Novoparin®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna sodowa;

1 ml roztworu zawiera enoksaparynę sodową o aktywności anty-Xa 10000 MI, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

2000 anty-Xa MI / 0,2 ml, co odpowiada 20 mg enoksaparyny sodowej;

4000 anty-Xa MI / 0,4 ml, co odpowiada 40 mg enoksaparyny sodowej;

6000 anty-Xa MI / 0,6 ml, co odpowiada 60 mg enoksaparyny sodowej;

8000 anty-Xa MI / 0,8 ml, co odpowiada 80 mg enoksaparyny sodowej;

10000 anty-Xa MI / 1,0 ml, co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

substancja pomocnicza: woda do iniekcji.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub jasnożółty, klarowny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwpłytkowe. Grupa heparyny. Enoksaparyna.

Kod ATX B01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna – to niskocząsteczkowy heparyna (NCH) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 Daltonów, w której działanie przeciwkrzepliwe i antytrombotyczne heparyny standardowej nie są ze sobą powiązane. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność anty-Xa (około 100 J/ mg) oraz niską aktywność anty-IIa (lub antytrombinową) (około 28 J/mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepliwe są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty antytrombotyczne u ludzi.

Oprócz aktywności anty-Xa/IIa, u zdrowych ochotników oraz u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych podczas badań przedklinicznych, wykazano dodatkowe właściwości antytrombotyczne i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora drogi tkankowego czynnika tkankowego (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krwiobiegu. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu antytrombotycznego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego (APTT). W przypadku stosowania w celu leczenia czas APTT może być wydłużony od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żylnej (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej randomizowanej próbie długotrwałej profilaktyki po zabiegu przeszczepienia stawu biodrowego, 179 pacjentów bez jakichkolwiek zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych, którzy pierwotnie otrzymywali w trakcie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 J (40 mg) podskórnie (p/s.c.), zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisie z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 J (40 mg) (n = 90) raz dziennie p/s.c., albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (ZTŻ) w trakcie długotrwałej profilaktyki była statystycznie istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatoru tętnicy płucnej (ZTP). Nie zaobserwowano żadnych przypadków dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

W innym podwójnym ślepym badaniu 262 pacjentów bez żadnych żylakowych zatorów tętniczych, u których wykonano operacyjne wszczepienie stawu biodrowego i którzy początkowo otrzymywali leczenie szpitalne enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) s.c., zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisce z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez

3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT była istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa – 21 [16 %] vs. placebo – 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i liczby ZT w górnej części żył (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1 %] vs. placebo – 28 [21,4 %]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZT po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych.

W podwójnym ślepym, wieloośrodkowym badaniu porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których wykonano planowane operacje z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 IU (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. Między 25. a 31. dniem lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZT, wykonano dwustronną flebografię. Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po operacjach z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszało częstość zatorów potwierdzonych flebografią w porównaniu z profilaktycznym stosowaniem enoksaparyny sodowej przez 1 tydzień. Częstość ZT na końcu fazy podwójnego ślepego badania wynosiła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie zaobserwowano różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnego ślepego badania i okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów terapeutycznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnym ślepym, wieloośrodkowym badaniu równoległym enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) lub 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. porównano z placebo w ramach profilaktyki ZT u pacjentów terapeutycznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrej choroby. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym chorobą reumatyczną przy obecności co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania włączono 1102 pacjentów, a leczenie badawcze otrzymało 1073 pacjentów. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wynosiła 7 dni). W dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była statystycznie istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość krwawień dużych wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-embolią tętnicy płucnej lub bez niej.

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup 900 pacjentów z ostrym ZTG kończyn dolnych, z ZETP lub bez niej, zostało przydzielonych do leczenia szpitalnego albo enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; albo enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; albo heparyną w postaci w/ż bolus (5000 IU) z kolejnym ciągłym wlewem dożylnym (w celu osiągnięcia APTT od 55 do 85 sekund). Ogółem w badaniu wzięto pod uwagę 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z protoplastynowym czasem próby, w celu osiągnięcia wartości INR od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni oraz do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny sodowej. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej były równoważne standardowej terapii heparyną pod względem redukcji ryzyka nawrotu zdarzeń żylnej tromboembolii (ZTG i/lub ZETP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JМ/ kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JМ/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej стенokardii i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów, zakwalifikowanych w trakcie ostrej fazy niestabilnej стенокardii i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, podzielono losowo w celu otrzymania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JМ/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo niefrakcjonowanej heparyny (NFG) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez co najmniej 2 dni i maksymalnie 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania zabiegów rewaskularyzacji lub wypisu ze szpitala. Obserwację pacjentów prowadzono do 30. dnia. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżała łączną częstość występowania стенokardii, zawału mięśnia sercowego i zgonów z dowolnej przyczyny z 19,8 do 16,6 % (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2 %) w 14. dniu. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 do 19,8 %; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu podskórnej iniekcji.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów ze STEMI, kwalifikowanych do otrzymania terapii fibrynolitycznej, podzielono losowo w celu otrzymania albo enoksaparyny sodowej w postaci pojedynczej i.v. bolusowej dawki 3000 JМ (30 mg), a następnie dawkowania 100 JМ/kg (1 mg/kg) s.c. i dalszego stosowania w dawce 100 JМ/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo NFG przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Dawkowanie enoksaparyny sodowej dostosowywano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Iniekcje s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do momentu wypisu pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wtrącanie (ICW) z antytrombotycznym wsparciem badanymi lekami w warunkach ślepego badania. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową ICW wykonywano na tle przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez zmiany na lek porównawczy) zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowej dawki enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnia podana dawka s.c. była podana mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, oraz z zastosowaniem i.v. bolusowej dawki enoksaparyny sodowej w dawce 30 JМ/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnia dawka s.c. była podana więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W porównaniu z NFG enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, który był kombinacją zgonów z dowolnej przyczyny i nawrotu zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0 % w grupie stosowania NFG], co odpowiadało względnej redukcji ryzyka o 17 % (p < 0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka nawrotu zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem NFG (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu poprzedniego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z NFG u pacjentów, którzy przeszli ICW w ciągu 30 dni po randomizacji (względne zmniejszenie ryzyka o 23 %) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (względne zmniejszenie ryzyka o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon, nawrót zawału mięśnia sercowego lub krwotok śródczaszkowy (wskaźnik całkowitego klinicznego korzyści), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą stosowania NFG (12,2 %), co odpowiada względnej redukcji ryzyka o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (1,4 %). W grupie stosowania enoksaparyny sodowej częściej występowały krwawienia przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (0,1 %), natomiast częstość krwotoków śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7 % przy stosowaniu heparyny).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Według danych literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 JМ (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B-C wg klasyfikacji Childa-Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu trombozie żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że badania opisane w literaturze mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej skłonni do wystąpienia krwawień (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); ponadto do tej pory nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie w oparciu o dynamikę aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływ na aktywność anty-IIa w zalecanym zakresie dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Bezwzględna biodostępność enoksaparyny sodowej po podaniu s.c. według oszacowania aktywności anty-Xa zbliża się do 100 %.

Można stosować różne dawki, formy leku i schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwowano w ciągu 3–5 godzin po podaniu s.c. i osiągał około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 J anty-Xa aktywności na ml po jednorazowym podaniu s.c. w dawkach 2000 JМ, 4000 JМ, 100 JМ/kg i 150 JМ/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 JМ (30 mg) i.v. bolusowo, a następnie natychmiastowym podaniu 100 JМ/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 J/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88 % poziomów równowagi. Stan równowagi osiągano w drugim dniu stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu s.c. według schematów 4000 JМ (40 mg) raz na dobę oraz 150 JМ/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę u zdrowych ochotników stan równowagi osiągano w drugim dniu stosowania leku, przy czym średnie narażenie było około 15 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu s.c. według schematu 100 JМ/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę stan równowagi osiągano między 3. a 4. dniem, przy czym średnie narażenie było około 65 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 J/ml.

Objętość iniekcji oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanym zakresie dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobowa i międzypacjentowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwowano około 3–4 godziny po iniekcji s.c., osiągając 0,13 J/ml i 0,19 J/ml po wielokrotnym podaniu leku według schematów 100 JМ/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę i 150 JМ/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy czym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/h po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 JМ/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter jednofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu.

Klirens nerkowy aktywnych fragmentów obejmuje około 10 % dawki podanej, a całkowita wydzielona nerkowo aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40 % dawki.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w podeszłym wieku nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się obniżać z wiekiem, u pacjentów w podeszłym wieku mogą występować niższe poziomy eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JМ (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązano ze zwiększającym się nasileniem zaburzeń funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa-Pugha). To zmniejszenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszonej syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie na aktywność anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało znacząco przy lekkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. w dawkach 4000 JМ (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi wzrastał istotnie średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 4000 JМ (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. w dawkach 25 JМ, 50 JМ lub 100 JМ/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała. Po wielokrotnym podaniu s.c. w dawce 150 JМ/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności anty-Xa był znacząco wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością obserwowano niższy klirens po skorygowaniu na masę ciała przy podawaniu s.c.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. w dawce 4000 JМ (40 mg) ekspozycja aktywności anty-Xa była o 52 % wyższa u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższa u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolytycznych nie zaobserwowano żadnych farmakokinetycznych interakcji między nimi.

Dane prekliniczne dotyczące bezpieczeństwa. O ile nie uwzględniać efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych oznak niepożądanych działań przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfomu myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksycznego leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek wskazany jest do stosowania u dorosłych w celu:

• profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób onkologicznych;
• profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) i ograniczoną ruchomością, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatoru tętnicy płucnej (PE), z wyjątkiem przypadków PE, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna;
• profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze wewnątrzwieńcowe interwencje (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny niskocząsteczkowe;
• wcześniejsze wystąpienie immunomedowanej trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni, w obecności krążących przeciwciał (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
• aktywna klinicznie istotna krwawienie oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawny krwotok do mózgu, wrzód żołądka lub dwunastnicy, obecność nowotworu z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawne operacje mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, znane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnąrzopajęczynówkowe, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w celu leczenia w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenie i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Niektóre z tych środków należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, które należy stosować jednoczesnie z ostrożnością.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
  • inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona sercowa), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
  • dekstran 40;
  • glikokortykosteroidy do stosowania ogólnego.
• Leki, które zwiększają stężenie potasu w osoczu, mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty uboczne”).

Szczególności stosowania.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostką) innych heparyn o niskiej masie cząsteczkowej (HNM). Leki te różnią się procesami produkcji, masą cząsteczkową, specyficzną aktywnością anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i je przestrzegać.

Wywiad chorobowy z zakrzepicą indukowaną heparyną (ZIH) (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 100 dni występowała immunomediamiowana ZIH z obecnością krążących przeciwciał (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni) występowała immunomediamiowana ZIH bez krążących przeciwciał. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku należy podjąć dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparydu sodowego lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Istnieje również ryzyko wystąpienia ZIH, wywołanej przeciwciałami, podczas stosowania HNM, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko ZIH jest większe u pacjentów, którzy przeszli zabiegi operacyjne, a szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie terapii.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na ZIH (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żyłnej, każdy bolesny stan skóry w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że takie objawy mogą się u nich pojawić i że w takim przypadku muszą powiadomić swojego lekarza.

W praktyce klinicznej, w przypadku potwierdzonego istotnego spadku poziomu płytek krwi (30–50% wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska krwawieniowe.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad chorobowy z wrzodem żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zakrzepicy żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie przewodowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematomięży w okolicy nerwów kręgowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji kręgosłupa, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego paraliżu. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej według schematu 4000 j. (40 mg) raz na dobę lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych kateterów epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu urazowych lub powtarzanych zabiegów epiduralnych lub kręgowych lub u pacjentów z wywiadem operacji kręgosłupa lub jego deformacjami.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia epiduralnego lub kręgowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wprowadzenie lub usunięcie katetera epiduralnego lub wykonanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzić wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Jeśli lekarz zdecyduje o zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia epiduralnego lub kręgowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczny jest częsty monitoring w celu wykrycia jakichkolwiek objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie drętwienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia funkcji jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z wymienionych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomięży kręgosłupa należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania heparyn o niskiej masie cząsteczkowej; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku stosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, kaniulę można usunąć natychmiast po zabiegu. Jeśli stosuje się metodę ręcznego ucisku naczynia, kaniulę należy usunąć 6 godzin po ostatniej dożylnej lub podskórnej iniekcji enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli. Należy obserwować miejsce wprowadzenia katetera w celu wczesnego wykrycia oznak krwawienia lub powstania guza krwawego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Jeśli takie zastosowanie uznane zostanie za absolutnie konieczne, decyzję należy podjąć dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki serca mechaniczne. Zastosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u pacjentów z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca nie zostało odpowiednio przebadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. W niektórych z opisanych przypadków, obserwowanych u ciężarnych kobiet, zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca. Zastosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u ciężarnych kobiet z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca nie zostało odpowiednio przebadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 j. anty-Xa/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy, u 2 z 8 kobiet utworzyły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. U ciężarnych kobiet z mechanicznymi sztucznymi zastawkami serca możliwe jest zwiększone ryzyko zakrzepicy.

Pacjenci starsi. Podczas stosowania leku w zakresie dawkowym profilaktycznym nie obserwowano zwiększonej skłonności do krwawienia u pacjentów starszych. U pacjentów starszych (szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 80 lat) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat, którzy otrzymują leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się staranne monitorowanie kliniczne oraz może być rozważona możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie kliniczne oraz może być rozważane wykonanie monitorowania biologicznego poprzez oznaczenie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Pacjentom z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowywania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu takim pacjentom zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości dostosowania dawki tej grupie pacjentów. U tych pacjentów należy prowadzić staranne obserwacje pod kątem możliwych objawów zakrzepicy.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki o znanej zdolności zwiększania poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii.

Śledzenie. Heparyny o niskiej masie cząsteczkowej są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Ostre uogólnione pustularne zapalenie skóry (GEP).

Zgłaszano ostre uogólnione pustularne zapalenie skóry (GEP) z nieznaną częstością podczas leczenia enoksaparyną. Podczas przepisywania tego leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach oraz uważnie obserwować reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie enoksaparyny i rozważyć leczenie alternatywne (jeśli konieczne).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku. Dane uzyskane w eksperymentach na zwierzętach wykazały, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarne kobiety otrzymujące enoksaparynę sodową powinny być starannie monitorowane pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy poinformować takie pacjentki o ryzyku zjawisk krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak jakichkolwiek dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem ryzyka występującego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u ludzi. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po podaniu doustnym jest mało prawdopodobne, dlatego można ją stosować podczas karmienia piersią.

Plodność. Kliniczne dane dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu leku na płodność.

***Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów..

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami jest nieobecny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-embolicznych żylnych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-embolicznych u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• U pacjentów z umiarkowanym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-embolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 MI (20 mg) raz na dobę, podawana w formie podskórnej (p/s) iniekcji. Wykazano, że wstępne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 MI (20 mg) o 2 godziny przed zabiegiem operacyjnym jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej mobilności.

• U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-embolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 MI (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podać p/s około 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożone zabiegi ortopedyczne), ostatnią iniekcję należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem, a profilaktyczne stosowanie należy wznowić 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą – do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-żylnych (VTE), u których przeprowadza się zabiegi operacyjne jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób onkologicznych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą – do 4 tygodni.

Profilaktyka zdarzeń zakrzepowo-żylnych u pacjentów leczonych zachowawczo. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 MI (40 mg) raz na dobę, podawana w formie p/s iniekcji.

• Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie została obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembicy tętnicy płucnej (PE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w formie iniekcji w dawce 150 MI/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w formie iniekcji 100 MI/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka zdarzeń zakrzepowo-embolicznych i ryzyka zdarzeń krwotocznych. Schemat dawkowania 150 MI/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 MI/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy przepisać wszystkim pozostałym pacjentom, takim jak pacjenci z otyłością, z objawową PE, chorobami nowotworowymi, nawrotowym VTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żylnej miedniczej).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 MI/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 MI/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 MI/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednakże, jeśli pojawiają się pierścienie fibryny, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 MI do 100 MI/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Nie ma danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Zespół wieńcowy ostry: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 MI/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin w formie iniekcji p/s, w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się podanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce ładunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz dawkę utrzymującą 75–325 mg/dobę na dłuższą metę, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (w/w) podanie bolusowe 3000 MI (30 mg) plus dawka 100 MI/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podawanie leku w dawce 100 MI/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 10000 MI (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s). Należy równocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynolityczną lub niefibrynolityczną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• U pacjentów poddawanych PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, nie są potrzebne dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, należy podać bolus w/w 30 MI/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. We wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane zmniejszenie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusa w/w leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 MI/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin (maksymalnie 7500 MI (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s), a następnie lek stosuje się w dawce 75 MI/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek. Szczegóły dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania” i „Farmakokinetyka”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowej podczas hemodializy.

Tabela 1.

Dawkowanie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku w hemodializie.

• Upośledzenie funkcji nerek w stopniu łagodnym i umiarkowanym. Chociaż u pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek w stopniu umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie zaleca się korekty dawki, należy u tych pacjentów prowadzić staranne obserwacje kliniczne.

Sposób stosowania. Leku Novoparin® nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach operacyjnych, leczenia TUG i ZE, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej oraz NSTEMI enoksaparynę sodową należy podawać w sposób podskórny (p/sk.).

• W leczeniu ostrego ZIEMS stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej dożylnej (i/v) iniekcji bolusowej, a następnie natychmiastowego podania p/sk.
• W zapobieganiu powstawaniu zakrzepów w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Technika wykonywania iniekcji p/sk.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w sposób głębokiej iniekcji p/sk.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania strzykawek wstępnie napełnionych nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed iniekcją. Jeśli konieczna jest korekta ilości podawanego leku z uwagi na masę ciała pacjenta, należy stosować kalibrowane strzykawki wstępnie napełnione, które pozwalają uzyskać wymagany objętość poprzez usunięcie nadmiaru przed iniekcją. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki z powodu charakteru skalowania na strzykawce, a wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego oznaczenia skalowania.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia iniekcji. Po podaniu leku nie należy masować miejsca iniekcji.

System bezpieczeństwa strzykawek wstępnie napełnionych z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu iniekcji.

Jeśli pacjent samodzielnie wykonuje podanie leku, należy mu zalecić przestrzeganie instrukcji dotyczącej samodzielnego podawania leku Novoparin® w strzykawce wstępnie napełnionej.

Iniekcja i/v (bolusowa) (tylko przy stosowaniu leku wskazanym jako ostry zawał mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (ZIEMS)).

W leczeniu ostrego ZIEMS stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowej iniekcji bolusowej i/v, a następnie natychmiastowego podania p/sk.

Do iniekcji i/v można stosować albo wielodawkowy fiolki, albo strzykawkę wstępnie napełnioną.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez system do infuzji i/v. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp i/v należy przemyć odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub glukozy przed podaniem bolusowego dawkowania enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 J (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 J (30 mg) za pomocą kalibrowanej strzykawki wstępnie napełnionej, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 J (30 mg). Następnie dawkę 3000 J (30 mg) można bezpośrednio podać i/v.

Dodatkowy bolus u pacjentów, u których wykonuje się PTCA, konieczne jest podanie dodatkowego bolusu i/v 30 J/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie p/sk wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małego objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 J/ml (3 mg/ml).

Odmierzyć wymagany objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do systemu do infuzji i/v.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] lub korzystając z tabeli 2. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 2.

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji i/v po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 J (3 mg)/ml.

Podanie do tętnicznej części obwodu dializacyjnego. Lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagoniści witaminy K (AWK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągnie maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne, aby utrzymać INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AWK należy odstawić AWK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (BDLP) i na odwrót. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie BDLP 0–2 godziny (w zależności od instrukcji medycznego stosowania danego BDLP) przed czasem, w którym należy podać kolejną zaplanowaną dawkę enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym BDLP pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należało podać kolejną dawkę BDLP.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko wystąpienia hematomy w okolicy osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 12-godzinny przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji w celu założenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej 2000 IU (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia przewodowego.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z przedłużonym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 24-godzinny przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji w celu założenia lub usunięcia kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci, którzy otrzymują lek według schematu podawania dwa razy dziennie (czyli 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dwa razy dziennie lub 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie), powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych stężenia leku o aktywności anty-Xa wciąż są obecne, a zachowanie tych odstępów czasu nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomy osi nerwowej.

W związku z tym enoksaparynę sodową nie należy stosować co najmniej przez 4 godziny po punkcji przewodowej/epiduralnej i po usunięciu kaniuli. Taki odstęp czasu powinien być oparty na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w kontekście tej procedury, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka obecne u danego pacjenta.

Instrukcje dotyczące samodzielnego podawania leku Novoparin® w prewypełnionych strzykawkach

1. Umyć ręce wodą z mydłem. Wysuszyć je.
2. Wybrać obszar w prawej lub lewej części brzucha. Obszar ten powinien być oddalony (w kierunku boków) od pępka co najmniej o 5 centymetrów.

1. Zmieniać miejsce iniekcji, wykonując ją naprzemiennie po prawej i lewej stronie brzucha, w zależności od tego, po której stronie wykonano iniekcję ostatnim razem. Oczyścić miejsce iniekcji tamponem alkoholowym.

1. Ostrożnie zdjąć nakrywkę z igły przyłączonej do strzykawki z lekiem Novoparin®. Wyrzucić tę nakrywkę. Strzykawka jest prewypełniona i gotowa do użycia. NIE naciskać na tłoczek przed wykonaniem iniekcji w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Może to prowadzić do utraty leku. Po zdjęciu nakrywki nie dopuszczać do dotykania igły do jakichkolwiek powierzchni. Jest to konieczne, aby zapewnić, że igła pozostanie czysta (sterylna).

1. Trzymać strzykawkę w ręce jak długopis podczas pisania, a palcem wskazującym i kciukiem drugiej ręki delikatnie odciągnąć oczyszczony obszar brzucha, aby utworzyć fałd skóry. Obowiązkowo utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania iniekcji.

1. Trzymać strzykawkę tak, aby igła była skierowana w dół (pionowo pod kątem 90°). Wprowadzić igłę w fałd skóry na pełną długość.

1. Nacisnąć tłoczek strzykawki palcem. Obowiązkowo utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania iniekcji.
2. Wyciągnąć igłę, wyciągając ją prosto w kierunku przeciwnym. Teraz można puścić fałd skóry. Natychmiast wyrzucić strzykawkę do najbliższego pojemnika na ostre przedmioty.

Aby uniknąć powstawania siniaków, nie należy masować miejsca iniekcji po podaniu leku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania i.v., pozaustrojowego lub s.c. może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne podanie i.v. protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować infuzję protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 IU (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej zastosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy zastosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz Instrukcje dotyczące stosowania soli protaminy).

Efekty uboczne.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparynę sodową badano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w ramach badań klinicznych. Wśród nich było 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrzny i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrzny i bardzo ograniczoną ruchomością wynosiło 4000 j.m. (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 j.m./kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 j.m./kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 j.m./kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, a w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 j.m. (30 mg) i.v. bolusowo, a następnie lek w dawce 100 j.m./kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądane reakcjami były zjawiska hemoragiczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis poszczególnych niepożądanych reakcji” poniżej).

Tabelaryczny wykaz reakcji niepożądanych. Inne reakcje niepożądane, które obserwowano w badaniach klinicznych i o których zgłaszano w okresie po rejestracji leku (* oznacza reakcje niepożądane zgłoszone w okresie po rejestracji leku), szczegółowo opisano poniżej.

Częstość występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „Układ-Organ-Klasa” reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich ciężkości.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego.

Często: zjawiska hemoragiczne, anemia hemoragiczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych z tych przypadków zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu immunologicznego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Rzadko: hematoma rdzenia kręgowego* (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia ciężkości, w tym do trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz więcej niż 3-krotnie przekraczający górny limit normy).

Nieczo: uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego*.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, świąd, rumień.

Nieczo: zapalenie skóry pęcherzowe.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu iniekcji (zjawiska te zazwyczaj poprzedza rumień lub plamy rumieniowe, nacieczone i bolesne). Guzki w miejscu iniekcji* (zespół zapalny, tworzący niejednokomorowe „kieszonki” enoksaparyny). Zanikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstość nieznana: ostra ogólnoustrojowa pustulopatia egzantematyczna (OGEP).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (trwającym dłużej niż 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniak w miejscu iniekcji, ból w miejscu iniekcji, inne reakcje w miejscu iniekcji (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, tworzenie się guzka, ból lub inne reakcje).

Nieczo: podrażnienie lokalne, martwica skóry w miejscu iniekcji.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji.

Zjawiska hemoragiczne. Obserwowano poważne zjawiska hemoragiczne, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko hemoragiczne powodowało istotne klinicznie zdarzenie lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwotoki wewnątrzotrzewnowe i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, zjawiska hemoragiczne mogą wystąpić w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: zmiany organiczne, w których istnieje ryzyko krwawienia, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 3.

α Takie jak krwiak, zasinienie (poza zasinieniem obserwowanym w miejscu wstrzyknięcia), krwiak rany, krwiomocz, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

Tabela 4.

Zespół małopłytkowy i trombocytoza

β Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie są obecnie ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Termin ważności. 3 lata.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać.

Niezgodność.

Podskórna iniekcja. Nie mieszać z innymi lekami.

Wewnątrzwonna iniekcja (bolusowa) (wyłącznie w leczeniu ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Roztwór do wstrzykiwań 100 mg/ml, opakowania zawierające 20 mg/0,2 ml; lub 40 mg/0,4 ml; lub 60 mg/0,6 ml; lub 80 mg/0,8 ml; lub 100 mg/1,0 ml w strzykawkach wstępnie napełnionych nr 2 w blisterze, w pudełku kartonowym; lub 20 mg/0,2 ml; lub 40 mg/0,4 ml; lub 60 mg/0,6 ml; lub 80 mg/0,8 ml w strzykawkach wstępnie napełnionych nr 10, po 2 strzykawki w blisterze, po 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, Chiny /
No.19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.