Novoparin®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna sodowa;

1 ml roztworu zawiera enoksaparyny sodowej* o aktywności anty-Xa 10000 JM, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

1 fiolka zawiera enoksaparyny sodowej o aktywności anty-Xa 50000 JM, co odpowiada 500 mg enoksaparyny sodowej w 5,0 ml wody do wstrzykiwań;

lub

1 fiolka zawiera enoksaparyny sodowej o aktywności anty-Xa 30000 JM, co odpowiada 300 mg enoksaparyny sodowej w 3,0 ml wody do wstrzykiwań;

* Enoksaparyna sodowa − to substancja biologiczna otrzymywana w wyniku alkalicznej depolimeryzacji benzylowego eterynu heparyny pochodzącej z błony śluzowej jelita świń.

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: bezbarwny lub jasnożółty przezroczysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwciwotne. Grupa heparyny. Enoksaparyna.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyna (NMH) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepne standardowej heparyny nie są ze sobą powiązane. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciw-Xa (około 100 j.m./mg) oraz niską aktywność przeciw-IIa (lub antytrombinową) (około 28 j.m./mg), przy czym ich stosunek wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepne te są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciw-Xa/IIa, u zdrowych ochotników i u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, wykazano dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora drogi czynnika tkankowego (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W przypadku stosowania w celu leczenia APTT może być wydłużony 1,5–2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żyłowej (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W badaniu podwójnie ślepych długotrwała profilaktyka po zabiegu wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez jakichkolwiek zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych, którzy początkowo otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie (p/s.c.), zostało zrandomizowanych do otrzymywania po wypisie ze szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz na dobę p/s.c., albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) w trakcie długotrwałej profilaktyki była istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnych przypadków zatoru tętnicy płucnej (TELA). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

W innym podwójnie ślepym badaniu 262 pacjentów bez żadnych skrzepliçożylakowych zatorowości żylakowych, u których wykonano operacyjne wszczepienie protezy stawu biodrowego i którzy pierwotnie otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 j. m. (40 mg) s.c., zostało zrandomizowanych w celu otrzymywania po wypisce z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j. m. (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZTZ była statystycznie istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZTZ (enoksaparyna sodowa – 21 [16 %] w porównaniu z placebo – 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i liczby ZTZ w żyłach głębokich bliższych (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1 %] w porównaniu z placebo – 28 [21,4 %]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZTZ po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych.

W podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których wykonano planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 j. m. (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali zrandomizowani do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. W okresie od 25. do 31. dnia lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZTZ, przeprowadzano dwustronną flebografię. Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie statystycznie obniżało częstość zatwierdzonych flebograficznie zatorów w porównaniu z profilaktycznym stosowaniem enoksaparyny sodowej przez 1 tydzień. Częstość ZTZ na końcu podwójnie ślepej fazy wynosiła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień ani innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylakowych u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepych, wieloośrodkowych badaniach z równoległymi grupami enoksaparynę sodową w dawce 2000 j. m. (20 mg) lub 4000 j. m. (40 mg) raz dziennie s.c. porównywano z placebo w celu profilaktyki ZTZ u pacjentów wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrej choroby. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym reumatycznym schorzeniem przy obecności co najmniej jednego czynnika ryzyka ZTZ (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZTZ, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania zakwalifikowano 1102 pacjentów, a leczenie badawcze otrzymywało 1073 pacjentów. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wynosiła 7 dni). W dawce 4000 j. m. (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżała częstość występowania ZTZ w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Po około 3 miesiącach od włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była istotnie statystycznie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 JМ (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Całkowita częstość występowania krwawień oraz częstość krwawień dużych wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 2000 JМ (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 JМ (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorową chorobą płucną lub bez niej.

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup, 900 pacjentów z ostrym ZTG kończyn dolnych, z ZTP lub bez niej, zostało zrandomizowanych do leczenia szpitalnego albo enoksaparyną sodową w dawce 150 JМ/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę s.c.; albo enoksaparyną sodową w dawce 100 JМ/kg (1 mg/kg) co 12 godzin s.c.; albo heparyną w postaci i.v. bolusu (5000 JМ) z późniejszą ciągłą infuzją (w celu osiągnięcia APTT od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania włączono 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również waparynę sodową (dawkę dostosowano zgodnie z protrombinowym czasem rekalcyfikacji w celu osiągnięcia wartości INR od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni i do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym stosowaniu waparyny sodowej. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparyną pod względem obniżenia ryzyka nawrotu zjawisk zatorowo-zakrzepowych żylnych (ZTG i/lub ZTP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu, 3171 pacjentów z ostrym okresem niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez zęba Q zostało losowo przydzielonych do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny nierytrowej (HNR) i.v. z dostosowaniem dawki zależnie od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez minimum 2 dni i maksimum 8 dni do chwili stabilizacji klinicznej, wykonania procedury rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną, enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz zgonów z dowolnej przyczyny z 19,8 % do 16,6 % (redukcja ryzyka względnego wyniosła 16,2 %) w 14. dniu. Zmniejszenie tej łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 % do 19,8 %; redukcja ryzyka względnego wyniosła 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu wstrzyknięcia s.c.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów ze STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, losowo przydzielono do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci pojedynczej bolusowej dawki i.v. 3000 JN (30 mg) z kolejnym podawaniem w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) s.c. oraz dalszym stosowaniem w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo HNR przez 48 godzin z dostosowaniem dawki zależnie od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był modyfikowany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów starszych (≥ 75 lat). Wstrzyknięcia s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do wypisu pacjenta ze szpitala lub maksymalnie przez 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wtrącanie (PCI) z antytrombotycznym wspomaganiem badanymi lekami w sposób ślepy. W związku z tym pacjentom, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową, PCI wykonano na tle przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie wstrzyknięcie s.c. wykonano mniej niż 8 godzin przed rozszerzaniem balonu, oraz z zastosowaniem bolusowego wstrzyknięcia i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 JN/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie wstrzyknięcie s.c. wykonano więcej niż 8 godzin przed rozszerzaniem balonu.

W porównaniu z HNR, enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, który był kombinacją zgonów z dowolnej przyczyny oraz nawrotowego zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9 % w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu do 12,0 % w grupie HNR], co odpowiadało redukcji ryzyka względnego o 17 % (p < 0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, były już widoczne po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano redukcję ryzyka względnego nawrotowego zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem HNR (p < 0,001).

Pozytywny efekt leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z HNR u pacjentów, którzy poddano PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23 %) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (redukcja ryzyka względnego o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania zdarzeń w połączonej punkcie końcowym, obejmującym zgon, nawrotowy zawał mięśnia sercowego lub krwotok wewnątrzczaszkowy (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą HNR (12,2 %), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą heparyny (1,4 %). W grupie enoksaparyny sodowej zaobserwowano wyższą częstość krwawień przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą heparyny (0,1 %), natomiast częstość krwotoków wewnątrzczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % przy enoksaparynie sodowej w porównaniu z 0,7 % przy heparynie).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Według danych literaturowych, stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 JN (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B-C wg klasyfikacji Childa-Puga) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zatorowi żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) oraz nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Puga).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano przy użyciu walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu s.c., na podstawie oceny aktywności anty-Xa, zbliża się do 100 %.

Można stosować różne dawki, postaci leku oraz schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwowano w ciągu 3–5 godzin po wstrzyknięciu s.c. i osiągał on około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 JN aktywności anty-Xa na ml po jednorazowym podaniu s.c. w dawkach 2000 JN, 4000 JN, 100 JN/kg i 150 JN/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 JN (30 mg) i.v. bolusowo, z natychmiastowym kolejnym podaniem 100 JN/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 JN/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88 % poziomów stężenia równowagi. Stan równowagi osiągano w drugim dniu stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawkach 4000 JN (40 mg) raz na dobę oraz 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę u zdrowych ochotników, stan równowagi osiągano w drugim dniu stosowania leku, przy czym średnie narażenie było o około 15 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę, stan równowagi osiągano między 3. a 4. dniem, przy czym średnie narażenie było o około 65 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 JN/ml.

Objętość wstrzyknięcia oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobowa i międzypacjentowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwowano około 3–4 godziny po wstrzyknięciu s.c., osiągając 0,13 JN/ml i 0,19 JN/ml po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy którym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/godz. po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 JN/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podawaniu.

Klirens nerek aktywnych fragmentów obejmuje około 10 % dawki podanej, a całkowita wydalnia nerkowa aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40 % dawki.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów starszych nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże, ze względu na to, że funkcja nerek może się obniżać z wiekiem, u pacjentów starszych może występować niższy poziom eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JN (40 mg) raz na dobę, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się stopniem nasilenia zaburzeń funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa-Puga). To obniżenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie na aktywność anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało granicznie przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) oraz przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. w dawkach 4000 JN (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 4000 JN (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do tej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. w dawkach 25 JN, 50 JN lub 100 JN/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Waga ciała. Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 150 JN/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności anty-Xa był granicznie wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy podawaniu s.c. zaobserwowano niższy klirens po skorygowaniu o masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. w dawce 4000 JN (40 mg) narażenie na aktywność anty-Xa było o 52 % wyższe u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższe u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolytycznych nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanego działania przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dzień w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dzień w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfom myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dzień nie wykazały żadnych dowodów działania teratogennego lub fetotoksyczności leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dzień.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żylnej naczyniowej u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób onkologicznych;
• zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żylnej naczyniowej u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z obniżoną ruchomością, u których występuje zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP), z wyjątkiem przypadków ZTP, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna;
• zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny niskocząsteczkowe lub substancje pomocnicze zawarte w leku;
• wcześniejsze wystąpienie immunomedoiowanej trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni w obecności krążących przeciwciał (patrz również sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• aktywna klinicznie istotna krwawienie oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar mózgu krwotoczny, wrzód przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonany zabieg chirurgiczny na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane wady żylne przełyku, miażdżaki tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrzczaszkowych;
• zastosowanie znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego lub znieczulenia lokalno-regionalnego, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”);
• ze względu na zawartość alkoholu benzylowego lek w butelkach wielodawkowych nie powinien być stosowany u noworodków i przedwczesnych noworodków.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Niektóre leki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. W przypadku konieczności takiego połączenia, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne trombolityki (np. alteplaza, retaplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga zachowania ostrożności.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
  • inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwzakrzepowej (ochrona sercowa), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa stosowane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
  • dekstran 40;
  • glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.
• Leki, które zwiększają stężenie potasu w osoczu, mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficzną aktywnością anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i przestrzegać ich.

Wywiad o trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej pacjentom, u których w wywiadzie występuje immunomediana HIT w ciągu ostatnich 100 dni w obecności krążących przeciwciał, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z najwyższą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadie występuje immunomediana HIT (> 100 dni) bez obecności krążących przeciwciał. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparyny sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Stosowanie NCH wiąże się również z ryzykiem wystąpienia HIT, wywołanej przeciwciałami, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia po rozpoczęciu leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z nowotworami.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie dalszego leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na HIT (każdy nowy przypadek zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, każdy bolesny stan skóry w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna w trakcie leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że w takim przypadku należy powiadomić lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50 % wartości wyjściowej) należy natychmiast odstawić enoksaparynę sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska hemoragiczne.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków przeciwzakrzepowych, może wystąpić krwawienie/krwotok w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego pochodzenie i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować z ostrożnością w stanach, które zwiększają prawdopodobieństwo krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad o wrzodzie żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno wystąpienie udaru niedokrwiennego;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawne wystąpienie retinopatii cukrzycowej;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zakrzepicy żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi, agregację płytek krwi ani wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowany (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niezawodne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej

Znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego ani punkcji lędźwiowej nie należy wykonywać w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematom ośrodkowego układu nerwowego przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji podpajęczynówkowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w schemacie 4000 JME (40 mg) raz na dobę lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu ciągłych cewników epiduralnych pooperacyjnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu zabiegów traumatycznych lub powtarzanych zabiegów epiduralnych lub podpajęczynówkowych lub u pacjentów z wywiadem zabiegów operacyjnych na kręgosłupie lub wadach kręgosłupa.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Umieszczenie lub usunięcie cewnika epiduralnego lub wykonanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzić wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest częste monitorowanie w celu wykrycia jakichkolwiek objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej kręgosłupa, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomu podpajęczynówkowego należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i lecznicze, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Świąd skóry/necroza skóry. Zgłaszano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry po stosowaniu niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast odstawić lek.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku stosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, introducer może być usunięty natychmiast po zabiegu. Jeśli stosuje się metodę ręcznego ucisku naczynia, introducer powinien być usunięty 6 godzin po ostatniej dożylnej lub podskórnej iniekcji enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu introducera. Należy obserwować miejsce wprowadzenia kaniuli w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania hematoma.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoków mózgowych. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzję należy podjąć wyłącznie po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne mechaniczne zastawki serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u pacjentów ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepu sztucznych zastawek serca u pacjentów ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby współistniejące i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę tych przypadków. W niektórych z opisanych przypadków, obserwowanych u ciężarnych kobiet, zakrzep doprowadził do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u ciężarnych kobiet ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 JME/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet utworzyły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze doniesienia o zakrzepie zastawek u ciężarnych kobiet ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. U ciężarnych kobiet ze sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca może występować zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci starsi. Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie obserwowano wzrostu skłonności do krwawień. U pacjentów starszych (szczególnie u osób powyżej 80 roku życia) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań hemoragicznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat otrzymujących leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz rozważenie możliwości zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz rozważenie możliwości wykonania monitorowania biologicznego poprzez oznaczenie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się korektę dawki leku zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Korekta dawki na podstawie monitorowania poziomów aktywności anty-Xa jest niezawodna u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty według masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu u takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco zbadane, a obecnie nie ma jednolitej opinii dotyczącej celowości korekty dawki u tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować możliwe objawy zakrzepicy.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym oraz u pacjentów otrzymujących leki znane z możliwości podnoszenia poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii.

Alkohol benzylowy

Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Wstrzyknięcie alkoholu benzylowego dożylnie wiąże się z poważnymi reakcjami niepożądanymi i śmiertelnym skutkiem u noworodków („zespół gaspingu”) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić toksyczność, jest nieznana. Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia ze względu na zwiększony ryzyko akumulacji.

Duże objętości leków zawierających alkohol benzylowy należy stosować z ostrożnością i tylko wtedy, gdy jest to konieczne, u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek oraz u ciężarnych kobiet ze względu na ryzyko akumulacji alkoholu benzylowego i jego toksyczności (kwas metaboliczny).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ostra ogólna egzantematyczna pustuloza

Zgłaszano ostra ogólna egzantematyczna pustuloza (OGEP) z nieznaną częstością podczas leczenia enoksaparyną. Podczas przepisywania tego leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje należy natychmiast przerwać stosowanie enoksaparyny i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku. Dane uzyskane w eksperymentach na zwierzętach wykazały, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym wyłącznie w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

U ciężarnych kobiet otrzymujących enoksaparynę sodową należy dokładnie monitorować wystąpienie objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej oraz należy poinformować takie pacjentki o ryzyku zjawisk hemoragicznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak jakichkolwiek dowodów zwiększonego ryzyka krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych kobiet z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się odstawienie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ponieważ alkohol benzylowy może przenikać przez barierę łożyskową, zaleca się stosowanie Novoparin® w prewypełnionych strzykawkach, które nie zawierają tej substancji pomocniczej.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u człowieka. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po podaniu doustnym jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana w okresie karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn jest nieznaczny lub nie występuje.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-embolicznych u pacjentów operowanych. Indywidualne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-embolicznych u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-embolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 IU (20 mg) raz na dobę, podawana w formie podskórnej (p/s) iniekcji. Wykazano, że wstępne podanie enoksaparyny sodowej przed zabiegiem (2 godziny przed interwencją operacyjną) w dawce 2000 IU (20 mg) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie zapobiegawcze enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej mobilności.

• U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-embolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać p/s iniekcją 12 godzin przed interwencją operacyjną. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odroczoną operację ortopedyczną), ostatnią iniekcję należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem, a profilaktyczne stosowanie należy wznowić 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym zabiegom ortopedycznym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą – do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-żylakowych (VTE), u których przeprowadza się zabiegi operacyjne jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą – do 4 tygodni.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-żylakowych u pacjentów wewnętrznych. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, podawana w formie p/s iniekcji.

• Leczenie zapobiegawcze enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie została obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembicy tętnicy płucnej (PTE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w formie iniekcji w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w formie iniekcji 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka zdarzeń zakrzepowo-embolicznych i ryzyka zdarzeń krwotocznych. Schemat dawkowania 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy przepisać wszystkim pozostałym pacjentom, takim jak pacjenci z otyłością, z PTE objawową, z chorobami nowotworowymi, nawrotowymi VTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żyły biodrowej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka tworzenia się skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 IU/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 IU/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednakże w przypadku pojawienia się pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę w zakresie od 50 do 100 IU/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu zapobiegania lub leczenia oraz podczas sesji hemodializy.

Zespół wieńcowy ostre: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin w formie p/s iniekcji i stosowana w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.

• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w początkowej dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) i dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę na dłuższą metę, niezależnie od strategii leczenia.

• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe wewnątrzżylne (w/ż) podanie bolusowe 3000 IU (30 mg) plus dawka 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 IU (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość trwania leczenia wynosi 8 dni lub do wypisania pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w przedziale od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.

• Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci starsi”).

• U pacjentów poddawanych PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, nie są wymagane dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, należy podać bolus w/ż w dawce 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały obecnie ustalone.

Pacjenci starsi. Przy wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów starszych nie jest wymagana redukcja dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom starszym (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusa w/ż leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 IU (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie kontynuować podawanie leku w dawce 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u pacjentów starszych z zaburzeniami funkcji nerek znajdują się poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne środki ostrożności”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki tworzenia się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Dozowanie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Tabela 1

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

• Umiarkowane i łagodne zaburzenia funkcji nerek. Chociaż nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek, należy dokładnie monitorować stan kliniczny tych pacjentów.

Sposób stosowania. Leku Novoparin® nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania żylakom zakrzepowym po zabiegach chirurgicznych, leczenia ZT i ZE, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w formie podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego ZE z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej dożylnej wstrzyknięcia bolusowego, po czym natychmiast podaje się wstrzyknięcie podskórne.
• W celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obwodzie krwi pozaustrojowej podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Zaleca się stosowanie strzykawki tuberkulinowej lub odpowiedniej strzykawki o odpowiedniej pojemności do podawania leku z wielodawkowych fiolki.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnej.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w formie głębokiego wstrzyknięcia podskórnej.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania wstępnie napełnionych strzykawek nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki leku do podania, wskazanej ze względu na masę ciała pacjenta, należy stosować kalibrowane wstępnie napełnione strzykawki, które pozwalają uzyskać wymaganą objętość poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki ze względu na charakter skalowania strzykawki, a wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego oznaczenia skalowania.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igła powinna być wprowadzona na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia wstrzyknięcia. Miejsca wstrzyknięcia nie należy masować po podaniu leku.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) (tylko przy stosowaniu leku w wskazaniu: ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)).

W leczeniu ostrego ZE z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego dożylnej wstrzyknięcia bolusowego, po czym natychmiast podaje się wstrzyknięcie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożylnego można stosować wielodawkową fiolkę lub wstępnie napełnioną strzykawkę.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pomocą systemu do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub glukozy przed podaniem bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić miejsce podania z innych leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 JM (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 JM (30 mg) za pomocą kalibrowanej wstępnie napełnionej strzykawki, należy usunąć nadmiarową objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 JM (30 mg). Następnie dawkę 3000 JM (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Dodatkowy bolus u pacjentów poddawanych PTCA konieczne jest podanie dodatkowego dożylnej bolusowego 30 JM/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podskórne podanie leku wykonano więcej niż

8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małej objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JM/ml (3 mg/ml).

Należy pobrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką i podać do systemu do infuzji dożylnej.

Aby uzyskać roztwór 300 JM/ml (3 mg/ml), stosując wstępnie napełnioną strzykawkę enoksaparyny sodowej o pojemności 6000 JM (60 mg), zaleca się stosowanie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml (czyli roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %)) do infuzji lub 5 % roztworu glukozy w wodzie do wstrzykiwań):

30 ml roztworu należy wyciągnąć z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i wyrzucić. Zawartość wstępnie napełnionej strzykawki 6000 JM (60 mg) enoksaparyny sodowej należy wprowadzić do worka, w którym pozostało 20 ml. Zawartość worka należy delikatnie wymieszać. Następnie należy pobrać odpowiednią objętość

rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do systemu do wstrzykiwań dożylnych.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] lub korzystając z tabeli 2. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JM (3 mg)/ml.

Tabela 2

Podanie do tętnicznej części obwodu dializacyjnego. Lek należy podawać do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwpakrzaczowe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagoniści witaminy K (AVK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [protrombinowy czas wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR)] w celu monitorowania działania AVK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AVK osiągną maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne do utrzymania INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AVK należy odstawić AVK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać w momencie, gdy INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwpakrzaczowe (DOAC) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie DOAC w ciągu 0–2 godzin (w zależności od instrukcji medycznej dla każdego DOAC) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym DOAC pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podawać w momencie, gdy powinno się podać następną dawkę DOAC.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego (epiduralnego/spinalnego) lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwpakrzaczowych podczas znieczulenia przewodowego (epiduralnego/spinalnego) lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko wystąpienia hematomu neuroosiowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania na wykonanie punkcji w celu założenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Nie stosować początkowej dawki enoksaparyny sodowej 2000 JP (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem operacyjnym w przypadku znieczulenia neuroosiowego.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania na wykonanie punkcji w celu założenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę (czyli 75 JP/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający okres czasu przed założeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych momentach czasowych nadal stwierdza się obecność poziomów anty-Xa leku, a przestrzeganie tych przedziałów czasowych nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomu neuroosiowego.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po punkcji spinalnej/epiduralnej oraz po usunięciu kaniuli. Taki przedział czasowy powinien opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w kontekście tej procedury oraz czynników ryzyka obecnych u danego pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały dotychczas ustalone. Preparat zawiera alkohol benzylowy i nie należy go stosować u noworodków oraz u noworodków przedwczesnych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania i.v., ekstrakorpowalnego lub s.c. może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwpakrzaczowe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne podanie i.v. protaminy. Dawka protaminy zależy od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwpakrzaczowe 100 JP (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu poprzednich 8 godzin;

• można stosować wlew protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 JP (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.

• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej zastosowanie protaminy może nie być już konieczne.

Jednak nawet przy stosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest w pełni zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz Instrukcje dotyczące medycznego zastosowania soli protaminy).

Niepożądane działania.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparynę sodową badano u ponad 15 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Wśród nich było 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepowiżylnemu żylaków głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach brzusznych u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepowiżylnemu żylaków głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorowością płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych różniły się w zależności od wskazań. Dawkę enoksaparyny sodowej stosowaną w celu zapobiegania zakrzepowiżylnemu żylaków głębokich po zabiegach chirurgicznych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością ustalano na 4000 IU (40 mg) podskórnie raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorowością płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST, dawki wynosiły 100 IU/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin, natomiast w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 IU (30 mg) dożylnie w bolusie, a następnie lek podawano w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi działaniami były zjawiska hemoragiczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis wybranych niepożądanych działań” poniżej).

Tabelaryczna lista niepożądanych działań. Inne niepożądane działania obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji leku (* wskazuje na niepożądane działania zgłaszane w okresie po rejestracji leku) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „Układ-Organy-Klasa” niepożądane działania wymieniono w kolejności malejącej ich nasilenia.

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego.

Często: zjawiska hemoragiczne, anemia hemoragiczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki trombocytopenii immunologicznej z zakrzepem; w niektórych z tych przypadków zakrzep był powikłaniem infarktu narządów lub niedokrwienia kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu immunologicznego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Ze strony układu naczyniowego.

Rzadko: hematoma kręgowa* (lub hematoma neuroosiowa). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym trwałego lub nieodwracalnego paraliżu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy niż górna granica normy).

Niecze: uszkodzenie wątrobowo-komórkowe wątroby*.

Rzadko: cholesteryczne uszkodzenie wątroby*.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, swędzenie, rumień.

Niecze: zapalenie skóry pęcherzowe.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiskom tym zazwyczaj towarzyszy purpura lub rumieniowe plamy, stwardniałe i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zapalone guzki, stanowiące niekystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Znikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Nieznana częstość: ostra ogólnoustrojowa wypryskowo-pęcherzykowa choroba (OGEP).

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (ponad 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniaczki w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, tworzenie się guzka, ból lub inne reakcje).

Niecze: podrażnienie lokalne, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis wybranych niepożądanych działań.

Zjawiska hemoragiczne. Obserwowano poważne zjawiska hemoragiczne, które odnotowano u nie więcej niż 4,2 % pacjentów (pacjentów chirurgicznych). Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. U pacjentów chirurgicznych powikłania hemoragiczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko hemoragiczne prowadziło do istotnego klinicznie zdarzenia lub jeśli towarzyszyło mu obniżenie poziomu hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwawienia do przestrzeni zaotrzewnowej i wewnątrzczaszku były zawsze uznawane za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, zjawiska hemoragiczne mogą wystąpić w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: organiczne uszkodzenia narządów, w których istnieje ryzyko krwawienia, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3

α Takie jak hematoma, ekchymoza (poza występującą w miejscu wstrzyknięcia), hematoma rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

Zaburzenia płytek krwi

Tabela 4

β Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wprowadzenie dożylnie alkoholu benzylowego wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi oraz śmiertelnym skutkiem u noworodków („zespół gaspingowy”) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne u niemowląt i dzieci do 3. roku życia z powodu zwiększonego ryzyka jego kumulacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Zalecany okres ważności po pierwszym otwarciu fiolki. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania została potwierdzona przez 28 dni w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek może być przechowywany maksymalnie 28 dni po otwarciu fiolki w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Inny czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika.

Zalecany okres ważności po rozcieńczeniu. Po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy. Stabilność chemiczna i fizyczna podczas użytkowania została potwierdzona przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zakażenia mikrobiologicznego, przygotowany roztwór należy stosować natychmiast po jego przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, inny czas i warunki przechowywania są odpowiedzialnością użytkownika.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podskórna iniekcja. Nie mieszać z innymi lekami.

Wewnątrzżylne (bolusowe) wstrzyknięcie (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Po 1 lub po 5 fiolach wielodawkowych po 3 ml lub po 5 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

No. 19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.