerek nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny (ARB).

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stężenie olmesartanu medoksomilu i amlodypiny wzrasta (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ponadto u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub postępującą chorobą wątroby nawet niewielkie zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej w trakcie terapii tiazydami mogą prowadzić do śpiączki wątrobowej. Z tego powodu lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od najniższej dawki i zwracać szczególną uwagę zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki.

Stosowanie leku Olmesstad Trio u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, cholestazą lub niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zwężenie ujścia aorty i zwężenie zastawki mitralnej, przerostowa kardiomiopatia zwężająca

Tak jak w przypadku stosowania innych leków rozszerzających naczynia, olmesartan medoksomil należy stosować z ostrożnością przy zwężeniu ujścia aorty lub zwężeniu zastawki mitralnej, a także przy przerostowej kardiomiopatii zwężającej.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie reagują na leki przeciwciśnieniowe hamujące układ renina-angiotensyna. Dlatego lek Olmesstad Trio nie jest zalecany tym pacjentom.

Efekty metaboliczne i endokrynologiczne

Leki z grupy tiazydów mogą powodować zaburzenia tolerancji glukozy. Pacjentom z cukrzycą może być konieczna korekta dawki insuliny lub doustnych leków obniżających stężenie glukozy we krwi (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Stosowanie tiazydów może spowodować rozwój ukrytej cukrzycy.

W trakcie przyjmowania moczopędników tiazydowych mogą wystąpić takie działania niepożądane jak podwyższenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów. W niektórych przypadkach stosowanie tiazydów może spowodować rozwój hiperurykemii lub podagry.

Zaburzenia elektrolitowe

Tak jak w przypadku stosowania innych moczopędników, przy stosowaniu hydrochlorothiazidu należy okresowo kontrolować stężenie elektrolitów w surowicy. Leki z grupy tiazydów, w tym hydrochlorothiazid, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hipozatrzywaczkę i alkaloza hipochlorymii). Objawami zaburzeń równowagi wodno-elektrolitowej są suchość w ustach, pragnienie, osłabienie, długotrwała senność, senność, niepokój, ból mięśni lub skurcze, zmęczenie mięśni, hipotensja tętnicza, oliguria, tachykardia oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, w szczególności nudności i wymioty (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ryzyko rozwoju hipokaliemii jest największe przy marskości wątroby, nagłym zwiększeniu diurezy, niewystarczającym przyjmowaniu elektrolitów doustnie, a także przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów i ACTH. Z drugiej strony, w wyniku blokady receptorów angiotensyny II (AT1) przez olmesartan medoksomil, który wchodzi w skład leku Olmesstad Trio, może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub z niewydolnością serca, a także u pacjentów z cukrzycą. U pacjentów z tej grupy należy odpowiednio kontrolować stężenie potasu w surowicy krwi. Lek Olmesstad Trio należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z preparatami potasu, potasozbierającymi moczopędnikami, substytutami soli zawierającymi potas i innymi lekami, które mogą podwyższać stężenie potasu we krwi (np. heparyna). Brak danych na temat tego, czy olmesartan medoksomil może osłabiać lub zapobiegać hipozatrzywaczce spowodowanej przez moczopędniki. Niedobór chlorków charakteryzuje się zazwyczaj niskim stopniem nasilenia i nie wymaga specjalnego leczenia. Tiazydy mogą obniżać wydalanie wapnia z moczem i powodować lekkie i przejściowe podwyższenie jego stężenia w surowicy krwi przy braku jakichkolwiek zaburzeń metabolizmu wapnia. Hiperkalcemia może wskazywać na ukrytą nadczynność przytarczyc. Przed badaniem funkcji przytarczyc należy odstawić tiazydy. Tiazydy nasilają wydalanie magnezu z moczem, co może prowadzić do hipomagnezjemii. U pacjentów z obrzękami w upalną pogodę może wystąpić hipozatrzywaczka rozcieńczenia.

Hipozatrzywaczka i zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (ZNASG)

ZNASG i późniejsza hipozatrzywaczka obserwowano u niektórych pacjentów przyjmujących kinapryl i inne inhibitory ACE. Zaleca się regularną kontrolę stężenia sodu w surowicy krwi u pacjentów starszych oraz innych pacjentów z ryzykiem hipozatrzywaczki.

Preparaty litu

Tak jak inne leki zawierające blokery receptora angiotensyny II w połączeniu z tiazydem, lek Olmesstad Trio nie jest zalecany do jednoczesnego stosowania z preparatami litu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność serca

Ze względu na hamowanie układu RAA możliwe jest zaburzenie funkcji nerek u podatnych pacjentów.

U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu RAA, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny może wiązać się z oligurią i/lub postępującą azotemią, rzadko – ostrą niewydolnością nerek z możliwym skutkiem śmiertelnym.

Leczenie pacjentów z niewydolnością serca wymaga szczególnej uwagi. W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba przypominająca celiakię

W bardzo rzadkich przypadkach donoszono o ciężkiej przewlekłej biegunki z dużą utratą masy ciała, która rozwinęła się kilka miesięcy lub lat po rozpoczęciu leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan; przyczyną jest prawdopodobnie miejscowa opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u tych pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią te objawy i jeśli można wykluczyć inną możliwą etiologię, leczenie olmesartanem należy natychmiast przerwać i nie wznawiać w przyszłości. Jeśli biegunka nie ustąpi w ciągu jednego tygodnia po zakończeniu przyjmowania leku, należy skonsultować się ze specjalistą (np. gastroenterologiem).

Wypływ choroidei, ostre krótkowzroczność i wtórna pierwotnie zamknięta jaskra

Leki zawierające sulfonamid lub pochodne sulfonamidu mogą wywoływać reakcję idiosynkratyczną prowadzącą do wypływu choroidei z defektem pola widzenia, przejściowej krótkowzroczności i ostrej pierwotnie zamkniętej jaskry. Objawy obejmują nagłe wystąpienie obniżenia ostrości widzenia lub bólu w oczach i zazwyczaj pojawiają się w ciągu kilku godzin do kilku tygodni po rozpoczęciu leczenia. Nieleczony napad ostrej pierwotnie zamkniętej jaskry może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Przede wszystkim należy jak najszybciej odstawić lek. Jeśli ciśnienie wewnątrzgałkowe nie poddaje się kontroli, może być konieczna decyzja o natychmiastowym leczeniu terapeutycznym lub chirurgicznym. Czynnikiem ryzyka rozwoju pierwotnie zamkniętej jaskry może być wcześniejsza alergia na sulfonamidy lub penicylinę (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II są przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli terapia antagonistami receptora angiotensyny II musi być kontynuowana, a pacjentka planuje zajście w ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas leczenia antagonistami angiotensyny II, leczenie należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby zastąpić lekiem (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Dzieci

Leku Olmesstad Trio nie należy stosować dzieciom i młodzieży (do 18 roku życia).

Pacjenci starsi

Dawkę leku u pacjentów starszych należy zwiększać z ostrożnością (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Fotosensybilizacja

Donoszono o przypadkach nadwrażliwości na światło podczas stosowania moczopędników tiazydowych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli taka reakcja wystąpi podczas terapii lekiem Olmesstad Trio, należy przerwać jego stosowanie. W przypadku ponownego przyjmowania moczopędników zaleca się unikanie bezpośredniego nasłonecznienia i sztucznego promieniowania UV.

Nieczerniakowy rak skóry

Wyniki dwóch farmakoepidemiologicznych badań populacji Duńczyków wykazały zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry i raka wargi (rak podstawnokomórkowy, rak płaskokomórkowy) związanego z łączną dawką hydrochlorothiazidu. Fotosensybilizacja podczas stosowania hydrochlorothiazidu może być przyczyną rozwoju nieczerniakowego raka skóry.

Pacjentów przyjmujących hydrochlorothiazid należy poinformować o ryzyku nieczerniakowego raka skóry lub raka wargi i zalecić regularne sprawdzanie skóry pod kątem pojawienia się nowych zmian lub wszelkich podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić ograniczenie oddziaływania promieni słonecznych i ultrafioletowych, stosowanie odpowiedniej ochrony podczas przebywania w warunkach nasłonecznienia lub promieniowania UV, aby zminimalizować ryzyko raka skóry. Podejrzane zmiany skórne należy sprawdzić, ewentualnie za pomocą badania histologicznego materiału z biopsji. Ponadto należy z ostrożnością przepisywać stosowanie leków zawierających hydrochlorothiazid pacjentom z nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ostra toksyczność oddechowa

Po przyjęciu hydrochlorothiazidu odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej ostrej toksyczności oddechowej, w tym ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut lub godzin po przyjęciu hydrochlorothiazidu. Na początku objawy obejmują duszność, gorączkę, pogorszenie stanu płucnego i hipotensję. W przypadku podejrzenia ARDS należy odstawić lek Olmesstad Trio i rozpocząć odpowiednie leczenie. Hydrochlorothiazid nie należy przepisywać pacjentom, którzy wcześniej przebyli ARDS po przyjęciu hydrochlorothiazidu.

Inne środki ostrożności

Zbyt duże obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z uogólnionym miażdżycem, chorobą wieńcową lub niedokrwieniem mózgu może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Ryzyko reakcji alergicznych na hydrochlorothiazid jest większe u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową w wywiadzie, jednak takie reakcje mogą wystąpić również u pacjentów bez takich chorób w wywiadzie.

Z danych literatury naukowej wynika, że moczopędniki tiazydowe mogą wywoływać nasilenie lub aktywację toczeń rzekomy.

Tak jak w przypadku stosowania innych antagonistów angiotensyny II, działanie przeciwciśnieniowe leku Olmesstad Trio u pacjentów czarnoskórych może być nieco mniejsze niż u innych pacjentów, jednak ten efekt nie został zaobserwowany w trakcie trzech badań, w których uczestniczyli pacjenci czarnoskórzy (30%) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletkę powlekaną, czyli jest bezsodowy.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy i galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Leku Olmesstad Trio nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom planującym zajście w ciążę. Jeśli potwierdzi się ciążę podczas stosowania tego leku, należy natychmiast przerwać jego stosowanie i zastąpić innym lekiem dozwolonym w ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Olmesartan medoksomil

Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II nie jest zalecane w I trymestrze ciąży. Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane w II i III trymestrze ciąży.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogennego wywołanego przez ekspozycję na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży nie były jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Choć nie ma informacji epidemiologicznych dotyczących ryzyka stosowania antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko nie może być wykluczone. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentów planujących zajście w ciążę, należy przejść na alternatywne leki przeciwciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Gdy już potwierdzi się ciążę, leczenie antagonistami angiotensyny II należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć alternatywną terapię.

W II i III trymestrze ciąży antagoniści receptora angiotensyny II wywierają działanie toksyczne na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia).

Jeśli działanie antagonistów receptora angiotensyny II rozpoczęło się w II trymestrze ciąży, zaleca się wykonanie USG oceniającego funkcję nerek i czaszki.

Należy dokładnie przebadać noworodki pod kątem hipotensji, których matki przyjmowały antagoniści receptora angiotensyny II (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Hydrochlorothiazid

Doświadczenie w stosowaniu hydrochlorothiazidu w czasie ciąży, szczególnie w I trymestrze, jest ograniczone. Wyniki badań doświadczalnych na zwierzętach są niewystarczające. Hydrochlorothiazid przenika przez barierę łożyskową. Ze względu na mechanizm działania hydrochlorothiazidu jego stosowanie w II i III trymestrze ciąży może powodować zaburzenia przepływu krwi fetoplacentalnej i szkodliwie wpływać na płód i noworodka, powodując żółtaczkę, zaburzenia elektrolitowe i trombocytopenię.

Hydrochlorothiazid nie jest wskazany do leczenia obrzęków u ciężarnych, nadciśnienia ciążowego lub eklampsji, ponieważ może powodować zmniejszenie objętości osocza i hipoperfuzję łożyska i nie być skuteczny w leczeniu choroby.

Hydrochlorothiazid nie jest również zalecany do leczenia nadciśnienia pierwotnego u ciężarnych, z wyjątkiem tych nielicznych przypadków, gdy nie można zastosować innych leków.

Amlodypina

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych nie wykazały, że amlodypina lub inne blokery kanałów wapniowych wywierają szkodliwy wpływ na rozwój płodu. Jednak istnieje ryzyko przedłużenia czasu porodu.

Okres karmienia piersią

Ze względu na brak informacji dotyczących stosowania leku Olmesstad Trio w okresie karmienia piersią, lek Olmesstad Trio nie jest zalecany kobietom karmiącym piersią. Zaleca się stosowanie innych alternatywnych metod leczenia z lepiej ustalonym profilem bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Olmesartan przenika do mleka karmiących szczurów. Nie wiadomo, czy olmesartan przenika do ludzkiego mleka matki. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do ludzkiego mleka matki.

Amlodypina przenika do ludzkiego mleka matki. Część dawki matki otrzymywana przez noworódka szacowana jest na zakres międzykwartylowy 3–7% z maksymalną wartością 15%. Wpływ amlodypiny na noworodki jest nieznany.

Podobne blokery kanałów wapniowych typu dihydropirydynowego są wydzielane do mleka matki. Hydrochlorothiazid przenika do mleka matki w niewielkich ilościach. Stosowanie tiazydów w wysokich dawkach, powodujących silny efekt moczopędny, może utrudniać produkcję mleka matki. Stosowanie leku Olmesstad Trio w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Jeśli lek Olmesstad Trio jest stosowany w okresie karmienia piersią, jego dawka powinna być jak najniższa.

Plodność

Donoszono o przypadkach występowania odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemnika u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach zaobserwowano działanie niepożądane na płodność samców (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Należy jednak pamiętać, że pacjenci poddawani terapii przeciwciśnieniowej mogą czasem doświadczać zawrotów głowy, bólu głowy, nudności lub zmęczenia, co może pogorszyć ich reakcję. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Tabletki leku Olmesstad Trio należy przyjmować 1 raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Tabletkę należy popijać w wystarczającej ilości płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tablet. Lek należy przyjmować codziennie o tej samej porze.

Terapia uzupełniająca

Lek Olmesstad Trio 20 mg/5 mg/12,5 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przy stosowaniu kombinacji dwuskładnikowej olmesartanu medoxomilu 20 mg i amlodypiny 5 mg.

Lek Olmesstad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg może być stosowany u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane przy stosowaniu kombinacji dwuskładnikowej olmesartanu medoxomilu 40 mg i amlodypiny 10 mg.

Zaleca się stopniowe dopasowanie dawek poszczególnych składników przed przejściem na kombinację trójskładnikową. Jeśli klinicznie uzasadnione, można rozważyć bezpośrednią zamianę kombinacji dwuskładnikowej na trójskładnikową.

Terapia zastępcza

Pacjenci stosujący stabilne dawki olmesartanu medoxomilu, amlodypiny i hydrochlorothiazidu jako lek dwuskładnikowy (olmesartan medoxomil i amlodypina lub olmesartan medoxomil i hydrochlorothiazid) oraz lek jednoskładnikowy (hydrochlorothiazid lub amlodypina) mogą przejść na lek Olmesstad Trio zawierający te same dawki składników.

Maksymalna dawka leku Olmesstad Trio wynosi 40 mg/10 mg/25 mg na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia)

Pacjentom w podeszłym wieku zaleca się stosowanie leku z ostrożnością, częściej kontrolując ciśnienie tętnicze, szczególnie przy stosowaniu maksymalnej dawki Olmesstad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg na dobę.

Należy ostrożnie zwiększać dawkę u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Informacje dotyczące stosowania leku Olmesstad Trio u pacjentów w wieku powyżej 75 lat są bardzo ograniczone. Wymagana jest szczególna ostrożność, w tym częstsze monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Upośledzenie funkcji nerek

Maksymalna dawka dla pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu lekkim i średnim (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) wynosi 20 mg/5 mg/12,5 mg na dobę ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu 40 mg olmesartanu medoxomilu u pacjentów z tej grupy.

Pacjentom z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek zaleca się kontrolę stężenia potasu i kreatyniny w surowicy krwi.

Lek Olmesstad Trio jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Lek Olmesstad Trio należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby w stopniu lekkim (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

U pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg/5 mg/12,5 mg 1 raz na dobę. Zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby.

Podobnie jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby wydłuża się czas półtrwania amlodypiny; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Dlatego lek Olmesstad Trio należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby nie była badana. Stosowanie amlodypiny u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby powinno być rozpoczynane od najniższej dawki i stopniowo zwiększone.

Stosowanie leku Olmesstad Trio jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby, cholestazą lub obturacją dróg żółciowych (patrz sekcja „Przeciwskazania”).

Dzieci

Lek Olmesstad Trio nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Objawy

Maksymalna dawka leku Olmesstad Trio wynosi 40 mg/10 mg/25 mg 1 raz na dobę. Brak informacji o przedawkowaniu leku Olmesstad Trio u ludzi. Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania jest hipotensja tętnicza.

Najbardziej prawdopodobnym skutkiem przedawkowania olmesartanu medoxomilu jest hipotensja tętnicza i tachykardia; bradykardia może wystąpić w przypadku stymulacji układu przywspółczulnego (wagusa).

Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej wazodylatacji obwodowej z wyraźną hipotensją tętniczą i ewentualnie odruchową tachykardią. Opisano przypadki wyraźnej i potencjalnie długotrwałej hipotensji tętniczej ogólnoustrojowej, w tym wstrząsu z letalnym skutkiem.

Rzadko opisano niekardiogenny obrzęk płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i wymaga sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym nadmierna resuscytacja płynowa) mogą być rozważane jako czynniki wywołujące.

Przedawkowanie hydrochlorothiazidu wiąże się z zaburzeniem równowagi elektrolitowej (hipokaliemia, hipochloremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy.

Najczęstsze objawy przedawkowania to nudności i senność. Hipokaliemia może prowadzić do skurczów mięśni i/lub wyraźnej arytmii serca związanej z jednoczesnym przyjmowaniem glikozydów nasercowych lub niektórych leków przeciwwskurczowych.

Leczenie

W przypadku przedawkowania leku Olmesstad Trio leczenie jest objawowe i wspierające i zależy od czasu, który upłynął od przyjęcia, oraz ciężkości objawów.

Jeśli przyjęcie miało miejsce niedawno, może być rozważane przemywanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego bezpośrednio lub do 2 godzin po przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza jej wchłanianie.

Klinicznie istotna hipotensja tętnicza spowodowana przedawkowaniem leku Olmesstad Trio wymaga aktywnego wspierania układu sercowo-naczyniowego: dokładne monitorowanie funkcji serca i płuc, umieszczenie pacjenta w pozycji leżącej z uniesionymi kończynami dolnymi, kontrola objętości krążącej krwi i diurezy. Wazokonstryktor może być pomocny w przywróceniu tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego, o ile nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Wewnątrzżylowy glukonian wapnia może być pomocny w przywróceniu działania blokady kanałów wapniowych.

Stężenia elektrolitów i kreatyniny w surowicy należy kontrolować często. W przypadku wystąpienia hipotensji tętniczej pacjent powinien znajdować się w pozycji leżącej i otrzymywać terapię zastępczą roztworami soli.

Ze względu na silne wiązanie amlodypiny z białkami osocza dializa może nie być skuteczna.

Stopień usuwania olmesartanu i hydrochlorothiazidu za pomocą hemodializy nie został ustalony.

Efekty uboczne

Bezpieczeństwo stosowania leku Olmesstad Trio zostało zbadane w badaniach klinicznych z udziałem 7826 pacjentów, którzy stosowali olemesartan medoksomil w połączeniu z amlodypiną i hydrochlorotiazydem.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i badań pokrejstralacyjnych dotyczących bezpieczeństwa, jak również efekty uboczne zgłaszane spontanicznie, przedstawiono w poniższej tabeli 1 dla leku Olmesstad Trio, a także dla jego pojedynczych składników – olemesartanu medoksomilu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu – na podstawie znanej charakterystyki bezpieczeństwa poszczególnych składników.

Najczęściej zgłaszanymi efektami ubocznymi podczas leczenia lekiem Olmesstad Trio są: obrzęk obwodowy, ból głowy i zawroty głowy.

Do oznaczenia częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznana częstość (niemożliwe oszacowanie na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Opis efektów ubocznych dla leku Olmesstad Trio oraz jego poszczególnych składników

*W okresie posyrejestracyjnym zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które były odwracalne po odstawieniu olmesartanu (olmesartan).

Zgłaszano kilka przypadków rabdomiolizy, które pod względem czasowym były powiązane z przyjmowaniem blokerów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę zgłaszano kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Nieczerniakowy rak skóry

Wyniki badań farmakoepidemiologicznych wykazały zwiększone ryzyko nieczerniakowego raka skóry związane ze skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty niepożądane, o których zgłaszano w badaniach klinicznych lub które są znane z doświadczeń pogwarancyjnych stosowania stałej kombinacji olmesartanu medoksomilu i amlodypiny, ale o których nie zgłaszano przy stosowaniu leku Olmesstad Trio, monoterapii olmesartanem medoksomilem lub monoterapii amlodypiną, albo które zgłaszano częściej przy podwójnej kombinacji, przedstawiono w tabeli 2.

Opis poszczególnych efektów niepożądanych

Zgłaszano przypadki wypotu w warstwie naczyniowej z defektem pola widzenia po zastosowaniu tiazydów i diuretyków podobnych do tiazydów.

Tabela 2

Kombinacja olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

Następne działania niepożądane dotyczą badań klinicznych oraz stosowania po rejestracji produktów zawierających stałe dawki olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu i nie dotyczą stosowania leku Olmesstad Trio, monoterapii olmesartanem medoksomilem lub hydrochlorothiazidem lub wskazują na wyższą częstość działań niepożądanych podczas stosowania kombinacji dwóch składników (patrz tabela 3).

Tabela 3

Kombinacja olmesartanu medoksomilu i hydrochlorothiazidu

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności: 3 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

Opakowanie.

10 tabletów w blisterze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

STADA Arzneimittel AG (wprowadzanie partii do obrotu).

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Niemcy.