Ocrevus®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento OKREVUS® (OCREVUS®)

Composición:

principio activo: ocrelizumab;

1 vial contiene 920 mg de ocrelizumab en 23 ml de solución;

sustancias auxiliares: hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20); trehalosa dihidrato α,α; ácido acético glacial; L-metionina; polisorbato 20; acetato de sodio, trihidrato; agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: el medicamento es un líquido transparente o ligeramente opalescente, incoloro o ligeramente marrón.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Anticuerpos monoclonales.

Código ATC L04AG08.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Ocrelizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante cuya acción está dirigida contra las células B que expresan CD20.

CD20 es un antígeno de superficie que se expresa en células pre-B, células B maduras y células B de memoria. CD20 no se expresa en células linfoides progenitoras ni en células plasmáticas.

El mecanismo exacto por el cual ocrelizumab ejerce su efecto terapéutico en la esclerosis múltiple (EM) no se conoce, sin embargo, se cree que incluye la inmunomodulación mediante la reducción de la cantidad y función de las células B que expresan CD20. Tras unirse a la superficie de las células B que expresan CD20, ocrelizumab reduce selectivamente su número mediante la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP), la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y la apoptosis. Se conserva la capacidad de recuperación de las células B y la inmunidad humoral existente. Además, ocrelizumab no afecta a la inmunidad innata ni al número total de células T.

La forma subcutánea de ocrelizumab contiene hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), una enzima que se utiliza para aumentar la dispersión y la absorción de los principios activos del medicamento tras la administración subcutánea.

Efecto farmacodinámico

El tratamiento con ocrelizumab conduce a una rápida disminución del pool de células B CD19+ en sangre a los 14 días tras el tratamiento (primer punto temporal de evaluación), lo cual constituye un efecto farmacológico esperado. Este efecto se mantuvo durante todo el período de tratamiento con la forma intravenosa de ocrelizumab. Para el recuento de células B se utiliza CD19, ya que Ocrevus® interfiere con el reconocimiento de CD20 durante el análisis.

Los estudios de fase III mostraron que durante los períodos entre las administraciones de Ocrevus®, la recuperación del pool de células B (hasta el valor basal o por encima del límite inferior del rango normal (LIR)) se observó en al menos un punto temporal en menos del 5 % de los pacientes. El grado y la duración de la disminución del pool de células B en los estudios realizados en esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) y en formas recidivantes de esclerosis múltiple (EMR) fueron similares.

Según los resultados del período de observación más prolongado desde la última infusión intravenosa de Ocrevus® (estudio de fase II WA21493, n = 51), la mediana del tiempo de recuperación del pool de células B (retorno al LIR o al valor basal si este era inferior al LIR) fue de 72 semanas (27–175 semanas). En el 90 % de los pacientes, el pool de células B se recuperó hasta valores del LIR o del valor basal aproximadamente dos años y medio después de la última infusión intravenosa del medicamento.

Eficacia clínica y seguridad

Forma subcutánea

Estudio OCARINA II

CN42097 fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, con grupos paralelos, diseñado para evaluar la farmacocinética, farmacodinámica, seguridad, inmunogenicidad, efectos radiológicos y clínicos de ocrelizumab tras su administración subcutánea, en comparación con los obtenidos tras la administración intravenosa de ocrelizumab en pacientes con EMR o EMPP. El estudio OCARINA II tuvo como objetivo demostrar la no inferioridad del tratamiento con la forma subcutánea de ocrelizumab en comparación con su forma intravenosa, basándose en el parámetro primario farmacocinético (FC): el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) hasta la semana 12 tras la inyección/infusión (AUCw1-12).

Un total de 236 pacientes con EMR o EMPP (213 pacientes con EMR, 23 pacientes con EMPP) fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a los grupos de administración subcutánea o intravenosa. Durante el período controlado (desde el día 0 hasta la semana 24), los pacientes recibieron bien una inyección subcutánea única de 920 mg en el día 1 del estudio, bien dos infusiones intravenosas de 300 mg en los días 1 y 14 del estudio. Tras finalizar el período controlado, todos los pacientes pudieron recibir inyecciones subcutáneas adicionales de ocrelizumab de 920 mg en las semanas 24 y 48 (dosis 2 y 3, respectivamente). No se incluyeron en el estudio pacientes que hubieran recibido tratamiento previo con anticuerpos anti-CD20 durante los últimos 24 meses, incluyendo ocrelizumab.

Los pacientes tenían entre 18 y 65 años de edad y una puntuación en la escala EDSS entre 0 y 6,5 en el momento del cribado. Las características demográficas fueron similares y las características basales estaban bien equilibradas en ambos grupos de tratamiento. La edad media de los participantes fue de 39,9 años en el grupo que recibió la forma subcutánea de ocrelizumab y de 40,0 años en el grupo que recibió la forma intravenosa. En el grupo de la forma subcutánea, el 34,7 % de los pacientes eran hombres, frente al 40,7 % en el grupo de la forma intravenosa. La duración media/mediana desde el diagnóstico de EM fue de 5,70/3,10 años en el grupo subcutáneo y de 4,78/2,35 años en el grupo intravenoso.

Se demostró la no inferioridad de ocrelizumab tras la administración subcutánea en dosis de 920 mg en comparación con la administración intravenosa en dosis de 600 mg, basándose en el parámetro primario farmacocinético: el AUC hasta la semana 12 (AUCw1-12) tras la inyección (véase la sección «Farmacocinética»).

Inmunogenicidad

Forma subcutánea

En los estudios OCARINA I y OCARINA II, no se detectaron anticuerpos contra el medicamento (ACM) inducidos durante el tratamiento con ocrelizumab en ningún paciente. Los pacientes del estudio OCARINA II fueron analizados para ACM en el valor basal y cada 6 meses tras el tratamiento durante toda la duración del estudio. Por lo tanto, los ACM transitorios podrían no haber sido detectados entre estos puntos temporales.

La frecuencia de aparición de anticuerpos contra rHuPH20 (hialuronidasa) en pacientes que recibieron la forma subcutánea de ocrelizumab en el estudio OCARINA I fue del 2,3 % (3/132). En ningún paciente del estudio OCARINA II se detectaron anticuerpos contra rHuPH20 inducidos durante el tratamiento.

Vacunación

En un estudio aleatorizado y abierto con pacientes con EMR (N = 102), la proporción de pacientes con respuesta positiva a la vacuna contra el tétanos a las 8 semanas tras la vacunación fue del 23,9 % en el grupo que recibió la forma intravenosa de ocrelizumab, frente al 54,5 % en el grupo control (sin terapia modificadora de la enfermedad, excepto interferón-beta). Las concentraciones geométricas medias de anticuerpos específicos contra el anatoxina tetánica a las 8 semanas fueron de 3,74 y 9,81 UI/ml, respectivamente. La respuesta positiva a ≥ 5 serotipos de la vacuna neumocócica polisacárida 23-valente a las 4 semanas tras la vacunación fue del 71,6 % en el grupo que recibió la forma intravenosa de ocrelizumab y del 100 % en el grupo control. En pacientes que recibieron la forma intravenosa de ocrelizumab, la revacunación con la vacuna neumocócica polisacárida conjugada 13-valente realizada 4 semanas después de la vacuna 23-valente no condujo a un aumento notable de la respuesta a los 12 serotipos comunes con la vacuna 23-valente. El porcentaje de pacientes con títulos seroprotectores frente a cinco cepas del virus de la gripe fue del 20,0–60,0 % y del 16,7–43,8 % antes de la vacunación, y del 55,6–80,0 % y del 75,0–97,0 % a las 4 semanas tras la vacunación en los pacientes que recibieron la forma intravenosa de ocrelizumab y en el grupo control, respectivamente (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Farmacocinética.

La farmacocinética de ocrelizumab en los estudios de EM fue descrita mediante un modelo bicompartimental con aclaramiento dependiente del tiempo y parámetros farmacocinéticos (FC) típicos de los anticuerpos monoclonales IgG1.

Tras la administración subcutánea de ocrelizumab en dosis de 920 mg, la exposición media prevista (AUC durante el intervalo de dosificación de 24 semanas) fue de 3730 µg/ml•día. El parámetro primario FC en el estudio OCARINA II, el AUCw1-12, tras la administración subcutánea de ocrelizumab en dosis de 920 mg, no fue inferior al obtenido tras la administración intravenosa de ocrelizumab en dosis de 600 mg. La razón entre las medias geométricas para el AUCw1-12 fue de 1,29 (IC del 90 %: 1,23–1,35).

Absorción

La biodisponibilidad calculada tras la administración subcutánea de ocrelizumab en dosis de 920 mg fue del 81 %. La Cmáx media fue de 132 µg/ml, y el tmax se alcanzó aproximadamente a los 4 días (rango de 2–13 días).

Distribución

Según los cálculos farmacocinéticos poblacionales, el volumen de distribución central fue de 2,78 l. El volumen periférico y el aclaramiento intercompartimental fueron de 2,68 l y 0,294 l/día, respectivamente.

Metabolismo

El metabolismo de ocrelizumab no se ha estudiado directamente, ya que el aclaramiento de los anticuerpos ocurre principalmente mediante catálisis (es decir, degradación en péptidos y aminoácidos).

Eliminación

El aclaramiento constante fue de 0,17 l/día, y el aclaramiento inicial dependiente del tiempo fue de 0,0489 l/día, con una semivida de 33 semanas. La semivida terminal fue de 26 días.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios de farmacocinética de ocrelizumab en niños y adolescentes (menores de 18 años).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios de farmacocinética de ocrelizumab en pacientes de 55 años o más debido a la experiencia clínica limitada (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos. Los pacientes con insuficiencia renal leve fueron incluidos en los estudios clínicos. En estos pacientes no se observaron cambios en la farmacocinética de ocrelizumab. No existen datos farmacocinéticos sobre la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos. Los pacientes con insuficiencia hepática leve fueron incluidos en los estudios clínicos. En estos pacientes no se observaron cambios en la farmacocinética de ocrelizumab. No existen datos farmacocinéticos sobre la administración del medicamento a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Características clínicas.

Indicaciones.

Ocrevus® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con formas recidivantes de esclerosis múltiple (EMR) con enfermedad activa, definida por signos clínicos o de imagen.

Ocrevus® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) temprana, considerando la duración de la enfermedad y el grado de discapacidad, así como signos de imagen característicos de actividad inflamatoria.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
• Infección activa actual (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
• Inmunodeficiencia grave (ver sección «Precauciones especiales de uso»).
• Neoplasias malignas activas conocidas (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción, ya que no se esperan interacciones mediadas por enzimas del citocromo P450, otros enzimas metabolizantes o transportadores.

Vacunación

No se ha estudiado la seguridad de la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas tras la terapia con ocrelizumab.

Existen datos disponibles sobre el efecto de la vacuna antineumocócica, el polisacárido neumocócico 23-valente, el neoantígeno hemocianina de caracol y las vacunas contra la gripe estacional en pacientes que reciben ocrelizumab por vía intravenosa (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Después de 2 años de tratamiento con la formulación intravenosa de ocrelizumab, la proporción de pacientes con títulos positivos de anticuerpos frente a S. pneumoniae, parotiditis epidémica, rubéola y varicela-zóster fue generalmente similar a la proporción basal.

Inmunosupresores

No se recomienda el uso simultáneo de otros medicamentos inmunosupresores junto con ocrelizumab, excepto corticosteroides para el tratamiento sintomático de recaídas de EM (ver sección «Precauciones especiales de uso»).

Características de uso.

Rastreabilidad

Para mejorar el rastreo del uso del medicamento biológico, el nombre comercial y el número de lote del producto administrado deben documentarse claramente.

Reacciones a la inyección

El tratamiento con la forma subcutánea de ocrelizumab puede asociarse con la aparición de reacciones a la inyección, que podrían estar relacionadas con la liberación de citocinas y/o de otros mediadores químicos. Se debe informar a los pacientes de que las reacciones a la infusión pueden ocurrir durante un período de hasta 24 horas tras la infusión. Los síntomas de las reacciones a la inyección suelen presentarse más frecuentemente tras la primera inyección. Las reacciones a la inyección pueden ser locales o sistémicas. Los síntomas comunes de las reacciones locales en el sitio de inyección incluyen eritema, dolor, hinchazón y picor. Entre los síntomas comunes de las reacciones sistémicas a la inyección se incluyen cefalea y náuseas (ver sección «Reacciones adversas»).

Justo antes de la inyección, los pacientes deben recibir una premedicación para reducir el riesgo de reacciones a la inyección (ver sección «Posología y forma de administración»). Los pacientes deben ser observados durante al menos una hora tras la administración de la primera dosis del medicamento, por si aparecieran síntomas de reacciones graves a la inyección. Al administrar la primera dosis del medicamento, debe garantizarse la disponibilidad de recursos adecuados para tratar reacciones graves a la inyección, reacciones de hipersensibilidad y/o reacciones anafilácticas. La necesidad de observación tras la administración de dosis posteriores se determinará según criterio del médico tratante. Las reacciones a la inyección que ocurran pueden manejarse con tratamiento sintomático.

Si aparecen signos de reacciones a la inyección que pongan en peligro la vida, se debe interrumpir inmediatamente el uso del medicamento Ocrevus® y se debe iniciar el tratamiento adecuado. En tales pacientes, el tratamiento con Ocrevus® debe suspenderse de forma permanente. En caso de reacciones graves a la inyección, se debe interrumpir inmediatamente la inyección y aplicar el tratamiento de soporte adecuado. La inyección solo debe reanudarse una vez que todos los síntomas hayan desaparecido.

La relación entre el uso de la forma intravenosa de ocrelizumab y la aparición de reacciones a la infusión puede estar relacionada con la liberación de citocinas y/o de otros mediadores químicos. Estas reacciones pueden manifestarse como picor, erupción cutánea, urticaria, hinchazón, irritación de la garganta, dolor orofaríngeo, disnea, edema de la faringe o laringe, sofocos, hipotensión, pirexia, fatiga, cefalea, vértigo, náuseas, taquicardia y anafilaxia. Tras la administración de la forma intravenosa de ocrelizumab se han notificado casos de reacciones graves a la infusión, algunas de las cuales requirieron hospitalización.

Desde el punto de vista clínico, la hipersensibilidad puede no diferenciarse de las reacciones a la inyección o a la infusión. En caso de sospecha de reacción de hipersensibilidad, se debe interrumpir inmediatamente la administración del medicamento y suspenderlo de forma permanente (ver sección «Reacciones de hipersensibilidad» más abajo).

Reacciones de hipersensibilidad

También puede ocurrir una reacción de hipersensibilidad (una reacción alérgica aguda al medicamento). Las reacciones a la inyección pueden no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad tipo I (mediadas por IgE).

Una reacción de hipersensibilidad puede ocurrir durante cualquier administración, aunque normalmente no se manifiesta durante la primera. Si durante administraciones posteriores aparecen síntomas más graves que los anteriores o nuevos síntomas graves, debe sospecharse una posible reacción de hipersensibilidad. Está contraindicado el tratamiento con Ocrevus® en pacientes con hipersensibilidad conocida mediada por IgE al ocrelizumab o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Infección

Debe posponerse la administración de ocrelizumab en pacientes con infección activa hasta que la infección haya desaparecido.

Se recomienda evaluar el estado inmunológico del paciente antes de iniciar el tratamiento, ya que no debe administrarse el medicamento Ocrevus® a pacientes con inmunodeficiencia grave (por ejemplo, linfopenia, neutropenia, hipogammaglobulinemia) (ver secciones «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

En estudios con la forma intravenosa de ocrelizumab, la frecuencia total de pacientes que desarrollaron infección grave fue similar a la del grupo de comparación (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de infecciones de grado 4 (amenazantes para la vida) y 5 (fatales) fue baja en todos los grupos de tratamiento, pero en el estudio PRMS fue mayor con la forma intravenosa de ocrelizumab en comparación con placebo respecto a infecciones amenazantes para la vida (1,6 % frente a 0,4 %) e infecciones fatales (0,6 % frente a 0 %). Todos los casos de infecciones amenazantes para la vida se resolvieron sin suspensión de ocrelizumab.

En el estudio PRMS, los pacientes con dificultad para tragar tienen un mayor riesgo de desarrollar neumonía por aspiración. El tratamiento con ocrelizumab podría aumentar adicionalmente el riesgo de neumonía grave en estos pacientes. Los médicos deben adoptar medidas inmediatas en pacientes con neumonía.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se ha observado infección por el virus de John Cunningham (JCV), que conduce a LMP, en pacientes que recibieron anticuerpos anti-CD20, incluido ocrelizumab, y que generalmente estuvo asociada con factores de riesgo (por ejemplo, presencia de linfopenia, edad avanzada del paciente, uso de múltiples inmunosupresores).

Los médicos deben estar atentos a los signos y síntomas precoces de LMP, que podrían incluir cualquier aparición nueva o empeoramiento de signos o síntomas neurológicos existentes que recuerden los síntomas de una exacerbación de la EM.

En caso de sospecha de LMP, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Ocrevus®. Se debe realizar una evaluación necesaria mediante resonancia magnética (RM), preferiblemente con contraste (y compararla con la RM realizada antes del inicio del tratamiento), así como análisis confirmatorio del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus JCV y evaluaciones neurológicas repetidas. Si se confirma LMP, el tratamiento con Ocrevus® debe suspenderse de forma permanente.

Reactivación del virus de la hepatitis B

En pacientes que recibieron tratamiento con anticuerpos anti-CD20 se ha notificado reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos ha provocado hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y desenlace fatal.

Antes de prescribir Ocrevus®, todos los pacientes deben someterse a cribado para VHB según las recomendaciones nacionales. No debe administrarse Ocrevus® a pacientes con infección activa por VHB (es decir, infección activa confirmada por resultados positivos en la detección del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y anticuerpos contra el antígeno del core del VHB (HBcAb)) (ver sección «Contraindicaciones»). Los pacientes con serología positiva (es decir, negativos para HBsAg y positivos para anticuerpos contra el antígeno del core del VHB (HBcAb+)), portadores del VHB (positivos para el antígeno de superficie, HBsAg+), deben consultar con especialistas en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben estar bajo vigilancia y tratamiento según los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Neutropenia tardía

Se han notificado casos de neutropenia con aparición tardía, al menos 4 semanas después de la última infusión intravenosa de ocrelizumab (ver sección «Reacciones adversas»). Aunque en ocasiones se desarrolló neutropenia de grado 3 o 4, en la mayoría de los casos fue de grado 1 o 2. En pacientes con signos y síntomas de infección se recomienda medir el recuento de neutrófilos en sangre.

Neoplasias malignas

Durante el período controlado de los estudios clínicos principales, en pacientes que recibieron tratamiento con ocrelizumab intravenoso se observó una frecuencia aumentada de neoplasias malignas (incluido cáncer de mama) en comparación con los grupos control. La frecuencia observada fue coherente con el nivel basal esperado para la población de pacientes con esclerosis múltiple (EM). Tras aproximadamente 10 años de tratamiento continuo con ocrelizumab durante el período controlado y la fase abierta ampliada (FAA) de los estudios clínicos principales, la frecuencia de neoplasias malignas permaneció dentro del nivel basal esperado para la población de pacientes con EM.

No debe tratarse con ocrelizumab a pacientes con neoplasia maligna activa conocida (ver sección «Contraindicaciones»). Se debe considerar la relación beneficio-riesgo individual para pacientes con factores de riesgo conocidos de desarrollar neoplasias malignas y para pacientes que están bajo monitoreo activo por recurrencia de neoplasia maligna. Los pacientes deben someterse a cribado estándar para cáncer de mama según las recomendaciones locales.

Tratamiento de pacientes con inmunodeficiencia grave

No debe administrarse Ocrevus® a pacientes con inmunodeficiencia grave hasta que se normalice su estado (ver sección «Contraindicaciones»).

El uso de ocrelizumab junto con inmunosupresores (por ejemplo, terapia prolongada con corticosteroides, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos y biológicos [FAMRE], micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, azatioprina) en otros estados autoinmunes ha provocado un aumento en la frecuencia de infecciones graves, incluidas infecciones oportunistas. Las infecciones incluyeron, entre otras, neumonía atípica y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci, neumonía varicelosa, tuberculosis e histoplasmosis. Algunas de estas infecciones, en casos raros, tuvieron desenlaces fatales. Un análisis exploratorio identificó los siguientes factores asociados con riesgo de infecciones graves: dosis más altas del medicamento Ocrevus® que las recomendadas para EM, otras enfermedades concomitantes, uso prolongado de medicamentos inmunosupresores o corticosteroides.

No se recomienda el uso concomitante de otros medicamentos inmunosupresores y Ocrevus® para el tratamiento sintomático de exacerbaciones de EM, excepto con corticosteroides. Existen datos limitados sobre si el uso concomitante de corticosteroides para el tratamiento sintomático de recaídas de EM se asocia con un mayor riesgo de infecciones en la práctica clínica. En los estudios principales con la forma intravenosa de ocrelizumab en EM, el uso de corticosteroides para tratar recaídas no se asoció con un mayor riesgo de infecciones graves.

La terapia con Ocrevus® tras una terapia inmunosupresora, o la terapia inmunosupresora tras la terapia con Ocrevus®, debe prescribirse considerando que puede haber superposición de sus efectos farmacodinámicos (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»). Al prescribir Ocrevus®, debe tenerse precaución considerando la farmacodinámica de otros medicamentos modificadores de la enfermedad para el tratamiento de la EM.

Vacunación

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas vivas o vivas atenuadas tras el tratamiento con Ocrevus®; no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas o vivas durante el tratamiento y hasta que se recupere el número de células B. En los ensayos clínicos, el tiempo hasta la recuperación de células B fue en promedio de 72 semanas.

Durante un estudio abierto aleatorizado en pacientes con EMRR que recibieron forma intravenosa de ocrelizumab, se observó una respuesta inmune humoral atenuada y parcialmente expresada frente a la vacuna contra el sarampión, la vacuna neumocócica polisacárida de 23 valencias con o sin revacunación, el neoantígeno de hemocianina de caracol y la vacuna contra la gripe estacional (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Se recomienda vacunar a los pacientes que reciben tratamiento con ocrelizumab con vacunas inactivadas contra la gripe estacional.

Los médicos deben verificar el estado de inmunización de los pacientes considerados para tratamiento con ocrelizumab. Los pacientes que requieran vacunación deben completar la inmunización al menos 6 semanas antes de iniciar el tratamiento con ocrelizumab.

Efecto intrauterino de ocrelizumab y vacunación de recién nacidos e infantes con vacunas vivas y vivas atenuadas

Debido al posible agotamiento de células B en infantes cuyas madres recibieron Ocrevus® durante el embarazo, se recomienda posponer la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas hasta la recuperación del nivel de células B. Antes de iniciar la vacunación en recién nacidos e infantes, se debe contar el número de células B CD19-positivas.

Se recomienda realizar todas las vacunaciones, excepto con vacunas vivas o vivas atenuadas, según el calendario nacional de vacunación, así como medir los títulos de respuesta inducida por la vacuna para verificar si se ha desarrollado una respuesta inmune protectora, ya que la eficacia de la vacunación podría reducirse.

Las cuestiones relacionadas con la seguridad y el momento de la vacunación deben discutirse con el pediatra correspondiente (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con ocrelizumab y durante 4 meses tras la última inyección de ocrelizumab.

Embarazo

Los datos sobre el uso de ocrelizumab en mujeres embarazadas son limitados. Ocrelizumab es una inmunoglobulina de clase G (IgG). Se sabe que las IgG atraviesan la barrera placentaria. En recién nacidos e infantes cuyas madres estuvieron expuestos intraúteramente a ocrelizumab, debe considerarse posponer la vacunación con vacunas vivas o vivas atenuadas. No se han recopilado datos sobre el número de células B en recién nacidos e infantes expuestos a ocrelizumab, por lo que la duración potencial del agotamiento de células B en recién nacidos e infantes es desconocida (ver sección «Características de uso»).

Se han notificado disminuciones transitorias en el número de linfocitos B periféricos y linfopenia en algunos infantes cuyas madres recibieron anticuerpos anti-CD20 durante el embarazo. El agotamiento de células B intraúteramente también se ha observado en estudios en animales.

Los estudios en animales (toxicidad embriofetal) no revelaron efectos teratogénicos. En estudios de desarrollo pre y posnatal se observó toxicidad reproductiva.

Ocrelizumab puede administrarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se sabe que las inmunoglobulinas G (IgG) humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días tras el nacimiento del niño (período de calostro), tras lo cual su concentración disminuye rápidamente a niveles bajos.

En un estudio prospectivo, abierto, multicéntrico MN42989 (SOPRANINO), 13 mujeres lactantes recibieron ocrelizumab con una mediana de 2,0 meses tras el parto (rango 0,5–5,0 meses). Se detectaron concentraciones bajas de ocrelizumab en la leche materna durante 60 días tras la primera infusión posparto de la madre (la mediana de la dosis relativa para el lactante fue del 0,27 % [rango 0,0–1,8 %]), lo que indica una penetración mínima de ocrelizumab en la leche materna. A los 30 días tras la primera infusión posparto de la madre, no se detectó ocrelizumab en todas las muestras disponibles de suero sanguíneo de lactantes amamantados (n = 9), y los niveles de linfocitos B en los lactantes estuvieron dentro de lo normal en todas las muestras disponibles de sangre (n = 10). Durante el período de seguimiento adicional de 44,6 semanas (rango 8,6–62,7 semanas), no se observó ningún efecto de ocrelizumab sobre la salud, crecimiento y desarrollo en lactantes amamantados.

Aunque no existen datos clínicos sobre lactantes que potencialmente estuvieron expuestos a ocrelizumab a través de la leche materna y que recibieron vacunas vivas o vivas atenuadas, no se esperan riesgos dados los niveles normales de linfocitos B y las concentraciones indeterminadas de ocrelizumab en suero sanguíneo observadas en estos lactantes.

En un estudio clínico prospectivo independiente, se observaron concentraciones bajas de ocrelizumab en la leche materna (mediana de la dosis relativa para el lactante del 0,1 % [rango 0,07–0,7 %]) durante 90 días tras la primera infusión posparto de la madre en 29 mujeres lactantes que recibieron ocrelizumab con una mediana de 4,3 meses tras el parto (rango 0,1–36 meses). El seguimiento adicional de 21 lactantes amamantados durante al menos 2 semanas mostró un crecimiento y desarrollo normales hasta 1 año.

Ocrevus® puede usarse durante la lactancia, comenzando unos días después del parto.

Fertilidad

Los datos de estudios preclínicos sobre fertilidad masculina y femenina realizados en macacos de Java no revelaron riesgos especiales para el uso del medicamento en humanos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Ocrevus® no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple con el medicamento Ocrevus® debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un neurólogo experimentado. La primera administración debe realizarse bajo supervisión clínica, con disponibilidad de soporte médico adecuado en caso de reacciones graves, tales como reacciones relacionadas con la inyección, reacciones de hipersensibilidad y/o reacciones anafilácticas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Premedicación para reducir posibles reacciones a la inyección

Inmediatamente antes de cada inyección de Ocrevus®, deben administrarse los dos medicamentos siguientes para reducir el riesgo de reacciones locales y sistémicas relacionadas con la inyección:

• 20 mg de dexametasona por vía oral (o equivalente);
• un antihistamínico por vía oral (por ejemplo, desloratadina o equivalente).

También puede considerarse la premedicación con un medicamento antipirético (por ejemplo, paracetamol) antes de cada inyección de Ocrevus®.

Dosificación

La dosis recomendada es de 920 mg cada 6 meses.

No es necesario fraccionar la dosis inicial ni las dosis posteriores en administraciones separadas.

Las dosis de Ocrevus® deben administrarse con un intervalo mínimo de 5 meses.

Interrupción de la inyección o tratamiento ante la aparición de reacciones a la inyección

Reacciones a la inyección que pongan en peligro la vida

Si aparecen signos de reacciones a la inyección que pongan en peligro la vida, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Ocrevus® y proporcionar el tratamiento adecuado. En estos pacientes, el tratamiento con Ocrevus® debe interrumpirse de forma permanente (véase la sección «Contraindicaciones»).

Reacciones graves a la inyección

Si se producen reacciones graves a la inyección, se debe interrumpir inmediatamente la inyección y proporcionar el tratamiento de soporte adecuado. La inyección puede reanudarse una vez que hayan desaparecido todos los síntomas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dosis retrasadas o omitidas

Si se omite una inyección programada de Ocrevus®, se debe administrar tan pronto como sea posible, sin esperar al momento programado para la siguiente dosis. Las dosis de Ocrevus® deben administrarse con un intervalo de 6 meses (mínimo 5 meses).

Grupos de pacientes especiales

Adultos de 55 años o más

Debido a los datos limitados sobre la formulación intravenosa de ocrelizumab (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), no se requiere ajuste de dosis en pacientes de 55 años o más. A los pacientes incluidos en ensayos clínicos actuales se les continúa administrando la formulación intravenosa de ocrelizumab a una dosis de 600 mg cada seis meses tras alcanzar la edad de más de 55 años. No se ha estudiado la administración de la formulación subcutánea de ocrelizumab en pacientes de 65 años o más.

Insuficiencia renal

La seguridad y eficacia de Ocrevus® en pacientes con insuficiencia renal no se han estudiado específicamente. Los pacientes con insuficiencia renal leve fueron incluidos en los ensayos clínicos. No existe experiencia en el uso de Ocrevus® en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Ocrevus® es un anticuerpo monoclonal que se elimina mediante catábolicos (es decir, degradación en péptidos y aminoácidos). Por lo tanto, se considera que no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Insuficiencia hepática

La seguridad y eficacia de Ocrevus® en pacientes con insuficiencia hepática no se han estudiado específicamente. Los pacientes con insuficiencia hepática leve fueron incluidos en los ensayos clínicos. No existe experiencia en el uso de Ocrevus® en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Ocrevus® es un anticuerpo monoclonal que se elimina mediante catábolicos (y no mediante metabolismo hepático). Por lo tanto, se considera que no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de Ocrevus® en niños y adolescentes de 0 a 18 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Vía de administración

Ocrevus®, solución inyectable, 920 mg, no está indicado para administración intravenosa y siempre debe administrarse por vía subcutánea por personal sanitario.

Es importante verificar la etiqueta del envase para asegurarse de que se administra al paciente la forma farmacéutica correcta (intravenosa o subcutánea) y por la vía adecuada según la prescripción médica.

Los pacientes pueden iniciar el tratamiento con la forma intravenosa o subcutánea de ocrelizumab, y los pacientes que ya reciben la forma intravenosa de ocrelizumab pueden continuar con esta formulación o cambiar a Ocrevus®, solución inyectable, 920 mg.

La dosis de 920 mg debe administrarse como una inyección subcutánea en el abdomen durante aproximadamente 10 minutos. Se recomienda el uso de un conjunto para infusión subcutánea (por ejemplo, con aguja tipo «mariposa»). Cualquier volumen residual que quede en el conjunto de infusión subcutánea no debe administrarse al paciente.

La inyección debe realizarse en el abdomen, excepto en un área de 5 cm alrededor del ombligo. Está prohibido inyectar en zonas de la piel con enrojecimiento, moretones, sensibilidad o endurecimiento, así como en áreas con lunares o cicatrices.

La administración de la solución inyectable debe realizarse siempre por personal sanitario. Tras la administración de la primera dosis, se recomienda observar al paciente y garantizar el acceso a atención médica adecuada para tratar reacciones graves, tales como reacciones relacionadas con la inyección, durante al menos una hora tras la inyección. La necesidad de observación tras las dosis siguientes será determinada por criterio del médico (véase la sección «Precauciones de uso»).

Instrucciones para la preparación y manipulación del medicamento antes de la administración

Antes de la administración, el medicamento Ocrevus® debe inspeccionarse visualmente para asegurarse de que no contenga inclusiones mecánicas ni cambios de color.

Este medicamento está destinado únicamente para uso único y debe prepararse por personal sanitario bajo condiciones asépticas.

No se han detectado incompatibilidades entre este medicamento y polipropileno (PP), policarbonato (PC), polietileno (PE), cloruro de polivinilo (PVC), poliuretano (PUR) y acero inoxidable.

Preparación de la jeringa

• Antes de su uso, retire el frasco del refrigerador para permitir que la solución alcance la temperatura ambiente.
• Con una jeringa y una aguja de transferencia (se recomienda 21G), extraiga todo el contenido de la solución inyectable Ocrevus® del frasco.
• Retire la aguja de transferencia y conecte el conjunto para infusión subcutánea (por ejemplo, con aguja tipo «mariposa»), que incluya una aguja de inyección de 24–26G. Utilice un conjunto para infusión subcutánea con un volumen residual que NO exceda los 0,8 ml.
• Llene la línea de infusión subcutánea con la solución inyectable para eliminar el aire de la línea, deteniéndose antes de que el líquido alcance la aguja.
• Asegúrese de que la jeringa contenga exactamente 23 ml de solución tras llenarla y expulsar el volumen sobrante.
• Administre inmediatamente para evitar obstrucciones de la aguja. No almacene la jeringa preparada que ya ha sido conectada al conjunto de infusión subcutánea lleno.

Si la dosis no se administra inmediatamente, véase la sección «Almacenamiento de la jeringa» a continuación.

Almacenamiento de la jeringa

• Si la dosis no debe administrarse inmediatamente, extraiga asépticamente todo el contenido de la solución inyectable Ocrevus® del frasco a la jeringa, considerando el volumen de la dosis (23 ml) y el volumen necesario para llenar el conjunto de infusión subcutánea. Sustituya la aguja de transferencia por una tapa protectora para la jeringa. No conecte el conjunto de infusión subcutánea durante el almacenamiento.
• Si la jeringa con el medicamento se ha almacenado en el refrigerador, permita que alcance la temperatura ambiente antes de la administración.
• Se ha demostrado la estabilidad química y física del medicamento preparado en la jeringa durante 30 días cuando se almacena a una temperatura de 2 a 8 °C, y adicionalmente durante 8 horas sin protección contra la luz a una temperatura ≤ 30 °C.
• Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente tras su transferencia del frasco a la jeringa. Si no se usa inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario. Normalmente, el tiempo de almacenamiento no debe exceder 24 horas a una temperatura de 2 a 8 °C, a menos que la preparación se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Eliminación

Cualquier medicamento no utilizado y los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños.

La seguridad y eficacia de Ocrevus® en niños y adolescentes (de 0 a 18 años) no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis.

La experiencia clínica con dosis de ocrelizumab superiores a las autorizadas es limitada. La dosis más alta estudiada en pacientes con EM fue de 2000 mg, administrada como dos dosis separadas de 1000 mg por infusión intravenosa con un intervalo de 2 semanas (ensayo de fase II de selección de dosis en EMRR) y 1200 mg administrada como inyección subcutánea (ensayo de fase Ib de selección de dosis). Los eventos adversos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad de Ocrevus® en los estudios fundamentales.

No existe un antídoto específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, se debe interrumpir inmediatamente la inyección y observar al paciente por posibles reacciones a la inyección (véase la sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Durante el período controlado de los estudios clínicos principales, las reacciones adversas más importantes y frecuentemente notificadas fueron las reacciones de infusión (RI) (34,3 % en pacientes con esclerosis múltiple recidivante (EMR) y 40,1 % en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP)) e infecciones (58,5 % en pacientes con EMR y 72,2 % en pacientes con EMPP) (ver sección «Instrucciones de uso»).

En total, 2376 pacientes fueron incluidos en el período controlado de los estudios clínicos principales; de ellos, 1852 pacientes pasaron a la fase ampliada abierta (FAA). Todos los pacientes pasaron al tratamiento con ocrelizumab durante la FAA. Un total de 1155 pacientes completaron la FAA, lo que representa aproximadamente 10 años de tratamiento continuo con ocrelizumab (15 515 pacientes-año de exposición) durante el período controlado y la FAA. El perfil general de seguridad observado durante el período controlado y la FAA continúa siendo coherente con el perfil de seguridad observado durante el período controlado.

El perfil de seguridad del medicamento Ocrevus®, solución inyectable, fue consistente con el perfil de seguridad conocido de la formulación intravenosa de ocrelizumab, que se muestra a continuación en la tabla 1, excepto por la reacción adversa muy frecuente de reacciones de infusión.

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas notificadas durante el período controlado de los ensayos clínicos principales con la formulación intravenosa de ocrelizumab y obtenidas a partir de notificaciones espontáneas se muestran a continuación en la tabla 1. Las reacciones adversas se agrupan por clases de sistemas orgánicos (CSO) según el Diccionario Médico Relacionado con la Actividad Regulatoria (MedDRA) y según su frecuencia de aparición. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1 000 y < 1/100); rara (≥ 1/10 000 y < 1/1 000); muy rara (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 1

Clase de sistema de órganos (CSO) según MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Desconocido
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Infección de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, gripe	Sinusitis, bronquitis, herpes oral, gastroenteritis, infección de las vías respiratorias, infección viral, herpes zóster; conjuntivitis, celulitis
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático		Neutropenia	Neutropenia tardía3
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino		Tos, congestión nasal
Resultados de investigaciones de laboratorio e instrumentales	Disminución del nivel de inmunoglobulina M en sangre	Disminución del nivel de inmunoglobulina G en sangre
Lesiones, envenenamientos y complicaciones de procedimientos	Reacciones de infusión1, reacciones de inyección2,3

1 Se observaron únicamente en el conjunto combinado de datos de la formulación intravenosa de ocrelizumab.

2 Se observaron en el estudio fuera del conjunto combinado de datos de la formulación intravenosa de ocrelizumab (relacionadas con la administración subcutánea).

3 Se observaron en el período poscomercialización.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reacciones de inyección

Dependiendo de la sintomatología, se distinguen reacciones de inyección sistémicas y locales.

En el estudio OCARINA II, 118 pacientes que previamente no habían recibido tratamiento con ocrelizumab recibieron la primera inyección del medicamento. Los síntomas más frecuentes asociados con reacciones sistémicas y locales de inyección fueron: cefalea (2,5 %), náuseas (1,7 %), eritema en el lugar de inyección (29,7 %), dolor en el lugar de inyección (14,4 %), edema en el lugar de inyección (8,5 %) y prurito en el lugar de inyección (6,8 %). En el 48,3 % de estos pacientes se produjeron reacciones de inyección tras la primera inyección. De los 118 pacientes, el 11,0 % y el 45,8 % presentaron al menos un episodio de reacción sistémica y local de inyección, respectivamente. En la mayoría de los casos (82,5 %), las reacciones de inyección ocurrieron dentro de las 24 horas posteriores a la finalización de la inyección, y no durante la inyección. Todas las reacciones de inyección fueron no graves y de intensidad leve (71,9 %) o moderada (28,1 %). La duración media de las reacciones de inyección fue de 3 días para las reacciones sistémicas y de 4 días para las reacciones locales. Todos los pacientes se recuperaron tras las reacciones de inyección, y el 26,3 % requirió tratamiento sintomático.

En el estudio OCARINA I, 125 pacientes recibieron una o más inyecciones subcutáneas de ocrelizumab a una dosis de 1200 mg. De los 125 pacientes que recibieron la primera inyección, el 16,0 % presentó al menos un episodio de reacción sistémica de inyección y el 64,0 % presentó al menos un episodio de reacción local de inyección. De los 104 pacientes que recibieron la segunda inyección, la frecuencia de aparición de reacciones sistémicas y locales de inyección disminuyó al 7,7 % y al 37,5 %, respectivamente. Todas las reacciones de inyección fueron no graves, y todas excepto una fueron de intensidad leve o moderada, al igual que tras la primera inyección. Tras la segunda inyección, todas las reacciones de inyección fueron no graves y de intensidad leve o moderada. El 21,2 % y el 17,9 % de los pacientes que presentaron reacciones de inyección requirieron tratamiento sintomático tras la primera y segunda inyección, respectivamente.

La relación de la formulación intravenosa de ocrelizumab con reacciones de infusión puede estar asociada con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. Estas reacciones pueden manifestarse como prurito, erupción cutánea, urticaria, edema, irritación de garganta, dolor orofaríngeo, disnea, edema de glotis o laringe, sofocos, hipotensión, pirexia, fatiga, cefalea, mareo, náuseas, taquicardia y anafilaxia. Tras la administración intravenosa de ocrelizumab se han notificado casos de reacciones de infusión graves, algunas de las cuales requirieron hospitalización.

Infección

En estudios con control activo en pacientes con esclerosis múltiple recidivante (EMR), las infecciones ocurrieron en el 58,5 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso, en comparación con el 52,5 % de los pacientes que recibieron interferón beta-1a. Las infecciones graves (IG) ocurrieron en el 1,3 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso, en comparación con el 2,9 % de los pacientes que recibieron interferón beta-1a. En un estudio controlado con placebo en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP), las infecciones ocurrieron en el 72,2 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso, en comparación con el 69,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Las IG ocurrieron en el 6,2 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso, en comparación con el 6,7 % de los pacientes que recibieron placebo.

Todos los pacientes pasaron a la administración intravenosa de ocrelizumab durante la fase ampliada abierta (FAA) de los estudios principales con administración intravenosa de ocrelizumab, tanto en pacientes con EMR como en pacientes con EMPP. Durante la FAA, en pacientes con EMR y EMPP, el riesgo general de IG no aumentó en comparación con el observado durante el período controlado. Al igual que durante el período controlado, la frecuencia de IG en pacientes con EMPP permaneció más alta que en pacientes con EMR.

De acuerdo con un análisis previo de factores de riesgo de IG en enfermedades autoinmunes distintas de la EM (véase la sección «Instrucciones de uso»), se realizó un análisis multifactorial de los factores de riesgo de IG basado en datos de exposición acumulada de aproximadamente 10 años, obtenidos durante el período controlado y la FAA de los estudios clínicos principales. Los factores de riesgo de IG en pacientes con EMR incluyen la presencia de al menos una enfermedad concomitante, un recidivo clínico reciente y un puntaje en la Escala Ampliada de Discapacidad (EDSS) ≥ 6,0. Los factores de riesgo de IG en pacientes con EMPP incluyen un índice de masa corporal superior a 25 kg/m², la presencia de al menos dos enfermedades concomitantes, un puntaje en la escala EDSS ≥ 6,0 y niveles de IgM < límite inferior de la normalidad (LIN). Las enfermedades concomitantes incluyeron, entre otras, enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales y del tracto urinario, infecciones previas y depresión.

Infecciones respiratorias

La proporción de infecciones respiratorias en pacientes que recibieron tratamiento con Ocrevus® fue mayor que en pacientes que recibieron tratamiento con interferón beta-1a o placebo.

En ensayos clínicos con pacientes con EMR, las infecciones de las vías respiratorias superiores ocurrieron en el 39,9 % y el 33,2 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso e interferón beta-1a, respectivamente, y las infecciones de las vías respiratorias inferiores ocurrieron en el 7,5 % y el 5,2 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso e interferón beta-1a, respectivamente.

En un ensayo clínico con pacientes con EMPP, las infecciones de las vías respiratorias superiores ocurrieron en el 48,8 % y el 42,7 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso y placebo, respectivamente, y las infecciones de las vías respiratorias inferiores ocurrieron en el 9,9 % y el 9,2 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso y placebo, respectivamente.

Las infecciones respiratorias registradas en pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso fueron principalmente de intensidad leve o moderada (80–90 %).

Herpes

En estudios clínicos con EMR con un fármaco activo de comparación, se notificaron con mayor frecuencia infecciones por herpes en pacientes que recibieron Ocrevus®, en comparación con pacientes que recibieron interferón beta-1a, especialmente herpes zóster (2,1 % frente a 1 %), herpes simple (0,7 % frente a 0,1 %), herpes oral (3,0 % frente a 2,2 %), herpes genital (0,1 % frente a 0 %) e infección por virus del herpes (0,1 % frente a 0 %). La mayoría de las infecciones fueron de intensidad leve o moderada, excepto un caso de grado 3. Los pacientes se recuperaron tras el tratamiento estándar.

En un estudio clínico controlado con placebo en pacientes con EMPP, se notificó herpes oral con mayor frecuencia en pacientes que recibieron tratamiento con Ocrevus®, en comparación con pacientes que recibieron placebo (2,7 % frente a 0,8 %).

Alteraciones de parámetros de laboratorio

Inmunoglobulinas

El tratamiento con ocrelizumab provocó una disminución en los niveles generales de inmunoglobulinas durante el período controlado de los estudios clínicos principales con administración intravenosa de ocrelizumab, principalmente debido a la reducción de los niveles de IgM.

Los datos de estudios clínicos obtenidos durante el período controlado y la fase ampliada abierta (FAA) demostraron una relación entre la disminución de los niveles de IgG (y en menor medida IgM o IgA) y el aumento en la frecuencia de infecciones graves (IG). En el 2,1 % de los pacientes con esclerosis múltiple recidivante (EMR) y en el 2,3 % de los pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP) se observaron IG durante períodos en los que los niveles de IgG estaban por debajo del límite inferior de la normalidad (< LIN). La diferencia en la frecuencia de IG entre pacientes con niveles de IgG < LIN y pacientes con niveles de IgG ≥ LIN no aumentó con el tiempo. El tipo, gravedad, período de latencia, duración y consecuencias de las IG observadas durante episodios de disminución de inmunoglobulinas por debajo del LIN correspondieron a las características generales de las IG observadas en pacientes que recibieron tratamiento con ocrelizumab durante el período controlado y la FAA. Tras 10 años de tratamiento continuo con ocrelizumab, los niveles promedio de IgG en pacientes con EMR y EMPP permanecieron por encima del LIN.

Linfocitos

En EMR, la disminución de linfocitos < límite inferior de la normalidad (LIN) se observó en el 20,7 % y el 32,6 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso e interferón beta-1a, respectivamente. En EMPP, la disminución del recuento de linfocitos < LIN se observó en el 26,3 % y el 11,7 % de los pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso y placebo, respectivamente.

La mayoría de los casos de esta disminución en pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso fueron de grado 1 (< LIN — 800 células/mm³) y grado 2 (de 500 a 800 células/mm³). Aproximadamente el 1 % de los pacientes en el grupo de ocrelizumab intravenoso tuvieron linfopenia de grado 3 (de 200 a 500 células/mm³). En ningún paciente se registró linfopenia de grado 4 (< 200 células/mm³).

Se observó una mayor frecuencia de infecciones graves durante episodios de disminución confirmada del recuento total de linfocitos en pacientes que recibieron ocrelizumab intravenoso. El número de infecciones graves fue demasiado bajo para obtener conclusiones definitivas.

Neutrófilos

En el estudio con EMR con un fármaco activo de comparación, la disminución del recuento de neutrófilos ocurrió en el 14,7 % de los pacientes que recibieron Ocrevus®, en comparación con el 40,9 % de los pacientes que recibieron interferón beta-1a. En el estudio clínico controlado con placebo en pacientes con EMPP, la disminución del recuento de neutrófilos en pacientes que recibieron Ocrevus® se observó ligeramente más frecuentemente (12,9 %) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (10,0 %); entre ellos, un mayor porcentaje de pacientes (4,3 %) en el grupo de ocrelizumab intravenoso tuvieron neutropenia de grado 2 o superior en comparación con el 1,3 % en el grupo placebo; aproximadamente el 1 % de los pacientes en el grupo de ocrelizumab intravenoso tuvieron neutropenia de grado 4 frente al 0 % en el grupo placebo.

La mayoría de los casos de disminución de neutrófilos fueron transitorios (observados solo una vez en un paciente específico que recibía tratamiento con ocrelizumab) y de grado 1 (< LIN a 1500 células/mm³) y grado 2 (de 1000 a 1500 células/mm³). En general, aproximadamente el 1 % de los pacientes en el grupo de ocrelizumab intravenoso tuvieron neutropenia de grado 3 o 4. Un paciente con neutropenia de grado 3 (de 500 a 1000 células/mm³) y un paciente con neutropenia de grado 4 (< 500 células/mm³) requirieron tratamiento específico con factor estimulante de colonias de granulocitos y continuaron el tratamiento con ocrelizumab tras el episodio. La neutropenia puede aparecer varios meses después de la administración de ocrelizumab (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Otras reacciones adversas

Un paciente que recibió ocrelizumab intravenoso a una dosis de 2000 mg falleció por síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) de etiología desconocida tras una resonancia magnética (RM) a las 12 semanas posteriores a la última infusión; el SRIS pudo haber sido provocado por una reacción anafilactoide al agente de contraste con gadolinio utilizado en la RM.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema nacional de notificación (https://aisf.dec.gov.ua).

Período de validez.

24 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar entre 2 y 8 ºC en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. No agitar. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Si es necesario, el frasco no abierto puede conservarse fuera del refrigerador a una temperatura ≤ 25 °C durante un máximo de 12 horas. Los frascos pueden sacarse y volver a colocarse en el refrigerador de forma que el tiempo total fuera del refrigerador no exceda las 12 horas a una temperatura ≤ 25 °C.

Envase.

23 ml por frasco. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta.

Fabricante.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Suiza