Олместад трио

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ОЛМЕСТАД ТРИО (OLMESTAD TRIO)

Состав:

Действующие вещества: олмесартана медоксомил/амлодипина бецилат/гидрохлоротиазид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит олмесартана медоксомила 20 мг, амлодипина бецилата 6,935 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг; или олмесартана медоксомила 40 мг, амлодипина бецилата 13,87 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон (тип А), диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, лактоза моногидрат;

Оболочка таблетки: Опадрай ІІ розовый 31F270001 или Опадрай ІІ розовый 31F240019, вода очищенная. Опадрай ІІ розовый 31F270001 или Опадрай ІІ розовый 31F240019 состоит из: гипромеллозы, лактозы моногидрата, макрогола, диоксида титана (Е 171), оксида железа желтого (Е 172), оксида железа красного (Е 172), оксида железа черного (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

для дозировки 20 мг/5 мг/12,5 мг: светло-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

для дозировки 40 мг/10 мг/12,5 мг: серовато-красные круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II в комбинации с другими препаратами. Олмесартан медоксомил, амлодипин и гидрохлоротиазид. Код АТХ C09D X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Олместад Тріо – это комбинированный лекарственный препарат, в состав которого входит олмесартан медоксомил – антагонист рецепторов ангиотензина II, амлодипин бецилат – блокатор кальциевых каналов и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация этих компонентов оказывает дополнительный антигипертензивный эффект, снижая артериальное давление в большей степени, чем каждое действующее вещество по отдельности.

Олмесартан медоксомил

Олмесартан медоксомил – это пероральный активный, селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играет важную роль в патофизиологии артериальной гипертензии. Влияние ангиотензина II включает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердца и почечную реабсорбцию натрия. Олмесартан блокирует сосудосуживающий и альдостеронсекретирующий эффект ангиотензина II, блокируя его связывание с рецептором АТ1 в тканях, включая гладкую мускулатуру сосудов и надпочечники. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов ангиотензина II (AT1) с помощью олмесартана приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

У пациентов с артериальной гипертензией олмесартан медоксомил обеспечивает стойкое снижение артериального давления, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффекта «первой дозы»), тахифилаксии при длительном применении и рикошетной артериальной гипертензии после внезапной отмены препарата выявлено не было.

При применении олмесартана медоксомила пациентам с артериальной гипертензией 1 раз в сутки происходит эффективное и постепенное снижение артериального давления в течение 24-часового интервала между приемами. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, как и при его применении 2 раза в сутки в той же суточной дозе.

При непрерывном лечении максимальное снижение артериального давления достигается через 8 недель после начала лечения, при этом существенный антигипертензивный эффект наблюдается уже через 2 недели лечения.

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана для профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP), проведенное с участием 4447 пациентов с диабетом 2 типа с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум одним дополнительным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, проводилось с целью выяснения, может ли терапия олмесартаном замедлить появление микроальбуминурии. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА).

В первичной конечной точке исследования было продемонстрировано значительное снижение риска по времени появления микроальбуминурии при применении олмесартана. После коррекции различий в показателях артериального давления это снижение риска перестало быть статистически значимым. У 8,2 % (178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8 % (210 из 2139) пациентов группы плацебо развилась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые события были зафиксированы у 96 пациентов (4,3 %), принимавших олмесартан, и у 94 пациентов (4,2 %), получавших плацебо. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 пациентов (0,7 %) и 3 пациента (0,1 %)), несмотря на схожую частоту возникновения инсульта без летального исхода (14 пациентов (0,6 %) и 8 пациентов (0,4 %)), инфаркта миокарда без летального исхода (17 пациентов (0,8 %) и 26 пациентов (1,2 %)) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями (11 пациентов (0,5 %) и 12 пациентов (0,5 %)). Общая смертность в группе олмесартана была выше (26 пациентов (1,2 %) и 15 пациентов (0,7 %)), главным образом за счет более высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов в Японии и Китае с диабетом 2 типа и явно выраженной нефропатией. В течение среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо дополнительно к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения сывороточного креатинина, почечная недостаточность в терминальной стадии, смерть от всех причин) была достигнута у 116 пациентов группы олмесартана (41,1 %) и у 129 пациентов группы плацебо (45,4 %).

(HR 0,97 (95 % доверительный интервал (ДИ) от 0,75 до 1,24); p = 0,791). Вторичная объединенная сердечно-сосудистая конечная точка была достигнута у 40 пациентов, принимавших олмесартан (14,2 %), и у 53 пациентов, получавших плацебо (18,7 %). Эта объединенная сердечно-сосудистая конечная точка включала смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5 %) пациентов, принимавших олмесартан, и у 3 (1,1 %) пациентов, получавших плацебо; общий показатель смертности составил 19 (6,7 %) и 20 (7,0 %), инсульт без летального исхода – 8 (2,8 %) и 11 (3,9 %), инфаркт миокарда без летального исхода – 3 (1,1 %) и 7 (2,5 %) соответственно.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав препарата, является блокатором кальциевых каналов и ингибирует трансмембранный перенос ионов кальция через потенциалзависимые каналы L-типа в сердце и гладкой мускулатуре. Экспериментальные данные свидетельствуют, что амлодипин взаимодействует как с участками связывания дигидропиридина, так и с другими участками. Амлодипин обладает относительной васоселективностью и больше влияет на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Гипотензивный эффект амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки артерий, что способствует уменьшению периферического сопротивления сосудов и, следовательно, – снижению артериального давления.

При артериальной гипертензии амлодипин вызывает длительное снижение артериального давления, зависящее от дозы. Развитие артериальной гипотензии после приема первой дозы, признаки тахифилаксии при длительном лечении или рецидив артериальной гипертензии после прекращения лечения не отмечались.

После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин обеспечивает эффективное снижение артериального давления в положении пациента лежа, сидя и стоя. Длительное применение амлодипина не связано с существенными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах уменьшал сопротивление почечных сосудов и повышал скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и эффективную скорость потока плазмы крови в почках, не изменяя фильтрационной фракции и не провоцируя развитие протеинурии.

В исследованиях гемодинамики у пациентов с сердечной недостаточностью, а также в клинических исследованиях со стресс-тестом при сердечной недостаточности (классы II – IV по NYHA) амлодипин не ухудшал состояние участников исследования, оцениваемое по переносимости нагрузок, фракции выброса левого желудочка, а также по клиническим признакам и симптомам.

В плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE) с участием пациентов с сердечной недостаточностью (классы III – IV по NYHA), которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, было показано, что амлодипин не увеличивает риск летального исхода или объединенного риска смертности и заболеваемости у пациентов с сердечной недостаточностью.

В последующем длительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) амлодипина с участием пациентов с сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) без клинических симптомов или объективных данных, свидетельствующих об ишемической болезни сердца, при лечении ингибиторами АПФ, препаратами наперстянки и диуретиками в постоянных дозах амлодипин не влиял на общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в частности. В данной группе пациентов отмечалось увеличение случаев развития отека легких, связанное с приемом амлодипина, однако статистически значимых различий частоты ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с группой плацебо не наблюдалось.

Для сравнения терапии новых лекарственных препаратов было проведено двойное слепое рандомизированное исследование заболеваемости и смертности под названием «Исследование применения антигипертензивной и липидснижающей терапии для профилактики инфаркта миокарда» (ALLHAT): амлодипин в дозе 2,5–10 мг в сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл в дозе 10–40 мг в сутки (ингибитор АПФ) как терапия первой линии и тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–25 мг в сутки при артериальной гипертензии от легкой до средней степени тяжести.

Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), например перенесенные ранее инфаркт миокарда или инсульт (более 6 месяцев до отбора) или наличие других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротической природы (всего 51,5 %), диабет 2 типа (36,1 %), уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофия левого желудочка, диагностированная с помощью электрокардиографии или эхокардиографии (20,9 %), курение в настоящее время (21,9 %).

Первичной конечной точкой исследования было сочетание ИБС с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. Значимых различий по первичной конечной точке исследования между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: ОР 0,98 95 % ДИ от 0,90 до 1,07; р = 0,65. Что касается вторичных конечных точек исследования, частота развития сердечной недостаточности (компонент объединенной конечной точки сердечно-сосудистого заболевания) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % и 7,7 %, ОР 1,38, 95 % ДИ от 1,25 до 1,52; p < 0,001). Однако значимых различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не было (ОР 0,96 95 % ДИ от 0,89 до 1,02; p = 0,20).

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид – это диуретическое средство тиазидового ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая экскрецию натрия и хлорида (приблизительно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, в результате чего повышается активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличиваются потери калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в сыворотке крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредована ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II потери калия с мочой под действием тиазидных диуретиков могут снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 часа после приема, максимальный эффект достигается примерно через 4 часа, а действие сохраняется в течение 6–12 часов.

По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность

В 12-недельном двойном слепом рандомизированном исследовании параллельных групп с участием 2492 пациентов (67 % – пациенты европеоидной расы) было показано, что лечение препаратом Олместад Тріо приводит к большему снижению диастолического и систолического артериального давления, чем лечение одной из таких двойных комбинаций: олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг и амлодипин 10 мг плюс гидрохлоротиазид 25 мг.

Дополнительный эффект снижения артериального давления в результате применения препарата Олместад Тріо по сравнению с аналогичными двойными комбинациями составил для диастолического артериального давления в положении пациента сидя от -3,8 до -6,7 мм рт. ст. и для систолического артериального давления в положении пациента сидя от -7,1 до -9,6 мм рт. ст. и произошел в течение первых 2 недель.

Доля пациентов, достигших уровня артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. для недиабетических пациентов и < 130/80 мм рт. ст. для больных сахарным диабетом), на 12 неделе колебалась от 34,9 % до 46,6 % в группах двойной комбинированной терапии по сравнению с 64,3 % в группе Олместад Тріо.

Во время второго двойного слепого рандомизированного параллельного исследования с участием 2690 пациентов (99,9 % – пациенты европеоидной расы) лечение препаратом Олместад Тріо показало значительное снижение диастолического и систолического артериального давления по сравнению с такими двойными комбинациями: олмесартан медоксомил 20 мг плюс амлодипин 5 мг, олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 5 мг и олмесартан медоксомил 40 мг плюс амлодипин 10 мг – после 10 недель лечения.

Дополнительный эффект снижения артериального давления в результате применения препарата Олместад Тріо по сравнению с соответствующими двойными комбинациями составил для диастолического артериального давления в положении пациента сидя от -1,3 до -1,9 мм рт. ст. и для систолического артериального давления в положении пациента сидя от -2,7 до -4,9 мм рт. ст.

Доля пациентов, достигших уровня артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. для недиабетических пациентов и < 130/80 мм рт. ст. для больных сахарным диабетом), на 10 неделе варьировалась от 42,7 % до 49,6 % в группах комбинированной терапии по сравнению с 52,4 % до 58,8 % в группе Олместад Тріо.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 808 пациентов (99,9 % – пациенты европеоидной расы) с недостаточно контролируемым артериальным давлением после 8-недельной терапии двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг лечение препаратом Олместад Тріо показало значительное дополнительное снижение артериального давления в положении сидя (-1,8/-1,0 мм рт. ст.) при лечении препаратом Олместад Тріо 40 мг/10 мг/12,5 мг и статистически значимое снижение артериального давления в положении сидя (-3,6/-2,8 мм рт. ст.) при лечении препаратом Олместад Тріо по сравнению с двойной комбинацией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг.

Лечение препаратом Олместад Тріо в тройной комбинированной терапии дало статистически значимо больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг (41,3 % против 24,2 %); лечение препаратом Олместад Тріо 40 мг/10 мг/12,5 мг в тройной комбинированной терапии дало численно больший процент пациентов, достигших уровня артериального давления, по сравнению с двойной комбинированной терапией олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг (29,5 % против 24,2 %) у пациентов, недостаточно контролируемых с помощью двойной комбинированной терапии.

Антигипертензивный эффект препарата Олместад Тріо был аналогичным независимо от возраста и пола пациента и был подобным у пациентов с сахарным диабетом и без него.

Другая информация

Совместное применение ингибиторов АПФ и БРА было исследовано в двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или диабетом 2 типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D представляло собой исследование, проведенное с участием пациентов с диабетом 2 типа и диабетической нефропатией. Исследования не выявили значимого благоприятного влияния на исход почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией повысился риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая схожесть фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и БРА. Таким образом, совместное применение ингибиторов АПФ и БРА противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) представляло собой исследование, проведенное с целью выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или обоими заболеваниями. Данное исследование было прекращено раньше из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и возникновение инсульта были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо, и сообщения о побочных реакциях, включая серьезные (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек), были чаще в группе, принимавшей алискирен, чем в группе, принимавшей плацебо.

Фармакокинетика.

Одновременное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев.

После перорального применения лекарственного средства Олместад Тріо у здоровых взрослых добровольцев максимальная концентрация (Сmax) олмесартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в плазме крови составляет примерно 1,5–3 часа, 6–8 часов и 1,5–2 часа соответственно. Скорость и степень всасывания олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида такие же, как и при применении двойной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина вместе с однокомпонентной таблеткой гидрохлоротиазида или при применении двойной фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида вместе с однокомпонентной таблеткой амлодипина с такими же дозами. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Олмесартан медоксомил

Всасывание и распределение

Олмесартан медоксомил – это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время всасывания в желудочно-кишечном тракте. В плазме крови или в продуктах выведения не превращенный олмесартан медоксомил или боковая цепь медоксомильной группы не обнаруживаются. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана в форме таблеток составляла 25,6 %.

Средняя Сmax олмесартана в плазме крови достигается примерно через 2 часа после перорального применения. Концентрация олмесартана в плазме крови увеличивается примерно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Пища оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартан медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено.

Олмесартан активно связывается с белками крови (99,7 %), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами, которые активно связываются с белками крови, достаточно низкий, подтверждением этого является отсутствие такого взаимодействия между олмесартаном медоксомилом и варфарином. Олмесартан незначительно связывается с клетками крови. Средний объем распределения после внутривенного применения низкий (16–29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс олмесартана обычно составляет 1,3 л/час (коэффициент вариации 19 %) и относительно невелик по сравнению с печеночным кровотоком (примерно 90 л/час). После перорального применения 14С-меченного олмесартана медоксомила 10–16 % радиоактивности выводилось с мочой (в основном в течение 24 часов после применения), остаток восстановленной радиоактивности выводился с фекалиями. На основании системной доступности (25,6 %) можно рассчитать, что почками выводится примерно 40 % олмесартана, а гепатобилиарной системой – 60 %. Вся восстановленная радиоактивность была отнесена к олмесартану. Других значимых метаболитов найдено не было. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится с желчью, его применение пациентам с билиарной обструкцией противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терминальный период полувыведения олмесартана после многократного перорального применения колеблется от 10 до 15 часов. Состояние равновесия достигается после первых нескольких доз, а после 14 дней многократного применения дальнейшей кумуляции не наблюдается. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/час независимо от дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственное средство Колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению Cmax на 28 % и к снижению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 39 % для олмесартана. Меньшее влияние, снижение Cmax и AUC на 4 % и 15 % соответственно наблюдалось, когда олмесартан медоксомил применяли за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида. Период полувыведения олмесартана снижался на 50–52 % независимо от того, назначались препараты совместно или прием олмесартана проводился за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Всасывание и распределение

После перорального применения терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается, Cmax в крови достигается через 6–12 часов после приема. Абсолютная биодоступность оценивается в пределах 64–80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5 % циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Всасывание амлодипина не зависит от сопутствующего приема пищи.

Метаболизм и выведение

Конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 35–50 часов и соответствует одной суточной дозе.

Амлодипин быстро метаболизируется печенью до неактивных метаболитов, 10 % исходного соединения и 60 % метаболитов выводятся с мочой.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После перорального применения олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида в комбинации среднее время достижения Cmax гидрохлоротиазида составляет 1,5−2 часа. Гидрохлоротиазид – это 68 % белка, связанного в плазме крови, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После применения внутрь примерно 60 % дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 часов. Почечный клиренс составляет примерно 250–300 мл/мин. Конечный период полувыведения – примерно 10–15 часов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста (возрастом от 65 лет)

Доказано, что при артериальной гипертензии AUC олмесартана в состоянии равновесия у пациентов пожилого возраста (65 – 75 лет) и старческого возраста (возрастом от 75 лет) увеличивается примерно на 35 % и на 44 % соответственно по сравнению с пациентами младшего возраста (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Частично это можно объяснить средним снижением функции почек, зависящим от возраста в данной группе пациентов. Однако для пациентов пожилого возраста рекомендуется тот же режим дозирования, что и для других пациентов, но при этом следует с осторожностью повышать дозу препарата.

Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и у молодых пациентов одинаково. У больных пожилого возраста наблюдается тенденция к уменьшению клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC и продолжительности периода полувыведения. Повышение AUC и продолжительность периода полувыведения у больных с застойной сердечной недостаточностью соответствовали прогнозам для больных этой возрастной группы (см. раздел «Особенности применения»).

Ограниченные данные позволяют предположить, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижается у пациентов пожилого возраста (в том числе с артериальной гипертензией) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представить результаты исследований с препаратом Олместад Тріо во всех подгруппах педиатрического населения с эссенциальной гипертензией.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62 %, 82 % и 179 % выше, чем у здоровых добровольцев. Период полувыведения гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов, проходящих гемодиализ, не изучена.

Амлодипин значительно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде. Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируется со степенью нарушения функции почек. Таким больным амлодипин можно назначать в обычных дозах. Амлодипин не выводится с помощью диализа.

Период полувыведения гидрохлоротиазида увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени

После однократного перорального применения значения AUC олмесартана были соответственно на 6 % и на 65 % выше у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 часа после применения у здоровых добровольцев, у больных с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени составляла 0,26 %, 0,34 % и 0,41 % соответственно.

После повторного применения лекарственного средства средняя AUC олмесартана у больных с нарушениями функции печени средней степени тяжести была на 65 % выше, чем у здоровых добровольцев. Средние значения Сmax олмесартана у больных с нарушениями функции печени и здоровых добровольцев были подобны (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Клинические данные по применению амлодипина пациентам с нарушениями функции печени очень ограничены. У больных с нарушениями функции печени наблюдается снижение клиренса амлодипина и удлинение периода полувыведения, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60 % (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность существенно не влияет на фармакокинетику гидрохлоротиазида.

Доклинические данные по безопасности

Повторное исследование токсичности доз у крыс показало, что комбинированное введение олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида не усиливает никаких ранее зарегистрированных и существующих токсических явлений отдельных компонентов, а также не вызывает никакой новой токсичности. Также не наблюдалось никаких токсикологических синергических эффектов.

Никаких дополнительных исследований по мутагенности, канцерогенности и токсичности в отношении репродуктивной активности для препарата Олместад Тріо не проводилось ввиду понятного профиля безопасности отдельных активных элементов.

Олмесартан медоксомил

В исследованиях хронической токсичности на крысах и собаках эффекты олмесартана медоксомила были схожи с таковыми других антагонистов рецепторов AT1 и ингибиторов АПФ: повышение уровня мочевины (BUN) и креатинина в крови, снижение массы сердца, снижение эритроцитарных параметров (концентрация эритроцитов и гемоглобина, гематокрит), гистологические признаки поражения почек (регенеративные повреждения почечного эпителия, утолщение базальной мембраны, расширение канальцев). Эти побочные действия, вызванные фармакологическим действием олмесартана медоксомила, наблюдались также в доклинических исследованиях с другими антагонистами рецептора AT1 и ингибиторами АПФ и могут быть уменьшены путем добавления хлорида натрия внутрь.

Подобно другим антагонистам рецептора AT1, олмесартан медоксомил увеличивает частоту хромосомных разрывов в культуре клеток in vitro. Соответствующий эффект не наблюдался в нескольких исследованиях in vivo, где олмесартан медоксомил применяли в очень высоких дозах, до 2000 мг/кг, внутрь. В целом данные всестороннего исследования на генотоксичность говорят о том, что генотоксическое действие олмесартана при клиническом применении маловероятно.

Не было выявлено канцерогенного влияния олмесартана медоксомила у крыс и трансгенных мышей.

В исследованиях репродуктивной токсичности у крыс олмесартан медоксомил не влиял на фертильность и не оказывал тератогенного действия. Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, после экспозиции олмесартану медоксомилу выживаемость потомства была снижена, а у самок, получавших препарат на поздних сроках беременности и во время лактации, отмечалась дилатация почечных лоханок. Не было выявлено фетотоксического влияния у кроликов.

Амлодипин

Репродуктивная токсичность

Исследования репродуктивной функции на крысах и мышах выявили задержку наступления родов, увеличение времени родов и снижение выживаемости потомства при приеме доз, примерно в 50 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу для человека, основанную на расчете на 1 кг массы тела (мг/кг).

Нарушения фертильности

Влияния на фертильность у крыс, получавших амлодипин (самцы в течение 64 дней, самки за 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг/кг/сут (что в 8 раз (масса тела пациента равна 50 кг) превышает максимально рекомендованную дозу для человека, составляющую 10 мг в пересчете на мг/м2), выявлено не было. В ходе другого исследования, в котором самцы крыс получали амлодипин бецилат в течение 30 дней в дозах, сопоставимых с дозой для человека в пересчете на мг/кг, было отмечено снижение концентрации фолликулостимулирующего гормона и тестостерона в плазме крови, а также снижение плотности спермы, уменьшение количества зрелых сперматид и клеток Сертоли.

Канцерогенез, мутагенез

Испытания на крысах и мышах, получавших лечение амлодипином с пищей в течение двух лет в концентрациях, рассчитанных для воспроизведения суточных дозировок 0,5 мг/кг/сут, 1,25 мг/кг/сут и 2,5 мг/кг/сут, не выявили признаков канцерогенности. Наивысшая доза (для мышей эквивалентна максимальной рекомендованной дозе 10 мг в пересчете на мг/м2, а для крыс – в два раза выше максимальной рекомендованной дозы) была близка к максимальной переносимой дозе для мышей, но не для крыс.

Исследования мутагенности не выявили связанных с препаратом эффектов на уровне генов или хромосом.

Гидрохлоротиазид

Немеланомный рак кожи

По доступным данным эпидемиологических исследований, существует кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Зафиксировано 71533 случая базальноклеточного рака кожи и 8629 случаев плоскоклеточного рака кожи в исследовании с участием 1430833 и 172462 человек соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивно) было связано с скорректированным коэффициентом риска 1,29 (95 % ДИ: 1,23–1,35) для базальноклеточного рака кожи и 3,98 (95 % ДИ: 3,68–4,31) для плоскоклеточного рака кожи. Наблюдался четкий эффект кумулятивной дозы как при базальноклеточном раке кожи, так и при плоскоклеточном раке кожи. Другое исследование показало возможную связь между возникновением рака губ (плоскоклеточный рак кожи) и экспозицией гидрохлоротиазиду: 633 случая рака губ в исследовании с участием 63067 человек, с использованием стратегии выборки риска. Влияние кумулятивной дозы было продемонстрировано со скорректированным коэффициентом риска 2,1 (95 % ДИ: 1,7–2,6), с повышением данного коэффициента до 3,9 (3,0–4,9) при применении высокой дозы (~25000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении наибольшей кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эссенциальной гипертензии.

Дополнительная терапия

Препарат Олместад Тріо назначают взрослым пациентам, артериальное давление которых недостаточно контролируется при применении комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина в виде двухкомпонентного лекарственного средства.

Заместительная терапия

Препарат Олместад Тріо назначают в качестве альтернативной терапии взрослым пациентам, у которых артериальное давление эффективно контролируется при применении комбинации олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двухкомпонентных лекарственных средств (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентных лекарственных средств (гидрохлоротиазид или амлодипин).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активным веществам, к производным дигидропиридина или к сульфаниламидным веществам (поскольку гидрохлоротиазид является сульфаниламидным препаратом), а также к любой из вспомогательных субстанций лекарственного средства.
• Тяжелые нарушения функции почек (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).
• Стойкая гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия.
• Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчных протоков (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Беременность или планирование беременности. При подтверждении беременности во время применения этого лекарственного средства его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению при беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Совместное применение препарата Олместад Тріо и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Из-за содержания в препарате амлодипина в качестве действующего вещества лекарственное средство Олместад Тріо противопоказано пациентам с:

• шоком (включая кардиогенный шок);
• тяжелой артериальной гипотензией;
• нарушением оттока крови из левого желудочка (например, тяжелый аортальный стеноз);
• гемодинамически нестабильной сердечной недостаточностью после острого инфаркта миокарда.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Одновременное применение не рекомендуется

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и иногда с блокаторами рецепторов ангиотензина II наблюдалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и его токсического действия. Кроме того, при наличии тиазидов почечный клиренс лития снижается, поэтому риск его токсического действия на фоне применения гидрохлоротиазида может увеличиваться. В связи с этим применение препарата Олместад Тріо в сочетании с литием не рекомендуется. У пациентов, которым необходимо одновременное назначение этих препаратов, во время лечения рекомендуется тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Совместное применение с нижеперечисленными лекарственными средствами требует осторожности

Баклофен

Возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС (например, ацетилсалициловая кислота (> 3 г в сутки), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) могут ослаблять антигипертензивное действие тиазидных диуретиков и блокаторов рецепторов ангиотензина II. У некоторых пациентов с нарушениями функции почек (например, у обезвоженных пациентов или пожилых лиц с нарушением функции почек) одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II и ингибиторов циклооксигеназы может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, которая обычно является обратимой. Поэтому комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны быть достаточно гидратированы. Необходимо контролировать функцию почек после начала совместной терапии и периодически в ходе лечения.

Следует учитывать при одновременном применении

Амифостин

Может усиливаться антигипертензивное действие.

Другие гипотензивные средства

Антигипертензивный эффект препарата Олместад Тріо может усиливаться при его одновременном применении с другими препаратами, снижающими артериальное давление.

Этиловый спирт, барбитураты, наркотические анальгетики и антидепрессанты

Могут усиливаться проявления ортостатической гипотензии.

Потенциально возможные взаимодействия с олмесартаном медоксомилом

Одновременное применение не рекомендуется

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II или алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой неблагоприятных исходов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, добавок калия, заменителей соли, содержащих калий, или других лекарственных средств, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, ингибиторы АПФ), может привести к увеличению содержания калия в крови (см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови, если лекарственные средства, влияющие на уровень калия, назначаются в комбинации с препаратом Олместад Тріо.

Дополнительная информация

Лекарственное средство Колесевелам, связывающее желчные кислоты

Совместное применение колесевелама гидрохлорида, связывающего желчные кислоты, уменьшает системную экспозицию и Cmax олмесартана в плазме крови, а также снижает период полувыведения. Прием олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида уменьшал эффект лекарственного взаимодействия. Следует рассмотреть возможность приема олмесартана медоксомила как минимум за 4 часа до приема колесевелама гидрохлорида (см. раздел «Фармакологические свойства»).

После лечения антацидом (гидроксид алюминия, гидроксид магния) наблюдалось умеренное снижение биодоступности олмесартана.

Олмесартан медоксомил не оказывает существенного влияния на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина или на фармакокинетику дигоксина.

Одновременное применение олмесартана медоксомила и правастатина не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику любого из компонентов у здоровых добровольцев.

В исследованиях in vitro клинически значимого ингибирования олмесартаном активности изоферментов 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 цитохрома Р450 у человека выявлено не было; относительно изоферментов цитохрома Р450 у животных олмесартан либо оказывал незначительное индуцирующее действие, либо не оказывал никакого. Таким образом, клинически значимых взаимодействий между олмесартаном и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием указанных изоферментов цитохрома P450, не ожидается.

Потенциально возможные взаимодействия с амлодипином

Одновременное применение препаратов, требующее осторожности

Влияние других лекарственных средств на действие амлодипина

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина со сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными фунгицидами, макролидами типа эритромицина или кларитромицина, верапамилом или дилтиаземом) может привести к значительному увеличению экспозиции амлодипина. Клиническое проявление этих фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пожилых пациентов. Таким образом, могут потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы.

Индукторы CYP3A4

Одновременный прием с индукторами CYP3A4 может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Поэтому во время и после одновременного применения амлодипина с индукторами CYP3A4 (рифампицин, зверобой обыкновенный) необходим тщательный контроль за пациентом и коррекция дозы.

Прием амлодипина вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может повышаться биодоступность препарата, что проявляется усилением его гипотензивного действия.

Дантролен (инфузия)

Во время исследований на лабораторных животных после приема верапамила и внутривенного введения дантролена наблюдались фибрилляция желудочков и сердечно-сосудистая недостаточность со смертельным исходом в связи с развитием гиперкалиемии. В связи с риском развития гиперкалиемии у пациентов, склонных к развитию злокачественной гипертермии, а также на фоне терапии злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного приема блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина суммируется с гипотензивным эффектом других препаратов, снижающих артериальное давление.

В ходе клинических исследований лекарственных взаимодействий амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Симвастатин

Одновременный прием многократных доз амлодипина (10 мг) и симвастатина (80 мг) приводит к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с приемом только симвастатина. Доза симвастатина для пациентов, принимающих амлодипин, не должна превышать 20 мг в сутки.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при сопутствующем применении амлодипина необходим регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и при необходимости — коррекция дозировки.

Ингибиторы mTOR (мишени рапамицина)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин — слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении ингибиторов mTOR амлодипин может усиливать их действие.

Циклоспорин

В проспективном исследовании у пациентов с трансплантированной почкой наблюдалось в среднем на 40 % повышение уровня циклоспорина при применении одновременно с амлодипином. Одновременное применение препарата Олместад Тріо и циклоспорина усиливает системное действие последнего. При таком лечении необходимо обеспечивать контроль уровня циклоспорина и при необходимости — коррекцию его дозы.

Потенциально возможные взаимодействия с гидрохлоротиазидом

Одновременное применение не рекомендуется

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию калия в крови

Гипокалиемическое действие гидрохлоротиазида может усиливаться при его одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими потерю калия и гипокалиемию (например, с калийуретическими диуретиками, слабительными средствами, кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, карбеноксолоном, пенициллином G натрия и производными салициловой кислоты). Поэтому применять гидрохлоротиазид одновременно с этими препаратами не рекомендуется.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Соли кальция

За счет замедления экскреции кальция тиазидные диуретики могут увеличивать его концентрацию в сыворотке крови. Если необходимо применять препараты кальция, уровень его концентрации в сыворотке крови нужно контролировать, а соответствующую дозу кальция — корректировать.

Холестираминовые и холестиполовые смолы

При наличии анионообменных смол ухудшается всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта.

Сердечные гликозиды

Применение сердечных гликозидов приводит к тому, что гипокалиемия и гипомагниемия, вызываемые тиазидами, увеличивают риск аритмий.

Препараты, вызывающие изменения уровня калия в сыворотке крови

Гипокалиемия является благоприятным фактором для развития желудочковой тахикардии типа пируэт (желудочковой тахикардии). Периодический контроль калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендуется проводить, когда препарат Олместад Тріо применяют с лекарственными средствами, вызывающими нарушения уровня калия в сыворотке крови (например, гликозиды и антиаритмические средства), и лекарственными средствами, вызывающими развитие желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes) (включая некоторые антиаритмические средства):

• антиаритмические препараты класса Iа (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, султоперид, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, бепридила, цизаприд, дифеманил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винхамин IV).

Недеполяризующие релаксанты скелетных мышц (например, тубокурарин)

Гидрохлоротиазид может усиливать эффективность недеполяризующих релаксантов скелетных мышц.

Антихолинергические средства (например, атропин и бипериден)

Снижая моторику желудочно-кишечного тракта и скорость опорожнения желудка, антихолинергические средства могут увеличивать биодоступность тиазидных диуретиков.

Антидиабетические лекарственные средства (пероральные препараты и инсулин)

Терапия тиазидом может влиять на толерантность к глюкозе. Может быть необходима коррекция дозы сахароснижающих средств (см. раздел «Особенности применения»).

Метформин

Метформин следует с осторожностью применять из-за риска развития лактоацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая иногда возникает в результате применения гидрохлоротиазида.

Бета-блокаторы и диазоксид

Гипергликемическое действие бета-адреноблокаторов и диазоксида может усиливаться под влиянием тиазидов.

Прессорные амины (например, норадреналин)

Эффективность прессорных аминов может снижаться.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Поскольку гидрохлоротиазид иногда вызывает увеличение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, может быть необходима коррекция дозы урикозурических препаратов для лечения подагры. Кроме того, иногда необходимо увеличить дозу пробенецида или сульфинпиразона. При применении аллопуринола одновременно с тиазидом частота аллергических реакций на аллопуринол может увеличиваться.

Амантадин

Тиазиды могут увеличивать риск развития побочных реакций, вызванных амантадином.

Цитостатики (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут снижать выведение почками противоопухолевых препаратов и усиливать их угнетающее действие на костный мозг.

Салицилаты При приеме салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

В публикациях описаны отдельные случаи гемолитической анемии в результате применения гидрохлоротиазида в комбинации с метилдопой.

Циклоспорин

Одновременное применение тиазидов с циклоспорином может увеличивать риск гиперурикемии и осложнений, аналогичных подагре.

Тетрациклин

Применение тиазидов одновременно с тетрациклином увеличивает риск уремии, вызванной тетрациклином. Доксициклину этот эффект, вероятно, не присущ.

Особенности применения.

Пациенты с гиповолемией или дефицитом натрия

У пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови и (или) низким уровнем натрия, обусловленными интенсивной терапией диуретиками, бессолевой диетой, диареей или рвотой, может развиться клинически выраженная артериальная гипотензия, особенно после первого приема препарата. Перед началом применения препарата Олместад Трио указанные выше состояния следует устранить.

Другие состояния, сопровождающиеся стимуляцией РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности РААС (например, при тяжелой застойной сердечной недостаточности или патологии почек, включая стеноз почечной артерии), могут реагировать на другие препараты, влияющие на эту систему, развитием острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии, в отдельных случаях — острой почечной недостаточности.

Реноваскулярная гипертензия

Применение препаратов, влияющих на РААС, пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки связано с повышенным риском развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции почек и трансплантация почки

При применении препарата Олместад Трио пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль уровня калия и креатинина в сыворотке крови. Применение препарата Олместад Трио не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

У пациентов с нарушениями функции почек может развиться азотемия, вызванная действием диуретика.

Если имеются признаки обострения нарушения функции почек, необходимо пересмотреть терапию и рассмотреть возможность прекращения применения диуретиков.

Опыт применения препарата Олместад Трио пациентам, недавно перенесшим трансплантацию почки, или с терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 12 мл/мин), отсутствует.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение ингибиторов АПФ, БРА или алискирена увеличивает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС на фоне одновременного применения ингибиторов АПФ, БРА или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия с двойной блокадой является абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста, а также на фоне тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и БРА.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени повышается уровень олмесартана медоксомила и амлодипина (см. раздел «Фармакологические свойства»). Кроме того, у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени незначительные нарушения водно-электролитного баланса на фоне терапии тиазидами могут привести к печеночной коме. По этой причине пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат следует применять с осторожностью. Для пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести доза олмесартана медоксомила не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При лечении пациентов с нарушениями функции печени применение амлодипина следует начинать с минимальной дозы и уделять особое внимание как в начале лечения, так и при увеличении дозы.

Применение препарата Олместад Трио пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, холестазом или непроходимостью желчных протоков противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Стеноз устья аорты и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, олмесартан медоксомил с осторожностью назначают при стенозе устья аорты или митральном стенозе, а также при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным альдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные средства, подавляющие ренин-ангиотензиновую систему. Поэтому лекарственное средство Олместад Трио таким пациентам не рекомендуется.

Метаболические и эндокринные эффекты

Препараты группы тиазидов могут вызывать нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Применение тиазидов может спровоцировать развитие скрытого сахарного диабета.

На фоне приема тиазидных диуретиков могут возникать такие побочные реакции, как повышение уровня холестерина и триглицеридов. В ряде случаев применение тиазидов может вызвать развитие гиперурикемии или подагры.

Нарушения электролитного баланса

Как и при применении любых диуретиков, при применении гидрохлоротиазида следует с определенным интервалом контролировать сывороточную концентрацию электролитов. Препараты группы тиазидов, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно-электролитного баланса (в том числе гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Признаками нарушений водно-электролитного баланса являются сухость во рту, жажда, слабость, продолжительный сон, сонливость, беспокойство, боль в мышцах или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, в частности тошнота и рвота (см. раздел «Побочные реакции»). Риск развития гипокалиемии наиболее высок при циррозе печени, внезапном увеличении диуреза, недостаточном приеме электролитов внутрь, а также при применении кортикостероидов и АКТГ в качестве сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С другой стороны, в результате блокады рецепторов ангиотензина II (AT1) олмесартаном медоксомилом, входящим в состав препарата Олместад Трио, возможна гиперкалиемия, особенно у пациентов с нарушениями функции почек и/или сердечной недостаточностью, а также у пациентов с сахарным диабетом. Пациентам этой группы концентрацию калия в сыворотке крови следует контролировать надлежащим образом. Препарат Олместад Трио следует с осторожностью применять одновременно с препаратами калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли и другими препаратами, которые могут повышать концентрацию калия в крови (например, гепарином). Данных о том, что олмесартан медоксомил может ослаблять или предотвращать гипонатриемию, вызванную диуретиками, нет. Дефицит хлоридов, как правило, характеризуется низкой степенью тяжести и не требует специального лечения. Тиазиды могут снижать выведение кальция с мочой и вызывать легкое и кратковременное повышение его концентрации в сыворотке крови при отсутствии каких-либо нарушений метаболизма кальция. Гиперкальциемия может указывать на скрытый паращитовидный токсикоз. Перед исследованием функции паращитовидных желез тиазиды следует отменить. Тиазиды усиливают выведение с мочой магния, что может приводить к гипомагниемии. У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиваться гипонатриемия разведения.

Гипонатриемия и синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

СНСАДГ и последующая гипонатриемия наблюдались у некоторых пациентов, принимавших квинаприл и другие ингибиторы АПФ. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых пациентов и других пациентов с риском гипонатриемии.

Препараты лития

Как и другие лекарственные средства, содержащие блокаторы рецепторов ангиотензина II в комбинации с тиазидом, препарат Олместад Трио не рекомендуется применять одновременно с препаратами лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечная недостаточность

Вследствие подавления РААС возможны изменения функции почек у предрасположенных к этому пациентов.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности РААС, лечение ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, редко — острой почечной недостаточностью с возможным летальным исходом.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью требует особого внимания. В длительном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III и IV) количество сообщений о развитии отека легких в группе амлодипина было выше по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует с осторожностью применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку эти препараты могут повышать риск возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности в будущем.

Синдром, подобный целиакии

В очень редких случаях сообщалось о тяжелой хронической диарее со значительной потерей массы тела, развившейся через несколько месяцев или лет после начала лечения у пациентов, принимавших олмесартан; причиной ее возникновения, вероятно, является местная отсроченная реакция гиперчувствительности. Результаты биопсии слизистой оболочки кишечника у таких пациентов часто демонстрировали атрофию кишечных ворсинок. Если у пациента во время лечения олмесартаном возникнут данные симптомы и если можно исключить другую вероятную этиологию, терапию олмесартаном следует немедленно прекратить и не возобновлять в будущем. Если диарея не исчезнет в течение одной недели после прекращения приема лекарственного средства, следует обратиться к специалисту (например, к гастроэнтерологу).

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или появление боли в глазах и обычно возникают в промежутке от нескольких часов до нескольких недель после начала лечения. Необработанный приступ острой закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. Прежде всего, следует как можно быстрее прекратить прием препарата. Если внутриглазное давление не поддается контролю, может возникнуть необходимость в принятии решения о немедленном терапевтическом или хирургическом лечении. Фактором риска развития закрытоугольной глаукомы может быть наличие в анамнезе аллергии на сульфонамиды или пенициллин (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Антагонисты рецепторов ангиотензина II противопоказаны во время беременности. Если терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II необходимо продолжить, а пациентка планирует беременность, следует применять альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие установленный профиль безопасности при применении во время беременности. Если беременность подтверждается во время лечения антагонистами ангиотензина II, лечение следует немедленно прекратить и, при необходимости, лекарственное средство следует заменить другим (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Дети

Препарат Олместад Трио не назначают детям и подросткам (в возрасте до 18 лет).

Пациенты пожилого возраста

Повышать дозу лекарственного средства пациентам пожилого возраста следует с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Фотосенсибилизация

Сообщалось о случаях фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков (см. раздел «Побочные реакции»). Если такая реакция проявляется во время терапии препаратом Олместад Трио, его применение необходимо прекратить. При повторном приеме диуретиков рекомендуется избегать прямого солнечного и искусственного УФ-излучения.

Немеланомный рак кожи

Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований населения Дании показали повышенный риск немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак), связанный с суммарной дозой гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизация при применении гидрохлоротиазида может стать причиной развития немеланомного рака кожи.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует информировать о риске немеланомного рака кожи или рака губы и рекомендовать регулярно проверять кожу на наличие новых образований или любых подозрительных поражений кожи. Пациентам следует рекомендовать ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей, использовать надлежащую защиту во время пребывания под действием солнечных или УФ-лучей, чтобы минимизировать риск рака кожи. Подозрительные поражения кожи следует проверять, возможно, с помощью гистологического исследования биопсийного материала. Кроме того, следует с осторожностью назначать применение препаратов, содержащих гидрохлоротиазид, пациентам с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида были очень редкие тяжелые случаи острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких, как правило, развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение состояния легких и гипотонию. При подозрении на ОРДС необходимо отменить применение лекарственного средства Олместад Трио и провести соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Другие меры предосторожности

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с генерализованным атеросклерозом, ишемической болезнью сердца или ишемическим поражением головного мозга может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Риск аллергических реакций на гидрохлоротиазид выше у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе, однако такие реакции могут возникать и у пациентов без таких заболеваний в анамнезе.

Согласно данным научной литературы, диуретики тиазидового ряда могут вызывать обострение или активацию системной красной волчанки.

Как и при применении других антагонистов ангиотензина II, антигипертензивное действие препарата Олместад Трио у пациентов негроидной расы может быть несколько меньшим, чем у других пациентов, однако этот эффект не наблюдался в ходе трех исследований, среди участников которых были пациенты негроидной расы (30 %) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, то есть является безнатриевым.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или нарушениями всасывания глюкозы и галактозы.

Применение при беременности или кормлении грудью.

Беременность

Лекарственное средство Олместад Трио не следует применять беременным женщинам или женщинам, планирующим беременность. Если во время применения этого лекарственного средства подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения при беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Олмесартан медоксомил

Применение антагонистов рецептора ангиотензина II не рекомендуется в I триместре беременности. Применение антагонистов ангиотензина II противопоказано во II и III триместрах беременности.

Эпидемиологические данные о риске тератогенности, вызванной воздействием ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не были окончательными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. Хотя эпидемиологической информации о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II нет, подобные риски исключать нельзя. Если необходимо продолжить терапию антагонистами ангиотензиновых рецепторов пациентам, планирующим беременность, необходимо перевести их на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие установленный профиль безопасности для применения во время беременности. При уже диагностированной беременности лечение антагонистами ангиотензина II необходимо немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Во II и III триместрах беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II оказывают токсическое действие на плод (подавление функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если воздействие антагонистов рецепторов ангиотензина II началось со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Следует тщательно обследовать новорожденных на гипотонию, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно в I триместре, ограничен. Результатов экспериментальных исследований на животных недостаточно. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. С учетом механизма действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместрах беременности может вызвать нарушение фетоплацентарного кровотока и неблагоприятно влиять на плод и новорожденного, вызывая желтуху, электролитные нарушения и тромбоцитопению.

Гидрохлоротиазид не предназначен для лечения отеков у беременных, артериальной гипертензии беременных или преэклампсии, поскольку он может вызвать уменьшение объема плазмы и гипоперфузию плаценты и при этом не быть эффективным для лечения заболевания.

Гидрохлоротиазид также не рекомендуется применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных, за исключением тех отдельных случаев, когда нельзя назначить другие препараты.

Амлодипин

Данные, полученные при наблюдении за ограниченным числом беременных женщин, не показали, что амлодипин или другие антагонисты кальциевых рецепторов оказывают вредное влияние на здоровье плода. Однако при этом существует риск удлинения продолжительности родов.

Период кормления грудью

Поскольку отсутствует информация о применении препарата Олместад Трио в период кормления грудью, препарат Олместад Трио не рекомендуется назначать женщинам, кормящим грудью. Рекомендуется использовать другие альтернативные методы лечения с более установленным профилем безопасности во время кормления грудью, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных детей.

Олмесартан проникает в молоко кормящих крыс. Однако неизвестно, проникает ли олмесартан в грудное молоко человека. Неизвестно, проникает ли амлодипин в грудное молоко.

Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Доля материнской дозы, получаемой младенцем, оценивается в интерквартильном диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Аналогичные блокаторы кальциевых каналов типа дигидропиридина выделяются в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в небольших количествах. Применение тиазидов в высоких дозах, вызывающих сильный диурез, может препятствовать выработке грудного молока. Применение препарата Олместад Трио во время кормления грудью не рекомендуется. Если препарат Олместад Трио применяется во время кормления грудью, его доза должна быть максимально низкой.

Фертильность

Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов, принимавших блокаторы кальциевых каналов, возникали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В исследовании на крысах было выявлено побочное действие на фертильность самцов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводилось никаких исследований влияния на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Однако следует учитывать, что пациенты, проходящие антигипертензивную терапию, иногда могут испытывать головокружение, головную боль, тошноту или усталость, что может ухудшить их реакцию. Рекомендуется быть осторожным, особенно в начале лечения.

Способ применения и дозы.

Взрослые

Таблетки препарата Олместад Трио принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

Таблетку следует запивать достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Таблетку не следует разжевывать. Препарат необходимо принимать каждый день в одно и то же время.

Дополнительная терапия

Препарат Олместад Трио 20 мг/5 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 20 мг и амлодипина 5 мг в виде двухкомпонентной комбинации.

Препарат Олместад Трио 40 мг/10 мг/12,5 мг можно применять пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется при применении олмесартана медоксомила 40 мг и амлодипина 10 мг в виде двухкомпонентной комбинации.

Перед переходом на трехкомпонентную комбинацию рекомендуется постепенное титрование дозировок отдельных компонентов. Если клинически целесообразно, можно рассмотреть прямую замену двухкомпонентной комбинации на трехкомпонентную.

Заместительная терапия

Пациенты, которые принимают стабильные дозы олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида в виде двухкомпонентного лекарственного средства (олмесартан медоксомил и амлодипин или олмесартан медоксомил и гидрохлоротиазид) и однокомпонентного лекарственного средства (гидрохлоротиазид или амлодипин), могут перейти на лекарственное средство Олместад Трио, содержащее те же дозы компонентов.

Максимальная доза лекарственного средства Олместад Трио составляет 40 мг/10 мг/25 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять препарат с осторожностью, чаще контролируя артериальное давление, особенно при приеме максимальной дозы Олместад Трио 40 мг/10 мг/12,5 мг в сутки.

Необходимо с осторожностью повышать дозу пациентам пожилого возраста (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Информация по применению лекарственного средства Олместад Трио пациентам в возрасте от 75 лет очень ограничена. Необходима особая осторожность, включая более частый мониторинг артериального давления.

Нарушение функции почек

Максимальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) составляет 20 мг/5 мг/12,5 мг в сутки из-за ограниченного опыта применения 40 мг олмесартана медоксомила у пациентов этой группы.

Пациентам с умеренными нарушениями функции почек рекомендуется контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке крови.

Лекарственное средство Олместад Трио противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Лекарственное средство Олместад Трио следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Для пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести максимальная доза не должна превышать 20 мг/5 мг/12,5 мг 1 раз в сутки. Рекомендуется тщательный контроль артериального давления и функции почек у пациентов с нарушением функции печени.

Как и при применении всех антагонистов кальция, у пациентов с дисфункцией печени удлиняется период полувыведения амлодипина; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому таким пациентам препарат Олместад Трио следует назначать с осторожностью. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучена. Прием амлодипина пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени следует начинать с минимальной дозы и медленно ее повышать.

Применение препарата Олместад Трио противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, холестазом или билиарной обструкцией (см. раздел «Противопоказания»).

Дети.

Лекарственное средство Олместад Трио не рекомендуется применять детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Симптомы

Максимальная доза препарата Олместад Трио составляет 40 мг/10 мг/25 мг 1 раз в сутки. Нет информации о передозировке лекарственного средства Олместад Трио у людей. Наиболее вероятным эффектом передозировки является артериальная гипотензия.

Наиболее вероятным эффектом передозировки олмесартана медоксомила является артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может наблюдаться при наличии парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации с выраженной артериальной гипотензией и, возможно, рефлекторной тахикардией. Сообщалось о выраженной и потенциально продолжительной системной артериальной гипотензии, включая шок со смертельным исходом.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как осложнении передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приема) и требует искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузию жидкости) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут рассматриваться как провоцирующие факторы.

Передозировка гидрохлоротиазида связана с нарушением электролитного баланса (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием вследствие чрезмерного диуреза.

Наиболее распространенными симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может привести к спазмам мышц и/или выраженной сердечной аритмии, особенно при одновременном приеме гликозидов или некоторых антиаритмических препаратов.

Лечение

В случае передозировки лекарственного средства Олместад Трио лечение симптоматическое и поддерживающее и зависит от времени, прошедшего с момента приема, и тяжести симптомов.

Если прием произошел недавно, может быть рассмотрено промывание желудка. У здоровых добровольцев введение активированного угля сразу или в течение 2 часов после приема амлодипина значительно уменьшает его всасывание.

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой лекарственного средства Олместад Трио, требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы: тщательный контроль функции сердца и легких, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза. Вазоконстриктор может быть полезен для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления при отсутствии противопоказаний к его применению. Внутривенный глюконат кальция может быть полезен для восстановления эффекта блокады кальциевых каналов.

Сывороточные электролиты и креатинин следует контролировать часто. При возникновении артериальной гипотензии пациент должен находиться в горизонтальном положении и получать заместительную терапию солевыми растворами.

Поскольку амлодипин сильно связывается с белками, диализ может быть неэффективным.

Степень выведения олмесартана и гидрохлоротиазида при помощи гемодиализа не установлена.

Побочные реакции.

Безопасность применения препарата Олместад Тріо была исследована в клинических испытаниях с участием 7826 пациентов, которые применяли олмесартан медоксомил в комбинации с амлодипином и гидрохлоротиазидом.

Побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований и пострегистрационных исследований безопасности, а также побочные реакции, о которых поступали спонтанные сообщения, представлены в приведённой ниже таблице 1 для лекарственного средства Олместад Тріо, а также для его отдельных компонентов — олмесартана медоксомила, амлодипина и гидрохлоротиазида — на основании известной характеристики безопасности отдельных компонентов.

Во время лечения препаратом Олместад Тріо чаще всего сообщали о таких побочных реакциях: периферический отёк, головная боль и головокружение.

Для обозначения частоты возникновения побочных реакций использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1

Описание побочных реакций для препарата Олместад Тріо и его отдельных компонентов

MedDRA Органы и системы	Побочное действие	Частота
		Олместад Тріо	олмесартан	амлодипин	гидрохлоротиазид
Инфекции и инвазии	инфекции верхних дыхательных путей	часто
	назофарингит	часто
	инфекции мочевыводящих путей	часто	часто
	сиалоаденит				редко
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак)				частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения			очень редко	редко
	тромбоцитопения		нечасто	очень редко	редко
	супрессия костного мозга				редко
	нейтропения/ агранулоцитоз				редко
	гемолитическая анемия				редко
	апластическая анемия				редко
Со стороны иммунной системы	анафилактическая реакция		нечасто
	гиперчувствительность к препарату			очень редко
Нарушения питания и обмена веществ	гиперкалиемия	нечасто	редко
	гипокалиемия	нечасто			часто
	анорексия				нечасто
	глюкозурия				часто
	гиперкальциемия				часто
	гипергликемия			очень редко	часто
	гипомагниемия				часто
	гипонатриемия				часто
	гипохлоремия				часто
	гипертриглицеридемия		часто		очень часто
	гиперхолестеринемия				очень часто
	гиперурикемия		часто		очень часто
	гипохлоремический алкалоз				очень редко
	гиперамилаземия				часто
Нарушения со стороны эндокринной системы	синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАГ)				частота неизвестна
Со стороны психики	спутанность сознания			редко	часто
	депрессия			нечасто	редко
	апатия				редко
	раздражительность			нечасто
	возбуждённое состояние				редко
	изменение настроения (включая тревогу)			нечасто
	нарушение сна (включая бессонницу)			нечасто	редко
Неврологические расстройства	головокружение	часто	часто	часто	часто
	головная боль	часто	часто	часто	редко
	постуральное головокружение	нечасто
	потеря сознания	нечасто
	дисгевзия			нечасто
	гипертонус			очень редко
	гипоестезия			нечасто
	парестезия			нечасто	редко
	периферическая нейропатия			очень редко
	сонливость			часто
	потеря сознания			нечасто
	судороги				редко
	потеря аппетита				нечасто
	тремор			нечасто
	экстрапирамидные расстройства			частота неизвестна
Со стороны органов зрения	нарушение зрения (включая диплопию, нечёткость зрения)			часто	редко
	снижение слезоотделения				редко
	обострение миопии				нечасто
	ксантопсия				редко
	острая миопия, острая закрытоугольная глаукома (см. раздел «Особенности применения»)				частота неизвестна
	хориоидальный выпот				частота неизвестна
Со стороны органов слуха и равновесия	головокружение	нечасто	нечасто		редко
	шум в ушах			нечасто
Со стороны сердечно-сосудистой системы	учащённое сердцебиение	часто		часто
	тахикардия	нечасто
	инфаркт миокарда			очень редко
	аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, мерцательную аритмию)			нечасто	редко
	стенокардия		нечасто	нечасто, в том числе обострение стенокардии
Со стороны сосудов	артериальная гипотензия	часто	редко	нечасто
	приливы	нечасто		часто
	ортостатическая артериальная гипотензия				нечасто
	васкулит (включая некротизирующий)			очень редко	редко
	тромбоз				редко
	эмболия				редко
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	кашель	нечасто	часто	нечасто
	бронхит		часто
	диспноэ			часто	редко
	фарингит		часто
	ринит		часто	нечасто
	острая интерстициальная пневмония				редко
	респираторный дистресс				нечасто
	отёк лёгких				редко
	острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС)				очень редко
Со стороны пищеварительной системы	диарея	часто	часто		часто
	тошнота	часто	часто	часто	часто
	запор	часто			часто
	сухость во рту	нечасто		нечасто
	боль в животе		часто	часто	часто
	нарушение функции кишечника (включая запор и диарею)			часто
	метеоризм				часто
	расстройства пищеварения		часто	часто
	гастрит			очень редко
	раздражение желудка				часто
	гастроэнтерит		часто
	гиперплазия десен			очень редко
	паралитическая непроходимость кишечника				очень редко
	панкреатит			очень редко	редко
	рвота		нечасто	нечасто	часто
	спру-подобная энтеропатия (см. раздел «Особенности применения»)		очень редко
Со стороны печени и желчевыводящих путей	гепатит			очень редко
	желтуха (холестатическая желтуха)			очень редко	редко
	острый холецистит				редко
	аутоиммунный гепатит*		частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	алопеция			нечасто
	ангионевротический отёк		редко	очень редко
	аллергический дерматит		нечасто
	многоформная эритема			очень редко
	эритема				нечасто
	реакции в виде кожных проявлений системной красной волчанки				редко
	экзантема		нечасто	нечасто
	эксфолиативный дерматит			очень редко
	повышенное потоотделение			нечасто
	фоточувствительность			очень редко	нечасто
	зуд		нечасто	нечасто	нечасто
	пурпура			нечасто	нечасто
	отёк Квинке			очень редко
	сыпь		нечасто	нечасто	нечасто
	обострение кожной формы системной красной волчанки				редко
	токсический эпидермальный некролиз			частота неизвестна	редко
	изменение цвета кожи			нечасто
	синдром Стивенса – Джонсона			очень редко
	крапивница		нечасто	нечасто	нечасто
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	спазм мышц	часто	редко	часто
	отёк суставов	часто
	слабость в мышцах	нечасто			редко
	отёк икр			часто
	артралгия			нечасто
	артрит		часто
	боль в спине		часто	нечасто
	парез				редко
	миалгия		нечасто	нечасто
	боль в костях		часто
Со стороны почек и мочевыводящих путей	полакиурия	часто
	повышенная частота мочеиспускания			нечасто
	острая почечная недостаточность		редко
	гематурия		часто
	нарушение мочеиспускания			нечасто
	никтурия			нечасто
	интерстициальный нефрит				редко
	почечная недостаточность		редко		редко
Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз	нарушение эрекции	нечасто		нечасто	нечасто
	гинекомастия			нечасто
Общие нарушения	астения	часто	нечасто	часто
	периферический отёк	часто	часто
	утомляемость	часто	часто	часто
	боль в груди		часто	нечасто
	лихорадка				редко
	гриппоподобные симптомы		часто
	сонливость		редко
	тревожность		нечасто	нечасто
	отёк			очень часто
	боль		часто	нечасто
	отёк лица		нечасто
Лабораторные и инструментальные данные	повышение уровня креатинина в крови	часто	редко		часто
	повышение уровня мочевины в крови	часто	часто		часто
	повышение уровня мочевой кислоты в крови	часто
	снижение уровня калия в крови	нечасто
	повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови	нечасто
	повышение активности аланинаминотрансферазы	нечасто
	повышение активности аспартатаминотрансферазы	нечасто
	повышение уровня печеночных ферментов		часто	очень редко (в большинстве случаев на фоне холестаза)
	повышение уровня креатинфосфокиназы в крови		часто
	уменьшение массы тела			нечасто
	увеличение массы тела			нечасто

*В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития аутоиммунного гепатита с латентным периодом от нескольких месяцев до лет, которые были обратимыми после отмены олмесартана (olmesartan).

Сообщалось о нескольких случаях рабдомиолиза, связанного по времени с приемом блокаторов рецепторов ангиотензина II. У пациентов, принимавших амлодипин, сообщалось о нескольких случаях развития экстрапирамидного синдрома.

Немеланомный рак кожи

Результаты фармакоэпидемиологических исследований показали повышенный риск немеланомного рака кожи, ассоциированный с суммарной дозой гидрохлоротиазида (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях или которые известны из послепрода́жного опыта применения фиксированной комбинации олмесартана медоксомила и амлодипина, но о которых не сообщали при применении лекарственного средства Олместад Трио, монотерапии олмесартаном медоксомилом или монотерапии амлодипином, либо о которых сообщали чаще при двойной комбинации, представлены в таблице 2.

Описание отдельных побочных реакций

Сообщалось о случаях хориоидального выпота с дефектом поля зрения после применения тиазидов и тиазидоподобных диуретиков.

Таблица 2

Комбинация олмесартана медоксомила и амлодипина

Органы и системы	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	редко	повышенная чувствительность к лекарственному средству
Со стороны пищеварительной системы	нечасто	боль в верхней части живота
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	нечасто	снижение либидо
Общие нарушения	часто	отек мягких тканей
	нечасто	сонливость
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	нечасто	боль в конечностях

Следующие побочные реакции относятся к клиническим исследованиям и постмаркетинговому применению фиксированных доз олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида и не относятся к применению препарата Олместад Трио, монотерапии олмесартаном медоксомилом или гидрохлоротиазидом или свидетельствуют о более высокой частоте побочных реакций при применении комбинации двух компонентов (см. таблицу 3).

Таблица 3

Комбинация олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида

Органы и системы	Частота	Побочные реакции
Неврологические расстройства	редко	нарушение сознания (потеря сознания)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	нечасто	экзема
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	нечасто	боль в конечностях
Лабораторные и инструментальные данные	редко	незначительное снижение средних показателей гемоглобина и гематокрита

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Упаковка.

10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СТАДА Арцнаймиттель АГ (выпуск серий).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Штадаштрассе 2–18, 61118 Бад-Хомбург, Германия.