Novoparin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

Composición:

Principio activo: enoxaparina sódica;

1 ml de solución contiene enoxaparina sódica con una actividad anti-factor Xa de 10000 UI, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;

2000 UI anti-factor Xa / 0,2 ml, equivalente a 20 mg de enoxaparina sódica;

4000 UI anti-factor Xa / 0,4 ml, equivalente a 40 mg de enoxaparina sódica;

6000 UI anti-factor Xa / 0,6 ml, equivalente a 60 mg de enoxaparina sódica;

8000 UI anti-factor Xa / 0,8 ml, equivalente a 80 mg de enoxaparina sódica;

10000 UI anti-factor Xa / 1,0 ml, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;

Sustancia auxiliar: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución incolora o ligeramente amarilla, transparente.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antitrombóticos. Grupo de heparina. Enoxaparina.

Código ATC B01A B05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltons, en la cual las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. La sustancia activa se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), cuya relación es de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales dentro de estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción de la liberación endógena del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces en comparación con el tiempo de control, durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con intervenciones quirúrgicas.

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras cirugía de reemplazo de cadera, 179 pacientes sin ninguna complicación tromboembólica venosa previa, que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron casos de hemorragias mayores.

Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin tromboembolismo venoso previo, sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica durante la hospitalización a una dosis de 4000 UI (40 mg) por vía subcutánea, fueron aleatorizados para recibir tras el alta hospitalaria bien enoxaparina sódica a dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o bien placebo (n = 131) durante

3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TEV con profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en cuanto al número total de TEV (enoxaparina sódica: 21 [16 %] frente a placebo: 45 [34,4 %]; p = 0,001), como en cuanto al número de TVP proximal (enoxaparina sódica: 8 [6,1 %] frente a placebo: 28 [21,4 %]; p < 0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.

Profilaxis prolongada de TVP tras cirugía por enfermedades oncológicas.

En un estudio doble ciego, multicéntrico, se compararon la seguridad y eficacia de un régimen profiláctico de enoxaparina sódica de 4 semanas frente a uno de 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía programada por enfermedades oncológicas abdominales o pélvicas. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] por vía subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TEV, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se llevó a cabo durante 3 meses. La profilaxis con enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía por enfermedades oncológicas abdominales o pélvicas redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TEV al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.

Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que se asocian con inmovilización.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, con grupos paralelos, la enoxaparina sódica a dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea se comparó con placebo para la profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. Participaron en este estudio pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica complicada, o infección aguda, o enfermedad reumática aguda, siempre que tuvieran al menos un factor de riesgo de TEV (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, TEV previo, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, 1102 pacientes fueron incluidos en el estudio, y 1073 pacientes recibieron el tratamiento en estudio. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la duración mediana fue de 7 días). Con la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de aparición de TEV en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de TVP en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo significativamente menor en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia general de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fue respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar.

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con trombosis venosa profunda aguda en las extremidades inferiores, con o sin embolia pulmonar, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día subcutánea; o enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas subcutánea; o heparina mediante bolo intravenoso (5000 UI), seguido de infusión intravenosa continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos recibieron el tratamiento en estudio. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas siguientes al inicio de la enoxaparina sódica o de la terapia estándar con heparina, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a la reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TVP y/o ELP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

En un estudio amplio, multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable y del infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100-325 mg una vez al día), o bien enoxaparina sódica a 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta los 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte, del 19,8 % al 16,6 % (reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo al día 30 (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se produjeron más hemorragias en el sitio de inyección subcutánea.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

En un estudio amplio, multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, candidatos a terapia fibrinolítica, fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica mediante una única inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea y posterior tratamiento con 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, o bien HNF durante 48 horas con ajuste de dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta de dosificación de enoxaparina sódica se ajustó en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta del paciente del hospital o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera primero).

A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Por tanto, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica se les realizó ICP bajo tratamiento con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), utilizando el esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con la administración de un bolo intravenoso de enoxaparina sódica a 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección subcutánea se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, que fue una combinación de muerte por cualquier causa y reinfarto de miocardio, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en que se observó una reducción del riesgo relativo del 35 % en el reinfarto de miocardio en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que sufrieron ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del evento del punto final combinado, que incluyó muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico global), a los 30 días fue estadísticamente significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura, el uso de enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (grado B-C según la clasificación de Child-Pugh) es seguro y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios descritos en la literatura pueden tener ciertas limitaciones. Debe tenerse precaución con los pacientes con alteraciones de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»), y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (grado A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética.

Características generales.

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la cinética de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa, en el rango de dosis recomendado tras administración subcutánea única y múltiple y tras administración intravenosa única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, evaluada según la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.

Se pueden utilizar diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración.

El nivel plasmático medio máximo de actividad anti-Xa se observa entre las 3-5 horas tras la inyección subcutánea y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI anti-Xa por ml tras una única inyección subcutánea de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Tras la administración de 3000 UI (30 mg) en bolo intravenoso seguido inmediatamente por 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, el nivel plasmático inicial máximo de actividad anti-Xa fue de 1,16 UI/ml (n = 16) y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado estacionario. El estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento.

Tras administraciones subcutáneas múltiples según los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento, con una exposición media aproximadamente un 15 % mayor que tras la administración única. Tras administraciones subcutáneas múltiples según el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó entre el tercer y cuarto día, con una exposición media aproximadamente un 65 % mayor que tras la administración única, y con niveles plasmáticos medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100-200 mg/ml no influyeron en los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango de dosis recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. No se observa acumulación tras administraciones subcutáneas múltiples.

La actividad anti-IIa en plasma tras administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel plasmático medio máximo de actividad anti-IIa se observa aproximadamente a las 3-4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras administraciones múltiples según los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.

Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente menor.

Eliminación. La enoxaparina sódica es un medicamento con bajo aclaramiento, cuyo aclaramiento medio de la actividad anti-Xa desde el plasma es de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un periodo de semieliminación que oscila entre aproximadamente 5 horas tras una administración subcutánea única y aproximadamente 7 horas tras administraciones múltiples.

El aclaramiento renal de fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos es del 40 % de la dosis.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, el perfil de cinética de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del de pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.

Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes de edad avanzada puede observarse una menor eliminación de enoxaparina sódica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática severa que recibieron enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) una vez al día, la disminución del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta disminución se explicó principalmente por una reducción del nivel de ATIII, secundaria a la disminución de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa desde el plasma y el aclaramiento de creatinina en estado estacionario, lo que indica una reducción del aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición de la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marcadamente en estado estacionario en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras administraciones subcutáneas múltiples a 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado estacionario aumentó significativamente en un 65 % en promedio tras administraciones subcutáneas múltiples a 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras una administración intravenosa única a dosis de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue dos veces mayor que en el grupo control.

Masa corporal. Tras administraciones subcutáneas múltiples a 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa en estado estacionario fue ligeramente mayor en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30-48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad se observó un aclaramiento más bajo tras corrección por masa corporal.

Al administrar el fármaco en dosis sin ajuste por masa corporal, se encontró que tras una única inyección subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición de la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con baja masa corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con baja masa corporal (< 57 kg) en comparación con sujetos control con masa corporal normal (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre enoxaparina sódica y trombolíticos al administrarse simultáneamente.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con la administración del fármaco a 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas con administración subcutánea en ratas y perros, ni a 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas con administración subcutánea e intravenosa en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no mostró actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Los estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico ni fetotoxicidad. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductiva de machos y hembras de rata con administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para su uso en adultos para:

• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo procedimientos por enfermedades oncológicas.
• Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo aumentado de desarrollar tromboembolia venosa.
• Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP donde podría ser necesario tratamiento trombolítico o intervención quirúrgica.
• Prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
• En el síndrome coronario agudo:
  • para el tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAM sin ST), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
  • para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM con ST), incluyendo pacientes en los que se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones.

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular.
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días con presencia de anticuerpos circulantes (ver también la sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera del tracto gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente del cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o malformaciones graves del desarrollo vascular intrarraquídeo o intracerebral.
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha administrado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No se recomienda la administración concomitante con los medicamentos siguientes.

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos medicamentos deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere esta combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con estricto monitoreo clínico y de laboratorio.

Entre estos medicamentos se incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Vía y dosis de administración»).

Medicamentos con los que la administración concomitante debe realizarse con precaución.

• Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
  • inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (protección cardiaca), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
  • dextrano 40;
  • glucocorticoides para uso sistémico.
• Medicamentos que aumentan los niveles de potasio en suero pueden administrarse simultáneamente con enoxaparina sódica bajo estricto monitoreo clínico y de laboratorio (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Advertencias generales.

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación, eficacia clínica y seguridad. Esto determina diferencias en farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por ello, es necesario prestar especial atención a las instrucciones para uso médico específicas de cada medicamento patentado y cumplirlas estrictamente.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).

El uso de enoxaparina sódica está contraindicado en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada en los últimos 100 días si existen anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en tales casos debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y tras considerar la posibilidad de usar tratamientos alternativos no heparínicos (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).

Monitorización del recuento de plaquetas.

El uso de HBPM también conlleva riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es mayor en pacientes sometidos a cirugía y es más frecuente tras intervenciones cardioquirúrgicas y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.

Si aparecen síntomas clínicos que puedan indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, reacciones alérgicas o anafilactoides durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que pueden presentar estos síntomas y de que deben notificarlos inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del recuento de plaquetas (30−50% respecto al valor inicial), debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiarse a un tratamiento alternativo no heparínico.

Fenómenos hemorrágicos.

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado/hemorragia en cualquier localización. En caso de sangrado, debe investigarse su origen y comenzar el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado, tales como:

• alteraciones de la hemostasia;
• antecedentes de úlcera péptica;
• reciente accidente isquémico cerebral;
• hipertensión arterial grave;
• reciente desarrollo de retinopatía diabética;
• cirugía neurológica u oftálmica;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio.

La enoxaparina sódica en dosis usadas para la prevención de tromboembolismo venoso no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria ni la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Con dosis más altas del fármaco, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

La anestesia espinal/epidural o la punción lumbar no deben realizarse dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con el uso de enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o en dosis más bajas. El riesgo de tales eventos es mayor con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, con el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (como AINE), con procedimientos traumáticos o repetidos de anestesia epidural o espinal, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades vertebrales.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociada al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada de un catéter epidural o la realización de una punción lumbar deben realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que este efecto es suficientemente bajo en cada paciente no se conoce. Debe tenerse en cuenta adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15−30 ml/min (ver sección «Posología y forma de administración»).

Si el médico decide usar terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere monitorización frecuente para detectar síntomas de alteraciones neurológicas, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales o motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), o alteraciones del funcionamiento intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para notificar inmediatamente cualquier síntoma mencionado. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, aunque este tratamiento pueda no prevenir consecuencias neurológicas desfavorables.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de sangrado tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), deben seguirse estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr la hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se usa un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se usa compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe vigilarse el sitio de inserción del catéter para detectar tempranamente signos de sangrado o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. La presencia de factores que pueden aumentar el riesgo adicional, incluyendo la enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes, limita la evaluación de estos casos. En algunos de estos casos observados en mujeres embarazadas, la trombosis condujo a la muerte materna y fetal.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis trombótica en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico en el que mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, en 2 de 8 mujeres se formaron coágulos que causaron obstrucción de la válvula y muerte materna y fetal. En el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de trombosis de válvulas en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas puede haber un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada. Con el uso del medicamento en el rango de dosis profilácticas, no se ha observado aumento de la predisposición al sangrado en pacientes ancianos. En pacientes de edad avanzada (especialmente mayores de 80 años), puede haber un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. En pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal se observa un aumento en la exposición a enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de sangrado. Para estos pacientes se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la conveniencia de realizar monitorización biológica mediante la determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).

Alteración de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al mayor riesgo de sangrado. El ajuste de dosis basado en la monitorización de niveles de actividad anti-Xa es poco fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica cuando se usa en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que puede aumentar el riesgo de sangrado. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad existe un mayor riesgo de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no hay consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en esta categoría de pacientes. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperpotasemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperpotasemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos con capacidad conocida de elevar los niveles de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario controlar periódicamente los niveles de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo elevado de hiperpotasemia.

Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.

Exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA).

Se han notificado casos de exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA) con frecuencia desconocida durante el tratamiento con enoxaparina. Durante la prescripción de este medicamento, debe informarse sobre los signos y síntomas y vigilarse cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, debe suspenderse inmediatamente la enoxaparina y considerarse un tratamiento alternativo (si es necesario).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. En humanos no hay evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible sobre el primer trimestre.

En estudios en animales no se han observado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad del fármaco. Los datos obtenidos en experimentos en animales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.

La enoxaparina sódica debe administrarse a mujeres embarazadas solo si el médico determina claramente la necesidad del tratamiento.

Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben vigilarse cuidadosamente por signos de sangrado o efecto anticoagulante excesivo, y deben informarse sobre el riesgo de fenómenos hemorrágicos. En general, los datos disponibles indican ausencia de evidencia de mayor riesgo de sangrado, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas (ver sección «Características de uso»).

Si se planea anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es poco probable, por lo que puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica sobre la fertilidad. Estudios en animales no han demostrado ningún efecto del fármaco sobre la fertilidad.

Efecto sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto. El riesgo tromboembólico individual de los pacientes puede evaluarse mediante un modelo (escala) de estratificación de riesgo validado.

• La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en procedimientos quirúrgicos con riesgo moderado.

La profilaxis con enoxaparina sódica en pacientes con riesgo moderado debe continuarse durante un período de al menos 7−10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar mientras el paciente presente una movilidad significativamente reducida.

• La dosis recomendada de enoxaparina sódica en pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por vía subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la cirugía (por ejemplo, en pacientes de alto riesgo que esperan una intervención ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la cirugía, y la profilaxis debe reiniciarse 12 horas después de la intervención quirúrgica.
• En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 5 semanas.
• En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada de hasta 4 semanas.

Prevención de tromboembolismo venoso en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.).

• El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe mantenerse durante un período de al menos 6−14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, no se ha establecido el beneficio de este tratamiento más allá de los 14 días.

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía subcutánea (s.c.) en forma de inyección única de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, o en forma de inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe ser elegido por el médico según la evaluación individual, que debe incluir la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos y del riesgo de eventos hemorrágicos. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe prescribirse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, TEV recurrente o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se administra durante un promedio de 10 días. Si es necesario, debe iniciarse el tratamiento con anticoagulantes orales (véase «Transición entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales y viceversa» al final de esta sección).

Prevención de la formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de doble acceso vascular, o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) con un solo acceso vascular.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una sesión de diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo en sesiones más prolongadas de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

• Para el tratamiento de la angina inestable y del NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección subcutánea (s.c.), en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin complicaciones, se recomienda administrar ácido acetilsalicílico por vía oral en dosis de carga inicial de 150−300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y dosis de mantenimiento de 75−325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
• Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una única administración intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea (s.c.), seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo ácido acetilsalicílico por vía oral (75−325 mg una vez al día), en ausencia de contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
• Las características de dosificación en pacientes ≥75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PCI), si la última dosis de enoxaparina sódica se administró por vía subcutánea menos de 8 horas antes de la dilatación del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración subcutánea fue hace más de 8 horas antes de la dilatación del balón, debe administrarse un bolo intravenoso de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. En todos los casos indicados, excepto en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en caso de alteración de la función renal (véase más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes de edad avanzada (≥75 años) no debe administrarse el bolo intravenoso inicial. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) por vía subcutánea cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas), seguido de dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) por vía subcutánea para las dosis restantes). Las características de dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal se describen más adelante en la sección «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática. Actualmente, solo existen datos limitados sobre el uso del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe procederse con precaución en esta categoría de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 1.

Dosificación en pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min)

La corrección posológica recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

• Trastorno renal de grado leve y moderado. Aunque no se recomienda ajuste posológico en pacientes con alteración renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min), es necesario realizar una estrecha vigilancia clínica en estos pacientes.

Forma de administración. El medicamento Novoparin® no debe administrarse por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y la ETEP, tratamiento de la angina inestable y del IM sin elevación del segmento ST (NSTEMI), la enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea (s.c.).

• Para el tratamiento del infarto agudo con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa (i.v.) en bolo único, seguida inmediatamente por administración s.c.
• Para la prevención de la formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Técnica de administración de la inyección subcutánea.

Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar pérdidas del medicamento al utilizar jeringas precargadas, no debe eliminarse la burbuja de aire presente en la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento indicada para la administración, según el peso corporal del paciente, deben utilizarse jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Debe tenerse en cuenta que en algunos casos no es posible obtener la dosis exacta debido a las características de graduación de la jeringa, y en tal caso el volumen debe redondearse al valor de graduación más cercano.

La administración del medicamento debe realizarse alternando entre las paredes anterolateral y posterolateral izquierda y derecha del abdomen.

La aguja debe introducirse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de piel suavemente sostenido entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse durante toda la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema de protección de la aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, debe recibir instrucciones sobre cómo administrarse correctamente Novoparin® con jeringa precargada.

Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente en el uso del medicamento indicado para infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)).

Para el tratamiento del infarto agudo con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración subcutánea.

Para la inyección i.v. puede utilizarse un frasco multidosis o una jeringa precargada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema de infusión i.v. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar la posibilidad de mezclar la enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso i.v. elegido debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro sódico o solución de glucosa antes y después de la administración del bolo i.v. de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 %.

Bolo inicial 3000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada graduada, debe eliminarse el volumen excesivo de la jeringa hasta que queden únicamente 3000 UI (30 mg). A continuación, la dosis de 3000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía i.v.

Bolo adicional en pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PCIA), es necesario administrar un bolo i.v. adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes de la dilatación con balón.

Para asegurar la precisión en la administración de este volumen tan reducido, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Extraer el volumen necesario del medicamento diluido con una jeringa y administrarlo a través del sistema de infusión i.v.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen del medicamento diluido (ml) = Peso corporal del paciente (kg) × 0,1] o utilizando la tabla 2. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 2.

Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión i.v. tras diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Tratamiento con anticoagulantes orales tras el tratamiento con enoxaparina sódica.

Transición de la enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK). Se debe reforzar el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina, expresado como razón normalizada internacional (INR)] para supervisar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya a un nivel por debajo del rango terapéutico.

Transición entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0 y 2 horas (según las instrucciones para uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse en el momento en que deba administrarse la siguiente dosis de AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda una cuidadosa vigilancia neurológica debido al riesgo de hematoma neuroaxial (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción para la colocación o extracción del catéter, hasta al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica en el caso de anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (ver también sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, debe considerarse la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción para la colocación o extracción del catéter, hasta al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg [0,75 mg/kg] dos veces al día o 100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos, aún se detectan niveles séricos de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención del hematoma neuroaxial.

Por lo tanto, no se debe administrar enoxaparina sódica durante al menos 4 horas tras la punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. Este intervalo debe basarse en la evaluación del balance beneficio-riesgo, que debe considerar tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia para este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.

Instrucciones para la autoadministración del medicamento Novoparin® en jeringas precargadas

1. Lávese las manos con agua y jabón. Séquelas.
2. Elija un área en el lado derecho o izquierdo del abdomen. Esta área debe estar a al menos 5 centímetros del ombligo, en dirección lateral.

1. Cambie el lugar de inyección, alternando entre el lado derecho e izquierdo del abdomen, según el lado en que se realizó la inyección anterior. Limpie el lugar de inyección con una gasa con alcohol.

1. Retire cuidadosamente la tapa de la aguja conectada a la jeringa con el medicamento Novoparin®. Deseche esta tapa. La jeringa está precargada y lista para usar. NO presione el émbolo antes de la inyección para eliminar burbujas de aire. Esto podría provocar la pérdida del medicamento. Tras retirar la tapa, evite que la aguja entre en contacto con cualquier superficie, para garantizar que permanezca limpia (estéril).

1. Sujete la jeringa como si fuera un lápiz. Con el índice y el pulgar de la otra mano, tire suavemente de la zona limpia del abdomen para formar un pliegue cutáneo. Es obligatorio mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.

1. Sujete la jeringa de modo que la aguja quede orientada hacia abajo (verticalmente, en ángulo de 90°). Introduzca la aguja completamente en el pliegue cutáneo.

1. Presione el émbolo de la jeringa con el dedo. Asegúrese de mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.
2. Extraiga la aguja retirándola directamente en sentido inverso. Ahora puede soltar el pliegue de piel. Deseche inmediatamente la jeringa en el contenedor más cercano para objetos punzantes.

Para evitar la aparición de hematomas, no friccione el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Sobredosificación

Síntomas. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada en las últimas 8 horas.
• Puede utilizarse una infusión de protamina a una dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada más de 8 horas antes de la administración de protamina o si se considera necesaria una segunda dosis de protamina.
• Doce horas tras la administración de enoxaparina sódica, la administración de protamina puede no ser necesaria.

Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (ver Instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. El enoxaparina sódica se ha estudiado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en estudios clínicos. Entre ellos, hubo 1776 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o intervenciones abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la prevención del tromboembolismo venoso profundo en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los regímenes de dosificación de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la prevención del tromboembolismo venoso profundo tras intervenciones quirúrgicas o en pacientes con enfermedades médicas agudas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea una vez al día. Para el tratamiento del tromboembolismo venoso profundo con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) subcutánea una vez al día. En los estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el régimen de administración de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (véase la sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas individuales» más adelante).

Lista tabulada de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el periodo postcomercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el periodo postcomercialización) se describen detalladamente a continuación.

La frecuencia se determinó de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de «Clase de Sistema-Organo», las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.

Raras: eosinofilia*.

Raras: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacción alérgica.

Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea*.

Alteraciones vasculares.

Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diversa gravedad, incluyendo parálisis permanente o irreversible (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares.

Muy frecuentes: elevación de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior normal).

Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*.

Raras: lesión hepática colestásica*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuentes: dermatitis ampollar.

Raras: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis cutánea*, que generalmente ocurre en el lugar de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas infiltradas y dolorosas). Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamatorios que corresponden a «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Se reabsorben en cuestión de días y no requieren la interrupción del tratamiento.

Frecuencia desconocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA).

Alteraciones del aparato músculo-esquelético, tejido conjuntivo y huesos.

Raras: osteoporosis* tras terapia prolongada (más de 3 meses).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Frecuentes: hematoma en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, otra reacción en el lugar de inyección (por ejemplo, hinchazón, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuentes: irritación local, necrosis cutánea en el lugar de inyección.

Alteraciones en los resultados de pruebas.

Raras: hiperaldosteronismo* (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas individuales.

Fenómenos hemorrágicos. Se han observado fenómenos hemorrágicos graves, registrados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron fatales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba un evento clínicamente relevante, o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden ocurrir fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concurrentes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de sangrado, procedimientos invasivos o el uso concomitante de medicamentos que afectan al hemostasis (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 3.

α Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de la inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

Tabla 4.

Trombocitopenia y trombocitosis

β Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños aún no han sido estudiadas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento tiene una gran importancia. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original. No congelar.

Incompatibilidad.

Administración subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Administración intravenosa (inyección en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 % (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Envase.

Solución inyectable de 100 mg/ml: 20 mg/0,2 ml; o 40 mg/0,4 ml; o 60 mg/0,6 ml; o 80 mg/0,8 ml; o 100 mg/1,0 ml en jeringas precargadas, caja con 2 unidades en blíster; o bien 20 mg/0,2 ml; o 40 mg/0,4 ml; o 60 mg/0,6 ml; o 80 mg/0,8 ml en jeringas precargadas, caja con 10 unidades, 2 jeringas por blíster, 5 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección de su actividad.

No. 19 Gaoxinzhongyi Road, Distrito de Nanshan, Shenzhen, 518057, China /
No. 19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.