Novoparin®
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Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NOVOPARIN®
Composición:
Principio activo: enoxaparina sódica;
1 ml de solución contiene enoxaparina sódica* con una actividad anti-factor Xa de 10 000 UI, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;
1 frasco contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-factor Xa de 50 000 UI, equivalente a 500 mg de enoxaparina sódica en 5,0 ml de agua para inyección;
o
1 frasco contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-factor Xa de 30 000 UI, equivalente a 300 mg de enoxaparina sódica en 3,0 ml de agua para inyección;
* La enoxaparina sódica es una sustancia biológica obtenida mediante la despolimerización alcalina del éster bencílico de heparina procedente de la mucosa intestinal de cerdos.
Sustancias auxiliares: alcohol bencílico, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físicas y químicas principales: solución incolora o ligeramente amarilla, transparente.
Grupo farmacoterapéutico.
Agentes antitrombóticos. Grupo de heparina. Enoxaparina.
Código ATC B01A B05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 dalton, en la cual las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. El principio activo se presenta en forma de sal sódica.
En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), cuya relación es de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.
Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales dentro de estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción de la liberación endógena del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.
Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al valor control durante la actividad máxima del fármaco.
Eficacia y seguridad clínicas.
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con intervenciones quirúrgicas.
Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras una intervención quirúrgica por reemplazo de cadera, 179 pacientes sin ninguna complicación tromboembólica venosa previa, que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) por vía subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados para recibir tras el alta hospitalaria bien enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o bien placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron casos de hemorragias mayores.
Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1
| Indicador |
Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s.c. |
Placebo una vez al día s.c. |
| Todos los pacientes que recibieron el tratamiento en estudio con fines de profilaxis prolongada |
90 (100) |
89 (100) |
| Número total de casos de TEV (%) |
6 (6,6) |
18 (20,2) |
| Número total de casos de TEP (%) |
6 (6,6)* |
18 (20,2) |
| Número de casos de TEP de localización proximal (%) |
5 (5,6)# |
7 (8,8) |
| *Valor de p en comparación con placebo es de 0,008 # Valor de p en comparación con placebo es de 0,537 |
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En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna tromboembolia venosa previa, que habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica durante la hospitalización a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.), fueron aleatorizados tras el alta hospitalaria para recibir bien enoxaparina sódica a dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o bien placebo (n = 131) durante
3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TVE durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en cuanto al número total de TVE (enoxaparina sódica: 21 [16 %] frente a placebo: 45 [34,4 %]; p = 0,001), como al número de trombosis venosas profundas (TVP) proximales (enoxaparina sódica: 8 [6,1 %] frente a placebo: 28 [21,4 %]; p < 0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos que recibieron enoxaparina sódica y placebo.
Profilaxis prolongada de TVP tras intervenciones quirúrgicas por enfermedades oncológicas.
En un estudio doble ciego, multicéntrico, se comparó la seguridad y eficacia de un régimen de profilaxis con enoxaparina sódica de 4 semanas frente a uno de 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía electiva por enfermedades oncológicas de órganos abdominales o pélvicos. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] s.c.) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica o bien placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TVE, se realizó una flebografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se llevó a cabo durante 3 meses. La administración profiláctica de enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía por enfermedades oncológicas de órganos abdominales o pélvicos redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante flebografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TVE al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante los 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se observaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.
Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que se espera causen limitación de la movilidad.
En un estudio doble ciego, multicéntrico, con grupos paralelos, se comparó la enoxaparina sódica a dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea frente a placebo, como profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. En este estudio participaron pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o crónica complicada, o infección aguda o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TVE (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, antecedente de TVE, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).
En total, 1102 pacientes fueron incluidos en el estudio, y 1073 pacientes recibieron el tratamiento en estudio. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Cuando se administró a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de aparición de TVE en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2
| Indicador |
Enoxaparina sódica 2000 UI (20 mg) una vez al día s.c., n (%) |
Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s.c., n (%) |
Placebo n (%) |
| Todos los pacientes tratados que recibieron la terapia profiláctica en estudio durante una enfermedad aguda |
287 (100) |
291 (100) |
288 (100) |
| Número total de ETV (%) |
43 (15,0) |
16 (5,5)* |
43 (14,9) |
| Número total de TEP (%) |
43 (15,0) |
16 (5,5) |
40 (13,9) |
| Número de TEP proximal (%) |
13 (4,5) |
5 (1,7) |
14 (4,9) |
| ETV: eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron casos de TEP, ETEP y resultado fatal considerado como causado por un fenómeno tromboembólico. * El valor de p en comparación con placebo es de 0,0002. |
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Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de TVP en el grupo tratado con enoxaparina sódica en una dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo significativamente menor estadísticamente en comparación con el grupo placebo.
La frecuencia general de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fue respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica en una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica en una dosis de 4000 UI (40 mg).
Tratamiento del trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar.
En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda aguda en las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica en una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día subcutáneo; o enoxaparina sódica en una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas subcutáneo; o heparina en forma de bolo intravenoso (5000 UI) seguido de una infusión continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, se aleatorizaron 900 pacientes en el estudio, todos ellos recibieron el tratamiento investigado. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio de la enoxaparina sódica o de la terapia estándar con heparina, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TVP y/o TEP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3
| Indicador |
Enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día s/c, |
Enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día s/c, |
Heparina administración i.v. con ajuste de dosis según nivel de TCA, n (%) |
| Todos los pacientes con TEP con o sin TVP que recibieron el tratamiento en estudio |
298 (100) |
312 (100) |
290 (100) |
| Número total de ETV (%) |
13 (4,4)* |
9 (2,9)* |
12 (4,1) |
| Número solo de TVP (%) |
11 (3,7) |
7 (2,2) |
8 (2,8) |
| Número de TVP proximal (%) |
9 (3,0) |
6 (1,9) |
7 (2,4) |
| Número de ETE (%) |
2 (0,7) |
2 (0,6) |
4 (1,4) |
| ETV - Enfermedad tromboembólica venosa (TVP y/o ETE). * Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia total de ETV fueron:
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La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.
Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.
En un estudio amplio, multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100-325 mg una vez al día), o bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien heparina no fraccionada (HNF) en infusión intravenosa (i.v.) con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta los 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte, del 19,8 % al 16,6 % (reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).
No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque fueron más frecuentes los hematomas en el sitio de inyección subcutánea (s.c.).
Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).
En un estudio amplio, multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, candidatos a tratamiento fibrinolítico, fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica mediante una única inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea (s.c.) y posterior administración de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, o bien HNF durante 48 horas con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta posológica de enoxaparina sódica se ajustó en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta del paciente del hospital o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).
A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Por tanto, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica se les realizó la ICP bajo tratamiento continuo con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), siguiendo el esquema estudiado en ensayos previos, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección s.c. se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración de un bolo intravenoso de enoxaparina sódica de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección s.c. se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.
En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, que consistía en una combinación de muerte por cualquier causa y reinfarto de miocardio, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).
Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios parámetros de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en el que se observó una reducción del riesgo relativo del 35 % en el reinfarto de miocardio en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).
El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico administrado y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.
Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que sufrieron una ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).
La frecuencia del evento del punto final combinado, que incluía muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (índice de beneficio clínico global), a los 30 días fue significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.
La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente al 0,7 % con heparina).
El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.
Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura, la administración de enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (grado B-C según la clasificación de Child-Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios descritos en la literatura pueden tener ciertas limitaciones. Debe tenerse precaución con los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»), y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (grado A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).
Farmacocinética.
Características generales.
Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa, en el rango posológico recomendado tras administración subcutánea única y múltiple, y tras una única administración intravenosa. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.
Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, evaluada según la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.
Se pueden utilizar diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración.
El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre las 3 y 5 horas tras la inyección subcutánea y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa por ml tras una única administración subcutánea de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.
Tras la administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida inmediatamente por 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16), y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado estacionario. El estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento.
Tras la administración subcutánea múltiple con los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento, con una relación media de exposición aproximadamente un 15 % mayor en comparación con la administración única. Tras la administración subcutánea múltiple con el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó entre el tercer y cuarto día, con una exposición media aproximadamente un 65 % mayor en comparación con la administración única, y niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.
El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100-200 mg/ml no influyeron en los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.
En el rango posológico recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.
La variabilidad intra e interindividual es baja. No se observa acumulación tras la administración subcutánea múltiple.
La actividad anti-IIa en plasma tras la administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente entre las 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras la administración múltiple con los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.
Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.
Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente menor.
Eliminación. La enoxaparina sódica es un medicamento de bajo aclaramiento, con un aclaramiento medio de la actividad anti-Xa desde el plasma de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).
La eliminación es monofásica, con un periodo de semieliminación que oscila desde aproximadamente 5 horas tras una administración subcutánea única hasta aproximadamente 7 horas tras la administración múltiple.
El aclaramiento renal de los fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos alcanza el 40 % de la dosis.
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del observado en pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.
Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes de edad avanzada pueden observarse niveles más bajos de eliminación de enoxaparina sódica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la reducción del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta reducción se explicó principalmente por la disminución del nivel de ATIII, secundaria a la reducción de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.
Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa en plasma y el aclaramiento de creatinina en estado estacionario, lo que indica una reducción del aclaramiento de la enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marcadamente en estado estacionario en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) tras la administración subcutánea múltiple de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado estacionario aumentó significativamente en un 65 % en promedio tras la administración subcutánea múltiple de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).
Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras una única administración intravenosa de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.
Peso corporal. Tras la administración subcutánea múltiple de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa fue ligeramente más alto en estado estacionario en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30-48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad, el aclaramiento tras la administración subcutánea fue menor tras la corrección por peso corporal.
Con la administración de dosis sin ajuste por peso corporal, se observó que tras una única administración subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con bajo peso corporal (< 57 kg) en comparación con sujetos control con peso corporal normal (ver sección «Precauciones de uso»).
Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre la enoxaparina sódica y los trombolíticos cuando se administraron conjuntamente.
Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con la administración del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas con administración subcutánea en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas con administración subcutánea e intravenosa en ratas y monos.
La enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.
Los estudios realizados en hembras gestantes de ratas y conejos con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico o fetotoxicidad. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductiva de machos y hembras de ratas tras la administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento está indicado para uso en adultos para:
- Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo intervenciones por enfermedades oncológicas.
- Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (tales como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo aumentado de desarrollar tromboembolismo venoso.
- Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), excepto en los casos de EP en los que pueda ser necesario tratamiento trombolítico o intervención quirúrgica.
- Prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.
- En el síndrome coronario agudo:
- para el tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
- para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes a quienes se planea tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).
Contraindicaciones.
La enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:
- Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otros heparinas de bajo peso molecular o excipientes incluidos en la formulación del medicamento.
- Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días con presencia de anticuerpos circulantes (ver también la sección «Precauciones de uso»).
- Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente en cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o malformaciones vasculares intramedulares o intracraneales graves.
- Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha administrado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver la sección «Precauciones de uso»).
- Debido al contenido de alcohol bencílico, el medicamento en frascos multidosis no debe administrarse a recién nacidos ni recién nacidos prematuros.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos.
Medicamentos que afectan la hemostasia (ver la sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos medicamentos que afectan la hemostasia deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere esta combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con monitoreo clínico y de laboratorio riguroso.
Entre estos medicamentos se incluyen:
- Salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
- Otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver la sección «Vía y dosis de administración»).
Medicamentos con los que debe administrarse con precaución.***
- Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
- inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
- dextrano 40;
- glucocorticoides para uso sistémico.
- Medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica bajo estricto monitoreo clínico y de laboratorio (ver las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Características de uso.
Advertencias generales.
El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia y seguridad clínicas. Esto determina diferencias en su farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).
Por ello, es imprescindible prestar especial atención a las instrucciones específicas para uso médico de cada medicamento patentado y cumplirlas estrictamente.
Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).
La administración de enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con antecedentes de TIH inmuno-mediada en los últimos 100 días si existen anticuerpos circulantes (véase la sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.
La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TIH inmuno-mediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión sobre su uso debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y tras considerar la posibilidad de emplear alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).
Monitorización de plaquetas.
El uso de HBPM también conlleva riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica.
El riesgo de TIH es mayor en pacientes sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas, y en pacientes con enfermedad oncológica.
Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.
Ante síntomas clínicos que puedan indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, reacciones alérgicas o anafilactoides durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que tales síntomas pueden presentarse y de que deben notificarlos inmediatamente a su médico.
En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del recuento de plaquetas (30−50 % respecto al valor inicial), debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiarse a otro tratamiento alternativo no heparínico.
Fenómenos hemorrágicos.
Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir hemorragia o hematoma en cualquier localización. En caso de hemorragia, debe investigarse su origen y comenzarse el tratamiento adecuado.
La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de hemorragia, tales como:
- alteraciones de la hemostasia;
- antecedentes de úlcera péptica;
- accidente cerebrovascular isquémico reciente;
- hipertensión arterial grave;
- retinopatía diabética reciente;
- cirugía neurológica u oftálmica;
- uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Análisis de laboratorio.
La enoxaparina sódica en dosis empleadas para la profilaxis de tromboembolismo venoso no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a plaquetas.
Con dosis más altas del fármaco, puede aumentar el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar su actividad.
Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.
No debe realizarse anestesia espinal/epidural ni punción lumbar dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (véase también la sección «Contraindicaciones»).
Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, que han provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o dosis más bajas. El riesgo aumenta con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (como AINEs), procedimientos epidurales o espinales traumáticos o repetidos, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades vertebrales.
Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociada al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (véase la sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada de un catéter epidural o la realización de una punción lumbar deben realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que se alcanza este nivel en cada paciente no es conocido. Debe considerarse además que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15−30 ml/min (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Si el médico decide usar terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere monitorización frecuente para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en extremidades inferiores), disfunción intestinal y/o vesical. Los pacientes deben instruirse para notificar inmediatamente cualquier síntoma mencionado. Si se sospecha hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de médula espinal, aunque el tratamiento pueda no evitar consecuencias neurológicas adversas.
Necrosis cutánea/vasculitis cutánea.
Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento.
Procedimientos de revascularización coronaria percutánea.
Para minimizar el riesgo de hemorragia tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), debe respetarse estrictamente el intervalo recomendado entre dosis de enoxaparina sódica. Es fundamental lograr hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se usa un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se usa compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe vigilarse el sitio de inserción del catéter para detectar precozmente signos de hemorragia o formación de hematoma.
Endocarditis infecciosa aguda.
El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda por el riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.
Válvulas cardíacas mecánicas.
El uso de enoxaparina sódica para tromboprofilaxis en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas mecánicas en pacientes que recibieron enoxaparina sódica para tromboprofilaxis. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo, incluyendo enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, limita la evaluación de estos casos. En algunos casos observados en embarazadas, la trombosis condujo a resultados letales para la madre y el feto.
Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas.
El uso de enoxaparina sódica para tromboprofilaxis en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico en el que embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, en 2 de 8 mujeres se formaron coágulos que causaron bloqueo de la válvula y resultado letal para madre y feto. Durante el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de trombosis de válvulas en embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para tromboprofilaxis. En embarazadas con válvulas mecánicas puede haber un riesgo aumentado de tromboembolismo.
Pacientes de edad avanzada.
Con el uso del medicamento en el rango de dosis profilácticas, no se ha observado aumento de la predisposición a hemorragia en pacientes ancianos. Sin embargo, en pacientes ancianos (especialmente mayores de 80 años), puede haber un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. En pacientes de 75 años o más que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
Alteración de la función renal.
En pacientes con alteración de la función renal se observa un aumento en la exposición a la enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Para estos pacientes se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de realizar monitorización biológica mediante la determinación de la actividad anti-Xa (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).
La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.
Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a la enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (véase la sección «Posología y forma de administración»).
No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).
Alteración de la función hepática.
La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al riesgo aumentado de hemorragia. El ajuste de dosis basado en la monitorización de actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (véase la sección «Farmacocinética»).
Bajo peso corporal.
En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).
Pacientes con obesidad.
Los pacientes con obesidad tienen un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes con obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en esta categoría de pacientes. Debe realizarse una observación cuidadosa de estos pacientes para detectar posibles síntomas de tromboembolismo.
Hiperkalemia.
Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede causar hiperkalemia (véase la sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos con capacidad conocida de elevar los niveles de potasio (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe controlarse periódicamente el potasio plasmático, especialmente en pacientes con riesgo aumentado de hiperkalemia.
Alcohol bencílico
El alcohol bencílico puede causar reacciones alérgicas.
La administración intravenosa de alcohol bencílico se ha asociado con reacciones adversas graves y resultado letal en recién nacidos («síndrome del jadeo») (véase la sección «Contraindicaciones»). No se conoce la cantidad mínima de alcohol bencílico que puede causar toxicidad. El alcohol bencílico también puede causar reacciones tóxicas en lactantes y niños menores de 3 años debido al mayor riesgo de acumulación.
Grandes volúmenes de medicamentos que contienen alcohol bencílico deben usarse con precaución y solo si es necesario en pacientes con alteración de la función hepática o renal o en mujeres embarazadas, debido al riesgo de acumulación y toxicidad del alcohol bencílico (acidosis metabólica).
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Exantema pustuloso generalizado agudo
Se ha notificado exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA) con frecuencia desconocida durante el tratamiento con enoxaparina. Durante la prescripción de este medicamento a pacientes, debe informarse sobre los signos y síntomas y vigilarse cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina y considerarse un tratamiento alternativo (si es necesario).
Trazabilidad.
Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo.
No existen datos en humanos que demuestren que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible para el primer trimestre.
En estudios en animales no se observaron signos de fetotoxicidad ni teratogenicidad. Los datos experimentales en animales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.
La enoxaparina sódica debe administrarse durante el embarazo solo si el médico considera claramente necesario su uso.
Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben vigilarse cuidadosamente para detectar signos de hemorragia o efecto anticoagulante excesivo, y deben informarse sobre el riesgo de fenómenos hemorrágicos. En general, los datos disponibles indican ausencia de evidencia de riesgo aumentado de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas (véase la sección «Características de uso»).
Si se planea una anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (véase la sección «Características de uso»).
Dado que el alcohol bencílico puede atravesar la placenta, se recomienda usar NOVOPARIN® en jeringas precargadas que no contengan esta sustancia auxiliar.
Lactancia.
No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.
La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es poco probable, por lo que puede usarse durante la lactancia.
Fertilidad.
Actualmente no existen datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica sobre la fertilidad. Los estudios en animales no demostraron ningún efecto del fármaco sobre la fertilidad.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.
Vía de administración y dosis.
Dosificación.
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto. El riesgo tromboembólico individual de los pacientes puede evaluarse mediante un modelo validado (escala de estratificación de riesgo).
- Para pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.
La profilaxis con enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado debe continuarse durante un período de al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.
- Para pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por inyección subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, un paciente de alto riesgo que espera una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la cirugía y la profilaxis debe reiniciarse 12 horas después de la intervención quirúrgica.
- Para pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada hasta 5 semanas.
- Para pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada hasta 4 semanas.
Prevención del tromboembolismo venoso en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección s.c.
- El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe administrarse durante un período de al menos 6-14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, no se ha establecido el beneficio de un tratamiento más allá de los 14 días.
Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía subcutánea en forma de inyección a dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o mediante inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.
El esquema de dosificación debe elegirse por el médico según una evaluación individualizada que incluya la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos y del riesgo de eventos hemorrágicos. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe administrarse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, recurrencia de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).
La enoxaparina sódica debe administrarse durante un promedio de 10 días. Si es necesario, debe iniciarse el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales y viceversa» al final de esta sección).
Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.
Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo, cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).
No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o el tratamiento durante las sesiones de hemodiálisis.
Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).
-
Para el tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección s.c., en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe administrarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
-
Se recomienda administrar ácido acetilsalicílico por vía oral a todos los pacientes sin complicaciones, con una dosis inicial de carga de 150-300 mg (para pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
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Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una administración única intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis administradas por vía s.c.). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo, ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), salvo contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
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Las características de dosificación en pacientes de edad ≥75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
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En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACP), si la última dosis de enoxaparina sódica s.c. se administró menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. fue más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.
Pacientes de edad avanzada. En todos los indicaciones, excepto el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).
Para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes de edad avanzada (≥75 años) no debe administrarse el bolo i.v. inicial del fármaco. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis s.c.), seguido de dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para las dosis restantes). Las características de dosificación en pacientes de edad avanzada con alteración de la función renal se describen más adelante en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».
Alteración de la función hepática. Actualmente solo existen datos limitados sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe tenerse precaución en esta categoría de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min)
Tabla 1
| Indicaciones |
Esquema posológico |
| Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas |
2000 UI (20 mg) subcutánea una vez al día |
| Tratamiento de la TVP y la ETE |
100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día |
| Tratamiento de la angina inestable y del IAM sin elevación del segmento ST |
100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día |
| Tratamiento del IAM con elevación del segmento ST (en pacientes menores de 75 años) Tratamiento del IAM con elevación del segmento ST (en pacientes mayores de 75 años) |
1 × 3000 UI (30 mg) en infusión intravenosa en bolo, más 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas Sin bolo intravenoso inicial: 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas |
La corrección de la dosis recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.
- Trastorno renal de grado leve a moderado. Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal de grado moderado (depuración de creatinina de 30-50 ml/min) o leve (depuración de creatinina de 50-80 ml/min), es necesario realizar una estrecha vigilancia clínica en estos pacientes.
Vía de administración. No se debe administrar Novoparin® por vía intramuscular.
Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y el TEPA, tratamiento de la angina inestable y el NSTEMI, el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea.
- Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), el tratamiento debe iniciarse con una inyección intravenosa en bolo única, seguida inmediatamente por administración subcutánea.
- Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.
Se recomienda utilizar una jeringa tuberculínica o equivalente del volumen adecuado para la administración del medicamento procedente de frascos multidosis.
Técnica de administración de la inyección subcutánea.
La administración del medicamento debe realizarse preferiblemente con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.
Con el fin de evitar pérdidas del medicamento al utilizar jeringas precargadas, no debe eliminarse la burbuja de aire presente en la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento a administrar según el peso corporal del paciente, deben utilizarse jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Debe tenerse en cuenta que, en algunos casos, puede no ser posible obtener la dosis exacta debido a la graduación de la jeringa, por lo que el volumen debe redondearse al valor de graduación más cercano.
La administración del medicamento debe realizarse alternativamente en la pared anterior lateral izquierda o derecha, o en la pared posterior lateral del abdomen.
La aguja debe insertarse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de piel que se mantenga suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse hasta que la inyección haya finalizado. No se debe masajear el lugar de inyección tras la administración del medicamento.
Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente cuando el medicamento se utiliza para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)).
Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), el tratamiento debe iniciarse con una inyección intravenosa en bolo única, seguida inmediatamente por administración subcutánea.
Para la inyección intravenosa puede utilizarse un frasco multidosis o una jeringa precargada.
La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema para infusión intravenosa. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de la enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro de sodio o solución de glucosa antes y después de la administración del bolo intravenoso de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 %.
Bolo inicial 3000 UI (30 mg). Para administrar un bolo inicial de 3000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada graduada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden únicamente 3000 UI (30 mg). A continuación, la dosis de 3000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía intravenosa.
Bolo adicional en pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (ACPC), es necesario administrar un bolo intravenoso adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.
Para garantizar la precisión en la administración de este volumen tan pequeño, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).
Aspirar el volumen necesario del medicamento diluido con una jeringa para administrarlo en el sistema de infusión intravenosa.
Para obtener una solución de 300 UI/ml (3 mg/ml), utilizando una jeringa precargada de enoxaparina sódica de 6000 UI (60 mg), se recomienda utilizar una bolsa de infusión de 50 ml (es decir, solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %)) o solución de glucosa al 5 % en agua para inyección):
Se deben extraer 30 ml de la bolsa de infusión con una jeringa y desecharse. El contenido de la jeringa precargada de 6000 UI (60 mg) de enoxaparina sódica debe inyectarse en la bolsa, en la que quedarán 20 ml. El contenido de la bolsa debe mezclarse cuidadosamente. A continuación, el volumen necesario del medicamento diluido debe extraerse con una jeringa para administrarlo en el sistema de infusión intravenosa.
Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) × 0,1] o utilizando la tabla 2. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.
Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión intravenosa tras la dilución del medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.
Tabla 2
| Massa corporal |
Dosis necesaria (0,3 mg/kg) |
Volumen que debe administrarse tras la dilución del medicamento hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml |
|
| kg |
UI |
mg |
ml |
| 45 |
1350 |
13,5 |
4,5 |
| 50 |
1500 |
15 |
5 |
| 55 |
1650 |
16,5 |
5,5 |
| 60 |
1800 |
18 |
6 |
| 65 |
1950 |
19,5 |
6,5 |
| 70 |
2100 |
21 |
7 |
| 75 |
2250 |
22,5 |
7,5 |
| 80 |
2400 |
24 |
8 |
| 85 |
2550 |
25,5 |
8,5 |
| 90 |
2700 |
27 |
9 |
| 95 |
2850 |
28,5 |
9,5 |
| 100 |
3000 |
30 |
10 |
| 105 |
3150 |
31,5 |
10,5 |
| 110 |
3300 |
33 |
11 |
| 115 |
3450 |
34,5 |
11,5 |
| 120 |
3600 |
36 |
12 |
| 125 |
3750 |
37,5 |
12,5 |
| 130 |
3900 |
39 |
13 |
| 135 |
4050 |
40,5 |
13,5 |
| 140 |
4200 |
42 |
14 |
| 145 |
4350 |
43,5 |
14,5 |
| 150 |
4500 |
45 |
15 |
Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento debe administrarse en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.
Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales.
Cambio de enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK). Se recomienda intensificar el control clínico y de parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina expresado como razón internacional normalizada (INR)] para monitorizar el efecto de los AVK.
Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis fija hasta que el INR se mantenga dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.
En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya a un nivel inferior al rango terapéutico.
Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0-2 horas (según las instrucciones de uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.
En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse en el momento en que debiera administrarse la siguiente dosis de AOD.
Uso del medicamento con anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario administrar anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda realizar una observación neurológica cuidadosa debido al riesgo de hematoma neuroaxial (véase la sección «Precauciones de uso»).
Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.
En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo análogo de al menos 12 horas antes de la retirada del catéter.
En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción para la colocación o retirada del catéter, hasta al menos 24 horas.
No se debe administrar inicialmente enoxaparina sódica a dosis de 2000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica cuando se realice anestesia neuroaxial.
Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).
En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo análogo de al menos 24 horas antes de la retirada del catéter.
En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción para la colocación o retirada del catéter, hasta al menos 48 horas.
Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o retirada del catéter.
En estos momentos aún se detectan niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención de hematoma neuroaxial.
Por tanto, no se debe administrar enoxaparina sódica al menos durante 4 horas después de una punción espinal/epidural ni tras la retirada del catéter. Este intervalo debe basarse en una evaluación del balance beneficio/riesgo que considere tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia asociado a este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas. El medicamento contiene alcohol bencílico y no debe administrarse a recién nacidos ni prematuros (véase la sección «Contraindicaciones»).
Sobredosificación.
Síntomas. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.
Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:
-
1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada en las últimas 8 horas;
-
puede utilizarse una infusión de protamina a dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada hace más de 8 horas antes de la administración de protamina o si se determina la necesidad de una segunda dosis de protamina.
-
12 horas después de la administración de enoxaparina sódica, es posible que no sea necesaria la administración de protamina.
Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (véanse las instrucciones para uso médico de las sales de protamina).
Reacciones adversas.
Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. El enoxaparina sódica se ha estudiado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en estudios clínicos. Entre ellos, hubo 1776 casos de uso del medicamento para la profilaxis del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o intervenciones abdominales en pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la profilaxis del tromboembolismo venoso profundo en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.
Los regímenes de dosificación de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la profilaxis del tromboembolismo venoso profundo tras cirugía o en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea una vez al día. Para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) subcutánea una vez al día. En estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el régimen de administración de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas.
En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante).
Lista tabulada de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el periodo poscomercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización) se describen detalladamente a continuación.
La frecuencia se determinó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada categoría de «Sistema-Organo-Clase», las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.
Del sistema sanguíneo y linfático.
Frecuente: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.
Rara: eosinofilia*.
Rara: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (ver sección «Precauciones de uso»).
Del sistema inmunitario.
Frecuente: reacción alérgica.
Rara: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.
Del sistema nervioso.
Frecuente: cefalea*.
Del sistema vascular.
Rara: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diverso grado de gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones hepatobiliares.
Muy frecuente: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de tres veces superiores al límite superior normal).
Poco frecuente: lesión hepática hepatocelular*.
Rara: lesión hepática colestásica*.
De la piel y del tejido subcutáneo.
Frecuente: urticaria, prurito, eritema.
Poco frecuente: dermatitis ampollosa.
Rara: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis de la piel*, que generalmente ocurre en el lugar de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas). Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamatorios que representan «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos se reabsorben en varios días y no requieren suspensión del medicamento.
Frecuencia desconocida: erupción pustulosa exantemática generalizada aguda (EPGA).
Del sistema osteomuscular, tejido conjuntivo y huesos.
Rara: osteoporosis* tras tratamiento prolongado (más de 3 meses).
Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.
Frecuente: hematoma en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, otra reacción en el lugar de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).
Poco frecuente: irritación local, necrosis de la piel en el lugar de inyección.
Alteraciones en los resultados de pruebas.
Rara: hiperaldosteronismo* (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Descripción de reacciones adversas individuales.
Fenómenos hemorrágicos. Se han observado fenómenos hemorrágicos graves, que se registraron en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron letales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba un evento clínicamente significativo o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.
Como con otros anticoagulantes, pueden ocurrir fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de sangrado, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).
Tabla 3
| Sistema-Órgano-Clase |
Prevención en pacientes quirúrgicos |
Prevención en pacientes médicos |
Tratamiento en pacientes con TEP con o sin ETV |
Tratamiento en pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q |
Tratamiento en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (STEMI) |
| De aparato sanguíneo y linfático |
Muy frecuentes: fenómenos hemorrágicosα Raros: hemorragia retroperitoneal |
Frecuentes: fenómenos hemorrágicosα |
Muy frecuentes: fenómenos hemorrágicosα No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal |
Frecuentes: fenómenos hemorrágicosα Raros: hemorragia retroperitoneal |
Frecuentes: fenómenos hemorrágicosα No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal |
α tales como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.
Trombocitopenia y trombocitosis
Tabla 4
| Sistema-Órgano-Clase |
Prevención en pacientes quirúrgicos |
Prevención en pacientes médicos |
Tratamiento en pacientes con TVP con o sin ETE |
Tratamiento en pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q |
Tratamiento en pacientes con IAM agudo con elevación del segmento ST (STEMI) |
| Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático |
Muy frecuente: trombocitosisβ Frecuente: trombocitopenia |
No frecuente: trombocitopenia |
Muy frecuente: trombocitosisβ Frecuente: trombocitopenia |
No frecuente: trombocitopenia |
Frecuente: trombocitosisβ, trombocitopenia Muy raro: trombocitopenia inmunalérgica |
β Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.
Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños aún no han sido estudiadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
La administración intravenosa de alcohol bencílico está asociada con reacciones adversas graves y con resultados letales en recién nacidos («síndrome del gasping») (ver sección «Contraindicaciones»).
El alcohol bencílico también puede provocar reacciones tóxicas en lactantes y niños menores de 3 años debido al riesgo aumentado de acumulación (ver sección «Precauciones de uso»).
La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Período de validez. 3 años.
No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.
Período de validez propuesto tras la primera apertura del frasco. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante su uso durante 28 días a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, tras la apertura del frasco, el medicamento puede conservarse un máximo de 28 días a una temperatura no superior a 25 °C. Cualquier otro período y condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario.
Período de validez propuesto tras la dilución. Tras la dilución con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante su uso durante 8 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, si el método de dilución no excluye el riesgo de contaminación microbiana, la solución preparada debe usarse inmediatamente tras su preparación. Si la solución no se utiliza inmediatamente, cualquier otro período y condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original. No congelar.
Incompatibilidades.
Administración subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.
Administración intravenosa (inyección en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 % (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Envase.
1 o 5 frascos multidosis de 3 ml o de 5 ml por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
No. 19 Gaoxinzhongyi Road, Distrito de Nanshan, Shenzhen, 518057, China /
No.19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.