Nilotinib

Para uso médico del medicamento NILONIB (NILOTINIB)

Composición:

Principio activo: nilotinib;

1 cápsula contiene 150 mg o 200 mg de nilotinib;

Excipientes:

lactosa monohidrato, crospovidona, Sepitrap 80, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal;

150 mg: composición de la cápsula dura de gelatina (tamaño «1»): gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada;

composición de la tinta (BlackInk): laca, alcohol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, solución concentrada de amoníaco, óxido de hierro negro (E 172), hidróxido de potasio, agua purificada.

200 mg: composición de la cápsula dura de gelatina (tamaño «0»): gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), agua purificada;

composición de la tinta (RedInk): laca, alcohol anhidro, alcohol isopropílico, butanol, propilenglicol, hidróxido de sodio, dióxido de titanio, povidona, rojo FD&C 40.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

cápsulas de 150 mg – cápsulas opacas rojas con la inscripción en tinta negra «SML» en la tapa y «26» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color blanco a gris;

cápsulas de 200 mg – cápsulas opacas amarillo claro con la inscripción en tinta roja «SML» en la tapa y «27» en el cuerpo, que contienen un polvo granulado de color blanco a gris.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.

Código ATC L01E A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

Nilotinib es un potente e inhibidor selectivo de la actividad de la tirosina quinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl, que actúa en líneas celulares y en células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia. El fármaco se une fuertemente al sitio de unión de ATP, formando así un potente inhibidor del tipo silvestre de Bcr-Abl, y mantiene actividad frente a 32 de las 33 formas mutantes resistentes a imatinib de Bcr-Abl. Debido a esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia, obtenidas de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). En un modelo de LMC en ratones, tras la administración oral exclusiva de nilotinib, se observó una reducción de la masa tumoral y un alargamiento de la supervivencia.

Efectos farmacodinámicos.

Nilotinib afecta ligeramente o no afecta a la mayoría de las demás proteínas quinasas estudiadas, incluyendo la serina-proteína quinasa (Src), excepto al factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), al receptor con actividad de tirosina quinasa (Kit CSF-1R, DDR) y a las quinasas de los receptores de efrina, que el fármaco inhibe a concentraciones alcanzadas tras la administración oral en dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la LMC (ver tabla a continuación).

Perfil de quinasas de nilotinib (IC50 de fosforilación en nM)

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de nilotinib, la concentración máxima se alcanza dentro de las 3 horas; la absorción es de aproximadamente el 30 %. Cuando se administra junto con alimentos, la Cmáx y el área bajo la curva de la concentración de nilotinib en suero en función del tiempo (AUC) aumentan en un 112 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. Cuando se administra nilotinib a los 30 minutos o a las 2 horas después de una comida, la biodisponibilidad de nilotinib aumenta en un 29 % y un 15 %, respectivamente. La absorción de nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse aproximadamente en un 48 % y un 22 % en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total o a resección gástrica parcial, respectivamente.

• Distribución.*

La relación de nilotinib entre sangre y plasma es de 0,71. La unión a las proteínas plasmáticas, según datos obtenidos en estudios in vitro, es de aproximadamente el 98 %.

• Biotransformación.*

Las vías principales del metabolismo son la oxidación y la hidroxilación. El componente circulante principal en suero es el propio nilotinib. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica del nilotinib. El nilotinib es metabolizado principalmente por CYP3A4, y posiblemente en parte por CYP2C8.

• Eliminación.*

Después de una dosis única de nilotinib marcado con isótopo radiactivo administrado a voluntarios sanos, más del 90 % de la dosis se eliminó en 7 días, principalmente por heces (94 % de la dosis). El fármaco sin modificar representó el 69 % de la dosis.

La vida media aparente, calculada para la farmacocinética de dosis múltiples con administración diaria, fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad en la farmacocinética del nilotinib entre diferentes pacientes varía de moderada a alta.

• Linealidad/no linealidad.*

La exposición al nilotinib en estado de equilibrio es dependiente de la dosis, con un aumento menor que proporcional en la exposición sistémica cuando la dosis supera los 400 mg una vez al día. La exposición sérica diaria al nilotinib con una dosis de 400 mg dos veces al día en estado de equilibrio fue un 35 % mayor que con 800 mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) al nilotinib en estado de equilibrio con una dosificación de 400 mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4 % mayor que con 300 mg dos veces al día. Las concentraciones media y máxima de nilotinib durante 12 meses fueron aproximadamente un 15,7 % y un 14,8 % más altas tras la administración de 400 mg dos veces al día en comparación con 300 mg dos veces al día. No se observó un aumento significativo en la exposición al nilotinib al aumentar la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día.

El estado de equilibrio se alcanzó principalmente al octavo día. El aumento de la exposición plasmática de nilotinib entre la primera dosis y el estado de equilibrio fue aproximadamente de dos veces con la administración una vez al día y de 3,8 veces con la administración dos veces al día.

• Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia.*

Se ha demostrado que una dosis única de 400 mg de nilotinib, constituida por 2 cápsulas de 200 mg, cuyo contenido fue vertido sobre una cucharadita de puré de manzana, es bioequivalente a una dosis única de dos cápsulas cerradas de 200 mg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la fase crónica recientemente diagnosticada de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) en adultos con cromosoma Filadelfia.

Tratamiento de las fases crónica y acelerada (FA) de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) en adultos con cromosoma Filadelfia en caso de resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluyendo terapia con imatinib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al nilotinib y a otros componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El nilotinib puede administrarse según indicaciones clínicas en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, tales como eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). Cuando sea clínicamente necesario, puede administrarse junto con hidroxiurea o anagrelida.

El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado, y se espera que CYP3A4 sea el principal factor del metabolismo oxidativo. El nilotinib es sustrato de la bomba de eflujo de múltiples fármacos, la glucoproteína P (Pgp). Por lo tanto, los medicamentos que inhiben CYP3A4 y/o Pgp pueden afectar la absorción y la posterior eliminación sistémica del nilotinib absorbido.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de nilotinib.

La administración concomitante de nilotinib con imatinib (sustrato y modulador de Pgp y CYP3A4) provocó un efecto inhibitorio débil sobre CYP3A4 y/o Pgp. Cuando ambos medicamentos se administraron conjuntamente, el AUC de imatinib aumentó entre un 18-39 % y el AUC de nilotinib entre un 18-40 %.

La biodisponibilidad del nilotinib en voluntarios sanos aumentó tres veces al administrarse conjuntamente con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4. Por lo tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina, sin limitarse exclusivamente a ellos). Se debe considerar la posibilidad de utilizar un tratamiento concomitante alternativo con mínima o ninguna actividad inhibitoria sobre CYP3A4.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración sérica de nilotinib.

La rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, aumentó la Cmáx en un 64 % y redujo el AUC del nilotinib en un 80 %. La rifampicina y el nilotinib no deben administrarse simultáneamente.

La administración concomitante de inductores de CYP3A4 (por ejemplo fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) puede reducir la exposición al nilotinib. Cuando los pacientes requieran inductores de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de utilizar alternativas con menor capacidad de inducción enzimática.

El nilotinib presenta solubilidad dependiente del pH, con menor solubilidad a pH más alto. En voluntarios sanos, la administración de 40 mg de esomeprazol al día durante 5 días elevó significativamente el pH gástrico, pero la absorción del nilotinib solo se redujo moderadamente (disminución del 27 % en la Cmáx y del 34 % en el AUC0-∞). Si es necesario, el nilotinib puede administrarse simultáneamente con esomeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones.

En estudios realizados en voluntarios sanos, no se observaron cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de nilotinib 10 horas después o 2 horas antes de la administración de famotidina. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar un bloqueante H2 concomitantemente, este último puede tomarse aproximadamente 10 horas antes o 2 horas después de la administración de nilotinib.

En estudios similares, la administración de antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg no provocó cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar antiácidos concomitantemente, estos pueden tomarse aproximadamente 2 horas antes o 2 horas después de la administración de nilotinib.

Medicamentos cuya concentración sistémica puede verse afectada por el nilotinib.

El nilotinib ha sido identificado in vitro como un inhibidor competitivo de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con el valor Ki más bajo para CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

En un estudio de interacción medicamentosa con administración única en voluntarios sanos, la administración conjunta de 25 mg de warfarina, un sustrato sensible de CYP2C9, y 800 mg de nilotinib no provocó cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la warfarina, medida mediante el tiempo de protrombina (TP) y la relación internacional normalizada (INR). No existen datos en estado de equilibrio. Estos resultados indican que una interacción medicamentosa clínicamente relevante entre nilotinib y warfarina es menos probable con dosis de warfarina hasta 25 mg. Debido a la falta de datos en estado de equilibrio, se recomienda realizar un control farmacodinámico de la warfarina (INR o TP) tras iniciar el tratamiento con nilotinib (al menos durante las primeras 2 semanas).

En pacientes con LMC, el nilotinib administrado a una dosis de 400 mg dos veces al día durante 12 días aumentó la exposición al midazolam (sustrato de CYP3A4) administrado por vía oral en 2,6 y 2 veces, respectivamente. El nilotinib es un inhibidor moderado de CYP3A4. Como resultado, la exposición a otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede aumentar cuando se administran conjuntamente con nilotinib. Cuando se administren conjuntamente con nilotinib medicamentos que son sustratos de CYP3A4 y que tienen un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus, tacrolimus), puede ser necesario un monitoreo adecuado y ajuste de la dosis.

La combinación de nilotinib con estatinas que se eliminan principalmente mediante CYP3A4 puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis.

Medicamentos antiarrítmicos y otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT

Debe evitarse la administración concomitante de antiarrítmicos (incluyendo amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol), así como otros medicamentos capaces de provocar alargamiento del intervalo QT (incluyendo cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacino) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones con alimentos

Cuando se administra junto con alimentos, la absorción y biodisponibilidad del nilotinib aumentan, lo que conduce a una concentración sérica más elevada.

Debe evitarse en todo momento el consumo de zumo de pomelo y otros productos con capacidad conocida de inhibir CYP3A4.

Características de uso.

Mielosupresión.

El tratamiento con nilotinib se asocia frecuentemente con trombocitopenia, neutropenia y anemia (grados 3 y 4 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTC]). La frecuencia de estos casos es mayor en pacientes con LMC resistentes o intolerantes a imatinib, especialmente en pacientes con LMC-FAB. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo cada dos semanas durante los primeros 2 meses y posteriormente mensualmente o según indicaciones clínicas. En la mayoría de los casos, la mielosupresión es reversible y se controla mediante la suspensión temporal del tratamiento con nilotinib o la reducción de la dosis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Prolongación del intervalo QT.

Los datos disponibles indican que nilotinib puede prolongar la fase de repolarización ventricular (intervalo QT en el ECG) de forma dependiente de la concentración.

En un estudio de fase III con pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, el cambio promedio en el tiempo del intervalo QTcF en estado de equilibrio observado en el grupo de nilotinib (300 mg dos veces al día) fue de 6 ms. Ningún paciente presentó un valor absoluto de QTcF superior a 480 ms. No se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio de fase II con pacientes con LMC en fase crónica o acelerada resistentes o intolerantes a imatinib, al administrar nilotinib a una dosis de 400 mg dos veces al día, el cambio promedio en el tiempo del intervalo QTcF en estado de equilibrio fue de 5 ms y 8 ms, respectivamente. Se registró un QTcF superior a 500 ms en 4 pacientes (< 1 % de los pacientes). En estudios clínicos no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio realizado con voluntarios sanos, con exposición comparable a la de los pacientes, el cambio promedio en el tiempo del QTcF, ajustado por placebo, fue de 7 ms (IC 95 %: ± 4 ms). En ningún participante el QTcF superó los 450 ms. Además, durante el estudio no se registraron casos de arritmias clínicamente significativas. En particular, no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional (transitoria o sostenida).

La prolongación significativa del intervalo QT puede ocurrir si nilotinib se administra incorrectamente, es decir, con alimentos y/o con inhibidores potentes del CYP3A4 y/o con medicamentos conocidos por prolongar el QT (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La hipocalemia e hipomagnesemia pueden potenciar adicionalmente este efecto. La prolongación del intervalo QT puede conducir a consecuencias fatales.

Nilotinib debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del QT o con alto riesgo de prolongación del QT, tales como:

• pacientes con síndrome congénito de prolongación del QT;
• pacientes con enfermedades cardíacas no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa;
• pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que prolongan el QT.

Se recomienda realizar un control riguroso del efecto sobre el intervalo QTc, así como realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y posteriormente según indicaciones clínicas. La hipocalemia o hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar nilotinib y controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Muerte súbita.

En estudios clínicos se han notificado casos infrecuentes (entre 0,1 y 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o acelerada resistentes o intolerantes a imatinib que recibían nilotinib y que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedad cardiovascular. Con frecuencia se observaron enfermedades concomitantes, incluyendo neoplasias malignas, que requerían tratamiento medicamentoso simultáneo. Las alteraciones en la repolarización ventricular podrían también haber sido factores favorecedores. No se han notificado casos de muerte súbita en el estudio de fase III en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada.

Retención de líquidos y edemas.

Formas graves de retención de líquidos, como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico, se han observado raramente (entre 0,1 y 1 %) en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada. Fenómenos similares se han observado en el periodo poscomercialización. Debe investigarse cuidadosamente cualquier aumento rápido e inesperado de peso corporal. En caso de presentarse signos de retención significativa de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, debe evaluarse la causa y administrarse la terapia adecuada (véase la sección «Posología y forma de administración», recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica).

Eventos cardiovasculares.

Los eventos cardiovasculares se han registrado en un estudio aleatorizado de fase III con nilotinib en pacientes con LMC recién diagnosticada y se han observado en informes poscomercialización. Con una duración media del tratamiento de 60,5 meses, los eventos cardiovasculares de grados 3/4 incluyeron enfermedades oclusivas arteriales periféricas (1,4 % y 1,1 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente), enfermedad isquémica del corazón (2,2 % y 6,1 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente) y eventos vasculares isquémicos (1,1 % y 2,2 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente). Si aparecen signos o síntomas agudos de eventos cardiovasculares, los pacientes deben acudir inmediatamente al médico. El estado del sistema cardiovascular debe evaluarse, y los factores de riesgo cardiovascular deben vigilarse y controlarse durante el tratamiento con nilotinib según los estándares de tratamiento. Debe administrarse terapia adecuada para controlar los factores de riesgo cardiovascular (véase la sección «Posología y forma de administración», recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica).

Reactivación de la hepatitis B.

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que condujo a trasplante hepático o consecuencias fatales. Antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por HBV.

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad activa) y en pacientes con infección por HBV confirmada, se debe consultar con especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con nilotinib deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento y durante varios meses tras finalizar la terapia para detectar síntomas de infección activa por hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo especial en pacientes con LMC crónica Ph+ que alcanzan respuesta molecular profunda sostenida.

Críticos para la interrupción del tratamiento.

Puede considerarse la interrupción del tratamiento en pacientes que demuestran expresión de transcritos típicos de BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. Los pacientes deben tener transcritos típicos de BCR-ABL que permitan la cuantificación de BCR-ABL, la evaluación de la profundidad de la respuesta molecular y el análisis de la posible pérdida de la remisión molecular tras la interrupción de nilotinib.

Monitoreo de pacientes que interrumpieron el tratamiento.

El monitoreo frecuente de los niveles de transcritos de BCR-ABL en pacientes candidatos adecuados para la interrupción del tratamiento debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir los niveles de respuesta molecular, con una sensibilidad de al menos MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Deben evaluarse los niveles de transcritos de BCR-ABL antes y después de la interrupción del tratamiento (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinamia»).

La pérdida de la respuesta molecular mayor (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de primera o segunda línea, o la pérdida confirmada de MR4 (según dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que indiquen pérdida de MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de segunda línea, constituye indicación para reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas siguientes a la confirmación de la pérdida de remisión. Durante la fase sin tratamiento puede ocurrir una recidiva molecular, por lo que los resultados a largo plazo aún no están disponibles. Por ello, es muy importante realizar un monitoreo frecuente de los niveles de transcritos de BCR-ABL y un análisis sanguíneo clínico general con recuento de elementos formados para detectar una posible pérdida de remisión (véase la sección «Posología y forma de administración»). En pacientes que no alcancen MMR tras tres meses de reinicio del tratamiento, debe realizarse una prueba de mutación en el dominio de la quinasa BCR-ABL.

Pruebas de laboratorio y monitoreo.

Perfil lipídico sanguíneo.

En un estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento del colesterol de grados 3-4 en el 1,1 % de los pacientes que recibieron 400 mg de nilotinib dos veces al día; sin embargo, en el grupo que recibió 300 mg de nilotinib dos veces al día no se observó aumento del colesterol de grados 3-4. Se recomienda determinar el perfil lipídico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, y realizar monitoreo a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento y al menos anualmente durante tratamientos prolongados. Si se requiere tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (fármacos hipolipemiantes), debe consultarse la información sobre interacciones, ya que ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa se metabolizan por la misma vía que CYP3A4.

Glucosa sanguínea.

En un estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento de la glucosa de grados 3-4 en el 6,9 % de los pacientes que recibieron 400 mg de nilotinib dos veces al día y en el 7,2 % de los pacientes que recibieron 300 mg de nilotinib dos veces al día. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes del inicio del tratamiento con nilotinib, durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Si es necesario, debe aplicarse tratamiento estándar.

Interacción con medicamentos.

Debe evitarse la administración concomitante de nilotinib con inhibidores potentes del CYP3A4 y con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, como antiarrítmicos (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, entre otros). Si se requiere tratamiento con alguno de estos medicamentos, se recomienda interrumpir temporalmente el tratamiento con nilotinib si es posible (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible interrumpir temporalmente nilotinib, se debe realizar una observación cuidadosa del paciente para detectar prolongación del intervalo QT (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Posología y forma de administración», «Farmacocinética»).

La administración concomitante de nilotinib con medicamentos que son potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) probablemente resultará en una reducción clínicamente significativa de la exposición a nilotinib. Por lo tanto, para pacientes que reciben nilotinib, deben considerarse terapias alternativas con menor capacidad de inducir CYP3A4 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto de los alimentos.

Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib. No debe administrarse nilotinib con alimentos.

El medicamento debe administrarse 2 horas después de las comidas. No se debe ingerir alimentos al menos durante 1 hora después de la toma de la dosis. Debe evitarse el consumo de zumo de pomelo y otros alimentos con capacidad conocida de inhibir CYP3A4 en cualquier momento.

Los pacientes que no puedan tragar la cápsula pueden verter el contenido de la cápsula en una cucharadita de puré de manzana y tomarlo inmediatamente. No debe usarse más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento.

Alteración de la función hepática.

El efecto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es mínimo. La administración de una dosis única de nilotinib de 200 mg aumentó el AUC en un 35 %, 35 % y 19 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el grupo control con función hepática normal. La Cmáx predicha en estado de equilibrio mostró un aumento del 29 %, 18 % y 22 %, respectivamente. Los estudios clínicos excluyeron a pacientes con niveles de alaninaminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa superiores a 2,5 veces (o más de 5 veces si había enfermedad hepática) el límite superior normal y/o niveles de bilirrubina total superiores a 1,5 veces el límite superior normal. El metabolismo de nilotinib ocurre principalmente en el hígado, por lo que los pacientes con alteración de la función hepática pueden tener una exposición aumentada a nilotinib. Por lo tanto, se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Lipasa sérica.

Se ha observado aumento de los niveles de lipasa sérica. Se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. En casos donde el aumento de lipasa se asocia con síntomas abdominales, debe suspenderse el medicamento y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas para descartar pancreatitis.

Gastrectomía total.

La biodisponibilidad de nilotinib puede estar reducida en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total. Debe considerarse un monitoreo más frecuente en estos pacientes.

Síndrome de lisis tumoral.

Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral (SLT), se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib (véase la sección «Reacciones adversas»).

Lactosa.

Dado que las cápsulas contienen lactosa, nilotinib no se recomienda en pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de nilotinib durante el embarazo. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No debe usarse nilotinib durante el embarazo, salvo en casos de necesidad urgente. Si el medicamento se usa durante el embarazo, debe informarse a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Si una mujer que recibe nilotinib planea quedarse embarazada, puede considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento según los criterios de elegibilidad descritos en las secciones «Posología y forma de administración» y «Características de uso». Los datos sobre embarazo en pacientes que intentan alcanzar remisión sin tratamiento (TFR) son limitados. Si se planea el embarazo durante la fase TFR, la paciente debe informarse sobre la posible necesidad de reiniciar el tratamiento con nilotinib durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con nilotinib y durante 2 semanas después de finalizar la terapia.

Lactancia. No se sabe si nilotinib pasa a la leche materna humana. Estudios en animales indican que el fármaco se excreta en la leche. Dado que el riesgo para el recién nacido/lactante no puede descartarse, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con nilotinib y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad. En estudios en animales no se observó efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Nilotinib no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, se recomienda a los pacientes que experimenten mareo, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas que puedan afectar potencialmente la capacidad para conducir o manejar maquinaria de forma segura, que eviten estas actividades mientras los síntomas persistan (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LMC.

Dosificación.

El tratamiento debe continuarse mientras el paciente obtenga beneficio o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis según lo programado.

Dosis para adultos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia.

La dosis recomendada es la siguiente:

• 300 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada.
• 400 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a tratamientos previos.

Pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia que han recibido nilotinib como tratamiento de primera línea y alcanzado una respuesta molecular profunda sostenida (RM4,5).

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han sido tratados con nilotinib a una dosis de 300 mg dos veces al día durante al menos 3 años y que han alcanzado una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que interrumpan el tratamiento con nilotinib deben someterse a un monitoreo diferencial de los niveles de transcritos BCR-ABL y análisis sanguíneo completo mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El monitoreo de los niveles de transcritos BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir la respuesta molecular en la escala internacional (IS), con una sensibilidad de al menos RM4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes que durante la fase sin tratamiento pierdan RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), pero no pierdan la RM principal (RMP = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), deben ser monitoreados cada 2 semanas en cuanto a los niveles de transcritos BCR-ABL hasta que los niveles regresen al rango entre RM4 y RM4,5. Los pacientes cuyos niveles de BCR-ABL oscilen entre RMP y RM4 durante al menos 4 sesiones consecutivas de evaluación podrían volver al programa inicial de monitoreo.

Los pacientes que pierdan la RMP deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de la pérdida de remisión. El tratamiento con nilotinib debe reiniciarse a una dosis de 300 mg dos veces al día o a una dosis reducida de 400 mg una vez al día si el paciente recibía una dosis reducida antes de la interrupción del tratamiento. Los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib deben ser monitoreados mensualmente respecto a los niveles de transcritos BCR-ABL hasta recuperar la RMP, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia que alcanzaron una respuesta molecular profunda sostenida (RM4,5) con nilotinib tras un tratamiento previo con imatinib.

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han sido tratados con nilotinib a una dosis de 300 mg al menos durante 3 años y que han mantenido una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que interrumpan el tratamiento con nilotinib deben someterse a un monitoreo diferencial de los niveles de transcritos BCR-ABL y análisis sanguíneo completo mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El monitoreo de los niveles de transcritos BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir la respuesta molecular en la escala internacional (IS), con una sensibilidad de al menos RM4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes con pérdida confirmada de RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase sin tratamiento (dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que muestran pérdida de RM4) o pérdida de la respuesta molecular principal (RMP = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la notificación de la pérdida de remisión. Se debe reiniciar el tratamiento con nilotinib a una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día. Los pacientes que reinician el tratamiento con nilotinib deben ser monitoreados mensualmente respecto a los niveles de transcritos BCR-ABL hasta recuperar la respuesta molecular principal o el nivel RM4, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Ajuste o modificación de la dosis.

Puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con nilotinib y/o reducir la dosis del medicamento ante la aparición de toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) no relacionada con la propia leucemia.

Ajuste de la dosis en caso de neutropenia y trombocitopenia.

1ANC – recuento absoluto de neutrófilos.

Si se produce una toxicidad no hematológica moderada o grave clínicamente significativa, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse. Se debe examinar al paciente y administrar el tratamiento adecuado. Si la dosis previa era de 300 mg dos veces al día en pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica o de 400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib, tras la normalización del estado puede reiniciarse el tratamiento con una dosis de 400 mg una vez al día. Si la dosis previa era de 400 mg una vez al día, el tratamiento debe interrumpirse. Si clínicamente es apropiado, puede intentarse nuevamente aumentar la dosis a 300 mg (LMC Ph+ en fase crónica recién diagnosticada) o a 400 mg (LMC Ph+ en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento con imatinib) dos veces al día.

Aumento de la lipasa sérica. En caso de aumento de la lipasa sérica a grado 3-4, se debe reducir la dosis a 400 mg una vez al día o suspender el uso del medicamento. El nivel de lipasa sérica debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas (ver sección «Precauciones de uso»).

Aumento de bilirrubina y transaminasas hepáticas. En caso de aumento de bilirrubina o transaminasas hepáticas a grado 3-4, se debe reducir la dosis a 400 mg una vez al día o suspender el uso del medicamento. El nivel de bilirrubina y transaminasas hepáticas debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada.

Aproximadamente el 12 % de los participantes en estudios clínicos de fase III con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, y aproximadamente el 30 % de los participantes en estudios clínicos de fase II con pacientes con LMC en fase crónica y fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib, tenían 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en la eficacia y seguridad del medicamento en pacientes de 65 años o más en comparación con adultos entre 18 y 65 años.

Pacientes con alteración de la función renal.

No se han realizado estudios clínicos con pacientes con alteración de la función renal. En los estudios clínicos se excluyeron pacientes con concentración de creatinina en suero superior a 1,5 veces el límite superior normal.

Dado que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal, no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El impacto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es mínimo. Se considera que no es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función hepática, aunque el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución.

Enfermedades cardíacas.

En los estudios clínicos se excluyeron pacientes con enfermedades cardíacas no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa. Se debe usar el medicamento con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas graves (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado aumentos del colesterol sérico durante el tratamiento con nilotinib (ver sección «Precauciones de uso»). Los perfiles lipídicos deben evaluarse antes de iniciar la terapia con nilotinib, y nuevamente a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento, así como al menos una vez al año durante la terapia prolongada.

Durante el tratamiento con nilotinib se ha observado aumento de la glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»). El nivel de glucosa en sangre debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y monitorizarse durante el curso del tratamiento.

Vía de administración

Nilotinib debe administrarse dos veces al día con un intervalo aproximado de 12 horas; no debe tomarse durante las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No se debe comer al menos 2 horas antes de la toma del medicamento ni durante al menos 1 hora después de tomarlo.

Para pacientes que no puedan tragar la cápsula, el contenido de una cápsula puede mezclarse con una cucharadita de puré de manzana y tomarse inmediatamente. No debe usarse más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento (ver sección «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años no han sido establecidas.

Sobredosis.

Se han recibido informes aislados de casos de sobredosis intencional de nilotinib, en los que se ingirieron cantidades no especificadas de cápsulas de nilotinib junto con alcohol y otros medicamentos. Las reacciones observadas en estos casos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron alteraciones en el ECG ni signos de hepatotoxicidad. Las reacciones observadas tras la sobredosis fueron reversibles.

En caso de sobredosis, se debe examinar al paciente y administrar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad se ha establecido a partir de datos combinados de 3422 pacientes que recibieron nilotinib en el marco de 13 estudios clínicos realizados según las indicaciones aprobadas: adultos con leucemia mieloide crónica Ph+ (LMC) en fase crónica de reciente diagnóstico (5 estudios clínicos con participación de 2414 pacientes) y adultos con LMC Ph+ en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluyendo imatinib (6 estudios clínicos con participación de 939 pacientes).

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 15 %), según los datos combinados de seguridad, fueron: erupción cutánea (26,4 %), infecciones de las vías respiratorias superiores (incluyendo faringitis, nasofaringitis, rinitis) (24,8 %), cefalea (21,9 %), hiperbilirrubinemia (incluyendo aumento de los niveles séricos de bilirrubina) (18,6 %), artralgia (15,8 %), fatiga (15,4 %), náuseas (16,8 %), prurito (16,7 %) y trombocitopenia (16,4 %).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante el periodo poscomercialización (ver la tabla siguiente «Reacciones adversas al medicamento») se presentan clasificadas por órganos y sistemas, según la clasificación del Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA), y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas al medicamento

Descripción de reacciones adversas individuales.

Resultado letal súbito.

Durante los estudios clínicos con nilotinib, se han recibido informes de casos raros (entre el 0,1 % y el 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o LMC en fase acelerada, resistentes o intolerantes a imatinib, que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedades cardiovasculares.

Reactivación de la hepatitis B.

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de un inhibidor de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que condujeron a la necesidad de trasplante hepático o a resultados fatales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. Nº 56 (7x8): 7 cápsulas por blíster, 8 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Shilpa Medikea Limited / Shilpa Medicare Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unidad 4, Zona de Desarrollo Farmacéutico SEZ, Parcelas S-20 a S-26, Zona Farmacéutica SEZ, TSIIC, Parque Industrial Verde, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.