Olmesar A 20/5

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Olmesar A 20/5 / Olmesar A 20/5 Olmesar A 40/5 / Olmesar A 40/5 Olmesar A 40/10 / Olmesar A 40/10

Skład:

substancje czynne: olmészartanum medoxomil; amlodipinum besylatum;

Olmesar A 20/5:

1 tabletka zawiera olmészartanum medoxomil 20 mg oraz amlodipinum besylatum 6,944 mg (co odpowiada 5 mg amlodipinu);

Olmesar A 40/5:

1 tabletka zawiera olmészartanum medoxomil 40 mg oraz amlodipinum besylatum 6,944 mg (co odpowiada 5 mg amlodipinu);

Olmesar A 40/10:

1 tabletka zawiera olmészartanum medoxomil 40 mg oraz amlodipinum besylatum 13,888 mg (co odpowiada 10 mg amlodipinu);

substancje pomocnicze:

celuloza mikryształyczna sylifikowana, ditlenek krzemu koloidalny bezwodny, skrobia żelatynowana, sodowa sól kroskarboksymetylowej celulozy, stearynian magnezu;

powłoka filmowa:

Olmesar A 20/5:

Opadry II White 85F18422 (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171);

Olmesar A 40/5:

Opadry II Yellow 85F82567 (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172);

Olmesar A 40/10:

Opadry II Brown 85F26912 (alkohol poliwinylowy częściowo zhydrolizowany, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne.

Olmesar A 20/5:

tabletki białe, okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „L75” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie;

Olmesar A 40/5:

tabletki jasnożółte, okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „L77” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie;

Olmesar A 40/10:

tabletki czerwone (brunatnoczerwone), okrągłe, podwójnie wypukłe, powlekane, z oznaczeniem tłoczonym „L78” po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Antagoniści angiotensyny II i blokery kanałów wapniowych.

Kod ATC C09D B02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Olmesar A to lek kombinowany zawierający olmesartanum medoxomil – antagonistę receptorów angiotensyny II oraz amlodypinę besylan – bloker kanałów wapniowych. Połączenie tych dwóch substancji czynnych wykazuje efekt synergiczny i prowadzi do większego obniżenia ciśnienia tętniczego niż każda substancja czynna stosowana oddzielnie.

W 8-tygodniowym, podwójnie ślepych, randomizowanym, placebo kontrolowanym badaniu z udziałem 1940 pacjentów (71 % pacjentów należało do rasy europejskiej i 29 % – do innych ras) wykazano, że leczenie lekiem Olmesar A prowadziło do istotnie większego obniżenia ciśnienia tętniczego rozkurczowego i skurczowego w porównaniu z monoterapią odpowiednimi składnikami. Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego charakteryzowało się zależnością dawkową: 24/14 mmHg (20 mg/5 mg), 25/16 mmHg (40 mg/5 mg) i 30/19 mmHg (40 mg/10 mg).

Lek Olmesar A 40/5 obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej dodatkowo o 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z lekiem Olmesar A 20/5. Analogicznie, Olmesar A 40/10 obniżał ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe w pozycji siedzącej dodatkowo o 4,7/3,5 mmHg w porównaniu z lekiem Olmesar A 40/5.

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz <130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 42,5 %, 51,0 % i 49,1 % odpowiednio dla leków Olmesar A 20/5, Olmesar A 40/5 i Olmesar A 40/10.

Podstawowy efekt hipotensyjny leku Olmesar A osiągany jest zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii.

W drugim podwójnie ślepych, randomizowanym, placebo kontrolowanym badaniu oceniano skuteczność dodania amlodypiny do schematu leczenia pacjentów rasy europejskiej z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię olmesartanum medoxomil w dawce 20 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko olmesartanum medoxomil 20 mg, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 10,6/7,8 mmHg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Przy dodaniu 5 mg amlodypiny w ciągu 8 tygodni udało się osiągnąć obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o 16,2/10,6 mmHg (p=0,0006).

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz <130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 44,5 % dla leku Olmesar A 20/5 w porównaniu z 28,5 % dla 20 mg olmesartanum medoxomil.

W dalszych badaniach oceniano skuteczność dodania różnych dawek olmesartanum medoxomil do schematu leczenia pacjentów rasy europejskiej z niewystarczającą odpowiedzią organizmu na monoterapię amlodypiną w dawce 5 mg przez 8 tygodni.

U pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie tylko 5 mg amlodypiny, ciśnienie tętnicze skurczowe/rozkurczowe obniżyło się o 9,9/5,7 mmHg w ciągu kolejnych 8 tygodni. Dodanie 20 mg olmesartanum medoxomil doprowadziło do obniżenia ciśnienia tętniczego skurczowego/rozkurczowego o 15,3/9,3 mmHg, dodanie 40 mg olmesartanum medoxomil – o 16,7/9,5 mmHg (p<0,0001).

Udział pacjentów, u których udało się osiągnąć docelowe wartości ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg u pacjentów nie cierpiących na cukrzycę oraz <130/80 mmHg u chorych na cukrzycę), wyniósł 29,9 % w grupie monoterapii amlodypiną 5 mg, 53,5 % – w grupie Olmesar A 20/5 i 50,5 % – w grupie Olmesar A 40/5.

Brak randomizowanych danych dotyczących pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, które pozwalałyby porównać wyniki terapii kombinowanej Olmesar A w dawkach średnich z efektem podwyższenia dawki amlodypiny i olmesartanu przy monoterapii.

Wyniki trzech badań potwierdzają, że efekt hipotensyjny leku Olmesar A przy częstotliwości przyjmowania 1 raz na dobę utrzymywał się przy odstępie między dawkami 24 godziny, przy czym stosunek między wartościami minimalnymi i maksymalnymi ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wahał się od 71 % do 82 %. Skuteczność leku w ciągu doby została potwierdzona podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia tętniczego.

Efekt hipotensyjny leku Olmesar A nie zależał od wieku i płci, a także od obecności u pacjentów cukrzycy.

W dwóch otwartych, nierandomizowanych badaniach rozszerzonych, stabilna skuteczność leku Olmesar A 40/5 została wykazana u 49–67 % pacjentów po roku stosowania.

Olmesartanum medoxomil (substancja czynna Olmesar A)

Olmesartanum medoxomil, składnik leku Olmesar A, jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). W organizmie olmesartanum medoxomil szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan. Angiotensyna II jest głównym wazoaaktywnym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), odgrywającym ważną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń, stymuluje syntezę i uwalnianie aldosteronu, działa kardiostymulująco oraz powoduje nerkową resorpcję sodu. Olmesartan hamuje działanie angiotensyny II na naczynia i wydzielanie aldosteronu poprzez blokadę receptorów AT1 w tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Działanie olmesartanu nie zależy od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 angiotensyny II prowadzi do wzrostu stężenia reniny w osoczu, stężenia angiotensyny I i angiotensyny II oraz do pewnego zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu. W nadciśnieniu tętniczym olmesartanum medoxomil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego.

Nie obserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po podaniu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym stosowaniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po przerwaniu leczenia.

Przy stosowaniu olmesartanum medoxomil chorym na nadciśnienie tętnicze 1 raz na dobę następuje skuteczne i płynne obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu 24-godzinnego okresu między dawkami.

Poziom działania przeciwciśnieniowego przy stosowaniu leku 1 lub 2 razy na dobę w tej samej dawce dobowej był taki sam. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, choć istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.

Wpływ olmesartanum medoxomil na zachorowalność i śmiertelność nie został ustalony.

Badanie randomizowane dotyczące stosowania olmesartanu w celu zapobiegania mikroalbuminurii cukrzycowej (ROADMAP), przeprowadzone u 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2 z normalnym poziomem albuminurii i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych, miało na celu ustalenie, czy terapia olmesartanem może opóźnić czas pierwszego pojawienia się mikroalbuminurii. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,2 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, z wyjątkiem inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokerów receptorów angiotensyny II (ARB).

W pierwotnym punkcie końcowym badanie wykazało istotne zmniejszenie ryzyka czasu pojawienia się mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu. Po skorygowaniu różnic ciśnienia tętniczego (CT) to zmniejszenie ryzyka przestało być istotne statystycznie. Mikroalbuminuria rozwinęła się u 8,2 % (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8 % (210 z 2139) w grupie placebo.

W drugorzędnym punkcie końcowym zdarzenia sercowo-naczyniowe zaobserwowano u 96 pacjentów (4,3 %) otrzymujących olmesartan i u 94 pacjentów (4,2 %) otrzymujących placebo. Częstość śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie olmesartanu w porównaniu z grupą placebo (15 pacjentów (0,7 %) i 3 pacjenci (0,1 %)), pomimo podobnej częstości występowania udaru mózgu bez śmiertelnych następstw (14 pacjentów (0,6 %) i 8 pacjentów (0,4 %)), zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnych następstw (17 pacjentów (0,8 %) i 26 pacjentów (1,2 %)) oraz śmiertelności niezwiązanej z chorobami sercowo-naczyniowymi (11 pacjentów (0,5 %) i 12 pacjentów (0,5 %)). Całkowita śmiertelność w grupie olmesartanu była wyższa (26 pacjentów (1,2 %) i 15 pacjentów (0,7 %)), głównie ze względu na wyższą śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

W badaniu ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniano wpływ olmesartanu na wynik chorób nerkowych i sercowo-naczyniowych u 577 randomizowanych pacjentów w Japonii i Chinach z cukrzycą typu 2 i wyraźnie zaznaczoną niefropatią. W trakcie średniego okresu obserwacji trwającego 3,1 roku pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo dodatkowo do innych leków przeciwciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.

Pierwotny złożony punkt końcowy (czas pierwszego pojawienia się podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, choroba nerek w stadium końcowym, zgon z dowolnej przyczyny) osiągnięto u 116 pacjentów w grupie olmesartanu (41,1 %) i u 129 pacjentów otrzymujących placebo (45,4 %) (HR 0,97 (95 % CI od 0,75 do 1,24); p=0,791). Drugorzędny złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy osiągnięto u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan (14,2 %) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7 %). Ten złożony punkt końcowy sercowo-naczyniowy obejmował śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych u 10 (3,5 %) pacjentów otrzymujących olmesartan i u 3 (1,1 %) pacjentów otrzymujących placebo; całkowity wskaźnik śmiertelności wynosił odpowiednio 19 (6,7 %) i 20 (7,0 %), udar bez śmiertelnych następstw – 8 (2,8 %) i 11 (3,9 %) oraz zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnych następstw – 3 (1,1 %) i 7 (2,5 %).

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Amlodypina, składnik leku Olmesar A, jest blokerem kanałów wapniowych i hamuje transmembrazowy transport jonów wapnia przez zależne od potencjału kanały typu L w sercu i mięśniu gładkim. Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina oddziałuje zarówno z miejscami wiązania dihydropirydyny, jak i z innymi miejscami. Amlodypina ma względną wazoselektywność i najbardziej wpływa na komórki mięśnia gładkiego naczyń, niż na kardiomiocyty. Efekt hipotensyjny amlodypiny wynika z bezpośredniego rozluźnienia komórek mięśnia gładkiego tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i, w konsekwencji, obniżenia ciśnienia tętniczego.

W nadciśnieniu tętniczym amlodypina powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwowano rozwoju hipotensji tętniczej po przyjęciu pierwszej dawki, objawów tachyfilaksji przy długotrwałym leczeniu ani nawrotu nadciśnienia tętniczego po przerwaniu leczenia.

Po przyjęciu w dawkach terapeutycznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina zapewnia skuteczne obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej, siedzącej i stojącej. Długotrwałe stosowanie amlodypiny nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości skurczów serca lub poziomu katecholamin w osoczu. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i normalną funkcją nerek amlodypina w dawkach terapeutycznych zmniejszała opór naczyń nerkowych i zwiększała szybkość filtracji kłębuszkowej (GFR) oraz skuteczną szybkość przepływu osocza przez nerki, bez zmiany frakcji filtracji i bez wywoływania rozwoju proteinurii.

W badaniach hemodynamiki u pacjentów z niewydolnością serca, a także w badaniach klinicznych z testem wysiłkowym przy niewydolności serca (klasy II-IV według NYHA) amlodypina nie pogarszała stanu uczestników badania ocenianego pod względem tolerancji obciążenia, frakcji wyrzutowej lewej komory oraz objawów klinicznych.

W badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (klasy III-IV według NYHA), którzy otrzymywali doustnie digoksynę, diuretyki i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani ryzyka zachorowania i śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca.

W dalszym, długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo (PRAISE-2) z udziałem pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub danych obiektywnych wskazujących na chorobę niedokrwienną serca (IHD), leczonych inhibitorami ACE, glikozydami naparstnika i diuretykami w stałych dawkach, amlodypina nie wpływała na całkowitą śmiertelność ani śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. W tej grupie pacjentów odnotowano zwiększenie przypadków rozwoju obrzęku płuc związanego z przyjmowaniem amlodypiny, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości nasilenia niewydolności serca w porównaniu z placebo.

Profilaktyczne leczenie zawału mięśnia sercowego (ALLHAT)

Do porównania nowych rodzajów terapii lekowej przeprowadzono podwójnie ślepe, randomizowane badanie zachorowalności i śmiertelności pod nazwą „Badanie dotyczące zastosowania terapii przeciwciśnieniowej i obniżającej poziom lipidów w celu zapobiegania zawałowi mięśnia sercowego” (ALLHAT): amlodypina w dawce 2,5–10 mg na dobę (bloker kanałów wapniowych) lub lizynopryl w dawce 10–40 mg na dobę (inhibitor ACE) jako terapia pierwszego wyboru oraz diuretyk tiazydowy chlortalidon w dawce 12,5–25 mg na dobę przy nadciśnieniu od lekkiego do umiarkowanego.

Wszyscy 33357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku powyżej 55 lat zostali randomizowani i byli obserwowani średnio przez 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka rozwoju IHD, w tym przebyte wcześniej zawały mięśnia sercowego lub udary (ponad 6 miesięcy przed selekcją) lub obecność innych chorób sercowo-naczyniowych o pochodzeniu miażdżycowym (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu 2 (36,1 %), poziom lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) – cholesterolu <35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory zdiagnozowany za pomocą elektrokardiografii lub echokardiografii (20,9 %), aktualne palenie papierosów (21,9 %).

Pierwotnym punktem końcowym badania była kombinacja IHD z końcem śmiertelnym lub zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnych następstw. Nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących pierwotnego punktu końcowego badania między terapią amlodypiną a chlortalidonem: OR 0,98 95 % CI (0,90–1,07); p=0,65. W odniesieniu do drugorzędnych punktów końcowych badania częstość rozwoju niewydolności serca (składnik złożonego punktu końcowego chorób sercowo-naczyniowych) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2 % i 7,7 %, OR 1,38, 95 % CI [1,25–1,52]; p<0,001). Jednak nie stwierdzono istotnych różnic dotyczących śmiertelności z dowolnej przyczyny między terapią amlodypiną a chlortalidonem (OR 0,96 95 % CI [0,89–1,02]; p=0,20).

Inna informacja

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II zostało zbadane w dwóch szerokich, randomizowanych, kontrolowanych badaniach (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone i w kombinacji z Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub mózgowo-naczyniową w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 towarzyszoną objawami uszkodzenia narządu docelowego. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i niefropatią cukrzycową. Dane badania nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wynik chorób nerek i/lub sercowo-naczyniowych i na śmiertelność z ich powodu, natomiast w porównaniu z monoterapią zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji. Biorąc pod uwagę podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, dane wyniki mają również zastosowanie do innych inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II.

Wspólne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane pacjentom z niefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem przeprowadzonym w celu wykrycia pozytywnego efektu dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub blokerami receptorów angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub tym, którzy mieli obie choroby. Badanie to zostało zakończone wcześniej z powodu zwiększonego ryzyka niepożądanych skutków. Śmiertelność z powodu chorób sercowo-naczyniowych i przypadki wystąpienia udaru mózgu były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo, a zgłoszenia niepożądanych zdarzeń i poważnych niepożądanych zdarzeń (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia funkcji nerek) były częstsze w grupie przyjmującej aliskiren niż w grupie przyjmującej placebo.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu leku Olmesar A maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu medoxomil i amlodypiny w osoczu osiągane jest odpowiednio po 1,5–2 i 6–8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania dwóch substancji czynnych leku Olmesar A odpowiadają szybkości i wchłanianiu przy ich oddzielnym stosowaniu. Biodostępność olmesartanu i amlodypiny w składzie leku Olmesar A nie zależy od przyjmowania pokarmu.

Olmesartanum medoxomil (substancja czynna Olmesar A)

Wchłanianie i rozkład

Olmesartanum medoxomil to lek prolekowy. Szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan pod działaniem esteraz w błonie śluzowej jelita i w krwi wrotnej podczas wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Nie wykryto nieprzekształconego olmesartanum medoxomil ani bocznego łańcucha grupy medoxomil w osoczu ani produktach wydalania. Średnia absolutna biodostępność olmesartanu w postaci tabletek wynosiła 25,6 %.

Średnie Cmax olmesartanu w osoczu osiągane jest około 2 godziny po doustnym podaniu. Stężenie olmesartanu w osoczu wzrasta w przybliżeniu liniowo wraz ze wzrostem dawki jednorazowej do 80 mg.

Jedzenie wywiera minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego olmesartanum medoxomil można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Nie wykazano klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce olmesartanu w zależności od płci. Olmesartan silnie wiąże się z białkami krwi (99,7 %), jednak ryzyko klinicznie istotnej konkurencyjnej interakcji z innymi lekami silnie wiążącymi się z białkami krwi jest wystarczająco niskie, co potwierdza brak takiej interakcji między olmesartanum medoxomil a warfaryną. Olmesartan znacznie wiąże się z komórkami krwi. Średni objętość rozkładu po dożylnej aplikacji jest niski (16–29 l).

Metabolizm i wydalanie

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu zazwyczaj wynosi 1,3 l/godz. (współczynnik zmienności 19 %) i jest stosunkowo niewielki w porównaniu z przepływem krwi wątrobowej (około 90 l/godz.). Po jednorazowym doustnym podaniu olmesartanum medoxomil znakowanego izotopem 14C, 10–16 % radioaktywnej substancji obserwowano w moczu (większość – w ciągu 24 godzin po podaniu), a resztę radioaktywnej substancji wydalano z kałem. Na podstawie dostępności systemowej wynoszącej 25,6 % można obliczyć, że wchłonięty olmesartan wydzielany jest zarówno przez nerki (około 40 %), jak i układem wątrobowo-żółciowym (około 60 %). Cała wykryta radioaktywność została zidentyfikowana jako olmesartan. Nie znaleziono innych istotnych metabolitów. Enterohepatalna recyrkulacja olmesartanu jest minimalna. Ponieważ większość olmesartanu wydzielana jest z żółcią, jego stosowanie u chorych z obturacją dróg żółciowych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Okres półtrwania eliminacyjny olmesartanu po wielokrotnym doustnym podaniu waha się od 10 do 15 godzin. Stan równowagi osiągany jest po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach wielokrotnego podania nie obserwuje się dalszej kumulacji. Klirens nerkowy wynosił około 0,5–0,7 l/godz. i nie zależał od dawki leku.

Interakcje lekowe

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe

Wspólne przyjmowanie 40 mg olmesartanum medoxomil i 3750 mg koleswelam hydrochloride u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia Cmax o 28 % i zmniejszenia pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) o 39 % dla olmesartanu. Mniejszy wpływ, zmniejszenie Cmax i AUC o 4 % i 15 % odpowiednio zaobserwowano, gdy olmesartanum medoxomil podawano 4 godziny przed przyjęciem koleswelam hydrochloride. Okres półtrwania olmesartanu zmniejszał się o 50–52 % niezależnie od tego, czy leki podawano wspólnie, czy przyjmowanie olmesartanu odbywało się 4 godziny przed przyjęciem koleswelam hydrochloride (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Wchłanianie i rozkład

Po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając Cmax we krwi 6–12 godzin po przyjęciu. Absolutna biodostępność niezmienionej substancji wynosi około 64–80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że prawie 97,5 % krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza krwi. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie

Okres półtrwania z osocza waha się od 35 do 50 godzin i pozostaje niezmieniony przy codziennym jednorazowym stosowaniu leku. Amlodypina jest znacznie metabolizowana z tworzeniem nieaktywnych metabolitów. Oколо 60 % przyjętej dawki wydala się z moczem, z czego 10 % – w niezmienionej postaci.

Olmesartanum medoxomil i amlodypina (substancje czynne Olmesar A).

Osobne grupy pacjentów

Dzieci (do 18 roku życia)

Brak danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci.

Pacjenci w podeszłym wieku (od 65 roku życia):

Wykazano, że przy nadciśnieniu tętniczym AUC olmesartanu w stanie równowagi u pacjentów w wieku podeszłym (65–75 lat) i starczym (od 75 roku życia) jest większa odpowiednio o 35 % i około 44 % w porównaniu z młodszymi pacjentami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Można to wyjaśnić obecnością umiarkowanego niedostateczności nerek u tych pacjentów. Jednak pacjentom w podeszłym wieku zaleca się ten sam schemat dawkowania, co innym pacjentom, jednak zaleca się ostrożne zwiększanie dawki leku.

Czas osiągnięcia Cmax amlodypiny w osoczu krwi pacjentów w podeszłym wieku i młodszych pacjentów jest taki sam. U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do zmniejszenia klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i przedłużenia okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i przedłużenie okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca odpowiadają prognozom dla pacjentów z tej grupy wiekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Naruszenie funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek AUC w stanie równowagi była większa odpowiednio o około 62 %, 82 % i 179 % przy lekkim, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Amlodypina jest znacznie metabolizowana do nieaktywnych metabolitów. 10 % substancji wydala się z moczem w niezmienionej postaci. Zmiana stężenia amlodypiny w osoczu krwi nie koreluje się ze stopniem zaburzenia funkcji nerek. Takim pacjentom amlodypinę można przepisać w dawkach standardowych. Amlodypina nie jest usuwana przez hemodializę.

Naruszenie funkcji wątroby

Po jednorazowym doustnym podaniu wartości AUC olmesartanu były o 6 % i o 65 % wyższe u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia odpowiednio w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Frakcja niezwiązana olmesartanu 2 godziny po podaniu u zdrowych ochotników, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia wynosiła odpowiednio 0,26 %, 0,34 % i 0,41 %. Przy wielokrotnym podawaniu średnie AUC olmesartanu u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby było o 65 % wyższe niż u zdrowych ochotników. Średnie wartości Cmax olmesartanu u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby i zdrowych ochotników były podobne. Olmesartanum medoxomil nie był oceniany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dostępne są jedynie bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny i przedłużenie okresu półtrwania, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40–60 % (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” i „Sposób stosowania i dawki”).

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Ze względu na profil toksyczności przedklinicznej każdej substancji czynnej, zwiększonej toksyczności dla leku kombinowanego się nie oczekuje, ponieważ te substancje wpływają na różne narządy: olmesartanum medoxomil działa na nerki, a amlodypina – na serce.

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności leku kombinowanego olmesartanum medoxomil/amlodypina na szczurach po wielokrotnym podaniu doustnym zaobserwowano następujące zmiany: zmniejszenie parametrów erytrocytów i zmiany w nerkach (oba te efekty mogą być wywołane przez olmesartanum medoxomil), zmiany w przewodzie pokarmowym (zwiększenie światła i dyfuzyjne pogrubienie błony śluzowej jelita cienkiego i grubego), nadnerczach (przerost komórek warstwy kłębuszkowej kory i wakuolizacja komórek warstwy kłębuszkowej), a także przerost przewodów gruczołów mlekowych, który może być wywołany przez amlodypinę. Te zmiany nie uzupełniają wcześniej uzyskanych danych o toksyczności pojedynczych składników leku i nie wskazują na pojawienie się nowych efektów toksycznych ani na obecność toksyczności synergicznej.

Olmesartanum medoxomil (substancja czynna Olmesar A)

W badaniach toksyczności chronicznej na szczurach i psach efekty olmesartanum medoxomil były podobne do innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE: zwiększenie poziomu mocznika (BUN) i kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy serca, zmniejszenie parametrów erytrocytów (stężenie erytrocytów i hemoglobiny, hematokryt), objawy histologiczne uszkodzenia nerek (regeneracyjne uszkodzenia nabłonka nerkowego, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików). Te działania niepożądane, spowodowane działaniem farmakologicznym olmesartanum medoxomil, obserwowano również w badaniach przedklinicznych z innymi antagonistami receptora AT1 i inhibitorami ACE i mogą być zmniejszone przez doustne przyjmowanie chlorku sodu. U obu gatunków zwierząt obserwowano zwiększoną aktywność reniny w osoczu i przerost/przerost komórek juxtaglomerularnych nerek. Te zmiany, które są typowym efektem klasy inhibitorów ACE i innych antagonistów receptora AT1, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.

Podobnie jak inne antagonisty receptora AT1, olmesartanum medoxomil zwiększa częstotliwość pęknięć chromosomów w hodowli komórek in vitro. Jednak podobne efekty zostały odtworzone w kilku badaniach in vivo, w których olmesartanum medoxomil podawano w bardzo wysokich dawkach doustnych, aż do 2000 mg/kg, doustnie. Ogólnie dane kompleksowego badania genotoksyczności wskazują, że działanie genotoksyczne olmesartanu przy klinicznym stosowaniu jest mało prawdopodobne.

W ramach 2-letniego badania na szczurach lub 6-miesięcznego badania kancerogenności na transgenicznych myszach nie wykazano właściwości kancerogennych olmesartanum medoxomil.

W badaniach toksyczności narządów rozrodczych u szczurów olmesartanum medoxomil nie wpływał na płodność i nie wywierał działania teratogennego. Jak w przypadku stosowania innych antagonistów receptorów angiotensyny II, po ekspozycji na olmesartanum medoxomil przeżycie potomstwa było zmniejszone, a u samic, które otrzymywały lek w późnych stadiach ciąży i podczas laktacji, zaobserwowano rozszerzenie miedniczek nerkowych. Podobnie jak inne leki obniżające ciśnienie, olmesartanum medoxomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych królików niż dla ciężarnych szczurów, jednak nie wywierał przy tym działania fetotoksycznego.

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Toxyczność reprodukcyjna

Badania funkcji rozrodczych na szczurach i myszach wykazały opóźnienie porodu, wydłużenie czasu porodów i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy przyjmowaniu dawek około 50 razy wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla człowieka, obliczona na podstawie masy ciała (mg/kg).

Naruszenie płodności

Nie wykazano wpływu na płodność u szczurów, które otrzymywały amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed zapłodnieniem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8 razy* przekraczającej maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka wynoszącą 10 mg przeliczoną na mg/m2). W trakcie innego badania, w którym samce szczurów otrzymywały amlodypinę besylan przez 30 dni w dawkach porównywalnych z dawką dla człowieka przeliczoną na mg/m2, zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folitropiny i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia, zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

Kancerogeneza, mutageneza

Badania na szczurach i myszach, które otrzymywały leczenie amlodypiną z pożywieniem przez dwa lata w stężeniach obliczonych do odtworzenia dawek – 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały objawów kancerogenezy. Najwyższa dawka (dla myszy odpowiada maksymalnej zalecanej dawce 10 mg przeliczonej na mg/m2, a dla szczurów – 2 razy wyższa od maksymalnej zalecanej dawki) była bliska maksymalnej dawce tolerowanej dla myszy, ale nie dla szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały związanych z lekiem efektów na poziomie genów lub chromosomów.

*Jeśli masa ciała pacjenta wynosi 50 kg.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie nadciśnienia tętniczego pierwotnego.

Lek Olmesar A wskazany jest u pacjentów, u których monoterapia olmesartanem medoksomilem lub amlodypiną nie zapewnia odpowiedniego kontroli ciśnienia tętniczego (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Przeciwwskazania.

• Wysoka wrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny lub którąkolwiek z substancji pomocniczych leku (patrz punkt „Skład”).
• Ciąża i planowanie ciąży (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Ciężka niewydolność wątroby i obturacja dróg żółciowych (patrz punkt „Farmakokinetyka”).
• Stosowanie łączone leku Olmesar A z lekami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) (patrz punkty „Farmakodynamika” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ze względu na zawartość amlodypiny lek Olmesar A jest również przeciwwskazany u pacjentów z:

• ciężką hipotensją tętniczą;
• wstrząsem (w tym kardiogennym);
• zaburzeniami odpływu krwi z lewej komory (np. przy ciężkim zwężeniu aorty);
• hemodynamicznie niestabilną niewydolnością serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Potencjalne interakcje wywołane łączeniem z lekiem Olmesar A

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu jednoczesnym

Inne leki obniżające ciśnienie tętnicze

Efekt hipotensyjny leku Olmesar A może być wzmocniony przy jednoczesnym stosowaniu innych leków obniżających ciśnienie tętnicze (np. alfa-blokery, diuretyki).

Potencjalne interakcje związane ze składnikiem olmesartanem medoksomilem leku Olmesar A

Stosowanie współbieżne nie jest zalecane

Inhibitory ACE, blokery receptorów angiotensyny II lub aliskiren

Dane badań klinicznych wskazują, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), związana ze współbieżnym stosowaniem inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu, prowadzi do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia i zaburzenia funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku działającego na RAAS (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki wpływające na poziom potasu

Jednoczesne stosowanie z diuretykami zatrzymującymi potas, suplementami potasu, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (np. heparyna, inhibitory ACE), może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w osoczu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku przepisywania leków wpływających na poziom potasu w połączeniu z lekiem Olmesar A zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu.

Leki litu

Przy współbieżnym stosowaniu litu z inhibitorami ACE i rzadko z antagonistami receptorów angiotensyny II obserwowano odwracalne zwiększenie stężenia litu w osoczu i jego toksyczność. Z tego powodu nie zaleca się współbieżnego stosowania leku Olmesar A i leków litu (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W razie konieczności jednoczesnego stosowania leku Olmesar A i leków litu zaleca się regularną kontrolę poziomu litu w osoczu.

Stosowanie współbieżne wymaga ostrożności

Leki przeciwwzapalne niesteroidowe (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (>3 g na dobę) oraz nieselektywne NLPZ

Przy przepisywaniu antagonistów angiotensyny II w połączeniu z NLPZ możliwe jest osłabienie efektu hipotensyjnego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek i prowadzić do wzrostu stężenia potasu w osoczu. Dlatego przy takiej terapii łącznej zaleca się regularną ocenę funkcji nerek oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Lek koleswelam wiążący kwasy żółciowe

Współbieżne stosowanie koleswelamu chlorowodoranu, wiążącego kwasy żółciowe, zmniejsza wpływ systemowy i Cmax olmesartanu w osoczu krwi oraz skraca okres półtrwania. Podawanie olmesartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu chlorowodoranu zmniejsza efekt interakcji lekowej. Należy rozważyć możliwość podawania olmesartanu medoksomilu co najmniej 4 godziny przed przyjęciem koleswelamu chlorowodoranu (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Dodatkowe informacje

Zauważono umiarkowane zmniejszenie biodostępności olmesartanu medoksomilu po leczeniu lekami przeciwwżołowych (hydroksydami magnezu i glinu).

Olmesartan medoksomil nie wpływa istotnie na farmakokinetykę i farmakodynamikę warfaryny ani farmakokinetykę derygonu. Współbieżne stosowanie olmesartanu medoksomilu z prawastatyną nie prowadzi do klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tych leków u zdrowych ochotników.

Nie wykazano klinicznie istotnego hamującego wpływu olmesartanu na enzymy 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4 cytochromu P450 człowieka in vitro, zaobserwowano minimalny lub zerowy efekt indukcyjny na aktywność cytochromu P450 u szczurów. W związku z tym klinicznie istotnych interakcji między olmesartanem a lekami, których metabolizm odbywa się za pośrednictwem wymienionych wyżej enzymów cytochromów P450, można się nie spodziewać.

Potencjalne interakcje związane ze składnikiem amlodypiną leku Olmesar A

Wpływ innych leków na działanie amlodypiny

Inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitorami proteaz, azolowymi lekami przeciwgzybicznymi, makrolidami takimi jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamilem lub dyltiazemem) działanie amlodypiny może być znacznie wzmocnione, co może również prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia hipotensji. Objawy kliniczne tych zmian farmakokinetycznych u pacjentów starszych mogą być bardziej wyraźne. Istnieje zwiększony ryzyko hipotensji. Zaleca się dokładne badanie pacjentów. Może być konieczna obserwacja kliniczna i korekta dawki.

Induktory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4 stężenie amlodypiny w osoczu krwi może się zmieniać. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę zarówno podczas, jak i po terapii współbieżnej, szczególnie w przypadku terapii współbieżnej z silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny).

Nie zaleca się przyjmowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem z grejpfruta, ponieważ u niektórych pacjentów może wzrastać biodostępność leku, co przejawia się wzmocnieniem jego działania hipotensyjnego.

Dantrolen (infuzja): w badaniach na zwierzętach po podaniu werapamilu i dożylnej aplikacji dantrolenu obserwowano migotanie komór i kolaps sercowo-naczyniowy z końcem śmiertelnym w wyniku rozwoju hiperkaliemii. Ze względu na ryzyko rozwoju hiperkaliemii u pacjentów podatnych na wystąpienie złośliwej hipertermii, a także w trakcie terapii złośliwej hipertermii, zaleca się unikanie jednoczesnego przyjmowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Wpływ amlodypiny na działanie innych leków

Efekt hipotensyjny amlodypiny sumuje się z efektem hipotensyjnym innych leków obniżających ciśnienie tętnicze.

W trakcie badań klinicznych interakcji lekowych amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, derygonu ani warfaryny.

Symwastatyna. Współbieżne stosowanie wielu dawek amlodypiny po 10 mg i symwastatyny po 80 mg prowadziło do zwiększenia wpływu symwastatyny o 77% w porównaniu z samym przyjmowaniem symwastatyny. Dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.

Takrolimus. Istnieje ryzyko podwyższenia poziomu takrolimusu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Aby uniknąć toksycznych efektów takrolimusu przy współbieżnym stosowaniu amlodypiny, konieczny jest regularny monitoring poziomu takrolimusu we krwi oraz, jeśli to konieczne, korekta dawkowania.

Inhibitory mTOR (cel rapamycyny).

Inhibitory mTOR, takie jak sirolimus, temsirilimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów mTOR amlodypina może zwiększać działanie inhibitorów mTOR.

Cyklosporyna. W trakcie prospektywnego badania klinicznego z udziałem pacjentów po przeszczepie nerki zaobserwowano wzrost minimalnego stężenia cyklosporyny średnio o 40% przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną. Współbieżne stosowanie leku Olmesar A z cyklosporyną może nasilać działanie cyklosporyny. Przy współbieżnym stosowaniu z amlodypiną należy rozważyć konieczność kontroli minimalnego stężenia cyklosporyny we krwi, a w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z hipowolemią lub niedoborem sodu

U pacjentów z hipowolemią i/lub hiponatremią, spowodowaną intensywną terapią diuretyczną, ograniczeniem spożycia soli w diecie, biegunką lub wymiotami, może wystąpić objawowa hipotensja, szczególnie po przyjęciu pierwszej dawki. Zaleca się skorygowanie tych stanów przed rozpoczęciem leczenia lekiem Olmesar A lub zapewnienie ścisłej obserwacji pacjenta na początku terapii.

Inne stany związane z aktywacją układu renyna-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Pacjenci, u których napięcie naczyniowe i funkcja nerek zależy w dużym stopniu od aktywności RAAS (np. pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub chorobą nerek, w tym zwężeniem tętnicy nerkowej), mogą reagować na inne leki oddziałujące na ten układ (takie jak antagonisty receptorów angiotensyny II), poprzez wystąpienie ostrej hipotensji, azotemii, oligurii lub rzadko – ostrej niewydolności nerek.

Hipertensja nerek-naczyniowa

Stosowanie leków oddziałujących na układ RAAS u pacjentów z dwustronnym zwężeniem tętnicy nerkowej lub zwężeniem tętnicy jedynego działającego nerki wiąże się z zwiększone ryzyko ciężkiej hipotensji i niewydolności nerek.

Zaburzenia funkcji nerek i przeszczepienie nerki

W przypadku stosowania leku Olmesar A pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek zaleca się okresowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny w surowicy. Stosowanie tego leku nie jest zalecane w przypadku ciężkiego zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min). Brak doświadczenia w stosowaniu leku Olmesar A u pacjentów, którzy niedawno przeszczepiono nerki, lub u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (np. klirens kreatyniny < 12 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”).

Podwójna blokada układu RAAS

Istnieją doniesienia, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren powoduje zwiększone ryzyko wystąpienia hipotensji tętniczej, hiperkaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada układu RAAS w wyniku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskiren nie jest zalecana (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli terapia z podwójną blokadą RAAS jest absolutnie konieczna, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty oraz przy ścisłej obserwacji funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i blokerów receptorów angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zwiększa się ekspozycję na amlodypinę i olmesartan medoksomil (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Lek Olmesar A należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby dawka olmesartanu medoksomilu nie powinna przekraczać 20 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najniższej dawki, zachowując ostrożność zarówno na początku leczenia, jak i przy zwiększaniu dawki. Lek Olmesar A jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Obrzęk naczynioruchowy jelita

Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelita u pacjentów przyjmujących blokery receptorów angiotensyny II, [w tym olmesartan medoksomil] (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U tych pacjentów obserwowano ból brzucha, nudności, wymioty i biegunkę. Objawy ustępowały po odstawieniu blokerów receptorów angiotensyny II. Jeśli rozpoznany zostanie obrzęk naczynioruchowy jelita, należy natychmiast przerwać stosowanie Olmesar A i rozpocząć odpowiednie monitorowanie aż do całkowitego ustąpienia objawów.

Hiperkaliemia

Tak jak w przypadku stosowania innych antagonistów angiotensyny II i inhibitorów ACE, przy leczeniu lekiem Olmesar A może wystąpić hiperkaliemia, szczególnie przy zaburzeniach funkcji nerek i/lub niewydolności serca (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zaleca się częste monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Lek ten należy przepisywać z ostrożnością w połączeniu z suplementami potasu, moczopłochami zabezpieczającymi potas, zamiennikami soli zawierającymi potas lub z innymi lekami, które mogą podnieść poziom potasu (heparyna itp.); w takich przypadkach zaleca się regularne monitorowanie stężenia potasu we krwi.

Leki zawierające lit

Tak jak w przypadku stosowania innych antagonistów angiotensyny II, jednoczesne stosowanie leku Olmesar A i leków litu nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zwężenie ujścia aorty lub zastawki mitralnej; obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Z uwagi na zawartość amlodypiny w leku Olmesar A, podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z zwężeniem ujścia aorty lub zastawki mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Pierwotny aldosteronizm

Pacjenci z pierwotnym aldosteronizmem zazwyczaj nie odpowiadają na leki obniżające ciśnienie, które hamują układ renina-angiotensyna. Dlatego stosowanie leku Olmesar A nie jest zalecane u tych pacjentów.

Niewydolność serca

Z uwagi na hamowanie układu angiotensyna-aldosteron może dojść do zaburzeń funkcji nerek u pacjentów podatnych na takie zaburzenia. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności RAAS, leczenie inhibitorami ACE i antagonistami receptorów angiotensyny może wiązać się z oligurią i/lub postępującą azotemią oraz (rzadko) ostrą niewydolnością nerek i/lub śmiercią.

Pacjentom z niewydolnością serca leczenie należy prowadzić z ostrożnością. W długotrwałym, placebo-kontrolowanym badaniu amlodypiny u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (NYHA III i IV) liczba doniesień o rozwoju obrzęku płuc w grupie amlodypiny była większa w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować z ostrożnością u pacjentów z niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego i zgonu.

Choroba jelitowa typu celiakia

W bardzo rzadkich przypadkach opisano ciężką przewlekłą biegunkę z dużą utratą masy ciała, która rozwijała się po kilku miesiącach lub latach od rozpoczęcia leczenia u pacjentów przyjmujących olmesartan. Prawdopodobną przyczyną jest lokalna opóźniona reakcja nadwrażliwości. Wyniki biopsji błony śluzowej jelita u takich pacjentów często wykazywały zanik kosmków jelitowych. Jeśli u pacjenta podczas leczenia olmesartanem wystąpią takie objawy i nie ma innych oczywistych przyczyn, należy natychmiast odstawić olmesartan i nie wznawiać jego stosowania. Jeśli biegunka nie ustępuje w ciągu tygodnia po odstawieniu leku, należy rozważyć konieczność konsultacji z odpowiednim specjalistą (np. gastroenterologiem).

Różnice etniczne

Tak jak w przypadku innych antagonistów receptorów angiotensyny II, efekt obniżania ciśnienia lekiem Olmesar A u osób czarnoskórych może być nieco mniejszy niż u innych pacjentów, prawdopodobnie z powodu większego występowania niskiego poziomu reniny w tej populacji.

Pacjenci w wieku podeszłym

Zwiększenie dawki leku u pacjentów w wieku podeszłym należy prowadzić z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ciąża

Antagonistów receptorów angiotensyny II nie należy rozpoczynać stosować w czasie ciąży. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami angiotensyny II, a pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli ciąża zostanie zdiagnozowana, leczenie antagonistami receptorów angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie potrzeby rozpocząć alternatywną terapię (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Inne

Tak jak w przypadku stosowania innych leków obniżających ciśnienie, nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub zaburzeniami przepływu mózgowego może prowadzić do zawału mięśnia sercowego lub udaru.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 tabletce powlekanej powłoką, a zatem jest uważany za praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża (patrz sekcja „Przeciwwskazania”)

Brak danych dotyczących stosowania leku Olmesar A u ciężarnych kobiet. Nie przeprowadzono badań toksyczności leku Olmesar A w stosunku do narządów rozrodczych na zwierzętach.

Olmesartan medoksomil (substancja czynna Olmesar A)

Stosowanie antagonistów angiotensyny II jest przeciwwskazane u ciężarnych kobiet i kobiet planujących ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie pozwalają na jednoznaczne wnioski, jednak nie można całkowicie wykluczyć ryzyka takich efektów. Można założyć, że istnieje podobne ryzyko w przypadku antagonistów receptorów angiotensyny II, ponieważ nie przeprowadzono kontrolowanych badań epidemiologicznych tych leków. Jeśli konieczne jest kontynuowanie terapii antagonistami angiotensyny II, a pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leki przeciwhypertensyjne, które mają potwierdzony profil bezpieczeństwa w czasie ciąży.

W przypadku stwierdzenia ciąży należy natychmiast odstawić antagonisty receptorów angiotensyny II i w razie potrzeby rozpocząć alternatywne leczenie.

W drugim i trzecim trymestrze ciąży antagoniści receptorów angiotensyny II wywierają toksyczny wpływ na płód (hamowanie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hiperkaliemia) (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

W przypadku przyjmowania antagonistów receptorów angiotensyny II w drugim lub trzecim trymestrze ciąży konieczne jest monitorowanie funkcji nerek i procesu kostnienia czaszki płodu za pomocą USG. Noworodki matek, które przyjmowały antagoniści receptorów angiotensyny II, należy obserwować pod kątem możliwego wystąpienia hipotensji tętniczej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Amlodypina (substancja czynna Olmesar A)

Dane uzyskane podczas obserwacji ograniczonej liczby ciężarnych kobiet nie wykazały szkodliwego wpływu amlodypiny lub innych antagonistów kanałów wapniowych na rozwój płodu. Istnieje jednak ryzyko przedłużenia czasu trwania porodu.

Z uwagi na powyższe, lek Olmesar A jest przeciwwskazany u ciężarnych kobiet lub kobiet planujących ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Okres karmienia piersią

Olmesartan wydzielany jest do mleka u karmiących szczurów. Nie wiadomo jednak, czy olmesartan wydziela się do mleka kobiet. Amlodypina wydzielana jest do mleka kobiet. Dawkę matki otrzymywaną przez noworodka szacuje się na 3–7% w zakresie międzykwartylowym, z maksimum 15%. Wpływ amlodypiny na noworodka jest nieznany. W okresie karmienia piersią lek Olmesar A nie jest zalecany, a preferowane są terapie alternatywne o lepiej udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w czasie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Niepłodność

Zgłaszano przypadki odwracalnych zmian biochemicznych w główce plemników u niektórych pacjentów przyjmujących blokery kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są niewystarczające. W badaniu na szczurach stwierdzono niepożądany wpływ na płodność samców (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Lek Olmesar A może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn.

Czasami u pacjentów przyjmujących leki obniżające ciśnienie mogą wystąpić ból głowy, zawroty głowy, nudności i zwiększona senność, co może prowadzić do obniżenia reakcji. Należy zachować ostrożność, szczególnie na początku leczenia.

Sposób stosowania i dawki.

Odmładzi

Zalecana dawka leku Olmesar A to 1 tabletka na dobę.

Olmesar A 20/5 może być przepisywany pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na monoterapię olmesartanem medoksomilolem w dawce 20 mg lub amlodypiną w dawce 5 mg.

Lek Olmesar A 40/5 może być przepisywany pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na Olmesar A 20/5.

Lek Olmesar A 40/10 może być przepisywany pacjentom, u których nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi organizmu na Olmesar A 40/5.

Zaleca się stopniowe dobrać dawki składników aktywnych jako monopreparatów przed przepisaniem leku kombinowanego o ustalonych dawkach. W razie potrzeby możliwa jest bezpośrednia zamiana monopreparatów na lek kombinowany.

Dla wygody pacjentów, którzy otrzymują olmesartan medoksomil i amlodypinę w postaci oddzielnych tabletek, można przejść na tabletki Olmesar A zawierające te składniki w odpowiednich dawkach.

Lek Olmesar A można przyjmować niezależnie od przyjmowania posiłków.

Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia)

Zwykle u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana zmiana zalecanej dawki leku, jednak dawkę należy zwiększać ostrożnie (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Podczas zwiększania dawki olmesartanu medoksomilu do maksymalnej (40 mg na dobę) należy dokładnie monitorować ciśnienie tętnicze u pacjenta.

Zaburzenia funkcji nerek

Maksymalna dawka olmesartanu medoksomilu dla pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od łagodnych do umiarkowanych (klirens kreatyniny 20–60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę, ponieważ doświadczenie w stosowaniu wyższych dawek u tej grupy pacjentów jest ograniczone. Leku Olmesar A nie zaleca się pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 20 ml/min) (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się kontrolowanie stężenia potasu i kreatyniny.

Zaburzenia funkcji wątroby

Lek Olmesar A należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby od łagodnych do umiarkowanych (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

W przypadku umiarkowanych zaburzeń funkcji wątroby olmesartan medoksomil należy przepisać w dawce początkowej 10 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. W przypadku terapii towarzyszącej diuretykami i/lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się dokładne monitorowanie ciśnienia tętniczego i funkcji nerek. Brak doświadczenia w stosowaniu olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Tak jak w przypadku wszystkich antagonistów wapnia, u pacjentów z dysfunkcją wątroby wydłuża się czas półwyladowania amlodypiny; zaleceń dotyczących dawkowania nie ustalono. Dlatego lek Olmesar A należy przepisywać tym pacjentom z ostrożnością. Farmakokinetyka amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie była badana. Leczenie amlodypiną pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby należy rozpoczynać od najniższej dawki i powoli ją zwiększać. Leku Olmesar A nie należy stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całe, popijając wystarczającą ilością płynu (np. szklanką wody). Nie należy żuć tabletek. Lek zaleca się przyjmować codziennie o tej samej porze.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Olmesar A u dzieci i nastolatków (do 18 roku życia) nie zostały zbadane. Brak danych.

Nadawka.

Objawy

Nie odnotowano przypadków przedawkowania leku Olmesar A. Najbardziej prawdopodobnymi skutkami przedawkowania olmesartanu medoksomilu są hipotensja i tachykardia, możliwe również wystąpienie bradykardii w przypadku stymulacji układu przywspółczulnego (nerwu błędnego). Przedawkowanie amlodypiny może prowadzić do nadmiernej dilatacji naczyń obwodowych, towarzyszącej wyraźnemu obniżeniu ciśnienia tętniczego i ewentualnie do tachykardii odruchowej. Zgłaszano przypadki długotrwałej, ciężkiej hipotensji ogólnoustrojowej, aż do szoku zakończonego śmiercią.

Rzadko zgłaszano wystąpienie niekardiogennego obrzęku płuc jako następstwo przedawkowania amlodypiny, który może objawiać się z opóźnieniem (po 24–48 godzinach od przyjęcia) i może wymagać sztucznej wentylacji płuc. Czynnikami sprzyjającymi rozwojowi niekardiogennego obrzęku płuc mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca.

Leczenie

Jeśli lek został przyjęty niedawno, wskazane jest przepłukanie żołądka. U zdrowych ochotników podanie węgla aktywowanego natychmiast lub w ciągu 2 godzin po doustnym przyjęciu amlodypiny istotnie zmniejsza wchłanianie tej substancji.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej hipotensji w wyniku przedawkowania leku Olmesar A wymagana jest aktywna pomoc układowi sercowo-naczyniowemu, w tym dokładne monitorowanie funkcji serca i płuc, uniesienie kończyn dolnych, kontrola objętości krwi krążącej i diurezy. W celu przywrócenia napięcia naczyń i ciśnienia tętniczego może być przydatne stosowanie leków zwężających naczynia, o ile nie ma przeciwwskazań. W celu usunięcia blokady kanałów wapniowych zaleca się podawanie wapnia glukonianu dożylnie.

Ponieważ amlodypina w znacznym stopniu wiąże się z białkami, jej wydalanie za pomocą dializy jest mało prawdopodobne. Brak informacji o możliwości wydalania olmesartanu za pomocą dializy.

Efekty uboczne

Najczęstszymi efektami ubocznymi występującymi podczas stosowania leku Olmesar A były obrzęki obwodowe (11,3%), ból głowy (5,3%) oraz zawroty głowy (4,5%).

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych i pospiesrejestracyjnych badań bezpieczeństwa, a także efekty uboczne zgłaszane spontanicznie podczas stosowania leku Olmesar A, przedstawiono w poniższej tabeli. Ponadto w tabeli wymieniono efekty uboczne obserwowane podczas stosowania każdego z substancji czynnych leku oddzielnie (olmesartanu medoksomilu i amlodypiny), z uwzględnieniem ich ustalonego profilu bezpieczeństwa.

Do klasyfikacji częstości występowania efektów ubocznych zastosowano następującą terminologię: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

*W okresie po rejestracji zgłaszano przypadki wystąpienia autoimmunologicznego zapalenia wątroby z okresem wyczekiwania od kilku miesięcy do lat, które ustępowało po odstawieniu olmesartanu.

Zgłoszono kilka przypadków rabdomiolizy, której czas wystąpienia był związany z przyjmowaniem antagonistów receptora angiotensyny II. U pacjentów przyjmujących amlodypinę odnotowano kilka przypadków wystąpienia zespołu pozapiramidowego.

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych

Zgłaszanie możliwych działań niepożądanych po rejestracji leku odgrywa ważną rolę. Umożliwia to kontynuowanie obserwacji stosunku korzyść/ryzyko w odniesieniu do danego leku.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyść/ryzyko w czasie stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletów w blistrze, po 3 lub 9 blisterów w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Macleods Pharmaceuticals Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Village Thedda, P.O. Lodhiamaira, Tehsil Baddi, District Solan, Himachal Pradesh, 174101, Indie.