Nilotinib

Per uso medico del medicinale Nilotinib (NILOTINIB)

Composizione:

Principio attivo: nilotinib;

1 capsula contiene 150 mg o 200 mg di nilotinib;

Eccipienti:

lattosio monoidrato, crospovidone, Sepitrap 80, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale;

150 mg: composizione della capsula rigida in gelatina (dimensione «1»): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), acqua purificata;

composizione dell'inchiostro (BlackInk): lacca, alcol anidro, alcol isopropilico, butanolo, propilenglicole, ammoniaca soluzione concentrata, ossido di ferro nero (E 172), idrossido di potassio, acqua purificata.

200 mg: composizione della capsula rigida in gelatina (dimensione «0»): gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), acqua purificata;

composizione dell'inchiostro (RedInk): lacca, alcol anidro, alcol isopropilico, butanolo, propilenglicole, idrossido di sodio, biossido di titanio, povidone, FD&C rosso 40.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 150 mg – capsule opache rosse con la scritta in inchiostro nero «SML» sul cappuccio e «26» sul corpo, contenenti una polvere granulata da bianca a grigia;

capsule da 200 mg – capsule opache giallo chiaro con la scritta in inchiostro rosso «SML» sul cappuccio e «27» sul corpo, contenenti una polvere granulata da bianca a grigia.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.

Codice ATC L01E A03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Nilotinib è un potente e selettivo inibitore dell'attività tirosina chinasi Abl dell'oncoproteina Bcr-Abl, che agisce su linee cellulari e su cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma di Filadelfia. Il farmaco si lega fortemente al sito di legame dell'ATP, formando così un potente inibitore di tipo selvaggio di Bcr-Abl, e mantiene l'attività contro 32 delle 33 forme mutate resistenti all'imatinib di Bcr-Abl. Grazie a questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce l'apoptosi in linee cellulari e in cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma di Filadelfia, ottenute da pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC). In un modello murino di LMC, dopo somministrazione orale esclusivamente di nilotinib, si è osservata una riduzione della massa tumorale e un prolungamento della sopravvivenza.

Effetti farmacodinamici

Nilotinib ha un effetto lieve o nullo sulla maggior parte delle altre proteine chinasi studiate, inclusa la proteina tirosina chinasi Src, ad eccezione del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), del recettore tirosina chinasi (Kit CSF-1R, DDR) e delle chinasi recettoriali dell'efrina, che il farmaco inibisce a concentrazioni raggiungibili dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere tabella seguente).

Profilo chinasi di nilotinib (IC50 di fosforilazione in nM)

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale di nilotinib, la concentrazione massima viene raggiunta entro 3 ore; l'assorbimento è di circa il 30%. Quando somministrato con cibo, la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione-tempo plasmatica (AUC) di nilotinib aumentano rispettivamente dell'112% e dell'82% rispetto alla somministrazione a digiuno. Quando nilotinib viene somministrato 30 minuti o 2 ore dopo un pasto, la biodisponibilità aumenta rispettivamente del 29% e del 15%. L'assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può ridursi di circa il 48% e il 22% in pazienti sottoposti rispettivamente a gastrectomia totale o resezione parziale dello stomaco.

Distribuzione.

Il rapporto sangue/plasma di nilotinib è 0,71. Il legame alle proteine plasmatiche, basato su dati ottenuti da studi in vitro, è di circa il 98%.

Biococinetica.

I principali percorsi metabolici sono l'ossidazione e l'idrossilazione. Il principale componente circolante nel siero è nilotinib. Nessun metabolita contribuisce in modo significativo all'attività farmacologica di nilotinib. Nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, possibilmente in parte anche dal CYP2C8.

Eliminazione.

Dopo una singola dose di nilotinib marcato con isotopo radioattivo somministrata a volontari sani, oltre il 90% della dose viene eliminato entro 7 giorni, principalmente attraverso le feci (94% della dose). Il farmaco immodificato rappresenta il 69% della dose.

L'emivita apparente calcolata per la farmacocinetica a dosi multiple con somministrazione giornaliera è di circa 17 ore. Il grado di variabilità della farmacocinetica di nilotinib nei diversi pazienti varia da moderato ad alto.

Linearità/non linearità.

L'esposizione a nilotinib allo stato stazionario è dipendente dalla dose, con un aumento dell'esposizione sistemica inferiore alla proporzione della dose per dosaggi superiori a 400 mg una volta al giorno. L'esposizione sierica giornaliera a nilotinib allo stato stazionario con una dose di 400 mg due volte al giorno è del 35% superiore rispetto a quella con 800 mg una volta al giorno. L'esposizione sistemica (AUC) di nilotinib allo stato stazionario con un dosaggio di 400 mg due volte al giorno è di circa il 13,4% superiore rispetto a 300 mg due volte al giorno. La concentrazione media residua e quella massima di nilotinib durante 12 mesi sono state rispettivamente del 15,7% e del 14,8% più elevate dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non è stato osservato un aumento significativo dell'esposizione a nilotinib aumentando la dose da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.

Lo stato stazionario viene raggiunto principalmente entro l'8° giorno. L'aumento dell'esposizione plasmatica di nilotinib tra la prima dose e lo stato stazionario è stato di circa due volte con somministrazione una volta al giorno e di 3,8 volte con somministrazione due volte al giorno.

Studi di biodisponibilità/bioequivalenza.

È stato dimostrato che una dose singola di 400 mg di nilotinib, costituita da 2 capsule da 200 mg, con il contenuto di ciascuna capsula versato in un cucchiaino di purea di mela, è bioequivalente a una dose singola di due capsule intere da 200 mg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della fase cronica della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+), appena diagnosticata, negli adulti con cromosoma Filadelfia.

Trattamento della fase cronica e della fase accelerata (FA) della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+) negli adulti con cromosoma Filadelfia in caso di resistenza o intolleranza a terapie precedenti, compresa la terapia con imatinib.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al nilotinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il nilotinib può essere utilizzato clinicamente in combinazione con fattori ematopoietici, come l'eritropoietina o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Se clinicamente necessario, può essere utilizzato in associazione con idrossiurea o anagrelide.

Il nilotinib è principalmente metabolizzato nel fegato e si ritiene che CYP3A4 sia il principale enzima coinvolto nel suo metabolismo ossidativo. Il nilotinib è un substrato della glicoproteina-P (Pgp), una pompa di efflusso. Pertanto, l'assorbimento e l'eliminazione sistemica del nilotinib assorbito possono essere influenzati da farmaci che inibiscono CYP3A4 e/o Pgp.

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di nilotinib.

L'associazione di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore di Pgp e CYP3A4) ha determinato un debole effetto inibitorio su CYP3A4 e/o Pgp. Quando entrambi i farmaci sono stati somministrati contemporaneamente, l'AUC di imatinib è aumentata dell'18-39% e l'AUC di nilotinib dell'18-40%.

La biodisponibilità del nilotinib è aumentata di 3 volte in volontari sani quando somministrato in associazione con chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4. Pertanto, si deve evitare la co-somministrazione con inibitori potenti di CYP3A4 (inclusi chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, ma non limitatamente a questi). Si deve considerare l'uso di un trattamento concomitante alternativo con minima o nulla attività inibitoria su CYP3A4.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di nilotinib.

La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, aumenta la C_max del nilotinib del 64% e riduce l'AUC dell'80%. La rifampicina e il nilotinib non devono essere somministrati contemporaneamente.

L'associazione con induttori di CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione al nilotinib. Quando necessario somministrare induttori di CYP3A4, si deve considerare l'uso di alternative con minore capacità di indurre tali enzimi.

Il nilotinib presenta una solubilità dipendente dal pH, con minore solubilità a pH più elevato. In volontari sani, la somministrazione di 40 mg di esomeprazolo al giorno per 5 giorni ha aumentato significativamente il pH gastrico, ma l'assorbimento del nilotinib è risultato solo moderatamente ridotto (riduzione del 27% della C_max e del 34% dell'AUC_0-∞). Se necessario, il nilotinib può essere somministrato contemporaneamente all'esomeprazolo o ad altri inibitori della pompa protonica.

Negli studi condotti in volontari sani, non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata assunta 10 ore dopo o 2 ore prima della somministrazione di famotidina. Pertanto, quando necessaria la co-somministrazione con un antagonista H2, quest'ultimo può essere assunto circa 10 ore prima o 2 ore dopo il nilotinib.

Analoghi studi con antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio/simeticone), assunti 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib, non hanno evidenziato variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib. Pertanto, quando necessaria la co-somministrazione con antiacidi, questi possono essere assunti circa 2 ore prima o 2 ore dopo il nilotinib.

Medicinali la cui concentrazione sistemica può essere influenzata dal nilotinib.

Il nilotinib è stato identificato in vitro come inibitore competitivo di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, con il valore di Ki più basso per CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

In uno studio di interazione farmacologica con somministrazione singola in volontari sani, la somministrazione di 25 mg di warfarin (substrato sensibile di CYP2C9) e 800 mg di nilotinib non ha causato variazioni nella farmacocinetica o nella farmacodinamica del warfarin, misurata mediante tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non sono disponibili dati allo stato stazionario. I risultati di questo studio indicano che un'interazione clinicamente rilevante tra nilotinib e warfarin è meno probabile con dosi di warfarin fino a 25 mg. Tuttavia, in assenza di dati allo stato stazionario, si raccomanda di monitorare i parametri farmacodinamici del warfarin (INR o PT) dopo l'inizio del trattamento con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).

In pazienti con LMC, il nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato l'esposizione al midazolam (substrato di CYP3A4) somministrato per via orale di 2,6 e 2 volte rispettivamente. Il nilotinib è un inibitore moderato di CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione ad altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio alcune statine inibitrici dell'HMG-CoA reduttasi) può aumentare quando somministrati in associazione con nilotinib. Quando si somministrano in combinazione con nilotinib medicinali substrati di CYP3A4 con un basso indice terapeutico (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, tacrolimus), può essere necessario un adeguato monitoraggio e aggiustamento della dose.

La combinazione di nilotinib con statine eliminate principalmente tramite CYP3A4 può aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa la rabdomiolisi.

Antiarritmici e altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QT

Si deve evitare la somministrazione concomitante di antiaritmici (inclusi amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo), nonché di altri medicinali noti per causare prolungamento dell'intervallo QT (inclusi clorochina, halofantrina, claritromicina, haloperidolo, metadone e moxifloxacina) (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni con il cibo

Quando assunto con il cibo, l'assorbimento e la biodisponibilità del nilotinib aumentano, determinando concentrazioni plasmatiche più elevate.

Si deve evitare in qualsiasi momento il consumo di succo di pompelmo e di altri prodotti noti per inibire CYP3A4.

Caratteristiche d'uso.

Mielosoppressione.

Il trattamento con nilotinib è spesso associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (grado 3 e 4 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute [NCI CTC]). L'incidenza di questi eventi è maggiore nei pazienti con LMC resistente o intollerante a imatinib, in particolare nei pazienti con LMC-FAS. Un emocromo completo deve essere effettuato ogni due settimane per i primi due mesi e successivamente ogni mese o secondo indicazioni cliniche. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è reversibile e può essere gestita con la sospensione temporanea del nilotinib o con la riduzione della dose (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Allungamento dell'intervallo QT.

I dati disponibili indicano che nilotinib può prolungare la fase di ripolarizzazione ventricolare (intervallo QT nell'ECG) in modo dipendente dalla concentrazione.

Nello studio di fase III condotto su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario osservata nel gruppo nilotinib (300 mg due volte al giorno) è stata di 6 msec. Nessun paziente ha mostrato un valore assoluto di QTcF superiore a 480 msec. Non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.

Nello studio di fase II condotto su pazienti con LMC resistente o intollerante a imatinib, in fase cronica e in fase di accelerazione, con nilotinib alla dose di 400 mg due volte al giorno, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario è stata rispettivamente di 5 e 8 msec. Valori di QTcF superiori a 500 msec sono stati osservati in 4 pazienti (< 1% dei pazienti). Negli studi clinici non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.

In uno studio condotto su volontari sani, con esposizione paragonabile a quella dei pazienti, la variazione media nel tempo di QTcF, corretta per placebo, è stata di 7 msec (IC 95% ± 4 msec). In nessun partecipante la durata di QTcF ha superato i 450 msec. Inoltre, durante lo studio non sono stati osservati episodi di aritmia clinicamente significativa. In particolare, non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale (transitoria o sostenuta).

Un allungamento significativo dell'intervallo QT può verificarsi se nilotinib viene assunto in modo improprio, cioè con il cibo e/o con inibitori potenti del CYP3A4 e/o con medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia possono ulteriormente aggravare questo effetto. L'allungamento dell'intervallo QT può portare a esiti fatali.

Nilotinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con intervallo QT prolungato o con alto rischio di sviluppare prolungamento dell'intervallo QT, in particolare:

• pazienti con sindrome congenita di prolungamento del QT;
• pazienti con malattie cardiache non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa;
• pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altre sostanze che prolungano l'intervallo QT.

Si raccomanda un attento monitoraggio dell'intervallo QTc e la realizzazione di un ECG basale prima dell'inizio del trattamento con nilotinib e successivamente secondo indicazioni cliniche. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con nilotinib e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Esito fatale improvviso.

Negli studi clinici sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di esito fatale improvviso in pazienti con LMC in fase cronica o di accelerazione resistente o intollerante a imatinib, trattati con nilotinib e con anamnesi di malattia cardiaca o fattori di rischio significativi per malattie cardiache. Spesso erano presenti comorbidità, comprese neoplasie maligne, che richiedevano un trattamento farmacologico concomitante. Anche alterazioni della ripolarizzazione ventricolare potrebbero aver contribuito. Non sono stati riportati casi di esito fatale improvviso nello studio di fase III in pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata.

Ritenzione di liquidi e edemi.

Forme gravi di ritenzione di liquidi, come versamento pleurico, edema polmonare e versamento pericardico, sono state osservate raramente (da 0,1 a 1%) nello studio di fase III in pazienti con LMC appena diagnosticata. Eventi simili sono stati osservati nel periodo post-marketing. È necessario indagare accuratamente un rapido aumento imprevisto del peso corporeo. In caso di segni di ritenzione di liquidi significativa durante il trattamento con nilotinib, è necessario valutare la causa e iniziare un'adeguata terapia (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica).

Eventi cardiovascolari.

Eventi cardiovascolari sono stati osservati in uno studio randomizzato di fase III con nilotinib in pazienti con LMC appena diagnosticata e sono stati riportati anche nel periodo post-marketing. Con una durata media della terapia di 60,5 mesi, negli studi clinici gli eventi cardiovascolari di grado 3/4 hanno incluso malattie oclusive delle arterie periferiche (1,4% e 1,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente) e eventi vascolari ischemici (1,1% e 2,2% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente). In caso di comparsa di segni o sintomi acuti di eventi cardiovascolari, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico. Lo stato cardiovascolare dei pazienti deve essere valutato e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere monitorati e controllati durante la terapia con nilotinib secondo le linee guida standard. Una terapia appropriata deve essere iniziata per gestire i fattori di rischio cardiovascolari (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica).

Riattivazione dell'epatite B.

La riattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con conseguente necessità di trapianto epatico o esito fatale. Prima dell'inizio del trattamento con nilotinib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.

I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e i pazienti con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a un consulto con specialisti in malattie infettive ed epatologi esperti nella gestione dell'epatite B prima dell'inizio del trattamento. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere attentamente monitorati per i segni di infezione attiva durante il trattamento e per diversi mesi dopo la fine della terapia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio specifico dei pazienti con LMC cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura.

Criteri per l'interruzione del trattamento.

Può essere considerata l'interruzione del trattamento in pazienti che mostrano espressione dei trascritti tipici BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. I pazienti devono presentare trascritti BCR-ABL tipici che consentano la quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare e l'analisi della possibile perdita della remissione molecolare dopo l'interruzione di nilotinib.

Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto il trattamento.

Un monitoraggio frequente dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato nei pazienti idonei all'interruzione del trattamento, utilizzando un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei livelli di risposta molecolare, con sensibilità almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). È necessario valutare i livelli dei trascritti BCR-ABL prima e dopo l'interruzione del trattamento (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).

La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% IS) in pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di prima o seconda linea, o la confermata perdita di MR4 (in base a due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane che indicano perdita di MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS) in pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di seconda linea, costituisce indicazione al ripristino del trattamento entro 4 settimane dalla perdita della remissione. Durante la fase senza trattamento è possibile un recidiva molecolare; pertanto, i risultati a lungo termine non sono ancora disponibili. È quindi fondamentale effettuare un monitoraggio frequente dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo con conta degli elementi figurati per rilevare una possibile perdita della remissione (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che non raggiungono l'MMR dopo tre mesi di terapia ripresa, deve essere effettuato il test per le mutazioni nel dominio chinasi di BCR-ABL.

Esami di laboratorio e monitoraggio.

Profilo lipidico del sangue.

Nello studio di fase III in pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento del colesterolo di grado 3-4 è stato osservato nell'1,1% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno; tuttavia, nei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno non è stato osservato aumento del colesterolo di grado 3-4. Si raccomanda di determinare il profilo lipidico prima dell'inizio della terapia con nilotinib e di monitorarlo a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento e almeno annualmente durante un trattamento prolungato. Se necessario, nel caso di trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (farmaci ipolipemizzanti), si deve consultare la documentazione relativa alle interazioni di questi farmaci, poiché alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono metabolizzati attraverso lo stesso percorso del CYP3A4.

Glicemia.

Nello studio di fase III in pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento della glicemia di grado 3-4 è stato osservato nel 6,9% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno e nel 7,2% dei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Si raccomanda di valutare il livello di glicemia prima dell'inizio della terapia con nilotinib, durante il trattamento e secondo indicazioni cliniche. Se necessario, deve essere iniziato un trattamento standard.

Interazioni con medicinali.

È necessario evitare la somministrazione di nilotinib con inibitori potenti del CYP3A4 e con medicinali che possono prolungare l'intervallo QT, come gli antiaritmici (inclusi chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir, ma non limitatamente a questi). Se è necessario un trattamento con uno di questi medicinali, si raccomanda, se possibile, di interrompere temporaneamente il trattamento con nilotinib (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se l'interruzione temporanea di nilotinib non è possibile, è indicato un attento monitoraggio per rilevare un allungamento dell'intervallo QT (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»).

L'assunzione concomitante di nilotinib con medicinali che sono potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) potrebbe determinare una riduzione clinicamente significativa dell'esposizione a nilotinib. Pertanto, nei pazienti che assumono nilotinib, si devono preferire alternative terapeutiche con minore capacità di indurre il CYP3A4 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Influenza del cibo.

Il cibo aumenta la biodisponibilità di nilotinib. Nilotinib non deve essere assunto con il cibo.

Il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore dopo il pasto. Il cibo non deve essere assunto almeno 1 ora dopo l'assunzione della dose. È necessario evitare il consumo di succo di pompelmo e di altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 in qualsiasi momento.

I pazienti che non riescono a deglutire la capsula possono versare il contenuto della capsula in un cucchiaino di purea di mele e assumere immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di purea di mele né altri alimenti.

Alterazioni della funzionalità epatica.

L'effetto delle alterazioni della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di nilotinib è modesto. Una dose singola di nilotinib da 200 mg ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente del 35%, 35% e 19% in pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave rispetto al gruppo di controllo con funzionalità epatica normale. La Cmax prevista allo stato stazionario di nilotinib ha mostrato un aumento rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Gli studi clinici hanno escluso pazienti con livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi superiori a 2,5 volte (o 5 volte in caso di malattia epatica) il limite superiore della norma e/o con livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Poiché il metabolismo di nilotinib avviene principalmente nel fegato, i pazienti con compromissione epatica possono avere un'esposizione aumentata a nilotinib. Pertanto, si raccomanda di usare il medicinale con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Lipasi sierica.

È stato osservato un aumento dei livelli di lipasi sierica. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. In caso di aumento della lipasi associato a sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento e effettuare le opportune indagini diagnostiche per escludere pancreatite.

Gastrectomia totale.

La biodisponibilità di nilotinib può essere ridotta nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio più frequente di questi pazienti.

Sindrome da lisi tumorale.

A causa del possibile sviluppo della sindrome da lisi tumorale (TLS), si raccomanda la correzione della disidratazione clinicamente significativa e il trattamento dell'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento con nilotinib (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Lattosio.

Poiché le capsule contengono lattosio, nilotinib non è raccomandato per pazienti con rari malattie ereditarie come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi grave o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati adeguati sull'uso di nilotinib in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Nilotinib non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi di stretta necessità. Se il medicinale viene usato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.

Se una donna in trattamento con nilotinib pianifica una gravidanza, la possibilità di interrompere il trattamento può essere valutata sulla base dei criteri di idoneità per l'interruzione del trattamento descritti nei paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche d'uso». I dati sulla gravidanza in pazienti che cercano di raggiungere la remissione senza trattamento (TFR) sono limitati. Se la gravidanza è pianificata durante la fase TFR, la paziente deve essere informata della possibile necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza.

Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con nilotinib e per due settimane dopo la fine della terapia.

Allattamento. Non è noto se nilotinib passi nel latte umano. Studi sugli animali indicano che il medicinale viene escreto nel latte. Poiché non può essere escluso il rischio per neonati/lattanti, le donne non devono allattare durante il trattamento con nilotinib e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nilotinib non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, ai pazienti che manifestano capogiri, affaticamento, disturbi visivi o altri effetti indesiderati che potenzialmente influiscono sulla capacità di guidare in sicurezza veicoli o macchinari, si raccomanda di astenersi da tali attività per il tempo necessario (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.

Dosaggio

Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente ne trae beneficio o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.

Se un paziente salta una dose, non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose successiva secondo la pianificazione prevista.

Dosi per adulti con LMC Ph+

La dose raccomandata è la seguente:

• 300 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata.
• 400 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistenti o intolleranti a terapie precedenti.

Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno ricevuto nilotinib come terapia di prima linea e raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura (MR4.5)

Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con LMC cronica Ph+ che hanno ricevuto nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno per almeno 3 anni e che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con nilotinib devono effettuare un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo ogni mese durante il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Nei pazienti che, durante la fase senza trattamento, perdono MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ma non perdono MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato ogni 2 settimane fino al ripristino dei livelli BCR-ABL nell’intervallo compreso tra MR4 e MR4.5. I pazienti nei quali i livelli di BCR-ABL oscillano tra MMR e MR4 per almeno

4 sessioni consecutive di monitoraggio possono tornare al programma di monitoraggio iniziale.

I pazienti che perdono MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane dalla perdita della remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg due volte al giorno oppure alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno, se prima dell’interruzione il paziente assumeva una dose ridotta. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono effettuare il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL ogni mese fino al ripristino di MMR, successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura (MR4.5) con nilotinib dopo un precedente trattamento con imatinib

Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con LMC cronica Ph+ che hanno ricevuto nilotinib alla dose di 300 mg al giorno per almeno 3 anni e che hanno mantenuto una risposta molecolare profonda per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con nilotinib devono effettuare un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo ogni mese durante il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione della risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

I pazienti con perdita confermata di MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase senza trattamento (due misurazioni consecutive a distanza di almeno 4 settimane mostrano perdita di MR4) o perdita della risposta molecolare principale (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) devono riprendere il trattamento entro 4 settimane dal momento in cui si verifica la perdita della remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono effettuare il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL ogni mese fino al ripristino di MMR o del livello MR4, successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Modificazione o aggiustamento della dose

Potrebbe rendersi necessaria una sospensione temporanea del trattamento con nilotinib e/o una riduzione della dose del farmaco in caso di tossicità ematologica (neutropenia e trombocitopenia) non correlata alla leucemia stessa.

Aggiustamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia.

1ANC – conteggio assoluto di neutrofili.

In caso di tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Il paziente deve essere sottoposto a esame e deve essere avviato un trattamento adeguato. Se la dose precedente era di 300 mg due volte al giorno in pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata o di 400 mg due volte al giorno in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib, dopo la normalizzazione delle condizioni è possibile riprendere il trattamento alla dose di 400 mg una volta al giorno. Se la dose precedente era di 400 mg una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente appropriato, si può tentare di aumentare nuovamente la dose a 300 mg (LMC Ph+ in fase cronica appena diagnosticata) o a 400 mg (LMC Ph+ in fase cronica o LMC in fase accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib) due volte al giorno.

Incremento della lipasi sierica. In caso di aumento della lipasi a grado 3-4, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno oppure il trattamento deve essere interrotto. Il livello della lipasi sierica deve essere monitorato mensilmente o in base alle indicazioni cliniche (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Incremento della bilirubina e delle transaminasi epatiche. In caso di aumento della bilirubina o delle transaminasi epatiche a grado 3-4, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno oppure il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati mensilmente o in base alle indicazioni cliniche.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani.

Circa il 12% dei partecipanti negli studi clinici di Fase III, condotti su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, e circa il 30% dei partecipanti negli studi clinici di Fase II, condotti su pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib, avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia e sicurezza nell’uso del medicinale nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.

Pazienti con compromissione renale.

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione renale. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con concentrazione di creatinina nel siero superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma.

Poiché nilotinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati attraverso i reni, non ci sono motivi per ritenere che il clearance totale sia ridotto nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti con compromissione epatica.

L’impatto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di nilotinib è modesto. Si ritiene che non sia necessaria alcuna modifica della dose per i pazienti con compromissione epatica, tuttavia il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.

Malattie cardiache.

Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con malattie cardiache gravi o non controllate, inclusi infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con gravi malattie cardiache (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati segnalati aumenti del colesterolo sierico durante il trattamento con nilotinib (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). I profili lipidici devono essere determinati prima dell’inizio della terapia con nilotinib, valutati a 3 e 6 mesi dall’inizio del trattamento e almeno una volta all’anno durante la terapia a lungo termine.

Durante il trattamento con nilotinib è stato osservato un aumento della glicemia (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il livello di glucosio nel sangue deve essere valutato prima dell’inizio del trattamento con nilotinib e monitorato durante il corso della terapia.

Modalità di somministrazione

Nilotinib deve essere somministrato due volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore; il medicinale non deve essere assunto durante i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non è consentito mangiare almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l’assunzione del medicinale.

Per i pazienti che non riescono a deglutire la capsula, il contenuto di una capsula può essere versato su un cucchiaino da tè di purea di mele e assunto immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di purea di mele né altri alimenti (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacocinetiche»).

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati singoli casi di intossicazione volontaria con nilotinib, in cui un numero non precisato di capsule di nilotinib è stato assunto in associazione con alcol e altri medicinali. Le reazioni osservate in questi casi includevano neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono state riportate alterazioni dell’ECG né segni di epatotossicità. Le reazioni osservate in caso di sovradosaggio si sono risolte spontaneamente.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e deve essere istituito un trattamento di supporto adeguato.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza è stato definito sulla base dei dati aggregati di 3422 pazienti che hanno ricevuto nilotinib in 13 studi clinici condotti per le indicazioni registrate: pazienti adulti con leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva (LMC Ph+) in fase cronica appena diagnosticata (5 studi clinici con 2414 pazienti); pazienti adulti con LMC Ph+ in fase cronica e accelerata con resistenza o intolleranza alla terapia precedente, inclusa imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti).

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 15%) riportate nei dati aggregati di sicurezza sono state: eruzione cutanea (26,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusi faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%), cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (incluso aumento dei livelli ematici di bilirubina) (18,6%), artralgia (15,8%), affaticamento (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%).

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedere la tabella sottostante «Reazioni avverse al farmaco») sono elencate per classi di sistemi e organi secondo la classificazione del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e per frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Reazioni avverse al farmaco

Descrizione di singole reazioni avverse.

Esito fatale improvviso.

Durante gli studi clinici con nilotinib sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di esito fatale improvviso in pazienti con LMC in fase cronica o LMC in fase accelerata resistenti o intolleranti all’imatinib, che avevano anamnesi di malattie cardiache o significativi fattori di rischio per malattie cardiache.

Reattivazione dell’epatite B.

È stata riportata reattivazione dell’epatite B in pazienti dopo l’assunzione di un inibitore della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con conseguente necessità di trapianto del fegato o esito fatale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’immissione in commercio del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. n. 56 (7x8): 7 capsule in un blister, 8 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Shilpa Medikea Limited / Shilpa Medicare Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit 4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India /
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.