Novoparin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE NOVOPARIN® (NOVOPARIN)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica con un'attività anti-fattore Xa di 10000 UI, equivalente a 100 mg di enoxaparina sodica;

2000 UI anti-fattore Xa / 0,2 ml, equivalente a 20 mg di enoxaparina sodica;

4000 UI anti-fattore Xa / 0,4 ml, equivalente a 40 mg di enoxaparina sodica;

6000 UI anti-fattore Xa / 0,6 ml, equivalente a 60 mg di enoxaparina sodica;

8000 UI anti-fattore Xa / 0,8 ml, equivalente a 80 mg di enoxaparina sodica;

10000 UI anti-fattore Xa / 1,0 ml, equivalente a 100 mg di enoxaparina sodica;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente gialla, trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Gruppo dell'eparina. Enoxaparina.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui le attività antitrombotica e anticoagulante dell'eparina standard non sono correlate tra loro. Il principio attivo è disponibile sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l'enoxaparina sodica mostra un'elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall'antitrombina III (ATIII), responsabile degli effetti antitrombotici nell'uomo.

Oltre all'attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell'enoxaparina in volontari sani, in pazienti e in modelli sperimentali nell'ambito di studi preclinici. Tra queste vi sono l'inibizione, dipendente dall'ATIII, di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l'induzione del rilascio endogeno dell'inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI), nonché la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall'endotelio vascolare nel circolo sistemico. Questi fattori contribuiscono all'effetto antitrombotico complessivo dell'enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l'enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l'aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al picco di attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento chirurgico di protesi dell'anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose e precedentemente trattati durante il ricovero con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) per via sottocutanea (s.c.), sono stati randomizzati dopo la dimissione ospedaliera a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via sottocutanea, oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L'incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non sono stati registrati casi di embolia polmonare (TEP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull'efficacia sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa preesistente, sottoposti a intervento chirurgico per protesi dell'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla dimissione per ricevere o enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno sottocute, oppure placebo (n = 131) per un periodo di 3 settimane.

In modo simile ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVP è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia in termini di numero totale di TVP (enoxaparina sodica – 21 [16%] vs. placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%] vs. placebo – 28 [21,4%]; p < 0,001). Non sono state osservate differenze nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e quelli con placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche.

In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per sicurezza ed efficacia un regime di prevenzione con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e uno di 1 settimana, in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocute) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati per ricevere ulteriori 21 giorni di trattamento con enoxaparina sodica o con placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, o prima se comparivano sintomi di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche addominali o pelviche ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia, rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVP al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per tutta la durata dei 3 mesi di follow-up [13,8% vs. 5,5% (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state rilevate differenze tra i gruppi per quanto riguarda la frequenza di sanguinamenti o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il successivo periodo di osservazione.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano una ridotta mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stata confrontata con placebo nella prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come capacità di camminare meno di 10 metri entro 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale NYHA III o IV), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, infezione acuta o malattia reumatica acuta, purché con presenza di almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, pregressa TVP, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in studio. La durata del trattamento è stata di 6-14 giorni (mediana di 7 giorni). L'enoxaparina sodica somministrata alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati relativi all'efficacia sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

Circa 3 mesi dopo l'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativa inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento del tromboembolismo venoso profondo con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico parallelo, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere un trattamento ospedaliero con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocute; oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocute; oppure eparina come bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua (per ottenere un TTPa da 55 a 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore di INR da 2,0 a 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambi gli schemi di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrati equivalenti alla terapia standard con eparina nella riduzione del rischio di tromboembolia venosa ricorrente (TVP e/o EP). I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata rispettivamente del 1,7 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1 % nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico su larga scala, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100-325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, procedure di rivascolarizzazione o dimissione. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza combinata di angina, infarto miocardico e decessi dal 19,8 % al 16,6 % (riduzione del rischio relativo del 16,2 %) al 14° giorno. Questa riduzione dell'incidenza combinata si è mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3 % al 19,8 %; riduzione del rischio relativo del 15 %).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se si sono verificati più sanguinamenti nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico su larga scala, 20 479 pazienti con STEMI, idonei al trattamento fibrinolitico, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come bolo endovenoso singolo di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivo utilizzo alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, o ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TCA. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La dose di enoxaparina sodica è stata aggiustata per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per i pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci in studio in cieco. Pertanto, ai pazienti trattati con enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), utilizzando uno schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrare ulteriore enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con somministrazione di bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza del punto finale primario, costituito da decessi per qualsiasi causa e reinfarto miocardico, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9 % nel gruppo enoxaparina sodica rispetto al 12,0 % nel gruppo ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17 % (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già a 48 ore, con una riduzione del rischio relativo del 35 % di reinfarto miocardico rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo dall'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23 %) o trattati solo con terapia medica (riduzione del rischio relativo del 15 %, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza dell'endpoint combinato, comprendente decesso, reinfarto miocardico o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativa più bassa (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1 %) rispetto al gruppo ENF (12,2 %), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17 % a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativa più alta (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1 %) rispetto al gruppo eparina (1,4 %). Nel gruppo enoxaparina sodica si è verificata una maggiore frequenza di emorragie gastrointestinali (0,5 %) rispetto al gruppo eparina (0,1 %), mentre l'incidenza di emorragie intracraniche è risultata simile nei due gruppi (0,8 % con enoxaparina sodica rispetto allo 0,7 % con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up successivo di 12 mesi.

Alterazioni della funzionalità epatica. Secondo la letteratura, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B-C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessaria cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), e non sono stati condotti studi formali sulla dose del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla dinamica dell'attività anti-Xa nel plasma, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla e dopo somministrazione endovenosa singola. La quantificazione dell'attività farmacocinetica anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100 %.

È possibile utilizzare diverse dosi, formulazioni e schemi di somministrazione del farmaco.

Il livello massimo medio dell'attività anti-Xa nel plasma si osserva entro 3-5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa per ml dopo singola somministrazione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg), rispettivamente.

Dopo somministrazione di 3000 UI (30 mg) endovenosa in bolo, seguita da immediata somministrazione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, il livello massimo iniziale di attività anti-Xa nel plasma è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88 % dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio è stato raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio è stato raggiunto entro il secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15 % superiore rispetto alla somministrazione singola. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo lo schema di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio è stato raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65 % superiore rispetto alla somministrazione singola, e livelli medi massimi e minimi di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml, rispettivamente.

Volume di iniezione e concentrazione della dose nell'intervallo 100-200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello massimo medio di attività anti-IIa si osserva circa 3-4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica è metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti di massa molecolare inferiore e attività biologica significativamente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio dell'attività anti-Xa dal plasma di 0,74 l/ora dopo un'infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita che varia da circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10 % della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale dei frammenti attivi e inattivi è del 40 % della dose.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. In uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è risultata associata all'aumento della gravità del danno epatico (valutato secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente attribuita alla riduzione dei livelli di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Alterazioni della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance dell'attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicando una riduzione del clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo), allo stato stazionario aumentava marginalmente in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30-50 ml/min) dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo stato stazionario aumentava significativamente in media del 65 % dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC era due volte superiore rispetto al gruppo di controllo.

Massa corporea. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC dell'attività anti-Xa allo stato stazionario era marginalmente più alto in volontari sani con obesità (IMC 30-48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. In soggetti con obesità si è osservato un clearance più basso dopo correzione per massa corporea.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per massa corporea, si è osservato che dopo singola somministrazione sottocutanea di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52 % più alta nelle donne con bassa massa corporea (< 45 kg) e del 27 % più alta negli uomini con bassa massa corporea (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con massa corporea normale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di tossicità indesiderata con dosi fino a 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e fino a 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha mostrato alcuna attività mutagena negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi di mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo, né attività clastogenica nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del ratto in vivo.

Studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o fetotossicità. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non ha effetti sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti per:

• Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche.
• Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, gravi infezioni o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l’assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L’enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all’enoxaparina sodica, all’eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare.
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina di tipo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).
• Emorragia attiva o condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, presenza di neoplasia con alto rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l’enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l’emostasi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Alcuni farmaci che influenzano l’emostasi dovrebbero essere sospesi prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui tali farmaci siano strettamente necessari. Se tale combinazione è indicata, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tali farmaci includono:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compreso il ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere il paragrafo «Modalità e via di somministrazione e dosi»).

Medicinali da utilizzare con cautela in caso di somministrazione concomitante.

• Altri medicinali che influenzano l’emostasi, come:
  • inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi l’acido acetilsalicilico a dosi antiaggreganti (protezione cardiaca), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa, indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio di emorragia;
  • destano 40;
  • corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio possono essere somministrati con enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze generali.

L'enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, pesi molecolari, attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, unità di attività, dosaggio e profilo di efficacia e sicurezza clinica. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio attività antitrombinica, interazione con le piastrine).

Pertanto, è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso medico specifiche per ogni medicinale con marchio registrato e seguirle rigorosamente.

Presenza di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) anamnestica (> 100 giorni).

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con TIE immunomediata anamnestica negli ultimi 100 giorni in presenza di anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata con estrema cautela nei pazienti con TIE immunomediata anamnestica (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con patologie oncologiche.

Pertanto, si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che devono comunicarli immediatamente al medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione confermata significativa del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario interrompere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un'altra terapia alternativa non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare un trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, come:

• disturbi dell'omeostasi;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'omeostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la prevenzione della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri generali di coagulazione né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del medicinale, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'aumento dell'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri sono inaffidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomi neuroassiali con l'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o dosi inferiori. Il rischio di tali eventi è maggiore con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'omeostasi (ad esempio FANS), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità della colonna.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associata all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è minimo, ma il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni singolo paziente non è noto. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare una terapia anticoagulante durante anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio frequente per rilevare sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente l'insorgenza di tali sintomi. In caso di sospetta formazione di ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le misure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire conseguenze neurologiche avverse.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l'uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi, il medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), è necessario seguire rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l'emeostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se si utilizza un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se si utilizza la compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta non è generalmente raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se tale uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati casi isolati di trombosi delle valvole artificiali in pazienti con valvole meccaniche che ricevevano enoxaparina sodica per profilassi trombotica. La presenza di fattori che possono determinare un rischio aggiuntivo, compresa la patologia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. In alcuni di questi casi osservati in donne in gravidanza, la trombosi ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche hanno ricevuto enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-commercializzazione sono state segnalate singole segnalazioni di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per profilassi trombotica. In donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali, il rischio di tromboembolia può essere aumentato.

Pazienti anziani. Con l'uso del medicinale nell'intervallo di dosaggio profilattico, non è stata osservata un'aumentata tendenza all'emorragia nei pazienti anziani. Nei pazienti anziani (soprattutto quelli con età superiore a 80 anni) può aumentare il rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche del medicinale. Nei pazienti di età superiore a 75 anni che ricevono il trattamento per infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di eseguire un monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa del significativo aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda l'aggiustamento della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda l'aggiustamento della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa del rischio aumentato di emorragia. L'aggiustamento della dose basato sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa è inaffidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandato (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), che può portare a un rischio aumentato di emorragia. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio clinico per questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità il rischio di tromboembolia è aumentato. La sicurezza e l'efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti con obesità (IMC > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso unanime sull'opportunità di aggiustare la dose in questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per possibili sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e nei pazienti che assumono medicinali noti per aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente il livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con rischio aumentato di iperkaliemia.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorarne la tracciabilità, si raccomanda che i professionisti sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Emorragia generalizzata acuta esantematica pustolosa.

È stata segnalata emorragia generalizzata acuta esantematica pustolosa (EGEP) con frequenza sconosciuta durante il trattamento con enoxaparina. Durante la prescrizione di questo medicinale ai pazienti, è necessario informarli sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi che indicano queste reazioni, è necessario interrompere immediatamente l'enoxaparina e considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono prove che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Attualmente non sono disponibili dati relativi al primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del farmaco. I dati ottenuti da esperimenti sugli animali hanno mostrato che il passaggio dell'enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico stabilisce chiaramente la necessità di tale trattamento.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere informate del rischio di manifestazioni emorragiche. In generale, i dati disponibili indicano l'assenza di prove di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto al rischio nelle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Se è prevista un'anestesia epidurale, si raccomanda di interrompere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento al seno. Non è noto se l'enoxaparina sia escreta nel latte materno nell'uomo. Nei ratti durante l'allattamento, il passaggio dell'enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L'assorbimento dell'enoxaparina sodica per via orale è improbabile; pertanto, può essere utilizzata durante l'allattamento al seno.

Fertilità. Attualmente non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

L'effetto dell'enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Posologia.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il singolo rischio tromboembolico del paziente può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Ai pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) dell’enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro negli interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve proseguire per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente non abbia superato una ridotta mobilità clinicamente significativa.

• Ai pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Qualora fosse necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento chirurgico e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento chirurgico.
• Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore si raccomanda una profilassi prolungata fino a 5 settimane.
• Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche si raccomanda una profilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.).

• Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6-14 giorni, a seconda del recupero clinico (ad esempio mobilità). L’efficacia di un trattamento più lungo di 14 giorni non è attualmente definita.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea come iniezione da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema posologico deve essere scelto dal medico in base a una valutazione individuale che comprenda la valutazione del rischio di eventi tromboembolici e del rischio di emorragia. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come pazienti con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene generalmente somministrata per una media di 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziato il trattamento con anticoagulanti orali (vedere “Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa” alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di eventi emorragici, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nel ramo arterioso del circuito all’inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una seduta di dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta è più lunga del solito, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea, in associazione con terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e proseguito fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti senza complicanze è raccomandato l’uso di acido acetilsalicilico per via orale con una dose iniziale di carico di 150-300 mg (per i pazienti che non hanno ancora assunto acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’infarto acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’infusione endovenosa (e.v.) in bolo singolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta un’appropriata terapia antiaggregante, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando utilizzata in associazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata entro un intervallo compreso tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le particolarità posologiche nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate più avanti («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione s.c. del farmaco è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. Sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, ad eccezione dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, salvo in caso di compromissione della funzione renale (vedere più avanti «Compromissione della funzione renale» e la sezione «Avvertenze particolari»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere somministrato il bolo e.v. iniziale del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi successive di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. Le particolarità posologiche nei pazienti anziani con compromissione della funzione renale sono riportate più avanti nel paragrafo «Compromissione della funzione renale» e nella sezione «Avvertenze particolari».

Compromissione della funzione epatica. Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedere sezione «Avvertenze particolari»).

Compromissione della funzione renale (vedere sezioni «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Compromissione renale grave. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 1.

Posologia nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 15-30 ml/min)

La correzione posologica raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

• Alterazione della funzione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna correzione posologica nei pazienti con alterazione della funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min), tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Novoparin® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, il trattamento della TVP e dell'EP, il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea (s.c.).

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa (e.v.) in bolo singolo, seguita immediatamente da somministrazione s.c.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione s.c.

La somministrazione del medicinale è preferibile effettuarla con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite del medicinale durante l'uso di siringhe preriempite, non si deve eliminare l'eventuale bolla d'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario aggiustare la quantità da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che permettano di ottenere il volume desiderato eliminando l'eccesso prima dell'iniezione. Si deve tener presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione del medicinale deve essere effettuata alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, perpendicolarmente alla piega cutanea, delicatamente tenuta tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con sistema di protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente deve autoiniettarsi il medicinale, è necessario consigliarlo di seguire attentamente le istruzioni per l'autoiniezione del medicinale Novoparin® contenuto nella siringa preriempita.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo nell'indicazione di infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singolo, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione e.v. si può utilizzare sia un flacone multidose che una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione e.v. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolamenti dell'enoxaparina sodica con altri medicinali, il sito di accesso e.v. scelto deve essere lavato con una quantità adeguata di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione di glucosio prima e dopo la somministrazione del bolo e.v. di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da eventuali altri medicinali. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione di glucosio al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario eliminare dal contenitore il volume eccedente in modo che nella siringa rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo aggiuntivo nei pazienti sottoposti a PCI: è necessaria la somministrazione di un ulteriore bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione s.c. del medicinale è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa e somministrare attraverso il sistema per infusione e.v.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato mediante la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure utilizzando la tabella 2. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 2.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione e.v. dopo diluizione del medicinale alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Somministrazione nel ramo arterioso del circuito dialitico. Il medicinale viene somministrato nel ramo arterioso del circuito dialitico al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l'emodialisi.

Passaggio dall'enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio dall'enoxaparina sodica agli antagonisti della vitamina K (AVK). Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico e di laboratorio [tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per controllare l'effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il loro massimo effetto, si deve continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose stabilita finché l'INR non rimane entro l'intervallo terapeutico raccomandato per l'indicazione specifica, sulla base di due determinazioni consecutive.

Nei pazienti che stanno attualmente ricevendo AVK, si deve interrompere l'AVK e somministrare la prima dose di enoxaparina sodica quando l'INR scende a un livello inferiore all'intervallo terapeutico.

Passaggio dall'enoxaparina sodica ai diretti anticoagulanti orali (DAO) e viceversa. Nei pazienti che attualmente ricevono enoxaparina sodica, si deve interrompere l'enoxaparina sodica e iniziare il DAO da 0 a 2 ore (a seconda delle istruzioni per l'uso di ciascun DAO) prima del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti che attualmente ricevono un DAO, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose del DAO.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un accurato monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere paragrafo «Avvertenze particolari ed opportune precauzioni d'uso»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 12 ore tra l'ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose profilattica e l'inserimento dell'ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min si deve valutare l'opportunità di raddoppiare l'intervallo di tempo prima dell'inserimento o rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica 2000 UI (20 mg) due ore prima dell'intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 24 ore tra l'ultima iniezione di enoxaparina sodica a dose terapeutica e l'inserimento dell'ago o del catetere (vedere anche paragrafo «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min si deve valutare l'opportunità di raddoppiare l'intervallo di tempo prima dell'inserimento o rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

I pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) devono saltare la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell'inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e il rispetto di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell'ematoma neuroassiale.

Pertanto, l'enoxaparina sodica non deve essere somministrata per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale o dopo la rimozione del catetere. Tale intervallo temporale deve basarsi su una valutazione del rapporto rischio/beneficio, che deve considerare sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia per questa procedura, tenendo conto dei fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Istruzioni per l'autosomministrazione di Novoparin® in siringhe preriempite

1. Lavarsi le mani con acqua e sapone. Asciugarle.
2. Scegliere un'area sul lato destro o sinistro dell'addome. Quest'area deve essere distante dal centro dell'ombelico almeno 5 centimetri.

1. Cambiare il sito di iniezione alternando i lati destro e sinistro dell'addome, a seconda del lato in cui è stata effettuata l'iniezione precedente. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo di alcol.

1. Rimuovere con attenzione il tappo dall'ago collegato alla siringa contenente Novoparin®. Gettare via questo tappo. La siringa è preriempita e pronta all'uso. NON premere lo stantuffo prima dell'iniezione per eliminare le bolle d'aria. Ciò potrebbe causare una perdita del medicinale. Dopo aver rimosso il tappo, evitare che l'ago entri in contatto con qualsiasi superficie, per garantire che rimanga pulito (sterile).

1. Tenere la siringa come una penna, con l'indice e il pollice dell'altra mano sollevare delicatamente la zona pulita dell'addome per formare una piega cutanea. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell'iniezione.

1. Tenere la siringa in modo che l'ago sia rivolto verso il basso (verticalmente, ad angolo di 90°). Inserire l'ago nella piega cutanea per tutta la sua lunghezza.

1. Premere lo stantuffo della siringa con un dito. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell'iniezione.
2. Rimuovere l'ago estraendolo direttamente all'indietro. A questo punto si può rilasciare la piega cutanea. Gettare immediatamente la siringa nel contenitore più vicino per oggetti taglienti.

Per evitare la formazione di ematomi, non massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell'enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state ancora stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l'assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere neutralizzati in larga misura mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l'effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l'enoxaparina sodica è stata somministrata nelle precedenti 8 ore.
• Si può utilizzare un'infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l'enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, la protamina potrebbe non essere più necessaria.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere Istruzioni per l'uso delle soluzioni di protamina).

Effetti indesiderati.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L'enoxaparina sodica è stata studiata in oltre 15.000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell'ambito di studi clinici. Tra questi, 1776 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con elevato rischio di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la profilassi della trombosi venosa profonda in pazienti con acuti disturbi medici e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q e 10.176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST.

Le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici variavano a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la profilassi della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con acuti disturbi medici e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocutanea una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti ricevevano enoxaparina sodica a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore oppure a una dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocutanea una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale era utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale era utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST, lo schema di somministrazione dell'enoxaparina sodica prevedeva l'infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale a una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore.

Negli studi clinici, le reazioni avverse riportate più frequentemente furono emorragie, trombocitopenia e trombocitosi (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche» e «Descrizione di singole reazioni avverse» di seguito).

Elenco tabulato delle reazioni avverse. Altre reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale (* indica reazioni avverse nel periodo successivo all'immissione in commercio) sono descritte dettagliatamente di seguito.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria «Sistema-Organo-Classe», le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Frequente: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunologica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi ha causato complicanze come infarto d'organo o ischemia degli arti (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi del sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi permanente o irreversibile (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colestasico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si manifesta generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono solitamente preceduti da porpora o placche eritematose infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, descritti come «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del trattamento.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica generalizzata acuta (GEP).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Alterazioni negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singole reazioni avverse.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: se il fenomeno emorragico ha causato un evento clinico significativo o se era associato a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl oppure richiedeva la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Gli emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con l'uso di altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche con potenziale rischio di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedi sezioni «Proprietà farmacodinamiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 3.

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (escluso il sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale.

Tabella 4.

Trombocitopenia e trombocitosi

β Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso di enoxaparina sodica nei bambini (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare.

Incompatibilità.

Applicazione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Applicazione endovenosa (iniezione in bolo) (esclusivamente per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST). L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o con soluzione glucosata al 5 % (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezione.

Soluzione iniettabile 100 mg/ml da 20 mg/0,2 ml; oppure da 40 mg/0,4 ml; oppure da 60 mg/0,6 ml; oppure da 80 mg/0,8 ml; oppure da 100 mg/1,0 ml in siringhe preriempite n. 2 in blister in una confezione di cartone oppure da 20 mg/0,2 ml; oppure da 40 mg/0,4 ml; oppure da 60 mg/0,6 ml; oppure da 80 mg/0,8 ml in siringhe preriempite n. 10, con 2 siringhe in blister, 5 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 19 Gaoxinzhongyi Road, Distretto di Nanshan, Shenzhen, 518057, Cina /
No.19 Gaoxinzhongyi Road, Nanshan District, Shenzhen, 518057, China.