Nilotynib

do stosowania leku Nilotynib (NILOTINIB)

Skład:

substancja czynna: nilotynib;

1 kapsułka zawiera 150 mg lub 200 mg nilotynibu;

substancje pomocnicze:

laktoza monohydrat, krospowidon, sepi-tap 80, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny;

150 mg: skład twardych kapsułek żelatynowych (rozmiar „1”): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), woda oczyszczona;

skład atramentu (BlackInk): lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, amoniak stężony, tlenek żelaza czarny (E 172), wodorotlenek potasu, woda oczyszczona.

200 mg: skład twardych kapsułek żelatynowych (rozmiar „0”): żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), woda oczyszczona;

skład atramentu (RedInk): lak, alkohol bezwodny, alkohol izopropylowy, butanol, glikol propylenowy, wodorotlenek sodu, dwutlenek tytanu, powidon, FD&C Red 40.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne:

kapsułki 150 mg – nieprzezroczyste czerwone kapsułki z napisem czarnym atramentem „SML” na kapturku i „26” na korpusie, zawierające granulat o barwie od białej do szarej;

kapsułki 200 mg – nieprzezroczyste jasnożółte kapsułki z napisem czerwonym atramentem „SML” na kapturku i „27” na korpusie, zawierające granulat o barwie od białej do szarej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL.

Kod ATX L01E A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Nilotynib – silny i selektywny inhibitor aktywności tyrozynokinazy Abl onkobiałka Bcr-Abl, działający na linie komórkowe oraz na pierwotne komórki białaczkowe pozytywne pod względem chromosomu filadelfijskiego. Lek silnie wiąże się w miejscu wiązania ATP, tworząc w ten sposób silny inhibitor typu dzikiego Bcr-Abl, zachowując aktywność wobec 32 z 33 form mutantów Bcr-Abl opornych na imatynib. Dzięki tej aktywności biochemicznej nilotynib selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach białaczkowych pozytywnych pod względem chromosomu filadelfijskiego uzyskanych od pacjentów z przewlekłą białaczką szpilkową (CML). W modelu CML u myszy po doustnym podaniu wyłącznie nilotynibu obserwowano zmniejszenie masy guza i wydłużenie czasu przeżycia.

Efekty farmakodynamiczne.

Nilotynib słabo lub nie wpływa na większość innych badanych białek kinazowych, w tym kinazę serynową (Src), z wyjątkiem czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF), receptora aktywności tyrozynokinazowej (Kit CSF-1R, DDR) oraz kinaz receptora efrynowego, które lek inhibuje w stężeniach osiąganych po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych zalecanych w leczeniu CML (patrz tabela poniżej).

Profil kinazowy nilotynibu (IC50 fosforylacji w nM)

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym niłotynibu stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 3 godzin; wchłanianie wynosi około 30%. W przypadku stosowania razem z posiłkiem Cmax oraz pole pod krzywą stężenia niłotynibu w surowicy krwi w funkcji czasu (AUC) w porównaniu z podaniem na czczo zwiększa się odpowiednio o 112% i 82%. Przy podawaniu niłotynibu 30 minut lub 2 godziny po posiłku dostępność biologiczna niłotynibu zwiększa się odpowiednio o 29% i 15%. Wchłanianie niłotynibu (dostępność biologiczna względna) może być obniżone o około 48% i 22% u pacjentów, którzy przeszli odpowiednio gastrektomię całkowitą lub częściową resekcję żołądka.

Rozkład.

Stosunek stężenia niłotynibu w krwi do osocza wynosi 0,71. Wiązanie z białkami osocza krwi, na podstawie danych uzyskanych w badaniach in vitro, wynosi około 98%.

Biopreparacja.

Główne drogi metabolizmu to utlenianie i hydroksylacja. Głównym składnikiem krążącym w surowicy krwi jest niłotynib. Żaden z metabolitów nie odgrywa istotnej roli w aktywności farmakologicznej niłotynibu. Niłotynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, a częściowo prawdopodobnie przez CYP2C8.

Wydalanie.

Po pojedynczym podaniu zdrowym ochotnikom niłotynibu znakowanego izotopem radioaktywnym, więcej niż 90% dawki wydalone zostało w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki). Lek w postaci niezmienionej stanowił 69% dawki.

Okres półtrwania wydalania pozornego, obliczony na podstawie farmakokinetyki wielokrotnej dawki przy codziennym stosowaniu, wynosił około 17 godzin. Zróżnicowanie farmakokinetyki niłotynibu u różnych pacjentów waha się od umiarkowanego do wysokiego.

Liniowość/nieliniowość.

Eksposycja na niłotynib w stanie stacjonarnym jest zależna od dawki, przy czym wzrost eksposycji systemowej przy dawkowaniu przekraczającym 400 mg raz na dobę jest mniejszy niż proporcjonalny. Dobowa ekspozycja surowicy na niłotynib przy dawce 400 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym była o 35% wyższa niż przy dawce 800 mg raz na dobę. Eksposycja systemowa (AUC) niłotynibu w stanie stacjonarnym przy dawkowaniu 400 mg dwa razy na dobę była o około 13,4% wyższa niż przy dawkowaniu 300 mg dwa razy na dobę. Średnie stężenie resztkowe i maksymalne niłotynibu w okresie 12 miesięcy były o około 15,7% i 14,8% wyższe po podaniu 400 mg dwa razy na dobę w porównaniu z podaniem 300 mg dwa razy na dobę. Nie zaobserwowano istotnego wzrostu ekspozycji na niłotynib po zwiększeniu dawki z 400 mg dwa razy na dobę do 600 mg dwa razy na dobę.

Stan stacjonarny osiągany był głównie w 8. dniu. Wzrost ekspozycji osoczowej na niłotynib między pierwszą dawką a stanem stacjonarnym był dwukrotny przy stosowaniu raz na dobę oraz 3,8-krotny przy stosowaniu leku dwa razy na dobę.

Badania dostępności biologicznej/dostępności bioekwiwalentnej.

Wykazano, że pojedyncza dawka 400 mg niłotynibu, 2 kapsułki po 200 mg, przy czym zawartość każdej kapsułki była wysypana na jedną łyżeczkę musu jabłkowego, była bioekwiwalentna pojedynczej dawce dwóch zamkniętych kapsułek po 200 mg.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie nowo zdiagnozowanej fazy przewlekłej przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim.

Leczenie fazy przewlekłej i przyspieszonej (FA) przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) u dorosłych pacjentów z chromosomem filadelfijskim w przypadku oporności lub nietolerancji na wcześniejszą terapię, w tym terapię imatynibem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na nilotynib lub na inne składniki leku.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nilotynib można stosować klinicznie w połączeniu z czynnikami wzrostu hematopoetycznych, takimi jak erytropoetyna lub czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF). W razie klinicznej potrzeby można go stosować razem z hydroksymocznikiem lub anagrelidem.

Nilotynib jest głównie metabolizowany w wątrobie, a CYP3A4 jest przypuszczalnie głównym enzymem odpowiedzialnym za jego oksydacyjny metabolizm. Nilotynib jest substratem dla pompy efliuksowej P-glikoproteiny (Pgp). Dlatego leki hamujące CYP3A4 i/lub Pgp mogą wpływać na wchłanianie oraz późniejsze wydalanie systemowe po wchłonięciu nilotynibu.

Leki mogące zwiększać stężenie nilotynibu w surowicy krwi.

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z imatynibem (substratem i modulatorem Pgp oraz CYP3A4) powodowało słabe działanie hamujące na CYP3A4 i/lub Pgp. Jednoczesne stosowanie obu leków zwiększało AUC imatynibu o 18–39%, a AUC nilotynibu – o 18–40%.

Biodostępność nilotynibu u zdrowych ochotników wzrosła trzykrotnie przy jednoczesnym stosowaniu silnego inhibitora CYP3A4 – ketokonazolu. Dlatego należy unikać współbieżnego leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klaritromycyną i telitromycyną, ale nie tylko nimi). Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnego leczenia wspomocowego o minimalnym lub braku hamującym działaniu na CYP3A4.

Leki mogące obniżać stężenie nilotynibu w surowicy krwi.

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zwiększała Cmax nilotynibu o 64% i skracała jego AUC o 80%. Ryfampicyna i nilotynib nie powinny być stosowane jednocześnie.

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. fenytoiny, ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu i dziurawca pospolitego) może zmniejszyć ekspozycję na nilotynib. W przypadku konieczności stosowania induktorów CYP3A4 należy rozważyć możliwość zastosowania środków alternatywnych o mniejszym potencjale indukcyjnym.

Nilotynib charakteryzuje się rozpuszczalnością zależną od pH, przy czym rozpuszczalność jest niższa przy wyższym pH. U zdrowych ochotników po stosowaniu 40 mg esomeprazolu na dobę przez 5 dni stwierdzono istotne podwyższenie pH żołądka, ale wchłanianie nilotynibu było jedynie umiarkowanie zmniejszone (zmniejszenie Cmax o 27% i AUC0-∞ o 34%). W razie potrzeby nilotynib można stosować jednocześnie z esomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej.

W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu, gdy dawkę 400 mg nilotynibu podawano jednorazowo po 10 godzinach od fenydaryny lub 2 godziny przed nią. Dlatego, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie blokera H2, można go przyjmować około 10 godzin przed podaniem nilotynibu lub 2 godziny po nim.

W podobnych badaniach po zastosowaniu środków przeciwwskazowych (hydroksyd glinu/hydroksyd magnezu/symetykon) 2 godziny przed lub po podaniu jednorazowej dawki 400 mg nie zaobserwowano istotnych zmian farmakokinetyki nilotynibu. Dlatego, gdy konieczne jest jednoczesne stosowanie środków przeciwwskazowych, można je przyjmować około 2 godziny przed podaniem nilotynibu lub 2 godziny po nim.

Leki, na których stężenie systemowe może wpływać nilotynib.

Nilotynib został zidentyfikowany in vitro jako konkurencyjny inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, z najniższą wartością Ki dla CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

W badaniu interakcji leków z jednorazowym podaniem z udziałem zdrowych ochotników, jednoczesne podanie 25 mg warfaryny (czułego substratu CYP2C9) i 800 mg nilotynibu nie spowodowało żadnych zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny mierzonej czasem protrombinowym (PT) i międzynarodowym stosunkiem znormalizowanym (INR). Dane w stanie równowagi brakują. Wyniki tego badania wskazują, że klinicznie istotna interakcja lekowa między nilotynibem a warfaryną jest mało prawdopodobna przy dawkach warfaryny do 25 mg. Z uwagi na brak danych w stanie równowagi zaleca się kontrolę wskaźników farmakodynamicznych warfaryny (INR lub PT) po rozpoczęciu leczenia nilotynibem (przynajmniej przez pierwsze 2 tygodnie).

U pacjentów z CML nilotynib stosowany w dawce 400 mg dwa razy dziennie przez 12 dni zwiększał ekspozycję doustnie podawanego midazolamu (substratu CYP3A4) odpowiednio 2,6-krotnie i 2-krotnie. Nilotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. W rezultacie ekspozycja na inne leki metabolizowane przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy) może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu z nilotynibem. Przy jednoczesnym stosowaniu z nilotynibem leków będących substratami CYP3A4 i mających niski indeks terapeutyczny (np. alfentanil, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, takerolimus) może być konieczny odpowiedni monitoring i dostosowanie dawki.

Połączenie nilotynibu ze statynami, które są głównie eliminowane dzięki CYP3A4, może zwiększyć potencjał miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy.

Leki przeciwarhythmiczne i inne leki mogące wydłużać odstęg QT

Należy unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwarhythmicznych (w tym amiodaronu, dysopyramidu, prokainamidu, chinidyny i sotalolu), a także innych leków zdolnych do wywoływania wydłużenia odstęgu QT (w tym chlorochiny, halofantryny, klaritromycyny, haloperidolu, metadonu i moxifloksacyny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Interakcje z pożywieniem

Stosowanie razem z posiłkiem zwiększa wchłanianie i biodostępność nilotynibu, co prowadzi do wyższego stężenia w surowicy krwi.

Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego i innych produktów znanych z hamowania CYP3A4.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Mielosupresja.

Leczenie nilotynibem często wiąże się z występowaniem trombocytopenii, neutropenii i anemii (stopień 3 i 4 według ogólnych kryteriów toksyczności Narodowego Instytutu Raka [NCI CTC]). Częstość tych zdarzeń jest wyższa u pacjentów z CML oporną lub nietolerowaną wobec imatynibu, w szczególności u pacjentów z CML-FH. Morfologia krwi powinna być kontrolowana co dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W większości przypadków mielosupresja jest odwracalna i może być kontrolowana poprzez tymczasowe przerwanie leczenia nilotynibem lub zmniejszenie dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wydłużenie odcinka QT.

Dane wskazują, że nilotynib może wydłużać fazę repolaryzacji komór serca (odcinek QT na EKG) zależnie od stężenia.

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej, średnia zmiana wartości czasowej odcinka QTcF w stanie stacjonarnym w grupie nilotynibu (300 mg dwa razy dziennie) wynosiła 6 ms. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano wartości bezwzględnej QTsF przekraczającej 480 ms. Nie obserwowano zjawisk dwukierunkowej tachykardii komorowej.

W badaniu fazy II u pacjentów z CML oporną lub nietolerowaną wobec imatynibu w fazie przewlekłej i fazie akceleracji, przy stosowaniu nilotynibu w dawce 400 mg dwa razy dziennie, średnia zmiana wartości czasowej odcinka QTcF w stanie stacjonarnym wynosiła odpowiednio 5 i 8 ms. Wartości QTcF przekraczające 500 ms zaobserwowano u 4 pacjentów (< 1 % pacjentów). W badaniach klinicznych nie odnotowano epizodów dwukierunkowej tachykardii komorowej.

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji u chorych, średnia zmiana wartości czasowej QTcF po wyłączeniu placebo wynosiła 7 ms (CI ± 4 ms). U żadnego uczestnika długość QTcF nie przekraczała 450 ms. Ponadto, podczas badania nie zaobserwowano przypadków klinicznie istotnej arytmii. W szczególności nie obserwowano epizodów dwukierunkowej tachykardii komorowej (przejściowej lub trwałej).

Możliwe jest istotne wydłużenie odcinka QT w przypadkach, gdy nilotynib jest stosowany niewłaściwie – razem z posiłkiem i/lub silnymi inhibitorami CYP3A4 i/lub lekami o znanej zdolności wydłużania QT (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Obecność hipokalcemii i hipomagnezemii może dodatkowo nasilać ten efekt. Wydłużenie odcinka QT może prowadzić do śmiertelnego skutku.

Nilotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wydłużonym QT lub z wysokim ryzykiem wystąpienia wydłużenia QT, a mianowicie:

• pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia QT;
• pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, przewlekłą niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią;
• pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne substancje powodujące wydłużenie QT.

Zaleca się dokładne monitorowanie wpływu na odcinek QTc oraz wykonanie podstawowego EKG przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem i dalej zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Hipokalcemię lub hipomagnezemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem oraz okresowo kontrolować w trakcie leczenia.

Nagły zgon.

W trakcie badań klinicznych zgłaszano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1 %) nagłego zgonu pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji z opornością lub nietolerancją wobec imatynibu, którzy stosowali nilotynib i mieli w wywiadzie choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca. Często obserwowano współistniejące choroby, w tym nowotwory złośliwe, wymagające jednoczesnego leczenia farmakologicznego. Zaburzenia repolaryzacji komór mogły również być czynnikami sprzyjającymi. Nie odnotowano przypadków nagłego zgonu w trakcie badania fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej.

Zatrzymanie płynów i obrzęki.

Ciężkie postacie zatrzymania płynów, takie jak wylew opłucnowy, obrzęk płuc i wylew osierdziowy, obserwowano rzadko (od 0,1 do 1 %) w badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML. Podobne zjawiska obserwowano w okresie postmarketingowym. Należy dokładnie badać nagłe, nieoczekiwane przyrosty masy ciała. W przypadku wystąpienia objawów istotnego zatrzymania płynów w trakcie leczenia nilotynibem należy ocenić przyczynę tego zjawiska i wdrożyć odpowiednią terapię (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, zalecenia dotyczące likwidacji toksyczności niehematologicznej).

Zjawiska sercowo-naczyniowe.

Zjawiska sercowo-naczyniowe odnotowano w randomizowanym badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML oraz w raportach postmarketingowych. Przy średnim czasie trwania terapii 60,5 miesiąca, przypadki zjawisk sercowo-naczyniowych stopnia 3/4 w badaniach klinicznych obejmowały choroby okluzyjne tętnic obwodowych (1,4 % i 1,1 % przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio), chorobę wieńcową (2,2 % i 6,1 % przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio) oraz zjawiska naczyniowe niedokrwienne (1,1 % i 2,2 % przy dawkach 300 mg i 400 mg dwa razy dziennie odpowiednio). W przypadku wystąpienia ostrych objawów lub objawów zjawisk sercowo-naczyniowych pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. Stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów powinien być oceniony, a czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego należy monitorować i kontrolować w trakcie terapii nilotynibem zgodnie ze standardami leczenia. Należy wdrożyć odpowiednią terapię w celu eliminacji czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, zalecenia dotyczące likwidacji toksyczności niehematologicznej).

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby B u pacjentów będących przewoźnikami tego wirusa miała miejsce po podaniu inhibitorów tyrozynokinaz BCR-ABL. W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, co skutkowało przeszczepieniem wątroby lub skutkami śmiertelnymi. Przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem pacjentów należy przebadać pod kątem obecności infekcji HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z pozytywną reakcją serologiczną na wirusa zapalenia wątroby B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów, u których stwierdzono obecność infekcji HBV, należy skierować na konsultację do specjalisty chorób zakaźnych i hepatologa z doświadczeniem w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby B. Przewoźników wirusa zapalenia wątroby B, którzy wymagają leczenia nilotynibem, należy dokładnie monitorować pod kątem objawów aktywnej infekcji wirusem zapalenia wątroby B w trakcie leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Specjalny monitoring pacjentów z przewlekłą Ph+ CML, którzy osiągnęli trwałą głęboką odpowiedź molekularną.

Kryteria zakończenia leczenia.

Można rozważyć możliwość zakończenia leczenia u pacjentów, którzy wykazują ekspresję typowych transkryptów BCR-ABL, e13a2/b2a2 lub e14a2/b3a2. Pacjenci powinni mieć typowe transkrypty BCR-ABL umożliwiające ilościowe oznaczanie BCR-ABL, ocenę głębokości odpowiedzi molekularnej oraz analizę możliwej utraty remisji molekularnej po zakończeniu stosowania nilotynibu.

Monitorowanie pacjentów, którzy zakończyli leczenie.

Częsty monitoring poziomów transkryptów BCR-ABL u pacjentów, którzy są odpowiednimi kandydatami do zakończenia leczenia, powinien być przeprowadzany przy użyciu ilościowego testu diagnostycznego, walidowanego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej, z czułością co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Należy oceniać poziomy transkryptów BCR-ABL przed i po zakończeniu leczenia (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakodynamika”).

Utrata dużej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) u pacjentów z CML leczonych nilotynibem jako terapią pierwszej lub drugiej linii, lub potwierdzona utrata MR4 (na podstawie dwóch kolejnych pomiarów wykonanych z odstępem co najmniej 4 tygodnie, wskazujących na utratę MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) u pacjentów z CML leczonych nilotynibem jako terapią drugiej linii, stanowi wskazanie do wznowienia leczenia w ciągu 4 tygodni od momentu stwierdzenia utraty remisji. W fazie bez leczenia możliwe jest wystąpienie molekularnego nawrotu, dlatego długoterminowe wyniki są obecnie nieznane. Dlatego bardzo ważne jest częste monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL oraz ogólnego badania krwi z liczeniem elementów morfotycznych w celu wykrycia możliwej utraty remisji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów, którzy nie osiągają MMR po trzech miesiącach ponownego leczenia, należy wykonać test na mutacje domeny kinazy BCR-ABL.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Profil lipidowy krwi.

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML u 1,1 % pacjentów przyjmujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie cholesterolu stopnia 3–4; jednak w grupie pacjentów przyjmujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie nie odnotowano podwyższenia cholesterolu stopnia 3–4. Zaleca się oznaczenie profilu lipidowego przed rozpoczęciem terapii nilotynibem oraz monitorowanie po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia i co najmniej raz w roku w przypadku długotrwałego leczenia. W razie potrzeby leczenia inhibitorami HMG-CoA reduktazy (lekami obniżającymi poziom lipidów), przed rozpoczęciem terapii należy zapoznać się z cechami interakcji tych środków, ponieważ niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy metabolizowane są tym samym szlakiem, co CYP3A4.

Poziom glukozy we krwi.

W badaniu fazy III u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML u 6,9 % pacjentów przyjmujących 400 mg nilotynibu dwa razy dziennie oraz u grupy pacjentów (7,2 %) przyjmujących 300 mg nilotynibu dwa razy dziennie stwierdzono podwyższenie poziomu glukozy stopnia 3–4. Zaleca się ocenę poziomu glukozy przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, w trakcie leczenia oraz zgodnie z odpowiednimi wskazaniami klinicznymi. W razie potrzeby leczenia należy stosować standardowe schematy terapii.

Współdziałanie z lekami.

Należy unikać przepisywania nilotynibu razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 i lekami, które mogą wydłużać odcinek QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne (w tym ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klaritromycyna, telitromycyna, rytonawir, ale nie tylko). Jeśli konieczne jest leczenie jednym z tych środków, zaleca się, jeśli to możliwe, przerwanie terapii nilotynibem (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Jeśli tymczasowe przerwanie stosowania nilotynibu jest niemożliwe, wskazane jest dokładne obserwowanie pacjenta w celu wykrycia wydłużenia odcinka QT (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”, „Sposób stosowania i dawki”, „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie nilotynibu z lekami, które są silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, dziurawiec), prawdopodobnie prowadzi do klinicznie istotnego obniżenia ekspozycji na nilotynib. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania pacjentom przyjmującym nilotynib należy dobierać środki terapeutyczne alternatywne o mniejszej zdolności indukowania CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ pokarmu.

Pokarm zwiększa biodostępność nilotynibu. Nilotynibu nie można przyjmować razem z posiłkiem.

Lek należy przyjmować 2 godziny po posiłku. Nie należy przyjmować posiłku co najmniej przez 1 godzinę po przyjęciu dawki. Należy unikać spożycia soku grejpfrutowego i innych produktów spożywczych o znanej zdolności hamowania CYP3A4 w dowolnym czasie.

Pacjenci, którzy nie mogą połknąć kapsułki, mogą wysypać zawartość kapsułki do jednej łyżki deserowej musu jabłkowego i natychmiast przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżki musu jabłkowego ani innego produktu.

Uszkodzenie funkcji wątroby.

Wpływ zaburzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Stosowanie jednorazowej dawki nilotynibu 200 mg prowadziło do wzrostu AUC odpowiednio o 35 %, 35 % i 19 % u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem wątroby w porównaniu z grupą kontrolną pacjentów z normalną funkcją wątroby. Prognozowana w stanie stacjonarnym Cmax nilotynibu wykazała wzrost odpowiednio o 29 %, 18 % i 22 %. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z poziomem alaninotransaminazy i/lub asparaginianotransaminazy przekraczającym więcej niż 2,5 razy (lub więcej niż 5 razy, w przypadku choroby) górną granicę normy i/lub poziomem bilirubiny całkowitej przekraczającym więcej niż 1,5 razy górną granicę normy. Metabolizm nilotynibu odbywa się głównie w wątrobie, dlatego pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby mogą mieć zwiększoną ekspozycję na nilotynib. Dlatego zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Lipaza surowicy.

Obserwowano podwyższenie poziomu lipazy surowicy. Zaleca się ostrożne stosowanie leku u pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki. W przypadkach, gdy podwyższenie poziomu lipazy towarzyszy objawom brzusznym, należy przerwać stosowanie leku i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne w celu wykluczenia zapalenia trzustki.

Całkowita gastrektomia.

Biodostępność nilotynibu może być obniżona u pacjentów, którzy przeszli całkowitą gastrektomię. Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu takich pacjentów.

Zespół lizy guza.

Z uwagi na możliwość wystąpienia zespołu lizy guza (TLS) zaleca się korekcję klinicznie istotnego odwodnienia i leczenie podwyższonego poziomu kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia nilotynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Laktoza.

Ponieważ kapsułki zawierają laktozę, nilotynib nie jest zalecany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi schorzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, ciężki deficyt laktozy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania nilotynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Nilotynibu nie należy stosować w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej konieczności. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku dla płodu.

Jeśli kobieta przyjmująca nilotynib planuje zajście w ciążę, możliwość zakończenia leczenia może być rozważana na podstawie kryteriów akceptowalności zakończenia leczenia opisanych w sekcjach „Sposób stosowania i dawki” i „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”. Dane dotyczące ciąży u pacjentek próbujących osiągnąć remisję bez leczenia (TFR) są ograniczone. Jeśli planowana jest ciąża w fazie TFR, pacjentka powinna być poinformowana o możliwej konieczności wznowienia leczenia nilotynibem w okresie ciąży.

Kobiety w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcyjne w trakcie stosowania nilotynibu i przez dwa tygodnie po zakończeniu terapii.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy nilotynib przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wskazują, że lek wydzielany jest z mlekiem. Ponieważ ryzyko dla noworodków/dzieci nie może być wykluczone, kobiety nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia nilotynibem i przez 2 tygodnie po ostatniej dawce.

Plodność. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nilotynib nie wywiera żadnego lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak pacjentom, którzy odczuwają zawroty głowy, zmęczenie, pogorszenie wzroku lub inne działania niepożądane, które mogą potencjalnie wpływać na zdolność bezpiecznego prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn, zaleca się powstrzymać się od tych czynności na czas, gdy takie zjawiska trwają (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinien przepisać lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z CML.

Dawkowanie.

Leczenie należy kontynuować tak długo, jak pacjent odnosi korzyści, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie dawki, nie należy przyjmować dawki uzupełniającej, a następną dawkę należy przyjąć zgodnie z zaleceniem.

Dawkowanie dla dorosłych pacjentów z CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim.

Zalecana dawka wynosi:

• 300 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej.
• 400 mg dwa razy dziennie dla pacjentów z CML w fazie przewlekłej i przyspieszonej z opornością lub nietolerancją wcześniejszych terapii.

Pacjenci w fazie przewlekłej CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim, którzy otrzymywali nilotynib jako terapię pierwszej linii i osiągnęli trwałą, głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5).

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z dodatnim chromosomem filadelfijskim (Ph+), którzy leczono nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy dziennie przez co najmniej 3 lata, przy warunku, że mieli głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej jeden rok bezpośrednio przed przerwaniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno zostać zainicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL oraz morfologii krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą walidowanego ilościowego testu diagnostycznego, przeznaczonego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS), o czułości co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci, którzy w trakcie fazy bez leczenia utracili MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ale nie utracili MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co 2 tygodnie do momentu powrotu poziomów BCR-ABL do zakresu od MR4 do MR4.5. Pacjenci, u których poziomy BCR-ABL wahają się między MMR a MR4 przez co najmniej

4 kolejne badania, mogą powrócić do pierwotnego harmonogramu monitorowania.

Pacjenci, którzy utracili MMR, powinni ponownie rozpocząć leczenie w ciągu 4 tygodni od chwili stwierdzenia utraty remisji. Stosowanie nilotynibu należy wznowić w dawce 300 mg dwa razy dziennie lub w zmniejszonej dawce 400 mg raz dziennie, jeśli przed przerwaniem terapii pacjent otrzymywał lek w zmniejszonej dawce. Pacjenci, którzy ponownie rozpoczęli leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co miesiąc do momentu powrotu MMR, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Pacjenci w fazie przewlekłej CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim, którzy osiągnęli trwałą, głęboką odpowiedź molekularną (MR4.5) podczas leczenia nilotynibem po wcześniejszej terapii imatynibem.

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia u pacjentów z CML w fazie przewlekłej z dodatnim chromosomem filadelfijskim (Ph+), którzy leczono nilotynibem w dawce 300 mg przez co najmniej 3 lata, przy warunku, że mieli głęboką odpowiedź molekularną przez co najmniej jeden rok bezpośrednio przed przerwaniem leczenia. Przerwanie stosowania nilotynibu powinno zostać zainicjowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci, którzy przerwali leczenie nilotynibem, powinni poddawać się różnicowemu monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL oraz morfologii krwi co miesiąc przez pierwszy rok, co 6 tygodni przez drugi rok, a następnie co 12 tygodni. Monitorowanie poziomów transkryptów BCR-ABL powinno być wykonywane za pomocą walidowanego ilościowego testu diagnostycznego, przeznaczonego do pomiaru poziomów odpowiedzi molekularnej w skali międzynarodowej (IS), o czułości co najmniej MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Pacjenci z potwierdzoną utratą MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) w trakcie fazy bez leczenia (dwa kolejne pomiary z odstępem co najmniej 4 tygodnie wykazały utratę MR4) lub utratą głównej odpowiedzi molekularnej (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) powinni wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od chwili powiadomienia o utracie remisji. Należy wznowić leczenie nilotynibem w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy dziennie. Pacjenci, którzy wznowili leczenie nilotynibem, powinni poddawać się monitorowaniu poziomów transkryptów BCR-ABL co miesiąc do momentu powrotu głównej odpowiedzi molekularnej lub poziomu MR4, a następnie co 12 tygodni (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Korekta lub modyfikacja dawki

Może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania stosowania nilotynibu i/lub zmniejszenia dawki leku w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej (neutropenia i trombocytopenia), niezwiązanej z samą białaczką.

Korekta dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii.

1AKN – bezwzględna liczba neutrofili.

W przypadku wystąpienia klinicznie istotnej umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności pozahematologicznej należy przerwać leczenie lekiem. Pacjent powinien zostać przebadany i otrzymać odpowiednie leczenie. Jeśli poprzednia dawka wynosiła 300 mg dwa razy dziennie u pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej lub 400 mg dwa razy dziennie u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji z opornością lub nietolerancją imatynibu, po ustabilizowaniu stanu możliwe jest wznowienie leczenia w dawce 400 mg raz dziennie. Jeśli poprzednia dawka wynosiła 400 mg raz dziennie, leczenie należy przerwać. Jeśli klinicznie uzasadnione, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do 300 mg (nowo zdiagnozowana Ph+ CML-FP) lub do 400 mg (Ph+ CML-FP lub CML-FA z opornością na imatynib lub nietolerancją leczenia) dwa razy dziennie.

Podwyższone stężenie lipazy w surowicy. W przypadku wzrostu stężenia lipazy do stopnia 3–4 należy zmniejszyć dawkę do 400 mg raz dziennie lub przerwać stosowanie leku. Stężenie lipazy w surowicy należy kontrolować co miesiąc lub według wskazań klinicznych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Podwyższone stężenie bilirubiny i transaminaz wątrobowych. W przypadku wzrostu stężenia bilirubiny lub transaminaz wątrobowych do stopnia 3–4 należy zmniejszyć dawkę do 400 mg raz dziennie lub przerwać stosowanie leku. Stężenie bilirubiny i transaminaz wątrobowych należy kontrolować co miesiąc lub według wskazań klinicznych.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Wiek około 12 % uczestników badań klinicznych fazy III prowadzonych wśród pacjentów z nowo stwierdzoną CML w fazie przewlekłej oraz około 30 % uczestników badań klinicznych fazy II prowadzonych wśród pacjentów z CML w fazie przewlekłej i w fazie akceleracji z opornością na imatynib lub jego nietolerancją wynosił 65 lat i więcej. Nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności i bezpieczeństwie stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z dorosłymi pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Nie przeprowadzano badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z stężeniem kreatyniny w surowicy przekraczającym więcej niż 1,5 razy górną granicę normy.

Ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie ma podstaw do oczekiwania zmniejszenia całkowitego klirensu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

Wpływ zaburzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę nilotynibu jest niewielki. Uważa się, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, jednak leczenie tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością.

Choroby serca.

Z badań klinicznych wykluczano pacjentów z niekontrolowanymi lub ciężkimi chorobami serca, w tym z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, przewlekłą niewydolnością serca, niestabilną dławicą piersiową lub klinicznie istotną bradykardią. Należy ostrożnie stosować lek u pacjentów z poważnymi chorobami serca (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia cholesterolu w surowicy podczas leczenia nilotynibem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Profil lipidowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii nilotynibem, a następnie ocenić po 3 i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii oraz co najmniej raz w roku w trakcie długotrwałej terapii.

Podczas leczenia nilotynibem odnotowano podwyższenie stężenia glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Stężenie glukozy we krwi należy ocenić przed rozpoczęciem terapii nilotynibem i kontrolować w trakcie leczenia.

Sposób stosowania

Nilotynib należy stosować dwa razy dziennie w odstępach około 12 godzin; leku nie należy przyjmować podczas posiłku. Kapsułki należy połykać całe, popijając wodą. Nie należy jeść co najmniej 2 godziny przed przyjęciem leku i co najmniej przez 1 godzinę po jego przyjęciu.

Dla pacjentów, którzy nie mogą połknąć kapsułki, zawartość jednej kapsułki można wysypać na jedną łyżeczkę musu jabłkowego i natychmiast przyjąć. Nie należy używać więcej niż jednej łyżeczki musu jabłkowego ani innego produktu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Właściwości farmakokinetyczne”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Otrzymano pojedyncze doniesienia o przypadkach celowego przedawkowania nilotynibu, gdy nieokreśloną liczbę kapsułek nilotynibu przyjmowano w połączeniu z alkoholem i innymi lekami. Reakcje obserwowane w tych przypadkach obejmowały neutropenię, wymioty i senność. Nie zgłaszano zmian w EKG ani objawów hepatotoksyczności. Reakcje obserwowane przy przedawkowaniu były odwracalne.

W przypadku przedawkowania należy przebadać pacjenta i zastosować odpowiednie leczenie wspierające.

Efekty uboczne

Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych 3422 pacjentów otrzymujących nilotynib w ramach 13 badań klinicznych prowadzonych w zarejestrowanych wskazaniach: dorośli pacjenci z chromosomem Filadelfia (Ph+) z nowo zdiagnozowaną przewlekłą fazą przewlekłej białaczki szpikowej (Ph+ CML) (5 badań klinicznych z udziałem 2414 pacjentów), dorośli pacjenci z chromosomem Filadelfia z CML w fazie przewlekłej i zaostrzeniowej z opornością lub nietolerancją wcześniejszej terapii, w tym terapii imatynibem (6 badań klinicznych z udziałem 939 pacjentów).

Najczęstszymi niepożądanymi reakcjami (częstość występowania ≥ 15 %) zgodnie z połączonymi danymi dotyczącymi bezpieczeństwa były: wysypka (26,4 %), infekcje dróg oddechowych górnych (w tym zapalenie gardła, zapalenie nosa i gardła, katar) (24,8 %), ból głowy (21,9 %), hiperbilirubinemia (w tym podwyższenie stężenia bilirubiny we krwi) (18,6 %), artreksja (15,8 %), zmęczenie (15,4 %), nudności (16,8 %), świąd (16,7 %) oraz trombocytopenia (16,4 %).

Wykaz niepożądanych reakcji w postaci tabeli

Niepożądane reakcje zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po rejestracyjnym (patrz poniższa tabela „Efekty uboczne leku”) podano według klas narządów i układów zgodnie z klasyfikacją Medycznego Słownika do działalności regulacyjnej (MedDRA) oraz według częstości. Częstość efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Efekty uboczne leku

Opis poszczególnych działań niepożądanych.

Nagły zgon.

W trakcie badań klinicznych dotyczących nilotynibu zgłaszano rzadkie przypadki (od 0,1 do 1%) nagłego zgonu u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) w fazie przewlekłej lub w fazie zaostrzenia, opornych na imatynib lub z nietolerancją imatynibu, u których w wywiadzie występowały choroby serca lub istotne czynniki ryzyka rozwoju chorób serca.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B u pacjentów po stosowaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, wymagającym przeszczepienia wątroby lub kończącym się śmiercią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem Zautomatyzowanego Systemu Informacyjnego do Nadzoru Farmakologicznego (AISF) pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Nr 56 (7x8): po 7 kapsułek w blistrze, 8 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Shilpa Medykea Limitied / Shilpa Medicare Limited.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Jednostka 4, Strefa Ekonomiczna Farmaceutyczna Formułowania, Działki od S-20 do S-26, Strefa Ekonomiczna Farmaceutyczna, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahboobnagar, Telangana, 509301, Indie /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.