Ocrevus®

ULOTKA DLA ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Ocrevus® (OCREVUS®)

Skład:

substancja czynna: ocrelizumab;

1 fiolka zawiera 920 mg ocrelizumabu w 23 ml roztworu;

substancje pomocnicze: rekombinowana ludzka hialuronidaza (rHuPH20); α,α-trehaloza dwuwodna; kwas octowy lodowaty; L-metionina; polisorbat 20; octan sodu, trihydrazyna; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: lek jest przejrzystą lub lekko opalizującą cieczą o barwie od bezbarwnej do lekko brązowawej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresyjne. Przeciwciała monoklonalne.

Kod ATC L04AG08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Ocrelizumab to rekombinowane przeciwciało monoklonalne ludzkie, którego działanie skierowane jest przeciwko komórkom B ekspresyjnym CD20.

CD20 to antygen powierzchniowy ekspresyjny na komórkach pre-B, dojrzałych komórkach B oraz komórkach B pamięci. CD20 nie jest ekspresyjny na komórkach macierzystych limfoidalnych ani plazmocytach.

Dokładny mechanizm działania ocrelizumabu w terapii stwardnienia rozsianego (SR) nie jest znany, jednak przypuszcza się, że obejmuje on immunomodulację poprzez zmniejszenie liczby i funkcji komórek B ekspresyjnych CD20. Po związaniu się z powierzchnią komórek B ekspresyjnych CD20, ocrelizumab selektywnie zmniejsza ich liczbę poprzez fagocytozę zależną od przeciwciał (ADCP), cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC), cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) oraz apoptozę. Zdolność komórek B do regeneracji oraz obecny odporność humoralna są zachowane. Ponadto ocrelizumab nie wpływa na odporność wrodzoną ani ogólną liczbę komórek T.

Postać podskórna ocrelizumabu zawiera rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20) – enzym stosowany w celu zwiększenia rozpraszania i wchłaniania substancji czynnych po podaniu podskórnym.

Wpływ farmakodynamiczny

Leczenie ocrelizumabem prowadzi do szybkiego wyczerpania puli komórek B CD19+ we krwi w ciągu 14 dni po leczeniu (pierwszy punkt czasowy oceny), co jest oczekiwanym efektem farmakologicznym. Ten efekt utrzymywał się przez cały okres leczenia postacią dożylną ocrelizumabu. Do liczenia liczby komórek B stosuje się właśnie CD19, ponieważ Ocrevus® utrudnia rozpoznanie CD20 podczas analizy.

Badania fazy III wykazały, że w okresach między podawaniami Ocrevus® regeneracja puli komórek B (do wartości wyjściowej lub powyżej dolnego limitu normy (DLN)) obserwowana była u mniej niż 5 % pacjentów w co najmniej jednym punkcie czasowym. Stopień i czas trwania wyczerpania puli komórek B w badaniach nad pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPSR) oraz postaciami rzutniczymi stwardnienia rozsianego (RSR) były podobne.

Na podstawie najdłuższego okresu obserwacji od ostatniego wstrzyknięcia dożylnej infuzji Ocrevus® (badanie fazy II WA21493, n = 51), mediana czasu regeneracji puli komórek B (powrót do DLN lub wartości wyjściowej, jeśli była niższa niż DLN) wyniosła 72 tygodnie (27–175 tygodni). U 90 % pacjentów pula komórek B odnowiła się do wartości DLN lub wartości wyjściowej po około dwóch i pół roku od ostatniej infuzji dożylnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Postać podskórna

Badanie OCARINA II

CN42097 to wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie z równoległymi grupami, przeprowadzone w celu oceny farmakokinetyki, farmakodynamiki, bezpieczeństwa, immunogenności oraz efektów radiologicznych i klinicznych ocrelizumabu podawanego podskórnie w porównaniu z podaniem dożylnej postaci ocrelizumabu pacjentom z RSR lub PPSR. Badanie OCARINA II miało na celu wykazanie niegorszości skuteczności leczenia postacią podskórną ocrelizumabu w porównaniu z postacią dożylną, opartej na pierwotnym punkcie końcowym farmakokinetycznym (FK) – polu pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) do 12 tygodnia po iniekcji/infuzji (AUCw1-12).

Ogółem 236 pacjentów z RSR lub PPSR (213 pacjentów z RSR, 23 pacjentów z PPSR) zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grup podawania podskórnego lub dożylnego. W trakcie okresu kontrolowanego (od dnia 0 do 24 tygodnia) pacjenci otrzymywali albo pojedynczą podskórną iniekcję w dawce 920 mg w dniu 1 badania, albo dwie infuzje dożylne w dawce 300 mg w dniach 1 i 14 badania. Po zakończeniu okresu kontrolowanego wszyscy pacjenci mieli możliwość otrzymywania dalszych podskórnych iniekcji ocrelizumabu w dawce 920 mg w 24 i 48 tygodniu (dawki 2 i 3 odpowiednio). Pacjentów nie włączano do badania, jeśli wcześniej leczono ich przeciwciałami anty-CD20 w ciągu ostatnich 24 miesięcy, w tym ocrelizumabem.

Pacjenci mieli wiek od 18 do 65 lat z oceną wg skali EDSS od 0 do 6,5 w momencie skriningu. Dane demograficzne były podobne, a charakterystyki wyjściowe dobrze zrównoważone w obu grupach leczenia. Średni wiek uczestników wynosił 39,9 roku w grupie otrzymującej podskórną formę ocrelizumabu i 40,0 roku w grupie otrzymującej postać dożylną. W grupie podskórnej 34,7 % pacjentów stanowili mężczyźni, a w grupie dożylnej – 40,7 %. Średni/mediana czas od postawienia diagnozy SR wynosiła 5,70/3,10 roku w grupie podskórnej i 4,78/2,35 roku w grupie dożylnej.

Nie gorszość działania ocrelizumabu po podaniu podskórnym w dawce 920 mg w porównaniu z podaniem dożylnym w dawce 600 mg została wykazana na podstawie pierwotnego punktu końcowego FK – AUC do 12 tygodnia (AUCw1-12) po iniekcji (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Immunogenność

Postać podskórna

W badaniach OCARINA I i OCARINA II u żadnego pacjenta nie wykryto przeciwciał lekowych (PL) powstających podczas leczenia ocrelizumabem. Pacjenci w badaniu OCARINA II byli badani pod kątem PL na poziomie wyjściowym oraz co 6 miesięcy po leczeniu przez cały okres badania. W związku z tym przeciwciała tymczasowe mogą nie zostać wykryte między tymi punktami czasowymi.

Częstość występowania przeciwciał anty-rHuPH20 (hialuronidazy) u pacjentów otrzymujących podskórną formę ocrelizumabu w badaniu OCARINA I wyniosła 2,3 % (3/132). U żadnego pacjenta z badania OCARINA II nie wykryto przeciwciał anty-rHuPH20 powstających podczas leczenia.

Szczepienia

W randomizowanym otwartym badaniu z udziałem pacjentów z RSR (N = 102), odsetek pacjentów z pozytywną odpowiedzią na szczepionkę przeciw tężcowi 8 tygodni po szczepieniu wyniósł 23,9 % w grupie stosowania dożylnej formy ocrelizumabu w porównaniu z 54,5 % w grupie kontrolnej (brak leczenia modyfikującego przebieg choroby, poza interferonem-beta). Średnie geometryczne miana przeciwciał specyficznych przeciwko anatoksynie tężcowej po 8 tygodniach wyniosły odpowiednio 3,74 i 9,81 MI/ml. Pozytywna odpowiedź na ≥ 5 serotypów 23-walentnej szczepionki polisacharydowej przeciwko pneumokokom 4 tygodnie po szczepieniu wyniosła 71,6 % w grupie stosowania dożylnej formy ocrelizumabu i 100 % w grupie kontrolnej. U pacjentów otrzymujących dożylne ocrelizumab, rewakcynacja przeprowadzona 13-walentną szczepionką polisacharydową przeciwko pneumokokom 4 tygodnie po podaniu szczepionki 23-walentnej nie prowadziła do istotnego wzmocnienia odpowiedzi na 12 serotypów wspólnych ze szczepionką 23-walentną. Odsetek pacjentów z tytrem seroprotekcyjnym przeciwko pięciu szczepom wirusa grypy wynosił 20,0–60,0 % i 16,7–43,8 % przed szczepieniem, a 4 tygodnie po szczepieniu – 55,6–80,0 % u pacjentów otrzymujących dożylne ocrelizumab i 75,0–97,0 % w grupie kontrolnej odpowiednio (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka ocrelizumabu w badaniach SR została opisana za pomocą modelu dwukomorowego z zależnym od czasu klirensie i parametrami farmakokinetycznymi (FK) typowymi dla monoklonalnych przeciwciał IgG1.

Po podaniu podskórnej formy ocrelizumabu w dawce 920 mg przewidywana średnia ekspozycja (AUC) w ciągu 24-tygodniowego okresu dawkowania wyniosła 3730 µg/ml•dobę. Pierwotny punkt końcowy FK w badaniu OCARINA II, AUCw1-12, po podaniu podskórnej formy ocrelizumabu w dawce 920 mg nie ustępował wartości po podaniu dożylnej formy ocrelizumabu w dawce 600 mg. Stosunek średnich geometrycznych wartości dla AUCw1-12 wyniósł 1,29 (90 % CI: 1,23–1,35).

Wchłanianie

Szacowana biodostępność po podaniu podskórnej formy ocrelizumabu w dawce 920 mg wyniosła 81 %. Średnie Cmax wyniosło 132 µg/ml, a tmax osiągane było po około 4 dniach (zakres 2–13 dni).

Rozprzestrzenienie

Na podstawie obliczeń populacyjnych FK objętość rozprzestrzenienia centralna wyniosła 2,78 l. Objętość obwodowa i klirens międzykomorowy wyniosły odpowiednio 2,68 l i 0,294 l/dobę.

Metabolizm

Metabolizmu ocrelizumabu nie badano bezpośrednio, ponieważ klirens przeciwciał odbywa się głównie poprzez katabolizm (czyli rozkład na peptydy i aminokwasy).

Wydalanie

Stały klirens wyniósł 0,17 l/dobę, a początkowy zależny od czasu klirens – 0,0489 l/dobę z okresem półtrwania 33 tygodnie. Ostateczny okres półtrwania wyniósł 26 dni.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Badania farmakokinetyki ocrelizumabu u dzieci i nastolatków (w wieku < 18 lat) nie przeprowadzano.

Pacjenci starsi

Badania farmakokinetyki ocrelizumabu u pacjentów w wieku ≥ 55 lat nie przeprowadzano ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Niewydolność nerek

Nie przeprowadzono oddzielnych badań farmakokinetyki. Pacjenci z łagodną niewydolnością nerek byli włączani do badań klinicznych. U tych pacjentów nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki ocrelizumabu. Dane FK dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek są niedostępne.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono oddzielnych badań farmakokinetyki. Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby byli włączani do badań klinicznych. U tych pacjentów nie zaobserwowano zmian farmakokinetyki ocrelizumabu. Dane FK dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby są niedostępne.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Ocrevus® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z postaciami nawrotowo-remisyjnymi stwardnienia rozsianego (SR), z aktywnym przebiegiem choroby, potwierdzonym obrazowo lub klinicznie.

Ocrevus® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wczesnym pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPSR), biorąc pod uwagę czas trwania choroby, stopień niepełnosprawności oraz obrazowe cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych.
• Obecna aktywna infekcja (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).
• Ciężki stan niedoboru odporności (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).
• Aktywne nowotwory złośliwe (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono badań interakcji, ponieważ nie oczekuje się interakcji z udziałem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów.

Szczepienia

Bezpieczeństwo szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami po leczeniu okrelizumabem nie zostało zbadane.

Dostępne dane dotyczące wpływu szczepionki przeciwko wirusowi opryszczki, 23-walencyjnej szczepionki przeciwko pneumokokom, neoantygenowi hemocyjaniny z limfy ślimaka oraz szczepionek przeciwko grypie sezonowej u pacjentów leczonych okrelizumabem w formie dożylnej (patrz działy „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Po 2 latach leczenia okrelizumabem w formie dożylnej, odsetek pacjentów z dodatnimi mianami przeciwciał przeciwko S. pneumoniae, śwince, różyczce i odrze był ogólnie podobny do odsetka na poziomie wyjściowym.

Leki immunosupresyjne

Nie zaleca się stosowania innych leków immunosupresyjnych równocześnie z okrelizumabem, z wyjątkiem kortykosteroidów stosowanych w leczeniu objawowym napadów SM (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia stosowanego leku biologicznego, nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Reakcje po wstrzyknięciu

Leczenie podskórną formą ocrelizumabu może wiązać się z wystąpieniem reakcji po wstrzyknięciu, które mogą być związane z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Pacjentów należy poinformować, że reakcje po wstrzyknięciu mogą wystąpić w ciągu 24 godzin po podaniu. Objawy reakcji po wstrzyknięciu pojawiają się najczęściej po pierwszym wstrzyknięciu. Reakcje po wstrzyknięciu mogą być miejscowe lub uogólnione. Typowe objawy miejscowych reakcji po wstrzyknięciu w miejscu podania obejmują zaczerwienienie, ból, obrzęk i świąd. Typowe objawy uogólnionych reakcji po wstrzyknięciu to ból głowy i nudności (patrz sekcja „Niepożądane działania”).

Tuż przed wstrzyknięciem pacjenci powinni otrzymać leki wstępne w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia reakcji po wstrzyknięciu (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”). Pacjentów należy obserwować przez co najmniej jedną godzinę po podaniu pierwszej dawki leku pod kątem wystąpienia objawów ciężkich reakcji po wstrzyknięciu. Podczas podawania pierwszej dawki leku należy zapewnić dostęp do odpowiednich środków umożliwiających leczenie ciężkich reakcji po wstrzyknięciu, reakcji nadwrażliwości i/lub reakcji anafilaktycznych. Konieczność kontynuowania obserwacji po podaniu kolejnych dawek określa lekarz leczący. Reakcje po wstrzyknięciu, które wystąpią, można leczyć leczeniem objawowym.

W przypadku wystąpienia objawów reakcji po wstrzyknięciu zagrażających życiu należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ocrevus® i podjąć odpowiednie leczenie. U takich pacjentów leczenie lekiem Ocrevus® należy bezwzględnie przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji po wstrzyknięciu należy natychmiast przerwać wstrzyknięcie i zastosować odpowiednie leczenie wspierające. Wstrzyknięcie można wznowić dopiero po ustąpieniu wszystkich objawów.

Związek stosowania dożylnej formy ocrelizumabu z występowaniem reakcji infuzyjnych może być związany z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Reakcje te mogą objawiać się świądem, wysypką, pokrzywką, obrzękiem, podrażnieniem gardła, bólem gardła, dusznością, obrzękiem gardła lub krtani, zaczerwienieniem, nadciśnieniem, hipotensją, gorączką, zmęczeniem, bólem głowy, zawrotami głowy, nudnościami, tachykardią oraz anafilaksją. Po podaniu dożylnej formy ocrelizumabu odnotowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych, niektóre z nich wymagały hospitalizacji.

Objawy nadwrażliwości mogą klinicznie nie różnić się od reakcji po wstrzyknięciu lub reakcji infuzyjnych. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie leku i bezwzględnie go odstawić (patrz sekcja „Reakcje nadwrażliwości” poniżej).

Reakcje nadwrażliwości

Może również wystąpić reakcja nadwrażliwości (ostra reakcja alergiczna na lek). Reakcje po wstrzyknięciu mogą klinicznie nie różnić się od ostrych reakcji nadwrażliwości typu I (oposredniczonych przez IgE).

Reakcja nadwrażliwości może wystąpić podczas każdego podania, choć zazwyczaj nie pojawia się podczas pierwszego podania. W przypadku wystąpienia cięższych objawów niż wcześniej lub nowych ciężkich objawów przy kolejnych podaniach należy podejrzewać możliwą reakcję nadwrażliwości. Pacjentom z znaną nadwrażliwością typu IgE na ocrelizumab lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku Ocrevus® nie wolno podawać tego leku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Zakażenie

U pacjentów z aktywnym zakażeniem należy odłożyć stosowanie ocrelizumabu do czasu ustąpienia zakażenia.

Zaleca się sprawdzenie statusu immunologicznego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ lek Ocrevus® nie powinien być stosowany u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności (np. limfopenią, neutropenią, hipogammaglobulinemią) (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Niepożądane działania”).

W badaniach klinicznych dotyczących dożylnej formy ocrelizumabu ogólna liczba pacjentów, u których rozwinęły się poważne infekcje, była podobna jak w grupie porównawczej (patrz sekcja „Niepożądane działania”). Częstość infekcji stopnia 4 (zagrażających życiu) i 5 (letalnych) była niska we wszystkich grupach leczonych, ale w przypadku SPMS była wyższa przy stosowaniu dożylnej formy ocrelizumabu w porównaniu z placebo w odniesieniu do infekcji zagrażających życiu (1,6% vs. 0,4%) i infekcji letalnych (0,6% vs. 0%). Wszystkie przypadki infekcji zagrażających życiu przebiegły bez odstawienia ocrelizumabu.

U pacjentów z SPMS pacjenci z trudnościami połykania mają wyższe ryzyko rozwoju zapalenia płuc aspiracyjnego. Leczenie ocrelizumabem może dodatkowo zwiększyć ryzyko rozwoju ciężkiego zapalenia płuc u tych pacjentów. Lekarze powinni natychmiast podjąć działania w przypadku pacjentów z zapaleniem płuc.

Postępujące wielofokalne zapalenie białej masy mózgu (PML)

Zakażenie wirusem Johna Cunninghama (JCV), prowadzące do PML, obserwowano u pacjentów otrzymujących przeciwciała anty-CD20, w tym ocrelizumab, i było głównie związane z czynnikami ryzyka (np. obecność limfopenii, starszy wiek pacjenta, stosowanie wielu leków immunosupresyjnych).

Lekarze powinni być czujni pod kątem wczesnych objawów i objawów PML, które mogą obejmować pojawienie się nowych objawów lub pogorszenie istniejących objawów neurologicznych przypominających objawy zaostrzenia SM.

W przypadku podejrzenia PML należy zawiesić terapię lekiem Ocrevus®. Należy przeprowadzić niezbędną ocenę za pomocą MRI, najlepiej z kontrastem (i porównać ją z MRI wykonanym przed rozpoczęciem leczenia), a także potwierdzający test DNA wirusa JCV w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz powtarzane badania neurologiczne. W przypadku potwierdzenia PML leczenie lekiem Ocrevus® należy bezwzględnie przerwać.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)

U pacjentów otrzymujących leczenie przeciwciałami anty-CD20 odnotowano reaktywację wirusa HBV, co w niektórych przypadkach prowadziło do fulminantnego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i śmierci.

Przed przepisaniem leku Ocrevus® wszystkim pacjentom należy wykonać badanie przesiewowe na HBV zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Pacjentom z aktywnym zakażeniem HBV (tzn. aktywne zakażenie potwierdzone dodatnim wynikiem antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg) i przeciwciał do antygenu jądrowego HBV (HBcAb)) nie należy podawać leku Ocrevus® (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pacjenci z dodatnią serologią (tzn. ujemni na HBsAg i dodatni na przeciwciała do antygenu jądrowego HBV (HBcAb+)), nosiciele HBV (dodatni na antygen powierzchniowy, HBsAg+) powinni skonsultować się z lekarzami specjalistami chorób wątroby przed rozpoczęciem leczenia i pozostawać pod obserwacją oraz leczeniem zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji zapalenia wątroby typu B.

Opóźniona neutropenia

Zgłaszano przypadki późnego wystąpienia neutropenii, co najmniej 4 tygodnie po ostatniej dożylnej infuzji ocrelizumabu (patrz sekcja „Niepożądane działania”). Chociaż czasem rozwijała się neutropenia stopnia 3 lub 4, w większości przypadków występowała neutropenia stopnia 1 lub 2. U pacjentów z objawami i objawami infekcji zaleca się pomiar liczby neutrofili w krwi.

Nowotwory złośliwe

W okresie kontrolowanym głównych badań klinicznych u pacjentów leczonych ocrelizumabem dożylne obserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych (w tym raka piersi) w porównaniu z grupami kontrolnymi. Częstość występowania była zgodna z poziomem tła oczekiwanym dla populacji pacjentów z rozsianym stwardnieniem (SM). Po około 10 latach ciągłego leczenia ocrelizumabem w okresie kontrolowanym i otwartym rozszerzonym (ORF) głównych badań klinicznych częstość nowotworów złośliwych pozostawała w granicach oczekiwanego poziomu tła dla populacji pacjentów z SM.

Pacjentów z znanym aktywnym nowotworem złośliwym nie należy leczyć ocrelizumabem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Należy rozważyć indywidualny stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów z znanymi czynnikami ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych oraz u pacjentów poddawanych aktywnemu monitorowaniu w kierunku nawrotu nowotworu złośliwego. Pacjenci powinni podlegać standardowemu badaniu przesiewowemu na raka piersi zgodnie z lokalnymi zaleceniami.

Leczenie pacjentów z ciężkim niedoborem odporności

Pacjentom z ciężkim niedoborem odporności nie należy przepisywać Ocrevus® do czasu normalizacji stanu (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie ocrelizumabu jednocześnie z lekami immunosupresyjnymi (np. z długotrwałą terapią kortykosteroidami, niobiologicznymi i biologicznymi lekami modyfikującymi przebieg choroby reumatycznej [DMARD], mykofenolanem mofetylu, cyklofosfamidem, aza tiopryną) w innych stanach autoimmunologicznych prowadziło do zwiększenia częstości poważnych infekcji, w tym infekcji oportunistycznych. Infekcje obejmowały m.in. nietypowe zapalenie płuc i zapalenie płuc spowodowane pneumocystis jiroveci, ospy wietrznej zapalenie płuc, gruźlicę i histoplazmozę. Niektóre z tych infekcji w rzadkich przypadkach miały skutki śmiertelne. Analiza poszukiwawcza wykazała następujące czynniki związane z ryzykiem ciężkich infekcji: wyższe dawki leku Ocrevus® niż zalecane w SM, inne choroby współistniejące, długotrwałe stosowanie leków immunosupresyjnych lub kortykosteroidów.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych i leku Ocrevus® w celu leczenia objawowego zaostrzeń SM, z wyjątkiem kortykosteroidów. Dane są ograniczone co do tego, czy jednoczesne stosowanie kortykosteroidów w celu leczenia objawowego nawrotów SM wiąże się z zwiększonym ryzykiem rozwoju infekcji w praktyce klinicznej. W podstawowych badaniach klinicznych dotyczących dożylnej formy ocrelizumabu w SM stosowanie kortykosteroidów w celu leczenia nawrotów nie było związane z zwiększonym ryzykiem rozwoju poważnych infekcji.

Terapię lekiem Ocrevus® po terapii immunosupresyjnej lub terapię immunosupresyjną po terapii lekiem Ocrevus® należy przepisywać z uwzględnieniem możliwego nakładania się ich efektów farmakodynamicznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Przy przepisywaniu leku Ocrevus® należy zachować ostrożność, biorąc pod uwagę farmakodynamikę innych leków modyfikujących przebieg SM.

Szczepienia

Bezpieczeństwo szczepień żywymi lub osłabionymi (atenuowanymi) szczepionkami po terapii lekiem Ocrevus® nie zostało zbadane; szczepienia żywymi osłabionymi lub żywymi szczepionkami nie zaleca się podczas leczenia i do czasu przywrócenia liczby komórek B. W badaniach klinicznych czas przywracania komórek B wynosił średnio 72 tygodnie.

W trakcie otwartego, randomizowanego badania u pacjentów z RRSM, którzy otrzymywali dożylne podanie ocrelizumabu, obserwowano częściowo osłabioną humoralną odpowiedź immunologiczną na szczepionkę przeciw różyczce, 23-walentną szczepionkę przeciwko pneumokokom polisacharydową z lub bez przeszczepienia, nieoantygen hemocyjaniny ślimaka i szczepionkę przeciwko grypie sezonowej (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaleca się szczepienie pacjentów leczonych ocrelizumabem inaktywowanymi szczepionkami przeciwko grypie sezonowej.

Lekarze powinni sprawdzić status szczepień pacjentów rozważanych do leczenia ocrelizumabem. Pacjenci, którzy wymagają szczepień, powinni ukończyć szczepienia co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia ocrelizumabem.

Wpływ wewnątrzmaciczny ocrelizumabu i szczepienie noworodków i niemowląt żywymi i osłabionymi szczepionkami

Ze względu na możliwą deplecję komórek B u niemowląt, których matki przyjmowały Ocrevus® w czasie ciąży, zaleca się odroczenie szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami do czasu przywrócenia poziomu komórek B. Przed rozpoczęciem szczepień u noworodków i niemowląt należy policzyć liczbę komórek B CD19-pozycyjnych.

Zaleca się przeprowadzenie wszystkich szczepień, z wyjątkiem szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami, zgodnie z krajowym kalendarzem szczepień, a także pomiar miana wywołanej szczepionką odpowiedzi, aby sprawdzić, czy wykształciła się u osoby odporność ochronna, ponieważ skuteczność szczepień może być zmniejszona.

Kwestie dotyczące bezpieczeństwa szczepień i terminów ich przeprowadzenia należy omówić z odpowiednim pediatrą (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas stosowania ocrelizumabu i przez 4 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu ocrelizumabu.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ocrelizumabu u ciężarnych kobiet są ograniczone. Ocrelizumab to immunoglobulina klasy G (IgG). Wiadomo, że IgG przenikają przez barierę łożyskową. U noworodków i niemowląt, których matki były narażone na działanie ocrelizumabu wewnątrzmacicznie, należy rozważyć możliwość odroczenia szczepień żywymi lub osłabionymi szczepionkami. Dane dotyczące liczby komórek B u noworodków i niemowląt narażonych na działanie ocrelizumabu nie były zbierane, dlatego potencjalna długość trwania deplecji komórek B u noworodków i niemowląt jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B obwodowych i limfopenię u niektórych niemowląt, których matki otrzymywały przeciwciała anty-CD20 w czasie ciąży. Deplecję komórek B wewnątrzmacicznie stwierdzono również w badaniach na zwierzętach.

Badania na zwierzętach (toksyczność embrionalno-płodowa) nie wykazały efektów teratogennych. W badaniach rozwoju przed- i poporodowego stwierdzono toksyczność rozrodczą.

Ocrelizumab może być przepisany ciężarnym tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Wiadomo, że immunoglobuliny G (IgG) człowieka wydzielają się z mlekiem matki w pierwszych dniach po porodzie (okres mleka wstępnego), po czym ich stężenie szybko spada do niskiego poziomu.

W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu MN42989 (SOPRANINO) 13 kobiet karmiących piersią otrzymywało ocrelizumab po medianie 2,0 miesiąca po porodzie (zakres 0,5–5,0 miesiąca). Niskie stężenia ocrelizumabu stwierdzono w mleku matki przez 60 dni po pierwszej infuzji po porodzie matki (mediana dawki względnej dla niemowlęcia wynosiła 0,27% [zakres 0,0–1,8%]), co wskazuje na minimalne przenikanie ocrelizumabu do mleka matki. Po 30 dniach od pierwszej infuzji po porodzie matki ocrelizumab nie został wykryty we wszystkich dostępnych próbkach surowicy krwi niemowląt karmionych piersią (n = 9), a poziomy limfocytów B u niemowląt były w normie we wszystkich dostępnych próbkach krwi (n = 10). W okresie dalszej obserwacji trwającej medianę 44,6 tygodnia (zakres 8,6–62,7 tygodnia) u niemowląt karmionych piersią nie zaobserwowano żadnego wpływu ocrelizumabu na zdrowie, wzrost i rozwój.

Chociaż brakuje danych klinicznych dotyczących niemowląt potencjalnie narażonych na działanie ocrelizumabu przez mleko matki i otrzymujących żywe lub osłabione szczepionki, nie przewiduje się żadnych ryzyk ze względu na normalne poziomy limfocytów B i nieokreślone poziomy ocrelizumabu w surowicy krwi, które obserwowano u tych niemowląt.

W oddzielnym prospektywnym badaniu klinicznym niskie stężenia ocrelizumabu w mleku matki (mediana dawki względnej dla niemowlęcia 0,1% [zakres 0,07–0,7%]) przez 90 dni po pierwszej infuzji po porodzie matki obserwowano u 29 kobiet karmiących piersią i otrzymujących ocrelizumab po medianie 4,3 miesiąca po porodzie (zakres 0,1–36 miesięcy). Dalsza obserwacja 21 niemowląt karmionych piersią przez co najmniej 2 tygodnie wykazała normalny wzrost i rozwój do 1 roku życia.

Ocrelizumab można stosować podczas karmienia piersią, począwszy od kilku dni po porodzie.

Niepłodność

Dane badań przedklinicznych dotyczących męskiej i żeńskiej niepłodności przeprowadzonych na makakach jawajskich nie wykazały szczególnego ryzyka stosowania leku dla człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Ocrevus® nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie pacjenta z rozsianym stwardnieniem przy użyciu leku Ocrevus® powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem doświadczonego neurologa. Pierwsze podanie powinno odbywać się pod nadzorem klinicznym z zapewnieniem odpowiedniego wsparcia medycznego w przypadku ciężkich reakcji, takich jak ciężkie reakcje iniekcji, reakcje nadwrażliwości i/lub reakcje anafilaktyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przedlekowe w celu zmniejszenia ryzyka reakcji iniekcji

Tuż przed każdą iniekcją leku Ocrevus® należy podać następujące dwa leki, aby zmniejszyć ryzyko miejscowych i ogólnoustrojowych reakcji iniekcji:

• 20 mg dexamethasonu doustnie (lub równowartość);
• doustny lek przeciwhistaminowy (np. desloratadyna lub równowartość).

Można również rozważyć podanie leku przeciwgorączkowego (np. paracetamolu) tuż przed każdą iniekcją leku Ocrevus®.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 920 mg co 6 miesięcy.

Nie należy dzielić dawki początkowej ani kolejnych dawek na oddzielne podania.

Dawki leku Ocrevus® należy podawać w odstępach co najmniej 5 miesięcy.

Przerywanie lub zakończenie iniekcji lub leczenia w przypadku wystąpienia reakcji iniekcji

Reakcje iniekcji zagrażające życiu

W przypadku wystąpienia objawów reakcji iniekcji zagrażających życiu należy natychmiast przerwać stosowanie leku Ocrevus® i rozpocząć odpowiednie leczenie. U takich pacjentów leczenie lekiem Ocrevus® należy bezpowrotnie zakończyć (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciężkie reakcje iniekcji

W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji iniekcji należy natychmiast przerwać iniekcję i zastosować odpowiednie leczenie wspierające. Iniekcję można wznowić po ustąpieniu wszystkich objawów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Opóźnione lub pominięte dawki

Jeśli zaplanowana iniekcja leku Ocrevus® została pominięta, należy jak najszybciej podać lek Ocrevus®, nie czekając na termin następnej zaplanowanej dawki. Dawki leku Ocrevus® należy podawać w odstępach 6 miesięcy (co najmniej 5 miesięcy).

Osobne grupy pacjentów

Dorośli w wieku od 55 lat

Ze względu na ograniczone dane dotyczące dożylnej formy leku ocrelizumab (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”) nie należy modyfikować dawki leku u pacjentów w wieku od 55 lat. Pacjentom włączonym do trwających badań klinicznych kontynuuje się podawanie dożylnej formy ocrelizumabu w dawce 600 mg co sześć miesięcy po osiągnięciu przez nich wieku powyżej 55 lat. Stosowanie podskórnej formy ocrelizumabu u pacjentów w wieku od 65 lat nie było badane.

Niewydolność nerek

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ocrevus® u pacjentów z niewydolnością nerek nie były badane oddzielnie. Pacjentów z łagodną niewydolnością nerek włączono do badań klinicznych. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Ocrevus® u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek. Ocrevus® jest przeciwciałem monoklonalnym i wydalany jest poprzez katabolizm (czyli rozkład na peptydy i aminokwasy). Dlatego przewiduje się, że nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Niewydolność wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ocrevus® u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były badane oddzielnie. Pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby włączono do badań klinicznych. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Ocrevus® u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Ocrevus® jest przeciwciałem monoklonalnym i wydalany jest poprzez katabolizm (a nie metabolizm wątrobowy). Dlatego przewiduje się, że nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ocrevus® u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Sposób stosowania

Ocrevus®, roztwór do iniekcji, 920 mg, nie jest przeznaczony do dożylnej aplikacji i zawsze powinien być podawany podskórnie przez personel medyczny.

Należy zawsze sprawdzać etykietę na opakowaniu, aby upewnić się, że pacjentowi podaje się właściwą formę leku (dożylną lub podskórną) i odpowiednią drogą podania zgodnie z zaleceniem lekarza.

Pacjenci mogą rozpoczynać leczenie formą dożylną lub podskórną ocrelizumabu, a pacjenci, którzy już otrzymują dożylną formę ocrelizumabu, mogą kontynuować leczenie dożylną formą ocrelizumabu lub przejść na Ocrevus®, roztwór do iniekcji, 920 mg.

Dawkę 920 mg należy podać w postaci iniekcji podskórnej w okolicy brzucha w ciągu około 10 minut. Zaleca się stosowanie zestawu do infuzji podskórnej (np. z igłą motylkową). Żadna pozostała objętość pozostająca w zestawie do infuzji podskórnej nie powinna być podawana pacjentowi.

Iniekcję należy wykonać w okolicy brzucha, z wyłączeniem obszaru 5 cm wokół pępka. Zakazane jest podawanie leku w obszary skóry z zaczerwienieniem, siniakami, uczuleniem lub twardością, a także w miejsca, gdzie występują znamiona lub blizny.

Podanie roztworu do iniekcji powinno być zawsze wykonywane przez personel medyczny. Po podaniu pierwszej dawki zaleca się obserwację stanu pacjenta oraz zapewnienie dostępu do odpowiedniej pomocy medycznej w celu leczenia ciężkich reakcji, takich jak reakcje iniekcji, przez co najmniej jedną godzinę po iniekcji. W przypadku kolejnych dawek konieczność obserwacji po iniekcji określa lekarz (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Instrukcje przygotowania i postępowania z lekiem przed podaniem

Przed podaniem lek Ocrevus® należy sprawdzić wizualnie, aby upewnić się o braku zanieczyszczeń mechanicznych lub zmiany koloru.

Ten lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku i powinien być przygotowany przez personel medyczny z zachowaniem warunków aseptycznych.

Nie wykazano niezgodności między tym lekiem a polipropylenem (PP), poliwęglanem (PC), polietylenem (PE), polichlorkiem winylu (PVC), poliuretanem (PUR) i stalą nierdzewną.

Przygotowanie strzykawki

• Przed zastosowaniem należy wyjąć fiolkę z lodówki, aby roztwór mógł osiągnąć temperaturę pokojową.
• Za pomocą strzykawki i igły do przetaczania (zalecana 21G) należy odciągnąć całą zawartość roztworu do iniekcji Ocrevus® z fiolki.
• Usunąć igłę do przetaczania i dołączyć zestaw do infuzji podskórnej (np. z igłą motylkową), zawierający igłę do iniekcji 24–26G. Należy używać zestawu do infuzji podskórnej o objętości resztkowej NIE przekraczającej 0,8 ml.
• Napełnić linię do infuzji podskórnej roztworem do iniekcji, aby usunąć powietrze z linii infuzyjnej, i zatrzymać się tuż przed dotarciem płynu do igły.
• Upewnić się, że w strzykawce znajduje się dokładnie 23 ml roztworu po napełnieniu i usunięciu nadmiaru objętości ze strzykawki.
• Natychmiast podać, aby uniknąć zatkania igły. Nie należy przechowywać przygotowanej strzykawki, która została połączona z już napełnionym zestawem do infuzji podskórnej.

Jeśli dawka nie jest podawana natychmiastowo, patrz sekcja „Przechowywanie strzykawki” poniżej.

Przechowywanie strzykawki

• Jeśli dawka nie musi być podana natychmiastowo, aseptycznie odciągnąć całą zawartość roztworu do iniekcji Ocrevus® z fiolki do strzykawki, uwzględniając objętość dawki (23 ml) i objętość niezbędną do napełnienia zestawu do infuzji podskórnej. Zastąpić igłę do przetaczania nasadką strzykawki. Nie dołączać zestawu do infuzji podskórnej w czasie przechowywania.
• Jeśli strzykawka z lekiem była przechowywana w lodówce, przed podaniem należy pozwolić strzykawce osiągnąć temperaturę pokojową.
• Stabilność chemiczna i fizyczna przygotowanego leku w strzykawce została wykazana przez 30 dni przy przechowywaniu w temperaturze od 2 do 8 °C oraz dodatkowo przez 8 godzin bez ochrony przed światłem przy temperaturze ≤ 30 °C.
• Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być użyty natychmiast po przeniesieniu z fiolki do strzykawki. Jeśli nie został użyty od razu, czas i warunki przechowywania przed rozpoczęciem stosowania odpowiadają użytkownikowi. Zwykle czas przechowywania nie powinien przekraczać 24 godziny w temperaturze od 2 do 8 °C, chyba że przygotowanie roztworu odbywało się w kontrolowanych i walidowanych warunkach aseptycznych.

Utylizacja

Każdy nieużyty lek i odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Ocrevus® u dzieci i młodzieży (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie.

Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania dawek ocrelizumabu przekraczających zatwierdzone jest ograniczone. Najwyższa dawka badana u pacjentów z SM wynosiła 2000 mg, podawana jako dwie oddzielne dawki po 1000 mg dożylnie w postaci infuzji z odstępem 2 tygodnie (badanie fazy II doboru dawki w RRSM) oraz 1200 mg podawana w formie iniekcji podskórnej (badanie fazy Ib doboru dawki). Efekty niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa leku Ocrevus® w badaniach podstawowych.

Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy natychmiast przerwać iniekcję i obserwować pacjenta pod kątem rozwoju reakcji iniekcji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W okresie kontrolowanym głównych badań klinicznych najważniejszymi i najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były reakcje związane z wlewem (IR) (34,3% u pacjentów z przełykającym się stwardnieniem rozsianym (RRMS) oraz 40,1% u pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPMS)) oraz infekcje (58,5% u pacjentów z RRMS oraz 72,2% u pacjentów z PPMS) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Ogółem 2376 pacjentów zostało włączonych do okresu kontrolowanego głównych badań klinicznych; z tej liczby 1852 pacjentów przeszło do otwartego, przedłużonego etapu (OLE). Wszyscy pacjenci przełączyli się na leczenie ocrelizumabem w trakcie OLE. 1155 pacjentów ukończyło OLE, co odpowiada około 10 latam ciągłego leczenia ocrelizumabem (15 515 pacjentów-roku ekspozycji) w okresie kontrolowanym i OLE. Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany w okresie kontrolowanym i OLE nadal odpowiada profilowi bezpieczeństwa obserwowanemu w okresie kontrolowanym.

Profil bezpieczeństwa leku Ocrevus®, roztwór do wstrzykiwań, odpowiada znanemu profilowi bezpieczeństwa dożylnej formy ocrelizumabu, przedstawionemu poniżej w tabeli 1, z wyjątkiem bardzo często występującej reakcji niepożądanej w postaci IR.

Wykaz reakcji niepożądanych w formie tabeli

Reakcje niepożądane zaobserwowane w okresie kontrolowanym głównych badań klinicznych z zastosowaniem dożylnej formy ocrelizumabu oraz zgłoszone dobrowolnie, przedstawiono poniżej w tabeli 1. Reakcje niepożądane zostały pogrupowane według klas układów narządów (SOC) zgodnie z Medycznym Słownikiem do spraw działalności regulacyjnej (MedDRA) oraz według częstości występowania. Częstość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 i < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100); niezbyt rzadko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej klasy układów narządów reakcje niepożądane są wymienione według malejącej częstości.

Tabela 1

1 Obserwowano tylko w połączonym zestawie danych dotyczącym dożylnej formy ocrelizumabu.

2 Obserwowano w badaniu poza połączonym zestawem danych dotyczącym dożylnej formy ocrelizumabu (związane z podskórnym podawaniem).

3 Obserwowano w okresie posrejestracyjnym.

Opis wybranych działań niepożądanych

Reakcje iniekcji

W zależności od objawów wyróżnia się reakcje iniekcji ogólne i miejscowe.

W badaniu OCARINA II pierwszą dawkę leku otrzymało 118 pacjentów, którzy wcześniej nie leczono ocrelizumabem. Najczęstszymi objawami związanymi z ogólnymi i miejscowymi reakcjami iniekcji były: ból głowy (2,5 %), nudności (1,7 %), zaczerwienienie w miejscu iniekcji (29,7 %), ból w miejscu iniekcji (14,4 %), obrzęk w miejscu iniekcji (8,5 %) oraz swędzenie w miejscu iniekcji (6,8 %). U 48,3 % tych pacjentów po pierwszej iniekcji wystąpiły reakcje iniekcji. Spośród 118 pacjentów u 11,0 % i 45,8 % pacjentów obserwowano co najmniej jeden przypadek ogólnych i miejscowych reakcji iniekcji odpowiednio. W większości przypadków (82,5 %) reakcje iniekcji pojawiały się w ciągu 24 godzin po zakończeniu iniekcji, a nie podczas jej trwania. Wszystkie reakcje iniekcji były niepoważne i miały charakter łagodny (71,9 %) lub umiarkowany (28,1 %). Średni czas trwania reakcji iniekcji wynosił 3 dni dla reakcji ogólnych i 4 dni dla reakcji miejscowych. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli po reakcjach iniekcji, z czego 26,3 % wymagało leczenia objawowego.

W badaniu OCARINA I 125 pacjentów otrzymało jedną lub więcej podskórnych iniekcji ocrelizumabu w dawce 1200 mg. Spośród 125 pacjentów, którzy otrzymali pierwszą iniekcję, u 16,0 % pacjentów obserwowano co najmniej jeden przypadek ogólnej reakcji iniekcji, a u 64,0 % pacjentów — co najmniej jeden przypadek miejscowej reakcji iniekcji. Spośród 104 pacjentów, którzy otrzymali drugą iniekcję, częstość występowania ogólnych i miejscowych reakcji iniekcji zmniejszyła się odpowiednio do 7,7 % i 37,5 %. Wszystkie reakcje iniekcji były niepoważne, a wszystkie z wyjątkiem jednej miały charakter łagodny lub umiarkowany, tak jak po pierwszej iniekcji. Po drugiej iniekcji wszystkie reakcje iniekcji były niepoważne i miały charakter łagodny lub umiarkowany. Po pierwszej i drugiej iniekcji leczenie objawowe wymagało odpowiednio 21,2 % i 17,9 % pacjentów, u których wystąpiły reakcje iniekcji.

Związek formy dożylnej ocrelizumabu z reakcjami infuzyjnymi może być związany z uwalnianiem cytokin i/lub innych mediatorów chemicznych. Reakcje te mogą objawiać się swędzeniem, wysypką, pokrzywką, obrzękiem, podrażnieniem gardła, bólem gardła, dusznością, obrzękiem gardła lub krtani, rumieniem, hipotensją, piroksją, zmęczeniem, bólem głowy, zawrotami głowy, nudnościami, tachykardią oraz anafilaksją. W przypadku podawania dożylnej formy ocrelizumabu odnotowano przypadki ciężkich reakcji infuzyjnych, z których niektóre wymagały hospitalizacji.

Zakażenia

W badaniach z aktywnym kontrolowaniem z udziałem pacjentów z nawrotowo-uwypuklającym stwardnieniem rozsianym (RRS) zakażenia wystąpiły u 58,5 % pacjentów leczonych ocrelizumabem dożylnie, w porównaniu do 52,5 % pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Ciężkie zakażenia (CZ) wystąpiły u 1,3 % pacjentów leczonych ocrelizumabem dożylnie, w porównaniu do 2,9 % pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W badaniu z kontrolą placebo u pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPRS) zakażenia wystąpiły u 72,2 % pacjentów leczonych ocrelizumabem dożylnie, w porównaniu do 69,9 % pacjentów leczonych placebo. CZ wystąpiły u 6,2 % pacjentów leczonych ocrelizumabem dożylnie, w porównaniu do 6,7 % pacjentów leczonych placebo.

Wszyscy pacjenci przeszli na dożylne podawanie ocrelizumabu w trakcie otwartej fazy rozszerzonej (OFR) w głównych badaniach klinicznych z dożylnym podawaniem ocrelizumabu, zarówno u pacjentów z RRS, jak i u pacjentów z PPRS. W trakcie OFR ogólny ryzyko CZ u pacjentów z RRS i PPRS nie wzrosło w porównaniu do okresu kontrolowanego. Jak również w okresie kontrolowanym, częstość CZ u pacjentów z PPRS pozostawała wyższa niż u pacjentów z RRS.

Zgodnie z wcześniejszą analizą czynników ryzyka CZ w chorobach autoimmunologicznych innych niż SM (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ), przeprowadzono analizę wieloczynnikową czynników ryzyka CZ na podstawie danych dotyczących skumulowanego narażenia przez około 10 lat, uzyskanych w trakcie okresu kontrolowanego i OFR głównych badań klinicznych. Czynniki ryzyka CZ u pacjentów z RRS obejmują obecność co najmniej jednej choroby współistniejącej, niedawny kliniczny nawrót oraz wynik na Skali Rozszerzonej Oceny Stopnia Inwalidztwa (EDSS) ≥ 6,0. Czynniki ryzyka CZ u pacjentów z PPRS obejmują wskaźnik masy ciała powyżej 25 kg/m², obecność co najmniej dwóch chorób współistniejących, wynik na skali EDSS ≥ 6,0 oraz poziom IgM < dolnej granicy normy (DGN). Choroby współistniejące obejmowały m.in. choroby układu sercowo-naczyniowego, choroby nerek i układu moczowego, poprzednie zakażenia oraz depresję.

Zakażenia dróg oddechowych

Częstość zakażeń dróg oddechowych u pacjentów leczonych Ocrevus® była wyższa niż u pacjentów leczonych interferonem beta-1a lub placebo.

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z RRS zakażenia górnych dróg oddechowych wystąpiły u 39,9 % i 33,2 % pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu i interferonem beta-1a odpowiednio, a zakażenia dolnych dróg oddechowych wystąpiły u 7,5 % i 5,2 % pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu i interferonem beta-1a odpowiednio.

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z PPRS zakażenia górnych dróg oddechowych wystąpiły u 48,8 % i 42,7 % pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu i placebo, a zakażenia dolnych dróg oddechowych wystąpiły u 9,9 % i 9,2 % pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu i placebo odpowiednio.

Zakażenia dróg oddechowych u pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu były głównie łagodne lub umiarkowane (80–90 %).

Herpes

W badaniach klinicznych RRS z aktywnym lekiem porównawczym częściej zgłaszano infekcje herpetyczne u pacjentów leczonych Ocrevus®, niż u pacjentów leczonych interferonem beta-1a, w szczególności herpes zoster (2,1 % w porównaniu do 1 %), herpes zwykły (0,7 % w porównaniu do 0,1 %), herpes jamy ustnej (3,0 % w porównaniu do 2,2 %), herpes genitalny (0,1 % w porównaniu do 0 %) oraz infekcje wirusem herpes (0,1 % w porównaniu do 0 %). Większość infekcji miała charakter łagodny lub umiarkowany, z wyjątkiem jednego przypadku trzeciego stopnia. Pacjenci wyzdrowieli po standardowym leczeniu.

W placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym PPRS częściej zgłaszano herpes jamy ustnej u pacjentów leczonych Ocrevus®, niż u pacjentów leczonych placebo (2,7 % w porównaniu do 0,8 %).

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych

Imunoglobuliny

Leczenie ocrelizumabem prowadziło do obniżenia ogólnego poziomu immunoglobulin w trakcie okresu kontrolowanego głównych badań klinicznych z dożylnym podawaniem ocrelizumabu, głównie z powodu obniżenia poziomu IgM.

Dane z badań klinicznych uzyskane w trakcie okresu kontrolowanego i otwartej fazy rozszerzonej (OFR) wykazały związek między obniżeniem poziomu IgG (i w mniejszym stopniu IgM lub IgA) a zwiększeniem częstości ciężkich zakażeń (CZ). U 2,1 % pacjentów z nawrotowo-uwypuklającym stwardnieniem rozsianym (RRS) i u 2,3 % pacjentów z pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym (PPRS) wystąpiły CZ w okresach, gdy poziom IgG był niższy niż dolna granica normy (< DGN). Różnica w częstości CZ między pacjentami z poziomem IgG < DGN a pacjentami z poziomem IgG ≥ DGN w czasie nie wzrastała. Typ, ciężkość, okres wczuwalny, trwanie i skutki CZ obserwowane podczas epizodów obniżenia poziomu immunoglobulin poniżej DGN odpowiadały ogólnym charakterystykom CZ obserwowanych u pacjentów leczonych ocrelizumabem w trakcie okresu kontrolowanego i OFR. Przez 10 lat ciągłego leczenia ocrelizumabem średnie poziomy IgG u pacjentów z RRS i PPRS pozostawały powyżej DGN.

Lymphocyty

W przypadku RRS obniżenie poziomu limfocytów < dolna granica normy (DGN) obserwowano u 20,7 % i 32,6 % pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu i interferonem beta-1a odpowiednio. W przypadku PPRS obniżenie liczby limfocytów < DGN obserwowano u 26,3 % i 11,7 % pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu i placebo odpowiednio.

Większość przypadków takiego obniżenia u pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu miała charakter 1 stopnia (< DGN — 800 komórek/mm³) i 2 stopnia (od 500 do 800 komórek/mm³). Około 1 % pacjentów w grupie dożylnej formy ocrelizumabu miało limfopenię 3 stopnia (od 200 do 500 komórek/mm³). U żadnego z pacjentów nie odnotowano limfopenii 4 stopnia (< 200 komórek/mm³).

Zwiększone częstości ciężkich zakażeń obserwowano podczas epizodów potwierdzonego obniżenia całkowitej liczby limfocytów u pacjentów leczonych dożylną formą ocrelizumabu. Liczba ciężkich zakażeń była zbyt niska, aby wyciągnąć ostateczne wnioski.

Neutrofile

W badaniu RRS z aktywnym lekiem porównawczym liczba neutrofili zmniejszyła się u 14,7 % pacjentów leczonych Ocrevus®, w porównaniu do 40,9 % pacjentów leczonych interferonem beta-1a. W placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym PPRS zmniejszenie liczby neutrofili u pacjentów leczonych Ocrevus® obserwowano nieco częściej (12,9 %) niż u pacjentów leczonych placebo (10,0 %); wśród nich większy odsetek pacjentów (4,3 %) w grupie dożylnej formy ocrelizumabu miał neutropenię 2 lub wyższego stopnia w porównaniu do 1,3 % w grupie placebo; około 1 % pacjentów w grupie dożylnej formy ocrelizumabu miało neutropenię 4 stopnia w porównaniu do 0 % w grupie placebo.

Większość przypadków obniżenia neutrofili była przemijająca (obserwowana tylko raz u konkretnego pacjenta leczonego ocrelizumabem) i miała charakter 1 (od < DGN do 1500 komórek/mm³) i 2 (od 1000 do 1500 komórek/mm³) stopnia ciężkości. Ogólnie około 1 % pacjentów w grupie dożylnej formy ocrelizumabu miało neutropenię 3 lub 4 stopnia. Jeden pacjent z neutropenią 3 stopnia (od 500 do 1000 komórek/mm³) i jeden pacjent z neutropenią 4 stopnia (< 500 komórek/mm³) wymagał specyficznego leczenia czynnikiem stymulującym wzrost kolonii granulocytów i kontynuował leczenie ocrelizumabem po epizodzie. Neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu ocrelizumabu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne działania niepożądane

Jeden pacjent, który otrzymywał dożylną formę ocrelizumabu w dawce 2000 mg, zmarł na zespół zapalny ogólnoustrojowy (ZOGU) nieznanej etiologii po rezonansie magnetycznym (MRI) 12 tygodni po ostatniej infuzji; rozwój ZOGU mógł być spowodowany reakcją anafilaktyczną na kontrastowy środek zawierający gadolin, używany w MRI.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, jak również pacjenci lub ich przedstawiciele prawni, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez krajowy system raportowania (https://aisf.dec.gov.ua).

Okres ważności.

24 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Nie wstrząsać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. W razie potrzeby nieotwarty fiolka może być przechowywana poza lodówką w temperaturze ≤ 25 °C do 12 godzin. Fiolki można wyjmować i ponownie umieszczać w lodówce w taki sposób, aby całkowity czas przechowywania nieotwartej fiolki poza lodówką nie przekraczał 12 godzin przy temperaturze ≤ 25 °C.

Opakowanie.

23 ml w fiolce. Jedna fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wurmsweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria