Novoparin®

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

Composizione:

principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica* con un'attività anti-fattore Xa di 10000 UI, equivalente a 100 mg di enoxaparina sodica;

1 flaconcino contiene enoxaparina sodica con un'attività anti-fattore Xa di 50000 UI, equivalente a 500 mg di enoxaparina sodica in 5,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili;

oppure

1 flaconcino contiene enoxaparina sodica con un'attività anti-fattore Xa di 30000 UI, equivalente a 300 mg di enoxaparina sodica in 3,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili;

* L’enoxaparina sodica è una sostanza biologica ottenuta mediante depolimerizzazione alcalina dell’etere benzilico dell’eparina, derivata dalla mucosa intestinale del suino.

eccipienti: alcool benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra e trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Enoxaparina.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’enoxaparina è uneparina a basso peso molecolare (EPBM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui l’attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. Il principio attivo è presente sotto forma di sale sodico.

In vitro in un sistema purificato, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), responsabile degli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state osservate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tra queste rientrano l’inibizione, dipendente da ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio endogeno dell’inibitore del pathway del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nel circolo sistemico. Questi fattori contribuiscono all’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando impiegata a scopo terapeutico, l’aPTT può risultare prolungato da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al picco dell’attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica

Prevenzione delle complicanze venose tromboemboliche associate a interventi chirurgici

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla profilassi prolungata dopo intervento di protesi all'anca, 179 pazienti che non avevano presentato complicanze venose tromboemboliche e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.) durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla somministrazione post-dimissione di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa preesistente, sottoposti a intervento chirurgico di protesi all'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) s.c. durante il ricovero, sono stati randomizzati alla dimissione per ricevere o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno s.c. oppure placebo (n = 131) per un periodo di 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVP è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia in termini di TVP totale (enoxaparina sodica - 21 [16%] vs placebo - 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica - 8 [6,1%] vs placebo - 28 [21,4%]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze nell'incidenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche.

In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per efficacia e sicurezza un regime di prevenzione con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e uno della durata di 1 settimana, in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) s.c.) giornalmente per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati per ricevere ulteriori 21 giorni di trattamento con enoxaparina sodica o con placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di comparsa di sintomi di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. L'uso profilattico di enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia, rispetto a un trattamento profilattico di sola 1 settimana. L'incidenza di TVP alla fine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per 3 mesi [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi per quanto riguarda l'incidenza di emorragie o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano un'attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'enoxaparina sodica in dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno s.c. è stata confrontata con placebo per la prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come capacità di camminare meno di 10 metri entro e non oltre 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con scompenso cardiaco (classe funzionale III o IV NYHA), insufficienza respiratoria acuta o insufficienza respiratoria cronica scompensata, o infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché con almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, pregressa TVP, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, dei quali 1073 hanno ricevuto il trattamento in studio. La durata del trattamento è stata compresa tra 6 e 14 giorni (durata mediana di 7 giorni). Con l'uso di enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno s.c., si è osservata una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Circa 3 mesi dopo l'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere in regime ospedaliero: enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea; oppure enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore per via sottocutanea; oppure eparina come bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TAC compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, nello studio sono stati randomizzati 900 pazienti, tutti trattati con la terapia in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore di INR compreso tra 2,0 e 3,0), iniziato entro 72 ore dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica o con eparina standard e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione di enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina per quanto riguarda la riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata rispettivamente del 1,7 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1 % nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico di grande entità, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100-325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni, fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o alla dimissione. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza combinata di angina, infarto miocardico e decessi dal 19,8 % al 16,6 % (riduzione del rischio relativo del 16,2 %) al 14° giorno. Tale riduzione dell'incidenza combinata si è mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3 % al 19,8 %; riduzione del rischio relativo del 15 %).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative riguardo alla frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente emorragie nel sito delle iniezioni sottocutanee.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico di grande entità, 20 479 pazienti con STEMI idonei alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come unica bolla endovenosa da 3000 UI (30 mg), seguita da un dosaggio di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutaneo e successivamente con dosaggio di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutaneo ogni 12 ore, o ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia dell'enoxaparina sodica è stata aggiustata per pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato effettuato un intervento coronarico percutaneo (ICP) con supporto antitrombotico fornito dai farmaci in studio in cieco. Pertanto, ai pazienti trattati con enoxaparina sodica, l'ICP è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), seguendo lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con una bolla endovenosa di enoxaparina sodica da 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza del punto finale primario, combinazione di decessi per qualsiasi causa e reinfarto miocardico, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al 12,0 % nel gruppo trattato con ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17 % (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già dopo 48 ore, con una riduzione del rischio relativo del 35 % di reinfarto miocardico rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a ICP entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23 %) o trattati solo con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15 %, p = 0,27 per l'interazione).

La frequenza dell'evento del punto finale combinato, comprendente decesso, reinfarto miocardico o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente inferiore (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (10,1 %) rispetto al gruppo trattato con ENF (12,2 %), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17 % a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

La frequenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (2,1 %) rispetto al gruppo trattato con eparina (1,4 %). Nel gruppo trattato con enoxaparina sodica si è verificata una frequenza più elevata di emorragie gastrointestinali (0,5 %) rispetto al gruppo trattato con eparina (0,1 %), mentre la frequenza di emorragie intracraniche è risultata simile in entrambi i gruppi (0,8 % con enoxaparina sodica rispetto allo 0,7 % con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up successivo di 12 mesi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Secondo la letteratura, l'uso di enoxaparina sodica da 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B-C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»), e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nel range di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla e dopo somministrazione endovenosa singola. La quantificazione dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100 %.

È possibile utilizzare diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione del farmaco.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa si osserva entro 3-5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola somministrazione sottocutanea alle dosi di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg), rispettivamente.

Dopo somministrazione endovenosa di 3000 UI (30 mg) come bolla unica, seguita da immediata somministrazione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, il livello plasmatico iniziale massimo di attività anti-Xa è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88 % dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto al secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo gli schemi da 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio è stato raggiunto al secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15 % superiore rispetto alla somministrazione singola della dose. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio è stato raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65 % superiore rispetto alla somministrazione singola della dose, e con livelli plasmatici medi massimi e minimi di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml, rispettivamente.

Volume e concentrazione dell'iniezione nel range di 100-200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nel range di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello medio massimo di attività anti-IIa si osserva circa 3-4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume del sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica è metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti a massa molecolare inferiore e attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio di attività anti-Xa dal plasma di 0,74 l/ora dopo un'infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita che varia da circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10 % della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale dei frammenti attivi e inattivi è del 40 % della dose.

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è risultata associata all'aumento della gravità del danno epatico (valutato secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente attribuita alla riduzione dei livelli di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance di attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicante una riduzione del clearance di enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione di attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo), allo stato stazionario aumenta marginalmente in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-50 ml/min) dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alle dosi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo stato stazionario aumenta significativamente in media del 65 % dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo somministrazione endovenosa singola alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC è risultata due volte superiore rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC di attività anti-Xa allo stato stazionario è risultato marginalmente più elevato in volontari sani con obesità (IMC 30-48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non è aumentato. In soggetti con obesità, dopo somministrazione sottocutanea del farmaco, si è osservato un clearance inferiore corretto per peso corporeo.

Nell'uso del farmaco senza correzione per peso corporeo, dopo singola somministrazione sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione di attività anti-Xa è risultata del 52 % più elevata in donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27 % più elevata in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati nell'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e alla dose di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha dimostrato alcuna attività mutagenica negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette in cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogenica nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche in linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Gli studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina alle dosi fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o fetotossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea alle dosi fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti per:

• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche.
• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l’assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L’enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all’enoxaparina sodica, all’eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare o agli eccipienti contenuti nel medicinale.
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina mediata da meccanismo immunitario (TIH) negli ultimi 100 giorni con anticorpi circolanti (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con elevato rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia maligna con elevato rischio emorragico, intervento neurochirurgico, spinale o oculare recente, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale se l’enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• A causa della presenza di alcol benzilico, il medicinale in flaconi multidose non deve essere somministrato a neonati o neonati prematuri.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l’emostasi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Alcuni farmaci che influenzano l’emostasi dovrebbero essere sospesi prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui tali farmaci siano strettamente indicati. Se tale combinazione è indicata, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tali farmaci comprendono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi il ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere il paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione»).

Farmaci con cui la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela.

• Altri medicinali che influenzano l’emostasi, come:
  • inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi l’acido acetilsalicilico a dosi antiaggreganti (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del glicoproteina IIb/IIIa indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia;
  • destano 40;
  • glucocorticoidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero possono essere somministrati concomitantemente all’enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze generali.

L'enoxaparina sodica non deve essere prescritta come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, le unità di attività, le modalità di dosaggio e l'efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio attività antitrombinica, interazione con le piastrine).

Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso specifiche di ciascun medicinale e seguirle rigorosamente.

Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) (> 100 giorni).

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con TIE immune-mediata anamnestica negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immune-mediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di impiegare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Pertanto, si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che devono comunicarli immediatamente al medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione confermata del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario sospendere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un'alternativa non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/sanguinamento in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare il trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in presenza di condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, come:

• disturbi dell'emostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• ictus ischemico recente;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio

L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la prevenzione della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri coagulativi generali, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine.

All'aumentare della dose del medicinale, può aumentare il tempo parziale di tromboplastina attivata (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o puntura lombare

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali con l'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con esiti di paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali eventi aumenta con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'emostasi (ad esempio FANS), con procedure traumatiche o ripetute di tipo epidurale o spinale o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità della colonna.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragia legata all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione del catetere epidurale o l'esecuzione della puntura lombare devono essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è basso, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto sufficientemente ridotto non è noto per ogni singolo paziente. Si deve considerare inoltre che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è più prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Se il medico decide di utilizzare un anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio frequente per rilevare eventuali sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza degli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo sopra descritto. In caso di sospetto di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea/vasculite cutanea. Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l'uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), è fondamentale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l'emostasi nel sito di puntura dopo l'intervento coronarico percutaneo (PCI). Se si utilizza un dispositivo per la chiusura del sito vascolare, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso almeno 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la dose successiva pianificata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati casi isolati di trombosi della valvola artificiale in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. La presenza di fattori che possono aumentare il rischio, compresa la patologia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. In alcuni di questi casi osservati in donne in gravidanza, la trombosi ha portato a esiti letali per madre e feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali ricevevano enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli di sangue che hanno causato il blocco della valvola e l'esito letale di madre e feto. Nel periodo post-marketing sono state segnalate singole segnalazioni di trombosi della valvola in donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. In donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali è possibile un aumento del rischio di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l'uso del medicinale alle dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia. Nei pazienti anziani (soprattutto quelli di età superiore a 80 anni) può aumentare il rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni in trattamento per infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e si può considerare la possibilità di ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e si può considerare l'utilità di un monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa dell'aumento significativo dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda un'adeguata correzione della dose sia nel trattamento terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda la correzione della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa dell'aumentato rischio di emorragia. La correzione della dose in base al monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa non è raccomandata nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e in uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), con possibile aumento del rischio di emorragia. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico per questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza e l'efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti con obesità (IMC > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di correzione della dose in questa categoria di pazienti. È necessario un attento monitoraggio di questi pazienti per eventuali sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e in pazienti che assumono medicinali noti per aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Alcool benzilico

L'alcool benzilico può causare reazioni allergiche.

L'amministrazione endovenosa di alcool benzilico è associata a gravi effetti indesiderati e esito letale nei neonati («Sindrome del gasping») (vedi sezione «Controindicazioni»). Non è nota la quantità minima di alcool benzilico che può causare tossicità. L'alcool benzilico può anche causare reazioni tossiche nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età a causa del rischio aumentato di accumulo.

Grandi volumi di medicinali contenenti alcool benzilico devono essere utilizzati con cautela e solo se strettamente necessario nei pazienti con alterazione della funzione epatica o renale o in donne in gravidanza a causa del rischio di accumulo di alcool benzilico e della sua tossicità (acidosi metabolica).

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA)

È stato segnalato esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA) con frequenza sconosciuta durante il trattamento con enoxaparina. Durante la prescrizione di questo medicinale ai pazienti, è necessario informarli sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, è necessario sospendere immediatamente l'enoxaparina e considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorare la tracciabilità, si raccomanda che i professionisti sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono evidenze che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili informazioni sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del medicinale. I dati ottenuti negli esperimenti sugli animali hanno mostrato che il passaggio dell'enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico ne stabilisce chiaramente la necessità.

Le donne in gravidanza in trattamento con enoxaparina sodica devono essere monitorate attentamente per la comparsa di segni di emorragia o di eccessiva attività anticoagulante e devono essere informate del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto alle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Se prevista anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Poiché l'alcool benzilico può attraversare la placenta, si raccomanda di utilizzare Novoparin® in siringhe preriempite che non contengono questa sostanza eccipiente.

Allattamento. Non è noto se l'enoxaparina sia escreta nel latte materno nell'uomo. Nei ratti durante l'allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L'assorbimento orale dell'enoxaparina sodica è improbabile, pertanto può essere utilizzata durante l'allattamento.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del medicinale sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

L'effetto dell'enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Nei pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, da somministrare per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’assunzione preoperatoria iniziale (2 ore prima dell’intervento chirurgico) di enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicura negli interventi chirurgici con rischio moderato.

La profilassi con enoxaparina sodica nei pazienti a rischio moderato deve essere continuata per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere proseguita finché il paziente non abbia superato una significativa riduzione della mobilità.

• Nei pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurg游戏副本

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicamento per emodialisi.

• Compromissione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione della dose per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicamento Novoparin® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, nonché per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea (s.c.).

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicamento deve iniziare con una singola iniezione endovenosa (i.v.) in bolo seguita immediatamente da somministrazione s.c.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicamento viene iniettato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Si raccomanda di utilizzare una siringa da tubercolina o una siringa equivalente di volume adeguato per la somministrazione del medicamento da flaconi multidose.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione s.c.

La somministrazione del medicamento è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite del medicamento durante l'uso di siringhe preriempite, non si deve eliminare l'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario modificare la quantità di medicamento da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che permettono di ottenere il volume desiderato eliminando l'eccesso prima dell'iniezione. Si deve tenere presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

Il medicamento deve essere somministrato alternativamente nella parete addominale anterolaterale o posterolaterale, destra e sinistra.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza verticalmente in una piega cutanea delicatamente sollevata tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al completamento dell'iniezione. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicamento.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo nell'indicazione di infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), la somministrazione del medicamento deve iniziare con una singola iniezione endovenosa in bolo seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose sia una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili interazioni, il sito di somministrazione endovenosa deve essere sciacquato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione di glucosio prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di rimuovere eventuali residui di altri medicinali. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione di glucosio al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario eliminare il volume in eccesso dalla siringa in modo che rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo aggiuntivo per i pazienti sottoposti a PCI: deve essere somministrato un ulteriore bolo endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicamento è avvenuta più di

8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicamento a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Prelevare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa per l'iniezione nel sistema di infusione endovenosa.

Per ottenere una soluzione da 300 UI/ml (3 mg/ml) utilizzando una siringa preriempita da 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica, si raccomanda di utilizzare un sacchetto per infusione da 50 ml (cioè soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione o soluzione di glucosio al 5% in acqua per iniezioni):

Estrarre 30 ml di soluzione dal sacchetto per infusione con una siringa e scartarli. Il contenuto della siringa preriempita da 6000 UI (60 mg) di enoxaparina sodica deve essere iniettato nel sacchetto contenente i restanti 20 ml. Il contenuto del sacchetto deve essere mescolato delicatamente. Successivamente, prelevare con una siringa il volume necessario della soluzione diluita per l'iniezione nel sistema per somministrazione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure utilizzando la tabella 2. Si raccomanda di eseguire la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicamento.

Volume da somministrare tramite sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicamento a una concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Tabella 2

Somministrazione nella parte arteriosa del circuito di dialisi. Il medicinale deve essere somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico e di laboratorio [tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo effetto, il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire alla dose abituale finché l’INR non risulti entro il range terapeutico raccomandato per l’indicazione specifica, confermato da due determinazioni consecutive.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AVK, si deve interrompere l’assunzione di AVK e somministrare la prima dose di enoxaparina sodica quando l’INR è diminuito a un livello al di sotto del range terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, si deve interrompere l’enoxaparina sodica e iniziare il trattamento con AOD entro 0-2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun AOD) prima del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata prevista la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze»).

Uso di dosi profilattiche. Deve essere rispettato un intervallo di almeno 12 ore senza procedure di puntura tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose profilattica e l’inserimento dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, deve essere rispettato un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura per l’inserimento o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

Non somministrare la prima dose di enoxaparina sodica di 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. Deve essere rispettato un intervallo di almeno 24 ore senza procedure di puntura tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose terapeutica e l’inserimento dell’ago o del catetere (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, deve essere rispettato un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura per l’inserimento o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

Nei pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno), si deve omettere la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e l’osservanza di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, non si deve somministrare enoxaparina sodica per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale o dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo temporale deve essere stabilito sulla base di una valutazione del rapporto rischio/beneficio, che tenga conto sia del rischio di trombosi sia del rischio di emorragia legati alla procedura, considerando i fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Popolazione pediatrica.

L’efficacia e la sicurezza dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite. Il medicinale contiene alcool benzilico e non deve essere somministrato ai neonati e ai neonati prematuri (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica, somministrata per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea, può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere neutralizzati in larga misura mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata entro le precedenti 8 ore;

• può essere utilizzata un’infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.

• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, la protamina potrebbe non essere più necessaria.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere istruzioni per l’uso dei sali di protamina).

Reazioni avverse.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L’eparina sodica enoxaparina è stata studiata in oltre 15000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nel contesto di studi clinici. Tra questi, 1776 casi riguardavano l’uso del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o addominali in pazienti con alto rischio di complicanze tromboemboliche; 1169 casi riguardavano la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata; 559 casi riguardavano il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare; 1578 casi riguardavano il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q; e 10176 casi riguardavano il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST.

Gli schemi di somministrazione dell’enoxaparina sodica in questi studi clinici variavano a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocutanea una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti ricevevano enoxaparina sodica a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore oppure a una dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocutanea una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale era utilizzato per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore; nell’ambito dello studio clinico in cui il medicinale era utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, lo schema di somministrazione dell’enoxaparina sodica prevedeva un’infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita da somministrazione del medicinale a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore.

Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più frequentemente furono fenomeni emorragici, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso» e «Descrizione di specifiche reazioni avverse» di seguito).

Elenco tabulato delle reazioni avverse. Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nel periodo post-commercializzazione (* indica reazioni avverse nel periodo post-commercializzazione) sono descritte dettagliatamente di seguito.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria «Sistema-Organo-Classe», le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Dal sistema emolinfopoietico.

Frequente: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d’organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso»).

Dal sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso shock*.

Dal sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Dal sistema vascolare.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno portato a disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungati o permanenti (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi più di 3 volte superiori al limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colestasico*.

Da cute e tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si verifica generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono solitamente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che corrispondono a «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del trattamento.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEG).

Dal sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Modifiche negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di specifiche reazioni avverse.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: quando il fenomeno emorragico ha causato un evento clinico significativo oppure quando è stato associato a una riduzione dei livelli di emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emocomponenti. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni particolari per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (escluso quello osservato nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

Trombocitopenia e trombocitosi

Tabella 4

β Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. La sicurezza ed efficacia dell’uso di enoxaparina sodica nei bambini non sono attualmente state stabilite (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

L’ingestione endovenosa di alcol benzilico è associata a gravi reazioni avverse e esito letale nei neonati («Sindrome del gasping») (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

L’alcol benzilico può anche causare reazioni tossiche nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età a causa del rischio aumentato di accumulo (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Durata di conservazione proposta dopo la prima apertura del flacone. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, dopo l’apertura del flacone, il medicinale può essere conservato al massimo per 28 giorni a una temperatura non superiore a 25 °C. Qualsiasi altro periodo e condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.

Durata di conservazione proposta dopo la diluizione. Dopo la diluizione con soluzione fisiologica di cloruro di sodio 0,9 % o con soluzione di glucosio 5 %. La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, se il metodo di diluizione non esclude il rischio di contaminazione microbica, la soluzione pronta all’uso deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, qualsiasi altro periodo e condizioni di conservazione sono responsabilità dell’utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale. Non congelare.

Incompatibilità.

Iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolus) (esclusivamente per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST). L’enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o con soluzione di glucosio 5 % (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezione.

1 o 5 flaconi multidose da 3 ml o da 5 ml ciascuno, in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

No. 19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, Cina /
No.19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.