OlmeStar Trio

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OLMESTAD TRIO (OLMESTAD TRIO)

Composición:

Principios activos: olmesartán medoxomilo/amlodipino besilato/hidroclorotiazida;

1 tableta recubierta con película contiene olmesartán medoxomilo 20 mg, amlodipino besilato 6,935 mg, equivalente a amlodipino 5 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg; o bien olmesartán medoxomilo 40 mg, amlodipino besilato 13,87 mg, equivalente a amlodipino 10 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, lactosa monohidrato;

Recubrimiento de la tableta: Opadry II rosa 31F270001 u Opadry II rosa 31F240019, agua purificada. Opadry II rosa 31F270001 u Opadry II rosa 31F240019 está compuesto por: hipromelosa, lactosa monohidrato, macrogol, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Para la presentación de 20 mg/5 mg/12,5 mg: tabletas redondas biconvexas de color anaranjado claro, recubiertas con película;

Para la presentación de 40 mg/10 mg/12,5 mg: tabletas redondas biconvexas de color rojizo grisáceo, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico.

Sistema cardiovascular. Medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Antagonistas de la angiotensina II en combinación con otros fármacos. Olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida. Código ATC C09D X03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Olmesartán Trio es un medicamento combinado que contiene olmesartán medoxomilo, un antagonista de los receptores de angiotensina II, amlodipino besilato, un bloqueador de los canales de calcio, e hidroclorotiazida, un diurético tiazídico. La combinación de estos componentes proporciona un efecto antihipertensivo adicional, reduciendo la presión arterial en mayor medida que cada principio activo por separado.

Olmesartán medoxomilo

Olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo y oralmente activo de los receptores de angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión arterial. Los efectos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. El olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictores y la secreción de aldosterona inducida por la angiotensina II, al impedir su unión al receptor AT1 en los tejidos, incluyendo el músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. La acción del olmesartán no depende de la fuente o vía de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (AT1) mediante olmesartán conduce a un aumento en los niveles de renina y en las concentraciones plasmáticas de angiotensina I e II, así como a una disminución moderada en la concentración plasmática de aldosterona.

En pacientes con hipertensión arterial, el olmesartán medoxomilo proporciona una reducción sostenida de la presión arterial, cuyo grado depende de la dosis. No se han observado signos de hipotensión arterial tras la primera dosis (efecto de "primera dosis"), taquifilaxia durante el tratamiento prolongado ni hipertensión arterial rebote tras la interrupción repentina del medicamento.

Cuando se administra olmesartán medoxomilo una vez al día a pacientes con hipertensión arterial, se produce una reducción eficaz y progresiva de la presión arterial durante el intervalo de 24 horas entre dosis. Cuando se administra una vez al día, su efecto antihipertensivo es aproximadamente el mismo que cuando se administra dos veces al día en la misma dosis diaria.

Con el tratamiento continuo, la reducción máxima de la presión arterial se alcanza a las 8 semanas del inicio del tratamiento, aunque un efecto antihipertensivo significativo ya se observa a las 2 semanas de tratamiento.

No se ha establecido el efecto del olmesartán medoxomilo sobre la mortalidad ni la frecuencia de complicaciones.

El estudio aleatorizado sobre el uso de olmesartán para la prevención de microalbuminuria diabética (ROADMAP), realizado con 4447 pacientes con diabetes tipo 2 y niveles normales de albúmina en orina, y al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad cardiovascular, tuvo como objetivo determinar si el tratamiento con olmesartán podía retrasar la aparición de microalbuminuria. Durante un período medio de seguimiento de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo, además de otros antihipertensivos, excepto inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA).

En el punto final primario del estudio, se demostró una reducción significativa del riesgo de aparición de microalbuminuria con olmesartán. Tras ajustar las diferencias en los valores de presión arterial, esta reducción del riesgo dejó de ser estadísticamente significativa. La microalbuminuria se desarrolló en el 8,2 % (178 de 2160) de los pacientes del grupo olmesartán y en el 9,8 % (210 de 2139) del grupo placebo.

En el punto final secundario, los eventos cardiovasculares se registraron en 96 pacientes (4,3 %) que tomaron olmesartán y en 94 pacientes (4,2 %) que recibieron placebo. La frecuencia de mortalidad por enfermedad cardiovascular fue mayor en el grupo olmesartán que en el grupo placebo (15 pacientes (0,7 %) frente a 3 pacientes (0,1 %)), a pesar de una frecuencia similar de accidente cerebrovascular no fatal (14 pacientes (0,6 %) frente a 8 pacientes (0,4 %)), infarto de miocardio no fatal (17 pacientes (0,8 %) frente a 26 pacientes (1,2 %)) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes (0,5 %) frente a 12 pacientes (0,5 %)). La mortalidad total fue mayor en el grupo olmesartán (26 pacientes (1,2 %) frente a 15 pacientes (0,7 %)), principalmente debido a una mayor mortalidad por enfermedad cardiovascular.

En el ensayo ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial), se evaluó el efecto del olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados en Japón y China con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética evidente. Durante un período medio de seguimiento de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo, además de otros antihipertensivos, incluyendo inhibidores de ECA.

El punto final combinado primario (tiempo hasta el primer evento de duplicación de la creatinina sérica, enfermedad renal en estadio terminal o muerte por cualquier causa) se alcanzó en 116 pacientes del grupo olmesartán (41,1 %) y en 129 pacientes del grupo placebo (45,4 %).

(HR 0,97 (intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0,75–1,24); p = 0,791). El punto final combinado secundario cardiovascular se alcanzó en 40 pacientes que tomaron olmesartán (14,2 %) y en 53 pacientes que recibieron placebo (18,7 %). Este punto final combinado cardiovascular incluyó mortalidad por enfermedad cardiovascular en 10 (3,5 %) pacientes que tomaron olmesartán y en 3 (1,1 %) pacientes que recibieron placebo; la tasa total de mortalidad fue del 6,7 % (19) y 7,0 % (20), accidente cerebrovascular no fatal del 2,8 % (8) y 3,9 % (11), e infarto de miocardio no fatal del 1,1 % (3) y 2,5 % (7), respectivamente.

Amlodipino

Amlodipino, incluido en la formulación, es un bloqueador de los canales de calcio que inhibe el transporte transmembrana de iones de calcio a través de los canales dependientes del potencial de tipo L en el corazón y el músculo liso. Datos experimentales indican que el amlodipino interactúa tanto con los sitios de unión de dihidropiridinas como con otros sitios. El amlodipino tiene una selectividad vascular relativa y afecta más a las células del músculo liso vascular que a los cardiomiocitos. El efecto hipotensor del amlodipino se debe a la relajación directa de las células musculares lisas arteriales, lo que reduce la resistencia periférica vascular y, por tanto, disminuye la presión arterial.

En la hipertensión arterial, el amlodipino produce una reducción prolongada de la presión arterial dependiente de la dosis. No se han observado hipotensión arterial tras la primera dosis, signos de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado ni recidiva de hipertensión arterial tras la interrupción del tratamiento.

Después de la administración en dosis terapéuticas, el amlodipino proporciona una reducción eficaz de la presión arterial en pacientes con hipertensión arterial en posición supina, sentada y de pie. El tratamiento prolongado con amlodipino no se asocia con cambios significativos en la frecuencia cardíaca ni en los niveles plasmáticos de catecolaminas. En pacientes con hipertensión arterial y función renal normal, el amlodipino en dosis terapéuticas reduce la resistencia vascular renal, aumenta la velocidad de filtración glomerular (VFG) y la velocidad efectiva del flujo plasmático renal, sin alterar la fracción de filtración ni provocar proteinuria.

En estudios hemodinámicos en pacientes con insuficiencia cardíaca, así como en estudios clínicos con prueba de esfuerzo en insuficiencia cardíaca (clases II–IV según la NYHA), el amlodipino no empeoró el estado de los participantes, evaluado por la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y los signos y síntomas clínicos.

En un estudio controlado con placebo (PRAISE) con pacientes con insuficiencia cardíaca (clases III–IV según la NYHA) que recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de ECA, se demostró que el amlodipino no aumenta el riesgo de muerte ni el riesgo combinado de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un posterior estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA III y IV) sin síntomas clínicos u objetivos de enfermedad isquémica, tratados con inhibidores de ECA, digitálicos y diuréticos en dosis constantes, el amlodipino no influyó en la mortalidad total ni en la mortalidad cardiovascular específica. En este grupo de pacientes, se observó un aumento en los casos de edema pulmonar asociado al amlodipino, aunque no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el grupo placebo.

Para comparar terapias con nuevos medicamentos, se realizó un estudio doble ciego aleatorizado sobre morbilidad y mortalidad denominado «Ensayo sobre el uso de terapia antihipertensiva y reductora de lípidos para la prevención del infarto de miocardio» (ALLHAT): amlodipino en dosis de 2,5–10 mg/día (bloqueador de canales de calcio) o lisinopril en dosis de 10–40 mg/día (inhibidor de ECA) como terapia de primera línea y el diurético tiazídico clortalidona en dosis de 12,5–25 mg/día en hipertensión arterial de leve a moderada.

Un total de 33357 pacientes con hipertensión arterial de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad isquémica cardíaca (EIC), como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (más de 6 meses antes de la selección) o presencia de otras enfermedades cardiovasculares de naturaleza aterosclerótica (51,5 % en total), diabetes tipo 2 (36,1 %), niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticada mediante electrocardiografía o ecocardiografía (20,9 %), o tabaquismo actual (21,9 %).

El punto final primario del estudio fue la combinación de muerte por EIC o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencias significativas respecto al punto final primario entre la terapia con amlodipino y clortalidona: OR 0,98 (IC 95 %: 0,90–1,07; p = 0,65). En cuanto a los puntos finales secundarios, la frecuencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final combinado cardiovascular) fue significativamente mayor en el grupo amlodipino que en el grupo clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %; OR 1,38; IC 95 %: 1,25–1,52; p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencias significativas respecto a la mortalidad por todas las causas entre la terapia con amlodipino y clortalidona (OR 0,96; IC 95 %: 0,89–1,02; p = 0,20).

Hidroclorotiazida

Hidroclorotiazida es un diurético de tipo tiazídico. El mecanismo de acción antihipertensiva de los diuréticos tiazídicos no está completamente elucidado. Los tiazídicos afectan la reabsorción de electrolitos en los túbulos renales, aumentando así la excreción de sodio y cloruro (aproximadamente en niveles similares). Al actuar como diurético, la hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumentando la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, lo que incrementa la pérdida urinaria de potasio y bicarbonato y disminuye su concentración en suero. Dado que la relación entre el nivel de renina y la secreción de aldosterona está mediada por la angiotensina II, cuando se combina hidroclorotiazida con un bloqueador de receptores de angiotensina II, las pérdidas urinarias de potasio inducidas por los diuréticos tiazídicos pueden reducirse. Tras la administración oral, el diuresis comienza aproximadamente 2 horas después, el efecto máximo se alcanza alrededor de 4 horas y la acción dura entre 6 y 12 horas.

Según datos epidemiológicos, el uso prolongado de hidroclorotiazida como monoterapia reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares y la mortalidad asociada.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio aleatorizado doble ciego de 12 semanas con grupos paralelos que incluyó a 2492 pacientes (67 % de raza caucásica), se demostró que el tratamiento con Olmesartán Trio produce una mayor reducción de la presión arterial diastólica y sistólica que el tratamiento con cualquiera de las siguientes combinaciones dobles: olmesartán medoxomilo 40 mg más amlodipino 10 mg, olmesartán medoxomilo 40 mg más hidroclorotiazida 25 mg, y amlodipino 10 mg más hidroclorotiazida 25 mg.

El efecto adicional en la reducción de la presión arterial con Olmesartán Trio en comparación con las combinaciones dobles equivalentes fue de -3,8 a -6,7 mm Hg para la presión arterial diastólica en posición sentada y de -7,1 a -9,6 mm Hg para la presión arterial sistólica en posición sentada, alcanzado dentro de las primeras 2 semanas.

La proporción de pacientes que alcanzaron niveles de presión arterial (< 140/90 mm Hg para pacientes no diabéticos y < 130/80 mm Hg para pacientes con diabetes) a la semana 12 varió entre 34,9 % y 46,6 % en los grupos de tratamiento combinado doble frente al 64,3 % en el grupo Olmesartán Trio.

Durante un segundo estudio aleatorizado doble ciego con grupos paralelos que incluyó a 2690 pacientes (99,9 % de raza caucásica), el tratamiento con Olmesartán Trio mostró una reducción significativa de la presión arterial diastólica y sistólica en comparación con las siguientes combinaciones dobles: olmesartán medoxomilo 20 mg más amlodipino 5 mg, olmesartán medoxomilo 40 mg más amlodipino 5 mg y olmesartán medoxomilo 40 mg más amlodipino 10 mg, tras 10 semanas de tratamiento.

El efecto adicional en la reducción de la presión arterial con Olmesartán Trio en comparación con las combinaciones dobles correspondientes fue de -1,3 a -1,9 mm Hg para la presión arterial diastólica en posición sentada y de -2,7 a -4,9 mm Hg para la presión arterial sistólica en posición sentada.

La proporción de pacientes que alcanzaron niveles de presión arterial (< 140/90 mm Hg para pacientes no diabéticos y < 130/80 mm Hg para pacientes con diabetes) a la semana 10 varió entre 42,7 % y 49,6 % en los grupos de tratamiento combinado frente al 52,4 % y 58,8 % en el grupo Olmesartán Trio.

En un estudio aleatorizado doble ciego con 808 pacientes (99,9 % de raza caucásica) con presión arterial insuficientemente controlada tras 8 semanas de tratamiento con la combinación doble de olmesartán medoxomilo 40 mg y amlodipino 10 mg, el tratamiento con Olmesartán Trio mostró una reducción adicional significativa de la presión arterial en posición sentada (-1,8/-1,0 mm Hg) con Olmesartán Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg y una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial en posición sentada (-3,6/-2,8 mm Hg) con Olmesartán Trio en comparación con la combinación doble de olmesartán medoxomilo 40 mg y amlodipino 10 mg.

El tratamiento con Olmesartán Trio en terapia combinada triple produjo un porcentaje estadísticamente significativo mayor de pacientes que alcanzaron niveles de presión arterial en comparación con la terapia combinada doble de olmesartán medoxomilo 40 mg y amlodipino 10 mg (41,3 % frente a 24,2 %); el tratamiento con Olmesartán Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg en terapia combinada triple produjo un porcentaje numéricamente mayor de pacientes que alcanzaron niveles de presión arterial en comparación con la terapia combinada doble de olmesartán medoxomilo 40 mg y amlodipino 10 mg (29,5 % frente a 24,2 %) en pacientes con control insuficiente mediante terapia combinada doble.

El efecto antihipertensivo de Olmesartán Trio fue similar independientemente de la edad y el sexo del paciente y comparable en pacientes con y sin diabetes.

Información adicional

La combinación de inhibidores de ECA y BRA fue estudiada en dos ensayos aleatorizados controlados a gran escala (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET fue un estudio con pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes tipo 2 con signos de daño en órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio con pacientes con diabetes tipo 2 y nefropatía diabética. Los estudios no mostraron beneficios significativos en los resultados renales y/o cardiovasculares ni en la mortalidad asociada, mientras que en comparación con la monoterapia, aumentó el riesgo de hipercaliemia, daño renal agudo y/o hipotensión. Debido a la similitud de las propiedades farmacodinámicas, estos resultados también son aplicables a otros inhibidores de ECA y BRA. Por lo tanto, la combinación de inhibidores de ECA y BRA está contraindicada en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el efecto positivo de añadir aliskiren a la terapia estándar con inhibidores de ECA o BRA en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. Este estudio se interrumpió antes de tiempo debido al mayor riesgo de eventos adversos. La mortalidad por enfermedad cardiovascular y la aparición de accidente cerebrovascular fueron más frecuentes en el grupo que tomó aliskiren que en el grupo placebo, y los informes de reacciones adversas, incluyendo graves (hipercaliemia, hipotensión arterial y alteración de la función renal), fueron más frecuentes en el grupo que tomó aliskiren que en el grupo placebo.

Farmacocinética.

La administración simultánea de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética de ninguno de los componentes en voluntarios sanos.

Después de la administración oral del medicamento Olmesartán Trio en voluntarios sanos adultos, la concentración máxima (Cmax) de olmesartán, amlodipino e hidroclorotiazida en plasma se alcanza aproximadamente a las 1,5–3 horas, 6–8 horas y 1,5–2 horas, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida son similares a los de la combinación fija doble de olmesartán medoxomilo y amlodipino junto con una tableta simple de hidroclorotiazida o la combinación fija doble de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida junto con una tableta simple de amlodipino con las mismas dosis. La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad del medicamento.

Olmesartán medoxomilo

Absorción y distribución

Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en su metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción en el tracto gastrointestinal. No se detecta olmesartán medoxomilo sin convertir ni el grupo lateral medoxomilo en plasma ni en productos de excreción. La biodisponibilidad absoluta media del olmesartán en forma de tabletas fue del 25,6 %.

La Cmax media de olmesartán en plasma se alcanza aproximadamente 2 horas después de la administración oral. La concentración plasmática de olmesartán aumenta aproximadamente de forma lineal con el incremento de la dosis única hasta 80 mg.

Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad del olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. No se han observado diferencias farmacocinéticas clínicamente significativas del olmesartán entre sexos.

El olmesartán se une intensamente a las proteínas plasmáticas (99,7 %), aunque el riesgo de interacciones clínicamente significativas con otros medicamentos que se unen intensamente a proteínas plasmáticas es bajo, como lo demuestra la ausencia de interacción entre olmesartán medoxomilo y warfarina. El olmesartán se une mínimamente a las células sanguíneas. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16–29 l).

Metabolismo y eliminación

La depuración plasmática total del olmesartán generalmente es de 1,3 l/hora (coeficiente de variación 19 %) y es relativamente baja en comparación con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/hora). Tras la administración oral de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, del 10 al 16 % de la radioactividad se excreta en orina (principalmente en las primeras 24 horas tras la administración), y el resto de la radioactividad recuperada se excreta en heces. Basado en la disponibilidad sistémica (25,6 %), se puede calcular que aproximadamente el 40 % del olmesartán se excreta por vía renal y el 60 % por vía hepatobiliar. Toda la radioactividad recuperada correspondió al olmesartán. No se identificaron otros metabolitos significativos. La recirculación enterohepática del olmesartán es mínima. Dado que la mayor parte del olmesartán se excreta por bilis, su uso está contraindicado en pacientes con obstrucción biliar (ver sección «Contraindicaciones»).

El período terminal de semivida del olmesartán tras la administración oral repetida oscila entre 10 y 15 horas. Se alcanza el estado de equilibrio tras las primeras dosis, y no se observa acumulación adicional tras 14 días de administración repetida. La depuración renal fue aproximadamente 0,5–0,7 l/hora independientemente de la dosis del medicamento.

Interacción con otros medicamentos

Medicamento colesvelam, unión de ácidos biliares

La administración conjunta de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3750 mg de colesvelam clorhidrato en voluntarios sanos provocó una reducción del 28 % en Cmax y del 39 % en el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) para olmesartán. Un efecto menor, con reducciones del 4 % y 15 % en Cmax y AUC, respectivamente, se observó cuando olmesartán medoxomilo se administró 4 horas antes de colesvelam clorhidrato. El período de semivida del olmesartán se redujo en un 50–52 %, independientemente de si los medicamentos se administraron conjuntamente o si olmesartán se tomó 4 horas antes de colesvelam clorhidrato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Amlodipino

Absorción y distribución

Tras la administración oral de dosis terapéuticas, el amlodipino se absorbe bien, alcanzando la Cmax en sangre entre 6 y 12 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta se estima entre 64–80 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 21 l/kg. Estudios in vitro mostraron que aproximadamente el 97,5 % del amlodipino circulante se une a proteínas plasmáticas.

La absorción del amlodipino no depende de la ingesta concomitante de alimentos.

Metabolismo y eliminación

El período terminal de semivida en plasma es de aproximadamente 35–50 horas, lo que corresponde a una dosis diaria.

El amlodipino se metaboliza rápidamente en el hígado a metabolitos inactivos; el 10 % del compuesto original y el 60 % de los metabolitos se excretan en orina.

Hidroclorotiazida

Absorción y distribución

Tras la administración oral de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida en combinación, el tiempo medio hasta alcanzar la Cmax de hidroclorotiazida es de 1,5–2 horas. La hidroclorotiazida se une a proteínas plasmáticas en un 68 % y su volumen de distribución aparente es de 0,83–1,14 l/kg.

Metabolismo y eliminación

La hidroclorotiazida no se metaboliza en el organismo humano y se excreta casi completamente sin cambios en orina. Tras la administración oral, aproximadamente el 60 % de la dosis se excreta sin cambios en 48 horas. La depuración renal es de aproximadamente 250–300 ml/min. El período terminal de semivida es de aproximadamente 10–15 horas.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

Se ha demostrado que en pacientes con hipertensión arterial, el AUC de olmesartán en estado de equilibrio en pacientes de edad avanzada (65–75 años) y muy avanzada (≥ 75 años) aumenta aproximadamente un 35 % y un 44 %, respectivamente, en comparación con pacientes más jóvenes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Esto puede explicarse parcialmente por la disminución media de la función renal relacionada con la edad en este grupo de pacientes. Sin embargo, se recomienda el mismo régimen de dosificación para pacientes de edad avanzada que para otros pacientes, aunque se debe tener precaución al aumentar la dosis del medicamento.

El tiempo hasta alcanzar la Cmax de amlodipino en plasma es el mismo en pacientes de edad avanzada y jóvenes. En pacientes de edad avanzada se observa una tendencia a la disminución del aclaramiento de amlodipino, lo que conduce a un aumento del AUC y de la duración del período de semivida. El aumento del AUC y la duración del período de semivida en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva correspondieron a las predicciones para pacientes de este grupo de edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Datos limitados permiten suponer que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida disminuye en pacientes de edad avanzada (incluyendo con hipertensión arterial) en comparación con voluntarios jóvenes sanos.

Pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos eximió del requisito de presentar resultados de estudios con Olmesartán Trio en todas las subpoblaciones pediátricas con hipertensión esencial.

Alteración de la función renal

En pacientes con alteración de la función renal leve, moderada y grave, el AUC de olmesartán en estado de equilibrio fue un 62 %, 82 % y 179 % más alto, respectivamente, que en voluntarios sanos. El período de semivida de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con alteración de la función renal.

No se ha estudiado la farmacocinética de olmesartán medoxomilo en pacientes sometidos a hemodiálisis.

El amlodipino se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos. El 10 % del medicamento se excreta sin cambios en orina. El cambio en la concentración plasmática de amlodipino no se correlaciona con el grado de alteración de la función renal. A estos pacientes se les puede administrar amlodipino en dosis habituales. El amlodipino no se elimina mediante diálisis.

El período de semivida de hidroclorotiazida aumenta en pacientes con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática

Tras la administración oral única, los valores de AUC de olmesartán fueron un 6 % y un 65 % más altos en pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada, respectivamente, en comparación con voluntarios sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas tras la administración en voluntarios sanos, pacientes con alteración hepática leve o moderada fue del 0,26 %, 0,34 % y 0,41 %, respectivamente.

Tras la administración repetida del medicamento, el AUC medio de olmesartán en pacientes con alteración hepática moderada fue un 65 % más alto que en voluntarios sanos. Los valores medios de Cmax de olmesartán en pacientes con alteración hepática y voluntarios sanos fueron similares (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Los datos clínicos sobre el uso de amlodipino en pacientes con alteración de la función hepática son muy limitados. En pacientes con alteración hepática se observa una disminución del aclaramiento de amlodipino y una prolongación del período de semivida, lo que conduce a un aumento del AUC de aproximadamente 40–60 % (ver secciones «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

La insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de hidroclorotiazida.

Datos preclínicos de seguridad

Estudios repetidos de toxicidad en dosis en ratas mostraron que la administración combinada de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida no intensifica ningún efecto tóxico previamente registrado ni existente de los componentes individuales, ni provoca ninguna nueva toxicidad. Tampoco se observaron efectos sinérgicos toxicológicos.

No se realizaron estudios adicionales sobre mutagenicidad, carcinogenicidad ni toxicidad reproductiva para Olmesartán Trio debido al perfil de seguridad bien conocido de los principios activos individuales.

Olmesartán medoxomilo

En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, los efectos del olmesartán medoxomilo fueron similares a los de otros antagonistas de receptores AT1 e inhibidores de ECA: aumento de urea (BUN) y creatinina en sangre, disminución del peso cardíaco, disminución de parámetros eritrocíticos (concentración de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito), y hallazgos histológicos de lesión renal (daño regenerativo del epitelio renal, engrosamiento de la membrana basal, dilatación de túbulos). Estos efectos adversos, inducidos por la acción farmacológica del olmesartán medoxomilo, también se observaron en estudios preclínicos con otros antagonistas del receptor AT1 e inhibidores de ECA y pueden reducirse mediante la adición oral de cloruro de sodio.

Al igual que otros antagonistas del receptor AT1, el olmesartán medoxomilo aumenta la frecuencia de roturas cromosómicas en cultivos celulares in vitro. Este efecto no se observó en varios estudios in vivo en los que se administró olmesartán medoxomilo en dosis muy altas, hasta 2000 mg/kg, por vía oral. En conjunto, los datos de estudios exhaustivos de genotoxicidad indican que es poco probable que el olmesartán tenga efectos genotóxicos en el uso clínico.

No se detectó efecto carcinogénico del olmesartán medoxomilo en ratas ni en ratones transgénicos.

En estudios de toxicidad reproductiva en ratas, el olmesartán medoxomilo no afectó la fertilidad ni tuvo efecto teratogénico. Como con otros antagonistas de receptores de angiotensina II, la exposición al olmesartán medoxomilo redujo la supervivencia de la descendencia y se observó dilatación de las pelvis renales en hembras que recibieron el medicamento en etapas tardías del embarazo y durante la lactancia. No se detectó efecto fetotóxico en conejos.

Amlodipino

Toxicidad reproductiva

Estudios de función reproductiva en ratas y ratones mostraron retraso en el parto, aumento del tiempo de parto y disminución de la supervivencia de la descendencia con dosis aproximadamente 50 veces mayores que la dosis máxima recomendada para humanos, basada en mg/kg.

Alteración de la fertilidad

No se observó efecto sobre la fertilidad en ratas que recibieron amlodipino (machos durante 64 días, hembras 14 días antes del apareamiento) en dosis hasta 10 mg/kg/día (8 veces la dosis máxima recomendada para humanos de 10 mg, ajustada por mg/m², asumiendo un peso corporal de 50 kg). En otro estudio, en el que machos de ratas recibieron amlodipino besilato durante 30 días en dosis comparables a la dosis humana ajustada por mg/kg, se observó disminución de la concentración de hormona foliculoestimulante y testosterona en plasma, así como disminución de la densidad espermática, reducción del número de espermátidas maduras y células de Sertoli.

Cancerogénesis, mutagénesis

Estudios en ratas y ratones que recibieron tratamiento con amlodipino en la dieta durante dos años con dosis calculadas para reproducir dosis diarias de 0,5 mg/kg/día, 1,25 mg/kg/día y 2,5 mg/kg/día no mostraron signos de cancerogénesis. La dosis más alta (equivalente a la dosis máxima recomendada de 10 mg en ratones ajustada por mg/m², y dos veces la dosis máxima recomendada en ratas) fue cercana a la dosis máxima tolerada en ratones, pero no en ratas.

Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco a nivel génico o cromosómico.

Hidroclorotiazida

Cáncer de piel no melanoma

Según datos disponibles de estudios epidemiológicos, existe una relación acumulativa y dependiente de la dosis entre el uso de hidroclorotiazida y el desarrollo de cáncer de piel no melanoma. Se registraron 71533 casos de carcinoma basocelular y 8629 casos de carcinoma de células escamosas en un estudio con 1430833 y 172462 personas, respectivamente. El uso de dosis altas de hidroclorotiazida (≥ 50000 mg acumulados) se asoció con una razón de riesgo ajustada de 1,29 (IC 95 %: 1,23–1,35) para carcinoma basocelular y 3,98 (IC 95 %: 3,68–4,31) para carcinoma de células escamosas. Se observó un claro efecto de dosis acumulada tanto para carcinoma basocelular como para carcinoma de células escamosas. Otro estudio mostró una posible asociación entre el desarrollo de cáncer de labio (carcinoma de células escamosas) y la exposición a hidroclorotiazida: 633 casos de cáncer de labio en un estudio con 63067 personas, utilizando una estrategia de muestreo de riesgo. Se demostró el efecto de la dosis acumulada con una razón de riesgo ajustada de 2,1 (IC 95 %: 1,7–2,6), aumentando a 3,9 (3,0–4,9) con dosis alta (~25000 mg) y a 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100000 mg) (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión esencial.

Terapia adicional

El medicamento Olmestad Trio se administra a pacientes adultos cuya presión arterial no está suficientemente controlada con la combinación de olmesartán medoxomilo y amlodipino como medicamento de dos componentes.

Sustitución terapéutica

El medicamento Olmestad Trio se administra como terapia alternativa a pacientes adultos cuya presión arterial está bien controlada con la combinación de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida como medicamentos de dos componentes (olmesartán medoxomilo y amlodipino, o olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida) y medicamentos de un solo componente (hidroclorotiazida o amlodipino).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a los derivados de la dihidropiridina o a las sustancias sulfonamidas (ya que la hidroclorotiazida es un medicamento sulfonamida), o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Trastornos graves de la función renal (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
• Hipopotasemia persistente, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia clínicamente significativa.
• Trastornos graves de la función hepática, colestasis y enfermedades obstructivas de las vías biliares (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).
• Embarazo o planificación del embarazo. Si durante el tratamiento con este medicamento se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente su uso y sustituirse por otro medicamento autorizado para su uso durante el embarazo (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La administración concomitante del medicamento Olmestad Trio con medicamentos que contienen aliskirina está contraindicada en pacientes con diabetes mellitus o trastornos de la función renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Debido a la presencia de amlodipino como principio activo, el medicamento Olmestad Trio está contraindicado en pacientes con:

• Shock (incluido el shock cardiogénico);
• Hipotensión arterial grave;
• Obstrucción del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica grave);
• Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras un infarto agudo de miocardio.

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos.

No se recomienda la administración concomitante

Medicamentos de litio

La administración concomitante de medicamentos de litio con inhibidores de la ECA y, ocasionalmente, con antagonistas del receptor de la angiotensina II, ha mostrado un aumento reversible de la concentración de litio en suero y de sus efectos tóxicos. Además, en presencia de tiazidas, el aclaramiento renal del litio disminuye, por lo que el riesgo de efectos tóxicos del litio puede aumentar durante el tratamiento con hidroclorotiazida. Por esta razón, no se recomienda el uso del medicamento Olmestad Trio junto con litio. En pacientes en los que sea necesario administrar ambos medicamentos simultáneamente, se recomienda un control riguroso de la concentración de litio en suero durante el tratamiento.

La administración conjunta con los medicamentos siguientes requiere precaución

Baclofeno

Posible aumento del efecto antihipertensivo.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Los AINE (por ejemplo, ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) pueden reducir el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y de los antagonistas del receptor de la angiotensina II. En algunos pacientes con trastornos de la función renal (por ejemplo, pacientes deshidratados o personas mayores con disfunción renal), la administración concomitante de antagonistas del receptor de la angiotensina II e inhibidores de la ciclooxigenasa puede provocar un deterioro adicional de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, que generalmente es reversible. Por tanto, esta combinación debe usarse con precaución, especialmente en pacientes mayores. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados. Debe controlarse la función renal tras el inicio del tratamiento conjunto y periódicamente durante el curso del tratamiento.

Debe tenerse en cuenta durante la administración concomitante

Amifostina

Puede aumentar el efecto antihipertensivo.

Otros medicamentos hipotensores

El efecto antihipertensivo del medicamento Olmestad Trio puede potenciarse cuando se administra junto con otros medicamentos que disminuyen la presión arterial.

Alcohol etílico, barbitúricos, analgésicos narcóticos y antidepresivos

Pueden aumentar las manifestaciones de hipotensión ortostática.

Posibles interacciones con olmesartán medoxomilo

No se recomienda la administración concomitante

Inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina

Los datos de estudios clínicos han mostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la administración combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskirina se asocia con una mayor frecuencia de efectos adversos, tales como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúa sobre el SRAA.

Medicamentos que afectan la concentración sérica de potasio

La administración concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que pueden aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina, inhibidores de la ECA) puede provocar un aumento del contenido de potasio en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda controlar el nivel de potasio en suero si se administran medicamentos que afectan el nivel de potasio en combinación con el medicamento Olmestad Trio.

Información adicional

Medicamento colesvelam, que se une a los ácidos biliares

La administración conjunta del colesvelam clorhidrato, un agente que se une a los ácidos biliares, disminuye la exposición sistémica y la Cmax del olmesartán en plasma, así como su período de semivida. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes del colesvelam clorhidrato reduce el efecto de la interacción medicamentosa. Se debe considerar la posibilidad de administrar olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes del colesvelam clorhidrato (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Después del tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio) se observó una disminución moderada de la biodisponibilidad del olmesartán.

El olmesartán medoxomilo no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética o farmacodinámica de la warfarina ni sobre la farmacocinética de la digoxina.

La administración concomitante de olmesartán medoxomilo y pravastatina no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de ninguno de los componentes en voluntarios sanos.

En estudios in vitro, no se observó una inhibición clínicamente significativa por parte del olmesartán sobre la actividad de las isoformas 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 humano; respecto a las isoformas del citocromo P450 en animales, el olmesartán ejerció un efecto inductor mínimo o nulo. Por lo tanto, no se esperan interacciones clínicamente significativas entre el olmesartán y medicamentos que se metabolizan mediante las isoformas del citocromo P450 mencionadas.

Posibles interacciones con amlodipino

Administración concomitante de medicamentos que requiere precaución

Efecto de otros medicamentos sobre la acción del amlodipino

Inhibidores de la CYP3A4

La administración concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados de la CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino. La manifestación clínica de estas variaciones farmacocinéticas puede ser más pronunciada en pacientes de edad avanzada. Por lo tanto, puede ser necesario monitoreo clínico y ajuste de la dosis.

Inductores de la CYP3A4

La administración simultánea con inductores de la CYP3A4 puede disminuir la concentración plasmática de amlodipino. Por lo tanto, durante y después de la administración concomitante de amlodipino con inductores de la CYP3A4 (rifampicina, hipérico) es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente y ajuste de la dosis.

No se recomienda la administración de amlodipino junto con pomelo o jugo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del medicamento, manifestándose en un aumento de su efecto hipotensor.

Dantroleno (infusión)

Durante estudios en animales de laboratorio, después de la administración de verapamilo y la administración intravenosa de dantroleno, se observaron fibrilación ventricular e insuficiencia cardiovascular con desenlace letal debido al desarrollo de hiperpotasemia. Debido al riesgo de hiperpotasemia en pacientes predispuestos a desarrollar hipertermia maligna, así como durante el tratamiento de la hipertermia maligna, se recomienda evitar la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio, como el amlodipino.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos

El efecto hipotensor del amlodipino se suma al efecto hipotensor de otros medicamentos que disminuyen la presión arterial.

En estudios clínicos de interacciones medicamentosas, el amlodipino no afectó la farmacocinética de la atorvastatina, la digoxina ni la warfarina.

Simvastatina

La administración concomitante de dosis múltiples de amlodipino (10 mg) y simvastatina (80 mg) provoca un aumento del 77 % en la exposición a simvastatina en comparación con la administración de simvastatina sola. La dosis de simvastatina en pacientes que toman amlodipino no debe exceder los 20 mg por día.

Tacrolimus

Existe un riesgo de aumento de los niveles séricos de tacrolimus con la administración concomitante de amlodipino. Para evitar la toxicidad del tacrolimus, durante el tratamiento concomitante con amlodipino es necesario un monitoreo regular de los niveles séricos de tacrolimus y, si es necesario, un ajuste de la dosis.

Inhibidores de mTOR (mTOR: diana de la rapamicina)

Los inhibidores de mTOR, como sirolimus, temsirolimus y everolimus, son sustratos de la CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de la CYP3A. Con la administración concomitante de inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar sus efectos.

Ciclosporina

En un estudio prospectivo en pacientes con riñón trasplantado, se observó un aumento promedio del 40 % en los niveles de ciclosporina con la administración concomitante de amlodipino. La administración concomitante del medicamento Olmestad Trio y ciclosporina aumenta la acción sistémica de esta última. Durante este tratamiento, es necesario controlar los niveles de ciclosporina y, si es necesario, ajustar su dosis.

Posibles interacciones con hidroclorotiazida

No se recomienda la administración concomitante

Medicamentos que afectan la concentración sérica de potasio

El efecto hipokalemizante de la hidroclorotiazida puede potenciarse cuando se administra concomitantemente con otros medicamentos que provocan pérdida de potasio e hipopotasemia (por ejemplo, diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica y derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda administrar hidroclorotiazida concomitantemente con estos medicamentos.

Administración concomitante que requiere especial atención

Sales de calcio

Debido a la disminución de la excreción de calcio, los diuréticos tiazídicos pueden aumentar su concentración en suero. Si es necesario administrar suplementos de calcio, debe controlarse la concentración sérica de calcio y ajustarse la dosis correspondiente.

Resinas colestiramina y colestipol

En presencia de resinas de intercambio aniónico, se reduce la absorción de hidroclorotiazida desde el tracto gastrointestinal.

Glucósidos cardíacos

El uso de glucósidos cardíacos provoca que la hipopotasemia e hipomagnesemia inducidas por los tiazídicos aumenten el riesgo de arritmias.

Medicamentos que provocan alteraciones en el nivel sérico de potasio

La hipopotasemia es un factor favorable para el desarrollo de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes. Se recomienda el control periódico del potasio sérico y del ECG cuando el medicamento Olmestad Trio se administra junto con medicamentos que provocan alteraciones en el nivel sérico de potasio (por ejemplo, glucósidos y antiarrítmicos) y medicamentos que provocan el desarrollo de taquicardia ventricular tipo torsades de pointes (incluyendo algunos antiarrítmicos):

• Antiarrítmicos de clase Ia (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida);
• Antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida);
• Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tiotixeno, clorpromacina, levomepromacina, trifluperacina, ciamacina, sulpirida, sulporida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol);
• Otros medicamentos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina IV).

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina)

La hidroclorotiazida puede potenciar la eficacia de los relajantes musculares no despolarizantes.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina y biperideno)

Al reducir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciamiento gástrico, los agentes anticolinérgicos pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos.

Medicamentos antidiabéticos (fármacos orales e insulina)

El tratamiento con tiazidas puede afectar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesaria una corrección de la dosis de los medicamentos hipoglucemiantes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Metformina

La metformina debe usarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica provocada por insuficiencia renal funcional, que a veces ocurre como consecuencia del uso de hidroclorotiazida.

Bloqueadores beta y diazóxido

El efecto hiperglucemiante de los bloqueadores beta y del diazóxido puede potenciarse por los tiazidas.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina)

La eficacia de las aminas presoras puede disminuir.

Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (probenecida, sulfinpirazona y alopurinol)

Dado que la hidroclorotiazida a veces provoca un aumento de la concentración de ácido úrico en suero, puede ser necesaria una corrección de la dosis de los medicamentos uricosúricos para el tratamiento de la gota. Además, a veces es necesario aumentar la dosis de probenecida o sulfinpirazona. Cuando se administra alopurinol junto con tiazidas, la frecuencia de reacciones alérgicas al alopurinol puede aumentar.

Amantadina

Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas provocadas por la amantadina.

Citostáticos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato)

Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de agentes antineoplásicos y potenciar su acción supresora sobre la médula ósea.

Salicilatos Cuando se administran salicilatos en dosis altas, la hidroclorotiazida puede potenciar su toxicidad sobre el sistema nervioso central.

Metildopa

En publicaciones se han descrito casos aislados de anemia hemolítica como resultado del uso de hidroclorotiazida en combinación con metildopa.

Ciclosporina

La administración concomitante de tiazidas con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y complicaciones similares a la gota.

Tetraciclinas

La administración de tiazidas junto con tetraciclinas aumenta el riesgo de uremia provocada por tetraciclinas. Este efecto probablemente no afecta a la doxiciclina.

Características de uso.

Pacientes con hipovolemia o déficit de sodio

En pacientes con volumen circulante reducido y/o niveles bajos de sodio, provocados por un tratamiento intensivo con diuréticos, dieta baja en sal, diarrea o vómitos, puede presentarse hipotensión arterial clínicamente significativa, especialmente tras la primera dosis del medicamento. Antes de iniciar el tratamiento con Olmesartan Trior, deben corregirse estos trastornos.

Otras condiciones asociadas con estimulación del SRAA

Los pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen significativamente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), por ejemplo, en casos de insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal, incluyendo estenosis de la arteria renal, pueden presentar, tras el uso de fármacos que afectan a este sistema, hipotensión arterial aguda, azotemia, oliguria e incluso, en casos aislados, insuficiencia renal aguda.

Hipertensión renovascular

El uso de medicamentos que afectan al SRAA en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional conlleva un riesgo elevado de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal.

Alteraciones de la función renal y trasplante renal

Durante el tratamiento con Olmesartan Trior en pacientes con alteraciones de la función renal, se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina. El uso de Olmesartan Trior no se recomienda en pacientes con alteraciones graves de la función renal (clearance de creatinina < 30 ml/min) (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

En pacientes con alteraciones de la función renal, puede desarrollarse azotemia inducida por el diurético.

Si aparecen signos de empeoramiento de la función renal, debe revisarse la terapia y considerarse la posibilidad de suspender el diurético.

No existe experiencia con el uso de Olmesartan Trior en pacientes que hayan recibido recientemente un trasplante renal o con insuficiencia renal terminal (clearance de creatinina < 12 ml/min).

Bloqueo dual del SRAA

La administración concomitante de inhibidores de la ECA, BRA o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, BRA o aliskirén no se recomienda (véanse las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión especializada y con un seguimiento cuidadoso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se debe administrar inhibidores de la ECA y BRA concomitantemente a pacientes con nefropatía diabética.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, aumentan los niveles de olmesartán medoxomilo y amlodipino (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Además, en pacientes con alteraciones de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, alteraciones leves del equilibrio hidroelectrolítico inducidas por tiazidas pueden provocar coma hepático. Por esta razón, el medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado, la dosis de olmesartán medoxomilo no debe exceder los 20 mg (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Durante el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función hepática, la administración de amlodipino debe iniciarse con la dosis más baja, prestando especial atención tanto al inicio del tratamiento como durante el aumento de dosis.

El uso de Olmesartan Trior está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, colestasis o obstrucción biliar (véase la sección «Contraindicaciones»).

Estenosis aórtica valvular, estenosis mitral y miocardiopatía hipertrófica obstructiva

Como con otros vasodilatadores, el olmesartán medoxomilo debe administrarse con precaución en pacientes con estenosis aórtica valvular o estenosis mitral, así como en miocardiopatía hipertrófica obstructiva.

Aldosteronismo primario

Los pacientes con aldosteronismo primario generalmente no responden a los fármacos antihipertensivos que inhiben el sistema renina-angiotensina. Por tanto, el medicamento Olmesartan Trior no se recomienda para estos pacientes.

Efectos metabólicos y endocrinos

Los medicamentos del grupo de las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus, puede ser necesario ajustar la dosis de insulina o de antidiabéticos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El uso de tiazidas puede provocar el desarrollo de diabetes mellitus oculta.

Durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos pueden presentarse efectos adversos como aumento de los niveles de colesterol y triglicéridos. En algunos casos, el uso de tiazidas puede provocar hiperuricemia o gota.

Alteraciones electrolíticas

Como con cualquier diurético, durante el uso de hidroclorotiazida debe controlarse periódicamente la concentración sérica de electrolitos. Los medicamentos del grupo de las tiazidas, incluyendo la hidroclorotiazida, pueden provocar alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipokalemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Los signos de alteraciones hidroelectrolíticas incluyen sequedad bucal, sed, debilidad, somnolencia prolongada, somnolencia, inquietud, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión arterial, oliguria, taquicardia y trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos (véase la sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hipokalemia es mayor en cirrosis hepática, aumento brusco del diuresis, ingesta insuficiente de electrolitos por vía oral, y con el uso concomitante de corticosteroides y ACTH (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por otro lado, debido al bloqueo de los receptores de angiotensina II (AT1) por el olmesartán medoxomilo presente en Olmesartan Trior, puede ocurrir hiperkalemia, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal y/o insuficiencia cardíaca, así como en pacientes con diabetes mellitus. En estos pacientes, debe controlarse adecuadamente la concentración sérica de potasio. Olmesartan Trior debe usarse con precaución si se administra concomitantemente con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal ricos en potasio y otros medicamentos que puedan aumentar la concentración sérica de potasio (por ejemplo, heparina). No existen datos que indiquen que el olmesartán medoxomilo pueda atenuar o prevenir la hiponatremia inducida por diuréticos. La deficiencia de cloruros suele ser de grado leve y no requiere tratamiento específico. Las tiazidas pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero y transitorio aumento de su concentración sérica, sin alteraciones del metabolismo del calcio. La hipercalcemia puede indicar hipertiroidismo oculto. Antes de evaluar la función de las glándulas paratiroides, deben suspenderse las tiazidas. Las tiazidas aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia. En pacientes con edema, puede desarrollarse hiponatremia de dilución en climas cálidos.

Hiponatremia y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

El SIADH y la consiguiente hiponatremia se han descrito en algunos pacientes que usaban quinapril y otros inhibidores de la ECA. Se recomienda un control regular del nivel sérico de sodio en pacientes de edad avanzada y en otros pacientes con riesgo de hiponatremia.

Medicamentos de litio

Como con otros medicamentos que contienen bloqueadores de los receptores de angiotensina II en combinación con tiazidas, no se recomienda el uso concomitante de Olmesartan Trior con medicamentos de litio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia cardíaca

Debido a la supresión del SRAA, puede ocurrir alteración de la función renal en pacientes predispuestos.

En pacientes con insuficiencia cardíaca grave, en quienes la función renal puede depender de la actividad del SRAA, el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina puede asociarse con oliguria y/o azotemia progresiva, rara vez con insuficiencia renal aguda con posible desenlace letal.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca requiere especial atención. En un estudio a largo plazo controlado con placebo con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (NYHA III y IV), el número de informes de edema pulmonar fue mayor en el grupo de amlodipino que en el grupo placebo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluyendo el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que estos medicamentos pueden aumentar el riesgo futuro de complicaciones cardiovasculares y mortalidad.

Enteropatía similar a la enfermedad celíaca

En casos muy raros, se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida significativa de peso, que se desarrolló meses o años después del inicio del tratamiento con olmesartán; probablemente debido a una reacción de hipersensibilidad local tardía. Los resultados de biopsia de la mucosa intestinal en estos pacientes a menudo muestran atrofia de las vellosidades intestinales. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán y se puede descartar otra etiología probable, el tratamiento con olmesartán debe suspenderse inmediatamente y no debe reiniciarse en el futuro. Si la diarrea no desaparece dentro de una semana tras la suspensión del medicamento, debe consultarse a un especialista (por ejemplo, un gastroenterólogo).

Efusión coroidea, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario

Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa efusión coroidea con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente aparecen entre unas pocas horas y varias semanas tras el inicio del tratamiento. Un episodio no tratado de glaucoma agudo de ángulo cerrado puede conducir a pérdida permanente de la visión. En primer lugar, debe suspenderse inmediatamente el medicamento. Si la presión intraocular no puede controlarse, puede ser necesario tomar decisiones terapéuticas o quirúrgicas inmediatas. Un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado puede ser antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina (véase la sección «Reacciones adversas»).

Embarazo

Los antagonistas de los receptores de angiotensina II están contraindicados durante el embarazo. Si es necesario continuar el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II y la paciente planea quedar embarazada, deben usarse medicamentos antihipertensivos alternativos con perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se confirma el embarazo durante el tratamiento con antagonistas de angiotensina II, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Pacientes pediátricos

Olmesartan Trior no se administra a niños ni adolescentes (menores de 18 años).

Pacientes de edad avanzada

La dosis debe aumentarse con precaución en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Fotosensibilización

Se han notificado casos de fotosensibilidad durante el uso de diuréticos tiazídicos (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se produce esta reacción durante el tratamiento con Olmesartan Trior, debe suspenderse su uso. En caso de reutilización de diuréticos, se recomienda evitar la exposición directa al sol y a la radiación UV artificial.

Cáncer de piel no melanoma

Los resultados de dos estudios farmacoepidemiológicos en la población danesa mostraron un mayor riesgo de cáncer de piel no melanoma y cáncer de labio (carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas) asociado con la dosis acumulada de hidroclorotiazida. La fotosensibilización durante el uso de hidroclorotiazida puede ser un factor en el desarrollo de cáncer de piel no melanoma.

Los pacientes que toman hidroclorotiazida deben informarse sobre el riesgo de cáncer de piel no melanoma o cáncer de labio y deben aconsejarse revisar regularmente la piel en busca de nuevas lesiones o cualquier cambio sospechoso. Se debe recomendar a los pacientes limitar la exposición a la luz solar y UV, y usar protección adecuada durante la exposición solar o UV para minimizar el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones cutáneas sospechosas deben evaluarse, posiblemente mediante estudio histológico del material de biopsia. Además, debe prescribirse con precaución el uso de medicamentos que contengan hidroclorotiazida a pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma (véase la sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad respiratoria aguda

Tras la administración de hidroclorotiazida, se han notificado casos muy raros de toxicidad respiratoria aguda grave, incluyendo el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). El edema pulmonar generalmente se desarrolla en minutos u horas tras la administración de hidroclorotiazida. Los síntomas iniciales incluyen disnea, fiebre, empeoramiento pulmonar y hipotensión. Si se sospecha SDRA, debe suspenderse inmediatamente el uso de Olmesartan Trior y debe iniciarse un tratamiento adecuado. La hidroclorotiazida no debe administrarse a pacientes que hayan tenido previamente SDRA tras su uso.

Otras precauciones

La reducción excesiva de la presión arterial en pacientes con aterosclerosis generalizada, enfermedad coronaria o lesión isquémica cerebral puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

El riesgo de reacciones alérgicas a la hidroclorotiazida es mayor en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial, aunque estas reacciones pueden ocurrir también en pacientes sin antecedentes de estas enfermedades.

Según la literatura científica, los diuréticos tiazídicos pueden provocar exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Como con otros antagonistas de angiotensina II, el efecto antihipertensivo de Olmesartan Trior puede ser algo menor en pacientes de raza no caucásica que en otros pacientes, aunque este efecto no se observó durante tres estudios clínicos que incluyeron pacientes de raza no caucásica (30 %) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película, es decir, es prácticamente libre de sodio.

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con galactosemia congénita, deficiencia de lactasa o alteraciones en la absorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El medicamento Olmesartan Trior no debe administrarse a mujeres embarazadas o que planeen quedar embarazadas. Si se confirma el embarazo durante el uso de este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Olmesartán medoxomilo

El uso de antagonistas del receptor de angiotensina II no se recomienda durante el primer trimestre del embarazo. El uso de antagonistas de angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes, aunque no puede descartarse un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay información epidemiológica sobre el riesgo del uso de antagonistas de los receptores de angiotensina II, no pueden descartarse riesgos similares. Si es necesario continuar el tratamiento con antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes que planean quedar embarazadas, deben cambiarse a medicamentos antihipertensivos alternativos con perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Una vez diagnosticado el embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con antagonistas de angiotensina II y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa.

Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, los antagonistas de los receptores de angiotensina II tienen efectos tóxicos sobre el feto (supresión de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia).

Si la exposición a antagonistas de los receptores de angiotensina II comienza en el segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar ecografía para evaluar la función renal y craneal del feto.

Debe realizarse un examen cuidadoso de hipotensión en recién nacidos cuyas madres hayan tomado antagonistas de los receptores de angiotensina II (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Hidroclorotiazida

La experiencia con el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, es limitada. Los estudios experimentales en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Debido al mecanismo de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar alteraciones en el flujo feto-placentario y efectos adversos sobre el feto y el recién nacido, como ictericia, alteraciones electrolíticas y trombocitopenia.

La hidroclorotiazida no está indicada para el tratamiento de edema en embarazadas, hipertensión arterial del embarazo o preeclampsia, ya que puede provocar reducción del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria sin ser efectiva para tratar la enfermedad.

La hidroclorotiazida tampoco se recomienda para el tratamiento de la hipertensión esencial en embarazadas, excepto en casos excepcionales en los que no puedan usarse otros medicamentos.

Amlodipino

Los datos obtenidos en un número limitado de embarazadas no indican que el amlodipino u otros antagonistas de los canales de calcio tengan efectos perjudiciales sobre el feto. Sin embargo, existe riesgo de prolongación del parto.

Lactancia

Debido a la falta de información sobre el uso de Olmesartan Trior durante la lactancia, no se recomienda su administración a mujeres que amamantan. Se recomienda el uso de otros métodos terapéuticos alternativos con un perfil de seguridad mejor establecido durante la lactancia, especialmente durante la lactancia de recién nacidos o prematuros.

El olmesartán atraviesa la leche materna en ratas lactantes. Sin embargo, no se sabe si el olmesartán atraviesa la leche materna humana. No se sabe si el amlodipino atraviesa la leche materna.

El amlodipino atraviesa la leche materna humana. La fracción de la dosis materna que recibe el lactante se estima entre el 3-7 % con un valor máximo del 15 %. No se conoce el efecto del amlodipino sobre el lactante.

Antagonistas de canales de calcio tipo dihidropiridina análogos se secretan en la leche materna. La hidroclorotiazida atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. El uso de tiazidas en dosis altas que provocan diuresis intensa puede interferir con la producción de leche materna. No se recomienda el uso de Olmesartan Trior durante la lactancia. Si Olmesartan Trior debe usarse durante la lactancia, la dosis debe ser la más baja posible.

Fertilidad

Se han notificado casos de alteraciones bioquímicas reversibles en la cabeza del espermatozoide en algunos pacientes que toman bloqueadores de canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En estudios con ratas se observó un efecto adverso sobre la fertilidad masculina (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los pacientes bajo tratamiento antihipertensivo pueden experimentar ocasionalmente mareo, cefalea, náuseas o fatiga, lo que podría afectar negativamente su capacidad de reacción. Se recomienda precaución, especialmente al inicio del tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Adultos

Las tabletas del medicamento Olmesartad Trio se toman una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

La tableta debe tomarse con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). No se debe masticar la tableta. El medicamento debe tomarse cada día a la misma hora.

Terapia adicional

El medicamento Olmesartad Trio 20 mg/5 mg/12,5 mg puede utilizarse en pacientes cuya presión arterial no está suficientemente controlada con olmesartán medoxomilo 20 mg y amlodipino 5 mg en forma de combinación de dos componentes.

El medicamento Olmesartad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg puede utilizarse en pacientes cuya presión arterial no está suficientemente controlada con olmesartán medoxomilo 40 mg y amlodipino 10 mg en forma de combinación de dos componentes.

Antes de pasar a la combinación de tres componentes, se recomienda una titulación progresiva de las dosis de los componentes individuales. Si clínicamente es adecuado, puede considerarse el cambio directo de una combinación de dos componentes a una combinación de tres componentes.

Sustitución terapéutica

Los pacientes que están tomando dosis estables de olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida como medicamento de dos componentes (olmesartán medoxomilo y amlodipino, u olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida) y un medicamento de un solo componente (hidroclorotiazida o amlodipino), pueden cambiar al medicamento Olmesartad Trio que contenga las mismas dosis de los componentes.

La dosis máxima del medicamento Olmesartad Trio es de 40 mg/10 mg/25 mg una vez al día.

Pacientes de edad avanzada (65 años o más)

Se recomienda administrar el medicamento con precaución a los pacientes de edad avanzada, controlando con mayor frecuencia la presión arterial, especialmente cuando se administra la dosis máxima de Olmesartad Trio 40 mg/10 mg/12,5 mg al día.

Debe tenerse precaución al aumentar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

La información sobre el uso del medicamento Olmesartad Trio en pacientes de 75 años o más es muy limitada. Se requiere extrema precaución, incluyendo un monitoreo más frecuente de la presión arterial.

Alteraciones de la función renal

La dosis máxima para pacientes con alteraciones renales leves a moderadas (clearance de creatinina 30–60 ml/min) es de 20 mg/5 mg/12,5 mg al día, debido a la experiencia limitada con la dosis de 40 mg de olmesartán medoxomilo en este grupo de pacientes.

Se recomienda controlar la concentración sérica de potasio y creatinina en pacientes con alteraciones renales moderadas.

El medicamento Olmesartad Trio está contraindicado en pacientes con alteraciones renales graves (clearance de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones «Propiedades farmacológicas», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Olmesartad Trio debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas leves (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

En pacientes con alteraciones hepáticas moderadas, la dosis máxima no debe exceder de 20 mg/5 mg/12,5 mg una vez al día. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal en pacientes con alteraciones hepáticas.

Como ocurre con todos los antagonistas del calcio, en pacientes con disfunción hepática se prolonga el tiempo de semivida del amlodipino; no se han establecido recomendaciones específicas de dosificación. Por lo tanto, el medicamento Olmesartad Trio debe administrarse con precaución a estos pacientes. La farmacocinética del amlodipino no ha sido estudiada en pacientes con alteraciones hepáticas graves. El tratamiento con amlodipino en pacientes con alteraciones hepáticas graves debe iniciarse con la dosis más baja y aumentarse lentamente.

El uso del medicamento Olmesartad Trio está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves, colestasis u obstrucción biliar (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes pediátricos

El medicamento Olmesartad Trio no se recomienda para su uso en niños y adolescentes (menores de 18 años) debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosis.

Síntomas

La dosis máxima del medicamento Olmesartad Trio es de 40 mg/10 mg/25 mg una vez al día. No existe información sobre sobredosis del medicamento Olmesartad Trio en seres humanos. El efecto más probable de la sobredosis es la hipotensión arterial.

El efecto más probable de la sobredosis de olmesartán medoxomilo es la hipotensión arterial y taquicardia; puede observarse bradicardia si se produce una estimulación parasimpática (vagal).

La sobredosis de amlodipino puede provocar una vasodilatación periférica excesiva con marcada hipotensión arterial y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han notificado casos de hipotensión arterial sistémica grave y potencialmente prolongada, incluyendo shock con resultado fatal.

Rara vez se han notificado casos de edema pulmonar no cardiogénico como consecuencia de la sobredosis de amlodipino, que puede presentarse con inicio retardado (24–48 horas después de la ingestión) y que puede requerir ventilación artificial. Las primeras medidas de reanimación (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían considerarse factores desencadenantes.

La sobredosis de hidroclorotiazida se asocia con alteraciones del equilibrio electrolítico (hipokalemia, hipocloremia) y deshidratación debido a un diuresis excesiva.

Los síntomas más comunes de sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipokalemia puede provocar calambres musculares y/o arritmias cardíacas graves, especialmente si se está tomando digoxina u otros medicamentos antiarrítmicos.

Tratamiento

En caso de sobredosis del medicamento Olmesartad Trio, el tratamiento será sintomático y de soporte, y dependerá del tiempo transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas.

Si la ingestión fue reciente, puede considerarse el lavado gástrico. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingestión de amlodipino reduce significativamente su absorción.

La hipotensión arterial clínicamente significativa provocada por sobredosis del medicamento Olmesartad Trio requiere un soporte activo del sistema cardiovascular: control cuidadoso de la función cardíaca y pulmonar, colocación del paciente en posición horizontal con las extremidades inferiores elevadas, control del volumen sanguíneo circulante y del diuresis. Un vasoconstrictor puede ser útil para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre que no existan contraindicaciones para su uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser útil para revertir el efecto del bloqueo de los canales del calcio.

Se debe controlar frecuentemente los electrolitos séricos y la creatinina. Si aparece hipotensión arterial, el paciente debe mantenerse en posición supina y recibir terapia de reemplazo con soluciones salinas.

Debido a que el amlodipino se une intensamente a las proteínas plasmáticas, la diálisis puede no ser útil.

No se ha establecido el grado de eliminación del olmesartán y la hidroclorotiazida mediante hemodiálisis.

Efectos adversos

La seguridad del uso del medicamento Olmestad Trio fue estudiada en ensayos clínicos con la participación de 7826 pacientes que utilizaron olmesartán medoxomilo en combinación con amlodipino e hidroclorotiazida.

Los efectos adversos observados durante los estudios clínicos y los estudios poscomercialización sobre seguridad, así como los efectos adversos notificados espontáneamente, se presentan en la Tabla 1 a continuación para el medicamento Olmestad Trio, así como para sus componentes individuales: olmesartán medoxomilo, amlodipino e hidroclorotiazida, basándose en el perfil de seguridad conocido de cada componente individual.

Durante el tratamiento con Olmestad Trio, los efectos adversos notificados con mayor frecuencia son: edema periférico, cefalea y vértigo.

Para indicar la frecuencia de aparición de los efectos adversos se utilizó la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), muy raros (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1
Descripción de los efectos adversos para el medicamento Olmestad Trio y sus componentes individuales

MedDRA Órganos y sistemas	Efecto adverso	Frecuencia
		Olmesartán + Amlodipino + Hidroclorotiazida	Olmesartán	Amlodipino	Hidroclorotiazida
Infecciones e infestaciones	Infecciones de las vías respiratorias superiores	Frecuente
	Nasofaringitis	Frecuente
	Infecciones del tracto urinario	Frecuente	Frecuente
	Sialoadenitis				Raro
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos)	Cáncer de piel no melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas)				Frecuencia desconocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia			Muy raro	Raro
	Trombocitopenia		Infrecuente	Muy raro	Raro
	Supresión de la médula ósea				Raro
	Neutropenia / Agranulocitosis				Raro
	Anemia hemolítica				Raro
	Anemia aplásica				Raro
Trastornos del sistema inmunitario	Reacción anafiláctica		Infrecuente
	Hipersensibilidad al fármaco			Muy raro
Trastornos de la nutrición y de la absorción	Hipercalemia	Infrecuente	Raro
	Hipocalemia	Infrecuente			Frecuente
	Anorexia				Infrecuente
	Glucosuria				Frecuente
	Hipercalcemia				Frecuente
	Hiperglucemia			Muy raro	Frecuente
	Hipomagnesemia				Frecuente
	Hiponatremia				Frecuente
	Hipocloremia				Frecuente
	Hipertrigliceridemia		Frecuente		Muy frecuente
	Hipercolesterolemia				Muy frecuente
	Hiperuricemia		Frecuente		Muy frecuente
	Alcalosis hipoclorémica				Muy raro
	Hiperoamilasemia				Frecuente
Trastornos del sistema endocrino	Síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH)				Frecuencia desconocida
Trastornos psiquiátricos	Confusión			Raro	Frecuente
	Depresión			Infrecuente	Raro
	Apatía				Raro
	Irritabilidad			Infrecuente
	Estado de excitación				Raro
	Cambios del estado de ánimo (incluida ansiedad)			Infrecuente
	Alteraciones del sueño (incluido insomnio)			Infrecuente	Raro
Trastornos del sistema nervioso	Vertigo	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Cefalea	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Raro
	Vertigo postural	Infrecuente
	Pérdida de conciencia	Infrecuente
	Disgeusia			Infrecuente
	Hipertonía			Muy raro
	Hipoestesia			Infrecuente
	Parastesia			Infrecuente	Raro
	Neuropatía periférica			Muy raro
	Somnolencia			Frecuente
	Pérdida de conciencia			Infrecuente
	Convulsiones				Raro
	Pérdida de apetito				Infrecuente
	Tremor			Infrecuente
	Trastornos extrapiramidales			Frecuencia desconocida
Trastornos de la vista	Alteración de la visión (incluida diplopía, visión borrosa)			Frecuente	Raro
	Disminución de la secreción lagrimal				Raro
	Agravamiento de la miopía				Infrecuente
	Xantopsia				Raro
	Miopía aguda, glaucoma agudo de ángulo cerrado (ver sección «Precauciones de uso»)				Frecuencia desconocida
	Exudado coroideo				Frecuencia desconocida
Trastornos del oído y del laberinto	Vertigo	Infrecuente	Infrecuente		Raro
	Zumbidos			Infrecuente
Trastornos cardíacos	Palpitaciones	Frecuente		Frecuente
	Taquicardia	Infrecuente
	Infarto de miocardio			Muy raro
	Arritmia (incluida bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular)			Infrecuente	Raro
	Angina de pecho		Infrecuente	Infrecuente, incluido empeoramiento de la angina
Trastornos vasculares	Hipotensión arterial	Frecuente	Raro	Infrecuente
	Bochornos	Infrecuente		Frecuente
	Hipotensión ortostática				Infrecuente
	Vasculitis (incluida necrotizante)			Muy raro	Raro
	Trombosis				Raro
	Embolia				Raro
Trastornos del sistema respiratorio, torácico y mediastínico	Tos	Infrecuente	Frecuente	Infrecuente
	Bronquitis		Frecuente
	Disnea			Frecuente	Raro
	Faringitis		Frecuente
	Rinitis		Frecuente	Infrecuente
	Neumonía intersticial aguda				Raro
	Distress respiratorio				Infrecuente
	Edema pulmonar				Raro
	Síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA)				Muy raro
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Frecuente	Frecuente		Frecuente
	Náuseas	Frecuente	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Estreñimiento	Frecuente			Frecuente
	Sequedad bucal	Infrecuente		Infrecuente
	Dolor abdominal		Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Alteración intestinal (incluido estreñimiento y diarrea)			Frecuente
	Meteorismo				Frecuente
	Indigestión		Frecuente	Frecuente
	Gastritis			Muy raro
	Irritación gástrica				Frecuente
	Gastroenteritis		Frecuente
	Hiperplasia gingival			Muy raro
	Obstrucción intestinal paralítica				Muy raro
	Pancreatitis			Muy raro	Raro
	Vómitos		Infrecuente	Infrecuente	Frecuente
	Enteropatía tipo sprue (ver sección «Precauciones de uso»)		Muy raro
Trastornos hepáticos y de la vía biliar	Hepatitis			Muy raro
	Ictericia (ictericia colestásica)			Muy raro	Raro
	Colecistitis aguda				Raro
	Hepatitis autoinmune*		Frecuencia desconocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia			Infrecuente
	Angioedema		Raro	Muy raro
	Dermatitis alérgica		Infrecuente
	Eritema multiforme			Muy raro
	Eritema				Infrecuente
	Reacciones tipo erupción cutánea del lupus eritematoso sistémico				Raro
	Exantema		Infrecuente	Infrecuente
	Dermatitis exfoliativa			Muy raro
	Hiperhidrosis			Infrecuente
	Fotosensibilidad			Muy raro	Infrecuente
	Prurito		Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
	Púrpura			Infrecuente	Infrecuente
	Edema de angioedema			Muy raro
	Erupción cutánea		Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
	Agravamiento de la forma cutánea del lupus eritematoso sistémico				Raro
	Necrólisis epidérmica tóxica			Frecuencia desconocida	Raro
	Cambio de color de la piel			Infrecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson			Muy raro
	Urticaria		Infrecuente	Infrecuente	Infrecuente
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Calambres musculares	Frecuente	Raro	Frecuente
	Hinchazón articular	Frecuente
	Debilidad muscular	Infrecuente			Raro
	Hinchazón de las pantorrillas			Frecuente
	Artalgia			Infrecuente
	Artritis		Frecuente
	Dolor de espalda		Frecuente	Infrecuente
	Parálisis				Raro
	Mialgia		Infrecuente	Infrecuente
	Dolor óseo		Frecuente
Trastornos renales y urinarios	Polaciuria	Frecuente
	Aumento de la frecuencia urinaria			Infrecuente
	Insuficiencia renal aguda		Raro
	Hematuria		Frecuente
	Alteración de la micción			Infrecuente
	Nicturia			Infrecuente
	Nefritis intersticial				Raro
	Insuficiencia renal		Raro		Raro
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	Trastorno de la erección	Infrecuente		Infrecuente	Infrecuente
	Ginecomastia			Infrecuente
Trastornos generales	Astenia	Frecuente	Infrecuente	Frecuente
	Edema periférico	Frecuente	Frecuente
	Cansancio	Frecuente	Frecuente	Frecuente
	Dolor torácico		Frecuente	Infrecuente
	Fiebre				Raro
	Síntomas tipo gripe		Frecuente
	Somnolencia		Raro
	Ansiedad		Infrecuente	Infrecuente
	Hinchazón			Muy frecuente
	Dolor		Frecuente	Infrecuente
	Hinchazón facial		Infrecuente
Datos de laboratorio e instrumentales	Aumento de los niveles de creatinina en sangre	Frecuente	Raro		Frecuente
	Aumento de los niveles de urea en sangre	Frecuente	Frecuente		Frecuente
	Aumento de los niveles de ácido úrico en sangre	Frecuente
	Disminución de los niveles de potasio en sangre	Infrecuente
	Aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa en sangre	Infrecuente
	Aumento de la actividad de la alanina aminotransferasa	Infrecuente
	Aumento de la actividad de la aspartato aminotransferasa	Infrecuente
	Aumento de enzimas hepáticas		Frecuente	Muy raro (en su mayoría en contexto de colestasis)
	Aumento de la creatinfosfocinasa en sangre		Frecuente
	Disminución del peso corporal			Infrecuente
	Aumento del peso corporal			Infrecuente

*Durante el período poscomercialización se han notificado casos de hepatitis autoinmune con un período de latencia de varios meses a años, que fueron reversibles tras la suspensión del olmesartán (olmesartan).

Se han notificado varios casos de rabdomiólisis temporalmente asociados con el uso de bloqueantes del receptor de la angiotensina II. En pacientes que recibieron amlodipino se han notificado varios casos de aparición de síndrome extrapiramidal.

Cáncer de piel no melanoma

Los resultados de estudios farmacoepidemiológicos han mostrado un riesgo aumentado de cáncer de piel no melanoma asociado con la dosis acumulada de hidroclorotiazida (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos o conocidas por la experiencia poscomercialización con la combinación fija de olmesartán medoxomilo y amlodipino, pero que no se notificaron con el medicamento Olmestad Trío, con la monoterapia de olmesartán medoxomilo o con la monoterapia de amlodipino, o que se notificaron con mayor frecuencia con la combinación doble, se presentan en la Tabla 2.

Descripción de reacciones adversas individuales

Se han notificado casos de exudado coroideo con defecto del campo visual tras el uso de diuréticos tiazídicos y análogos a las tiazidas.

Tabla 2

Combinación de olmesartán medoxomilo y amlodipino

Órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario	raramente	hipersensibilidad al medicamento
Del sistema digestivo	infrecuente	dolor en la parte superior del abdomen
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	infrecuente	disminución del libido
Alteraciones generales	frecuente	edema de los tejidos blandos
	infrecuente	somnolencia
Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo	infrecuente	dolor en las extremidades

Las siguientes reacciones adversas se refieren a los estudios clínicos y al uso poscomercialización de las combinaciones fijas de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, y no se refieren al uso del medicamento Olmestad Trio, a la monoterapia con olmesartán medoxomilo o hidroclorotiazida, ni indican una frecuencia mayor de reacciones adversas con la combinación de ambos componentes (ver tabla 3).

Tabla 3

Combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida

Órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Alteraciones neurológicas	raras	alteración de la conciencia (pérdida de conciencia)
De la piel y del tejido subcutáneo	no frecuentes	eccema
Del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo	no frecuentes	dolor en las extremidades
Datos de laboratorio e instrumentales	raras	disminución leve de los valores medios de hemoglobina y hematocrito

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

STADA Arzneimittel AG (fabricación de lotes).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Stadachstrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Alemania.