Neopaks®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Neopaks® (Neopax®) w medycynie

Skład:

substancja czynna: imatinib;

1 tabletka powlekana zawiera 100 mg lub 400 mg imatinibu (w postaci imatinibu mezylatu);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia kukurydziana, hydroksypropyloceluloza, celuloza mikrokryształowa, crospovidon, ditlenek krzemu bezwodny koloidalny, stearynian magnezu;

skład powłoki filmowej: Opadrai biały (zawiera alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3000, talk), tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 100 mg: tabletki okrągłe, nieco dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, pomarańczowo-brązowe, z rowkiem po jednej stronie i skośnymi krawędziami;

tabletki 400 mg: tabletki wydłużone, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową, pomarańczowo-brązowe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL. Imatinib. Kod ATC L01E A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Imatynib to małocząsteczkowy inhibitor białkowej kinazy tyrozynowej, który potężnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej BCR-ABL, a także kilka receptorowych kinaz tyrozynowych: Kit, receptora czynnika komórek macierzystych (SCF), kodowanego przez protoonkogen c-Kit, receptory domeny dyskoidyny (DDR1 i DDR2), receptora czynnika stymulującego kolonie (CSF-1R) oraz alfa- i beta-receptory czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatynib może również hamować aktywność komórkową pośredniczoną przez aktywację tych receptorowych kinaz.

Skutki farmakodynamiczne

Imatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej białkowej, który silnie hamuje kinazę tyrozynową BCR-ABL in vitro, na poziomie komórkowym oraz in vivo. Substancja czynna selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych BCR-ABL+ oraz w świeżo wyizolowanych komórkach leukemicznych u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) z dodatnim chromosomem filadelfijskim, a także z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL).

In vivo substancja czynna wykazuje działanie przeciwnowotworowe jako lek monoterapii w modelach zwierzęcych z wykorzystaniem komórek nowotworowych BCR-ABL+.

Imatynib jest również inhibitorem receptorowej kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu płytek krwi (PDGF), PDGFR oraz czynnika komórek macierzystych (SCF), c-Kit, a także hamuje aktywność komórkową pośredniczoną przez PDGF i SCF. In vitro imatynib hamuje proliferację i indukuje apoptozę w komórkach guzów miękkotkankowych przewodu pokarmowego (GIST) z ekspresją aktywującej mutacji Kit. Uczestniczące w patogenezie mielodysplastycznych/mieloproliferacyjnych nowotworów (MDS/MPN), zespołu hiperozynofilowego/przewlekłej eozynofilowej białaczki (HES/CEL) oraz włókniaka brodawkowatego skóry (DFSP) są znacząca aktywacja receptora PDGF lub kinazy BCR-ABL w wyniku fuzji z różnymi białkami partnerami lub istotnej produkcji PDGF. Imatynib hamuje przekazywanie sygnału i proliferację komórek spowodowaną zaburzoną regulacją PDGFR i aktywnością kinazy ABL.

Badania kliniczne w CML

Skuteczność imatynibu opiera się na całkowitej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej na leczenie oraz przeżyciu bez postępu choroby. Z wyjątkiem nowo rozpoznanej CML w fazie przewlekłej nie istnieją badania kontrolowane, które wykazują pozytywny efekt kliniczny w postaci poprawy objawów związanych z chorobą lub zwiększonego przeżycia.

Przeprowadzono trzy duże międzynarodowe otwarte badania niekontrolowane II fazy z udziałem pacjentów z CML z dodatnim chromosomem filadelfijskim (Ph+) w następujących fazach choroby: późnej, fazy blastycznej, fazy akceleracji, z innymi Ph+ białaczkami lub z CML w fazie przewlekłej, u których nie powiodła się terapia alfa-interferonem (IFN). Jedno duże otwarte, wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy przeprowadzono z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML z Ph+. Ponadto dzieci otrzymywały leczenie w dwóch badaniach I fazy i jednym badaniu II fazy.

We wszystkich badaniach klinicznych 38–40% pacjentów miało wiek ≥60 lat, a 10–12% pacjentów ≥70 lat.

Faza przewlekła, nowo rozpoznana. To badanie III fazy u dorosłych pacjentów pozwoliło porównać leczenie monoterapią imatynibem lub kombinacją alfa-interferonu (IFN) plus cytarabina (Ara-C). Pacjentom, którzy mieli niewystarczającą odpowiedź (brak pełnej odpowiedzi hematologicznej po 6 miesiącach terapii, wzrost poziomu białych krwinek, brak pełnej odpowiedzi cytogenetycznej po 24 miesiącach), utracili reakcję na leczenie (utrata pełnej odpowiedzi hematologicznej lub pełnej odpowiedzi cytogenetycznej) lub wykazali ciężką nietolerancję leczenia, umożliwiono przejście do alternatywnych grup leczenia. W grupie imatynibu pacjenci otrzymywali 400 mg leku dziennie. W grupie interferonu pacjenci byli leczeni, rozpoczynając od docelowej dawki interferonu 5 mln IU/m²/dobę podskórnie, w połączeniu z podskórnym podawaniem Ara-C 20 mg/m²/dobę przez 10 dni na miesiąc.

Ogółem 1106 pacjentów zostało zrandomizowanych – po 553 osoby w każdej grupie. Dane wyjściowe były dobrze zrównoważone między dwiema grupami. Średni wiek wynosił 51 lat (zakres 18–70 lat), 21,9% pacjentów miało ≥60 lat. Mężczyźni stanowili 59%, a kobiety 41%; 89,9% to byli przedstawiciele rasy europejskiej, a 4,7% – afrykańskiej. Siedem lat po zakończeniu rekrutacji ostatniego pacjenta, średnia długość leczenia pierwszej linii wyniosła odpowiednio 82 i 8 miesięcy dla grupy imatynibu i interferonu. Średnia długość leczenia drugiej linii imatynibem wyniosła 64 miesiące. Ogólnie u pacjentów leczonych terapią pierwszej linii imatynibem średnia dawka dzienna wyniosła 406 ±76 mg. Głównym punktem końcowym skuteczności badania była przeżycie bez postępu choroby. Postęp choroby zdefiniowano jako jedno z następujących zdarzeń: postęp do fazy akceleracji lub fazy blastycznej, śmierć, utratę pełnej odpowiedzi hematologicznej lub pełnej odpowiedzi cytogenetycznej lub wzrost poziomu białych krwinek u pacjentów, którzy nie osiągnęli pełnej odpowiedzi hematologicznej mimo adekwatnego leczenia.

Pełna odpowiedź cytogenetyczna, odpowiedź hematologiczna, odpowiedź molekularna (ocena minimalnego choroby resztkowej), czas do fazy akceleracji lub fazy blastycznej, a także przeżycie są głównymi wtórnymi punktami końcowymi. Dane dotyczące odpowiedzi na leczenie przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Efekt terapeutyczny badanego leczenia u pacjentów z nowo rozpoznaną CML (dane po 84 miesiącach)

Określanie wskaźników pełnej odpowiedzi hematologicznej, głównej i pełnej odpowiedzi cytotogenetycznej na leczenie pierwszej linii przeprowadzono metodą Kaplana-Meiera, w której podmioty nie reagujące na leczenie wychodziły z badania po ostatnim badaniu. Na podstawie tej metody obliczono, że całkowity efekt leczenia pierwszą linią imatynibem w okresie od 12 do 84 miesięcy terapii poprawił się do następujących wartości: PHR – z 96,4 % do 98,4 %, PCyR – z 69,5 % do 87,2 % odpowiednio.

W ciągu siedmioletnich obserwacji w grupach leczonych imatynibem odnotowano 93 (16,8 %) przypadków postępu choroby: 37 (6,7 %) – rozwój fazy przyspieszonej i kryzy blasty, 31 – utrata CCyR, 15 (2,7 %) – utrata PHR lub wzrost liczby leukocytów oraz 10 (1,8 %) – śmierć pacjenta niezwiązana z CML. W grupach leczonych IFN+Ara-C odnotowano 165 (29,8 %) przypadków postępu choroby, z których 130 obserwowano w trakcie leczenia pierwszą linią IFN+Ara-C.

Przewidywany odsetek pacjentów, u których nie zaobserwowano fazy przyspieszonej ani kryzy blasty po 84 miesiącach terapii, był istotnie wyższy w grupach imatynibu niż w grupie IFN (92,5 % vs 85,1 %, p<0,001). Roczny wskaźnik postępu fazy przyspieszonej lub kryzy blasty zmniejszał się proporcjonalnie do czasu leczenia i wynosił mniej niż 1 % w czwartym i piątym roku leczenia. Oczekiwany wskaźnik przeżycia bez postępu choroby po 84 miesiącach wynosił 81,2 % w grupie imatynibu i 60 % w grupie kontrolnej (p<0,001). Roczny poziom postępu CML każdego rodzaju również zmniejszał się w dynamice.

Ogólna śmiertelność pacjentów w grupach imatynibu i IFN+Ara-C wynosiła odpowiednio 71 (12,8 %) i 85 (15,4 %) osób. Ogólny przewidywany odsetek przeżycia po 84 miesiącach wynosił 86,4 % (83, 90) w porównaniu do 83,3 % (80, 87) odpowiednio w randomizowanych grupach imatynibu i IFN+Ara-C (p=0,073, test logarytmiczny). Na ten końcowy wynik istotny wpływ miał wysoki wskaźnik przejścia z IFN+Ara-C na imatynib. W dalszej kolejności efekt terapii imatynibem na przeżycie w przewlekłej fazie nowo zdiagnozowanej CML określano poprzez retrospektywną analizę powyższych danych dotyczących imatynibu oraz pierwotnych danych innego badania w podobnym trybie w fazie III z wykorzystaniem IFN+Ara-C (n=325). W wyniku analizy zaobserwowano przewagę imatynibu nad IFN+Ara-C w ogólnych wskaźnikach przeżycia (p<0,001); w ciągu 42 miesięcy zmarło 47 (8,5 %) chorych w grupach imatynibu i 63 (19,4 %) – w grupach IFN+Ara-C.

Długoterminowy wynik końcowy u pacjentów z grupy imatynibu istotnie zależał od poziomu cytotogenetycznych i molekularnych danych odpowiedzi na leczenie. Biorąc pod uwagę przewidywany odsetek 96 % (93 %) pacjentów z PCyR (CCyR) po 12 miesiącach, u których nie zaobserwowano rozwoju choroby w postaci fazy przyspieszonej lub kryzy blasty po 84 miesiącach, jedynie u 81 % chorych bez CCyR po 12 miesiącach nie stwierdzono postępu CML do późnej fazy po 84 miesiącach (p<0,001 ogólnie, p=0,25 między PCyR a CCyR). U pacjentów z redukcją transkrypcji Bcr-Abl po 12 miesiącach o co najmniej 3 logarytmy, prawdopodobieństwo przejścia z fazy remisji do fazy przyspieszonej/kryzy blasty wynosi 99 % po 84 miesiącach. Podobne wyniki uzyskano również podczas etapowej analizy 18-miesięcznej.

W badaniu dopuszczono zwiększenie dawki leku z 400 mg do 600 mg na dobę, a następnie z 600 mg do 800 mg na dobę. Po 42 miesiącach obserwacji u 11 pacjentów zaobserwowano zmniejszenie (w ciągu 4 tygodni) odpowiedzi cytotogenetycznej na leczenie. Spośród 11 pacjentów, u 4 zwiększono dawkę do 800 mg na dobę, u 2 z 4 odnowiono odpowiedź cytotogenetyczną (1 częściową i 1 pełną, u ostatniego uzyskano również odpowiedź molekularną). Spośród 7 pacjentów, u których nie zwiększono dawki, jedynie u jednego odnotowano odzyskanie pełnej odpowiedzi cytotogenetycznej. Odsetek niektórych działań niepożądanych był wyższy u chorych z zwiększoną dawką 800 mg na dobę w porównaniu z populacją pacjentów przed zwiększeniem dawki (n=551). Najczęstsze działania niepożądane to krwawienia przewodu pokarmowego, zapalenie spojówek oraz wzrost stężenia transaminaz lub bilirubiny. Częstość występowania innych działań niepożądanych jest analogiczna lub niższa.

Faza przewlekła, niepowodzenie terapii interferonem. Leczenie 532 dorosłych pacjentów prowadzono z początkową dawką 400 mg. Pacjenci byli podzieleni na trzy główne kategorie: brak odpowiedzi hematologicznej (29 %), brak odpowiedzi cytotogenetycznej (35 %) lub nietolerancja interferonu (36 %). Chorzy byli w późnej fazie przewlekłej CML i otrzymywali średnio 14 miesięcy wcześniejszego leczenia IFN w dawce ≥25×10⁶ IU/tydzień; średni czas od momentu postawienia diagnozy wynosił 32 miesiące. Główną zmienną skuteczności badania była odpowiedź cytotogenetyczna na leczenie (pełna i częściowa odpowiedź, 0-35 % Ph+ metafaz w szpiku kostnym).

W badaniu tym 65 % pacjentów osiągnęło główną odpowiedź cytotogenetyczną, z czego 53 % miało odpowiedź pełną (potwierdzoną u 43 %) (patrz tabela 2). Pełna odpowiedź hematologiczna została osiągnięta u 95 % pacjentów.

Faza przyspieszona. Do badania zakwalifikowano 235 dorosłych pacjentów w fazie przyspieszonej. Pierwsze 77 chorych otrzymywało początkową dawkę leku 400 mg, w dalszym ciągu zgodnie z protokołem dopuszczono zwiększenie dawki. Ostatnie 158 pacjentów rozpoczęło leczenie z dawką 600 mg.

Główną zmienną skuteczności badania był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, który raportowano również jako pełną odpowiedź hematologiczną, brak przypadków białaczki (tzn. brak blastów w szpiku kostnym i krwi, ale bez pełnego przywrócenia parametrów krwi obwodowej jak przy pełnej odpowiedzi) lub powrót do fazy przewlekłej CML. Potwierdzona odpowiedź hematologiczna wystąpiła u 71,5 % pacjentów (patrz tabela 2). Ważne, że 27,7 % chorych osiągnęło również główną odpowiedź cytotogenetyczną. Pełna odpowiedź wystąpiła u 20,4 % (potwierdzona u 16 %) pacjentów. Do chwili obecnej u pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 600 mg, średni czas przeżycia w remisji i ogólne przeżycie szacuje się odpowiednio na 22,9 i 42,5 miesiąca.

Kryza mieloidalna. Do badania zakwalifikowano 260 pacjentów z kryzą mieloidalną. W przeszłości 95 pacjentów (37 %) otrzymało chemioterapię w celu leczenia fazy przyspieszonej lub kryzy blasty (wcześniej leczeni pacjenci) oraz 165 pacjentów (63 %) nie było leczonych. Pierwsze 37 chorych otrzymało początkową dawkę 400 mg, w dalszym ciągu zgodnie z protokołem dopuszczono zwiększenie dawki. Ostatnie 223 pacjentów rozpoczęło leczenie z dawką 600 mg.

Główną zmienną skuteczności był wskaźnik odpowiedzi hematologicznej, który raportowano również jako pełną odpowiedź hematologiczną, brak objawów białaczki lub powrót do fazy przewlekłej CML z kryteriami podobnymi do fazy przyspieszonej. W badaniu tym 31 % pacjentów osiągnęło odpowiedź hematologiczną (36 % wcześniej nieleczonych pacjentów i 22 % wcześniej leczonych). Poziom odpowiedzi na terapię był również wyższy u chorych, którzy otrzymywali dawkę 600 mg (33 %) w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali 400 mg (16 %, p = 0,0220). Do chwili obecnej średni czas przeżycia pacjentów wcześniej nieleczonych oraz tych, którzy otrzymali terapię lekową, szacuje się odpowiednio na 22,9 i 42,5 miesiąca.

Kryza limfoidalna. Do fazy I badania zakwalifikowano ograniczoną liczbę takich pacjentów (n=10). Odpowiedź hematologiczna w ciągu 2-3 miesięcy obserwowano u 70 %.

Tabela 2

Odpowiedź na terapię lekową u dorosłych chorych na CML

• Dzieci. W badaniu klinicznym fazy I z zwiększonym dawkowaniem leku włączono 26 dzieci w wieku <18 lat z CML w fazie przewlekłej (n=11) oraz w okresie zawału blastycznego lub z Ph+ ostrym białaczką (n=15). Populacja ta wcześniej otrzymywała intensywną terapię: u 46% stwierdzono w wywiadzie przeszczep szpiku kostnego (PSK), a u 73% – kombinowaną chemioterapię. Pacjentom podawano dawki imatinibu wynoszące 260 mg/m²/dobę (n=5), 340 mg/m²/dobę (n=9), 440 mg/m²/dobę (n=7) oraz 570 mg/m²/dobę (n=5). Spośród wszystkich dostępnych do analizy, dane cytogenetyczne posiadało 9 pacjentów z przewleką fazą CML; u 4 (44%) i 3 (33%) pacjentów uzyskano odpowiednio pełną i częściową reakcję cytogenetyczną, a wartość MHR wyniosła 77%.

Łącznie do badania fazy II, otwartego, wieloośrodkowego, niekontrolowanego, włączono 51 dzieci z nowo zdiagnozowanym CML w fazie przewlekłej. Pacjentom podawano 340 mg/m²/dobę imatinibu bez przerw ze względu na brak toksyczności ograniczającej dawkę. Po 8 tygodniach terapii u dzieci z nowo zdiagnozowanym CML uzyskano szybką odpowiedź na leczenie: MHR – 78%. Wyższy wskaźnik MHR był związany z rozwojem pełnej reakcji cytogenetycznej (PRC) u 65%, co odpowiada wynikom uzyskanym u dorosłych pacjentów. Dodatkowo częściowa reakcja cytogenetyczna (CRC) wystąpiła u 16% pacjentów, u których MHR wyniosło 81%. U większości chorych, u których uzyskano PRC w okresie od 3 do 10 miesiąca leczenia, średni czas pojawienia się reakcji oszacowano na poziomie 5,6 miesiąca (na podstawie metody Kaplana-Meiera).

Badania kliniczne Ph+ALL (Ph-pozytywna ostra białaczka limfoblastyczna)

Nowo zdiagnozowany Ph+ALL. W trakcie kontrolowanego badania (ADE 10) oceny skuteczności imatinibu w porównaniu z indukcyjną chemioterapią, 55 nowo zdiagnozowanym pacjentom w wieku powyżej 55 lat podawano monoterapię imatinibem. Uzyskano w ten sposób istotnie wyższy poziom pełnej odpowiedzi hematologicznej w porównaniu z chemioterapią (96,3% kontra 50%; p=0,0001). W przypadkach, gdy zachowawcze leczenie imatinibem było stosowane u pacjentów słabo odpowiadających lub w ogóle nie odpowiadających na chemioterapię, u 9 (81,8%) spośród 11 chorych uzyskano pełną odpowiedź hematologiczną. Efekt kliniczny wiąże się ze znacznym zmniejszeniem transkrypcji bcr-abl w grupie imatinibu w porównaniu z grupą chemioterapii po 2 tygodniach leczenia (p=0,02). Po fazie indukcyjnej wszyscy pacjenci otrzymywali imatinib oraz chemioterapię konsolidacyjną (patrz tabela 3); poziom transkrypcji bcr-abl w obu grupach po 8 tygodniach był porównywalny. Zgodnie z oczekiwaniami na etapie projektowania badania, nie zaobserwowano różnic w czasie trwania remisji, przeżyciu po pełnym wyleczeniu ani w ogólnym przeżyciu. Ponadto pacjenci z pełną odpowiedzią molekularną i minimalnymi resztkami choroby mieli lepsze wyniki leczenia pod względem czasu trwania remisji (p=0,01) oraz przeżycia po pełnym wyleczeniu.

W trakcie czterech niekontrolowanych badań klinicznych (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) populacja 211 nowo zdiagnozowanych pacjentów z Ph+ALL uzyskała wyniki analogiczne do powyższych. Leczenie imatinibem w kombinacji z indukcyjną chemioterapią (patrz tabela 3) doprowadziło do osiągnięcia odpowiedzi hematologicznej u 93% (147 z 158 przebadanych pacjentów) oraz głównej odpowiedzi cytogenetycznej u 90% (19 z 21 przebadanych pacjentów). Pełna odpowiedź molekularna została osiągnięta u 48% (49 z 102 przebadanych pacjentów). Wskaźniki przeżycia po pełnym wyleczeniu (PPW) oraz przeżycia ogólnego (PO) w dwóch badaniach (AJP01 i AUS01) przekroczyły 1 rok, co jest lepsze niż dane historycznego monitoringu (PPW p<0,001; PO p<0,0001).

Tabela 3

Schemat leczenia chemioterapią w kombinacji z imatinibem

Pacjenci pediatryczni

W badaniu I2301 do otwartego, wieloośrodkowego, badania fazy III z sekwencyjnymi kohortami, nierandomizowanego, zakwalifikowano 93 pacjentów w wieku od 1 do 22 lat z Ph+ ALL, którzy otrzymywali leczenie w postaci imatynibu (340 mg/m2/dobę) w połączeniu z intensywną chemioterapią po terapii indukcyjnej. Imatynib podawano z przerwami w kohortach 1–5, z wydłużeniem czasu trwania i wcześniejszym rozpoczęciem podawania imatynibu od kohorty do kohorty; kohorta 1 otrzymywała najniższe natężenie, a kohorta 5 najwyższe natężenie imatynibu (najdłuższy czas trwania w dniach z ciągłym dobowym dawkowaniem imatynibu w pierwszych cyklach chemioterapii). Ciągłe codzienne stosowanie imatynibu na początku leczenia w połączeniu z chemioterapią u pacjentów z kohorty 5 (n=50) poprawiło czteroleczne przeżycie bez zdarzeń (EFS) w porównaniu z grupą kontrolną historyczną (n=120), która otrzymywała standardową chemioterapię bez imatynibu (69,6% vs. 31,6% odpowiednio). Szacowana czteroleczna OS u pacjentów z kohorty 5 wyniosła 83,6% w porównaniu z 44,8% w poprzednich grupach kontrolnych. 20 z 50 (40%) pacjentów w kohorcie 5 otrzymało przeszczepienie hematopoezyjnych komórek macierzystych.

Tabela 4

Schemat leczenia chemioterapią w połączeniu z imatynibem w badaniu I2301

G-CSF – czynnik stymulujący kolonie granulocytów, VP-16 – etopozyd, MTX – metotreksat, w/ż. – dożylnie, s/c – podskórnie, IT – wewnątrzskórnie, PO – doustnie, IM – w/l. – wewnątrzmięśniowo, ARA-C – cytarabina, CPM – cyklofosfamid, VCR – winchrystyna, DEX – dexametazon, DAUN – daunorubicyna, L-ASP – L-asparaginaza, PEG-ASP – PEG asparaginaza, MESNA – 2-merkaptopoetańskan sodu, III – lub do MTX poziom <0,1 µM.

Badanie AIT07 było wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniem fazy II/III, w którym wzięło udział 128 pacjentów (w wieku od 1 do 18 lat) leczonych imatynibem w połączeniu z chemioterapią. Dane dotyczące bezpieczeństwa z tego badania bardzo prawdopodobnie odpowiadają profilowi bezpieczeństwa imatynibu u pacjentów z Ph+ALL.

Zaostrzenie/lekooporność Ph+ALL. W przypadku stosowania monoterapii imatynibem u pacjentów z zaostrzeniem lub opornością na leczenie Ph+ALL odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 53 z 411 chorych, główną odpowiedź cytogentyczną – u 23%, odpowiedź hematologiczną – u 30% (9% – pełna). Uwaga: 353 z 411 pacjentów leczono w programach dostępu rozszerzonego, w których nie zebrano danych dotyczących głównej odpowiedzi na terapię. Średni czas do progresji całej populacji (411 chorych) z zaostrzeniem lub opornością na leczenie Ph+ALL wynosił 2,6–3,1 miesiąca, a średni czas przeżycia – od 4,9 do 9 miesięcy. Analogiczne dane uzyskano w analizie powtórznej obejmującej wyłącznie pacjentów w wieku od 55 lat.

Badania kliniczne w przypadku MDS/MPS

Doświadczenie kliniczne stosowania imatynibu w tej patologii jest ograniczone i opiera się na wskaźnikach odpowiedzi hematologicznej i cytogentycznej. Brak jakichkolwiek badań klinicznych wykazujących istotny efekt kliniczny terapii lekiem lub wzrost przeżycia chorych. W ramach fazy II otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego (B2225) testowano imatynib u różnych populacji pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu i związanymi z białkiem Abl, Kit lub PDGFR tyrozynokinazą. W badaniu wzięło udział 7 pacjentów z MDS/MPS, którzy otrzymywali 400 mg imatynibu dziennie. U trzech z nich zaobserwowano CCR, a u jednego – PR. W trakcie badania trzy spośród czterech pacjentów z wykrytą rearanżacją genu PDGFR osiągnęły odpowiedź hematologiczną (2 CCR i 1 PR). Wiek pacjentów wynosił od 20 do 72 lat.

Utworzono rejestr badań (badanie L2401) w celu gromadzenia danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi z rearanżacją PDGFR-β leczonych imatynibem. 23 pacjentów zarejestrowanych w tym rejestrze otrzymywało imatynib w średniej dawce dziennej 264 mg (zakres: od 100 do 400 mg) przez średni czas trwania 7,2 roku (od 0,1 do 12,7 roku). Ze względu na charakter przeglądu tego rejestru, dane dotyczące ocen hematologicznych, cytogentycznych i molekularnych były dostępne odpowiednio dla 22, 9 i 17 z 23 zarejestrowanych pacjentów. Zakładając, że pacjenci z brakującymi danymi nie odpowiadali klinicznie na leczenie, CCR zaobserwowano u 20/23 (87%) pacjentów, CCyR – u 9/23 (39,1%) pacjentów, a MR – u 11/23 (47,8%) pacjentów odpowiednio. Gdy współczynnik odpowiedzi obliczano u pacjentów, którzy mieli co najmniej jedną wiarygodną ocenę, częstość odpowiedzi dla CCR, CCyR i MR wynosiła odpowiednio 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) oraz 11/17 (64,7%).

Dodatkowo w 13 publikacjach opublikowano raporty dotyczące 24 pacjentów z MDS/MPS. 21 chorych otrzymywało 400 mg imatynibu dziennie, pozostałym przepisano niższe dawki. Rearanżację genu PDGFR wykryto u 11 pacjentów, z czego 9 osiągnęło CCR, a 1 – PR. Wiek pacjentów wynosił od 2 do 79 lat. W najnowszych publikacjach pojawiła się zaktualizowana informacja dotycząca 6 z 11 pacjentów – wszyscy byli w remisji cytogentycznej (okres 32–38 miesięcy). W podobnej publikacji przedstawiono dane długoterminowych obserwacji 12 pacjentów z MDS/MPS i rearanżacją genu PDGFR (5 pacjentów z badania B2225). Ci chorzy otrzymywali imatynib średnio przez 47 miesięcy (od 24 dni do 60 miesięcy). Obserwacja 6 z nich trwa już od 4 lat. U 11 pacjentów zaobserwowano szybkie CCR, u 10 – pełną normalizację wskaźników cytogentycznych oraz zmniejszenie lub całkowite zniknięcie liczby transkryptów. Odpowiedź hematologiczna i cytogentyczna występowała średnio po 49 miesiącach (od 19 do 60) i 47 miesiącach (od 16 do 59) odpowiednio. Wskaźnik przeżycia ogólnego od momentu postawienia diagnozy wyniósł 65 miesięcy (od 25 do 234). Stosowanie imatynibu u pacjentów bez translokacji genetycznych nie prowadziło do istotnych wyników klinicznych.

Brak jakichkolwiek badań klinicznych u dzieci z MDS/MPS. Informacje dotyczące 5 pacjentów z MDS/MPS związanych z rearanżacją genu PDGFR opublikowano w 4 publikacjach. Wiek pacjentów wynosił od 3 miesięcy do 4 lat, imatynib przepisano w dawce 50 mg lub od 92,5 mg/m² do 340 mg/m² dziennie. U wszystkich pacjentów zaobserwowano pełną odpowiedź hematologiczną, cytogentyczną i/lub kliniczną.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z HES/CEL

W trakcie jednego otwartego, wieloośrodkowego badania klinicznego fazy II (badanie leku B2225) testowano imatynib u różnych populacji pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu i związanymi z Abl, Kit lub tyrozynokinazą receptora PDGFR. W trakcie tego badania 14 pacjentów z HES/CEL leczono imatynibem w dawkach od 100 mg do 1000 mg dziennie. Ponadto, jak doniesiono w 35 opublikowanych opisach przypadków i badaniach serii przypadków, 162 pacjentów z HES/CEL otrzymywało imatynib w dawkach od 75 mg do 800 mg dziennie. Zaburzenia cytogentyczne oceniano u 117 pacjentów spośród ogólnej populacji 176 pacjentów. U 61 z 117 pacjentów wykryto hybrydową kinazę FIP1L1-PDGFRα. W 3 innych opublikowanych opisach przypadków u dodatkowych czterech pacjentów z HES stwierdzono reakcję dodatnią na FIP1L1-PDGFRα. Wszyscy 65 pacjentów z reakcją dodatnią na hybrydową kinazę FIP1L1-PDGFRα osiągnęli trwałą odpowiedź hematologiczną w ciągu miesiąca (zakres od 1+ do 44+ miesięcy, które zostały ocenzurowane w momencie raportowania). Jak doniesiono w ostatniej publikacji, 21 z 65 tych pacjentów osiągnęło również pełną remisję molekularną ze średnią długością dalszej obserwacji wynoszącą 28 miesięcy (zakres 13–67 miesięcy). Wiek tych pacjentów wahał się od 25 do 72 lat. Ponadto, w innych opisach przypadków badacze donosili o poprawie objawów i zaburzeń funkcji innych narządów. Obserwowano poprawę ze strony serca, układu nerwowego, skóry/podskórnej tkanki, układu oddechowego/pierścienia piersiowego/śródpiersia, układu ruchu/łącznej tkanki/naczyń oraz przewodu pokarmowego.

Badania kontrolowane z udziałem dzieci z HES/CEL nie były prowadzone. W 3 publikacjach opisano 3 pacjentów z HES i CEL z rearanżacją genów związaną z receptorem PDGFR. Wiek tych pacjentów wahał się od 2 do 16 lat, imatynib podawano w dawce 300 mg/m² dziennie lub w zakresie dawek 200–400 mg dziennie. Wszyscy pacjenci osiągnęli pełną odpowiedź hematologiczną, pełną odpowiedź cytogentyczną i/lub pełną odpowiedź molekularną.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST

Przeprowadzono jedno otwarte, randomizowane, niekontrolowane międzynarodowe badanie fazy II z udziałem pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi złośliwymi GIST. Do badania zakwalifikowano i zrandomizowano 147 pacjentów do przyjmowania leku w dawce 400 mg lub 600 mg doustnie raz dziennie przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci mieli od 18 do 83 lat i mieli morfologicznie potwierdzoną diagnozę Kit-poz. złośliwego GIST, który był nieoperacyjny i/lub przerzutowy. Regularnie przeprowadzano analizy immunohistochemiczne z użyciem przeciwciał Kit (A-4502, królicze poliklonalne surowice, 1:100; DAKO Corporation, Carpenteria, Kalifornia) zgodnie z analizą metodą zastosowania kompleksu awidyna-biotyna-peroksydaza po demaskowaniu antygenu.

Początkowe dowody skuteczności oparto na obiektywnej częstości odpowiedzi. Guzy musiały być mierzalne przynajmniej w jednym miejscu za chorobą, kryteria odpowiedzi oparto na kryteriach Południowo-Zachodniej Grupy Onkologicznej (SWOG). Wyniki przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Najlepsza odpowiedź guza w badaniu STIB2222 (GIST)

Nie stwierdzono różnic w częstości odpowiedzi między dwiema grupami leczenia. U znacznej liczby pacjentów, u których stwierdzono stabilny przebieg choroby w momencie analizy pośredniej, osiągnięto częściową remisję po dłuższym leczeniu (średni okres dalszej obserwacji wyniósł 31 miesięcy). Średni czas do uzyskania odpowiedzi wyniósł 13 tygodni (95 % CI 12–23). Średni czas do stwierdzenia braku skuteczności leczenia u pacjentów wyniósł 122 tygodnie (95 % CI 106–147), podczas gdy w całej populacji badanej wyniósł on 84 tygodnie (95 % CI 71–109). Średniego wskaźnika całkowitego przeżycia nie osiągnięto. Ocena metodą Kaplana-Meiera dla przeżycia po 36-miesięcznym okresie obserwacji wyniosła 68 %.

W dwóch badaniach klinicznych (badanie B2222 i badanie międzygrupowe S0033) dobową dawkę imatinibu zwiększono do 800 mg u pacjentów z progresją choroby przy niższych dawkach dobowych (400 mg lub 600 mg). U 103 pacjentów ogólny efekt kliniczny na poziomie 26 % osiągnięto po zwiększeniu dawki dobowej do 800 mg; 6 pacjentów osiągnęło częściową remisję, a 21 – stabilizację choroby po eskalacji dawki. Dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa wskazują, że zwiększenie dawki do 800 mg na dobę u pacjentów z progresją przy niższych dawkach (400 mg lub 600 mg na dobę) nie wpływa na profil bezpieczeństwa imatinibu.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z GIST w ramach terapii adiuwantnej

W ramach wieloośrodkowego, podwójnie ślepego, długoterminowego, placebo-kontrolowanego badania fazy III (Z9001) z udziałem 773 pacjentów oceniano imatinib jako terapię adiuwantną. Wiek tych pacjentów wahał się od 18 do 91 roku. Do badania zakwalifikowano pacjentów z histologicznym rozpoznaniem pierwotnego GIST, którzy ekspresjonowali białko Kit w badaniu immunohistochemicznym oraz mieli guza o rozmiarze ≥ 3 cm w największym wymiarze, z całkowitą resekcją pierwotnego GIST w ciągu 14–70 dni przed zarejestrowaniem. Po resekcji pierwotnego GIST pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badawczych: imatinib w dawce 400 mg na dobę lub placebo przez okres jednego roku.

Pierwotnym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od nawrotów (PFS), definiowane jako czas od daty losowania do daty nawrotu lub śmierci z dowolnej przyczyny.

Imatinib istotnie wydłużał PFS; u 75 % pacjentów przeżycie wolne od nawrotów zaobserwowano po 38 miesiącach przyjmowania imatinibu w porównaniu do 20 miesięcy w grupie placebo (95 % CI [30 – bez oceny]; [14 – bez oceny] odpowiednio); (stosunek ryzyka – 0,398 [0,259–0,610], p <0,0001). Ogólne PFS istotnie poprawiło się w ciągu roku w grupie przyjmującej imatinib (97,7 %) w porównaniu z grupą placebo (82,3 %) (p <0,0001). Ryzyko nawrotu zmniejszyło się w ten sposób o około 89 % w porównaniu z placebo (stosunek ryzyka – 0,113 [0,049–0,264]).

Ryzyko nawrotu u pacjentów po operacyjnym usunięciu pierwotnego GIST oceniano metodą analizy retrospektywnej na podstawie następujących czynników prognostycznych: rozmiar guza, indeks mitotyczny, lokalizacja guza. Dane dotyczące indeksu mitotycznego były dostępne dla 556 z 713 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie. Wyniki analizy podgrup zgodnie z klasyfikacją ryzyka Narodowego Instytutu Zdrowia (National Institutes of Health) i Instytutu Patologii Sił Zbrojnych Stanów Zjednoczonych (Armed Forces Institute of Pathology) przedstawiono w tabeli 6. W grupach o niskim i bardzo niskim stopniu ryzyka nie zaobserwowano korzyści. Nie odnotowano również korzyści w zakresie całkowitego przeżycia.

Tabela 6

Podsumowanie analizy PFS w trakcie badania Z9001 zgodnie z klasyfikacją ryzyka Narodowego Instytutu Zdrowia USA i Instytutu Patologii Sił Zbrojnych USA

* Pełny okres dalszego obserwowania; nie określony.

W trakcie drugiego wieloośrodkowego otwartego badania fazy III (SSG XVIII/AIO) porównywano leczenie imatynibem w dawce 400 mg na dobę przez 12 miesięcy z 36-miesięcznym okresem leczenia u pacjentów po chirurgicznej resekcji GIST i z jednym z następujących parametrów: średnica guza >5 cm i indeks mitotyczny >5/50 pola widzenia lub średnica guza >10 cm i dowolny indeks mitotyczny lub guz dowolnego rozmiaru z indeksem mitotycznym >10/50 pola widzenia lub guzy z przebiciem do jamy otrzewnowej. Ogółem 397 pacjentów wyraziło zgodę na udział w badaniu i zostało zrandomizowanych (199 pacjentów do grupy leczenia przez 12 miesięcy i 198 pacjentów do grupy leczenia przez 36 miesięcy), średni wiek wynosił 61 lat (zakres od 22 do 84 lat). Średni okres dalszego obserwowania wyniósł 54 miesiące (od daty randomizacji do daty zamknięcia danych), z całkowitym okresem od pierwszego zrandomizowanego pacjenta do daty zamknięcia danych wynoszącym 83 miesiące.

Pierwotnym punktem końcowym badania była BSW.

Przy leczeniu imatynibem przez 36 miesięcy BSW było istotnie dłuższe w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem imatynibem (z ogólnym stosunkiem ryzyka (HR) = 0,46 [0,32, 0,65], p <0,0001) (patrz tabela 7).

Dodatkowo, przy leczeniu imatynibem przez 36 miesięcy całkowite przeżycie (ZP) było istotnie dłuższe w porównaniu z 12-miesięcznym leczeniem imatynibem (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p <0,0187) (patrz tabela 7).

Dłuższy okres leczenia (>36 miesięcy) może opóźnić początek kolejnych nawrotów, jednak wpływ tego odkrycia na całkowite przeżycie pozostaje nieznany.

Całkowita liczba zgonów wyniosła 25 w grupie leczenia przez 12 miesięcy i 12 w grupie leczenia przez 36 miesięcy.

Podczas analizy pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, tj. w tym również całej badanej populacji, leczenie imatynibem przez 36 miesięcy wykazało lepsze wyniki niż w grupie leczenia przez 12 miesięcy. W zaplanowanej analizie podgrup według typu mutacji, HR dla BSW w grupie leczenia przez 36 miesięcy u pacjentów z mutacjami egzonu 11 wynosiło 0,35 [95 % CI: 0,22; 0,56]. Nie można było wyciągnąć wniosków dotyczących innych podgrup z rzadszymi mutacjami ze względu na małą liczbę zaobserwowanych zdarzeń.

Tabela 7

Leczenie imatynibem przez 12 miesięcy i 36 miesięcy (badanie SSGXVIII/AIO)

Badania kontrolowane z udziałem dzieci z c-Kit pozytywnymi GIST nie były prowadzone. W 7 publikacjach zgłoszono 17 pacjentów z GIST (z mutacjami Kit i PDGFR lub bez nich). Wiek tych pacjentów wahał się od 8 do 18 lat, imatynib był stosowany jako terapia adjuwantowa lub w leczeniu stanów metastatycznych w dawkach od 300 do 400 mg na dobę. U większości dzieci leczonych GIST brakowało danych potwierdzających obecność mutacji c-Kit lub PDGFR, co mogło prowadzić do mieszanych wyników klinicznych.

Badania kliniczne z udziałem pacjentów z DFSP

Jedno otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne fazy II (badanie B2225) prowadzone było wśród 12 pacjentów z DFSP, którzy otrzymywali leczenie imatynibem w dawce 800 mg na dobę. Wiek pacjentów z DFSP wahał się od 23 do 75 lat; DFSP występowały w postaci metastyzyjącej, z lokalnym nawrotem po pierwotnej resekcji i nie nadawały się do dalszej resekcji w momencie włączenia do badania. Wstępne dowody skuteczności oparto na obiektywnej częstości odpowiedzi. Spośród 12 pacjentów włączonych do badania, u 9 zaobserwowano odpowiedź na leczenie, u jednego – pełną, a u 8 – częściową. U trzech pacjentów z częściową odpowiedzią później nie stwierdzono oznak choroby po leczeniu chirurgicznym. Mediana czasu trwania terapii w badaniu B2225 wynosiła 6,2 miesiąca, z maksymalnym czasem trwania 24,3 miesiąca. W 5 opublikowanych opisach przypadków zgłoszono dodatkowo 6 pacjentów z DFSP leczonych imatynibem, ich wiek wahał się od 18 miesięcy do 49 lat. Dorośli pacjenci opisywani w publikacjach otrzymywali imatynib w dawce 400 mg (4 przypadki) lub 800 mg (1 przypadek) na dobę. U 5 pacjentów zaobserwowano odpowiedź na leczenie, u 3 – pełną, a u 2 – częściową. Mediana czasu trwania terapii w publikacjach wahała się od 4 tygodni do ponad 20 miesięcy. Translokacja t(17;22)[(q22;q13)] lub produkt genu były obecne niemal u wszystkich pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na leczenie imatynibem.

Badania kontrolowane z udziałem dzieci z DFSP nie były prowadzone. W 3 publikacjach u 5 pacjentów stwierdzono rearanżację genów związaną z DFSP i receptorem PDGFR. Wiek tych pacjentów wahał się od noworodków do 14 lat, a imatynib był podawany w dawce 50 mg na dobę lub w zakresie dawek od 400 do 520 mg/m² na dobę. Wszyscy pacjenci osiągnęli częściową i/lub pełną odpowiedź na leczenie.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka imatynibu

Ocenę farmakokinetyki imatynibu przeprowadzono po podaniu w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne analizowano w 1. dniu oraz w 7. lub 28. dniu, gdy osiągnięto stężenie równowagowe imatynibu w osoczu.

Wchłanianie

Absolutna biodostępność imatynibu wynosi średnio 98%. Współczynnik zmienności dla AUC imatynibu w osoczu jest różny między pacjentami po doustnym przyjęciu leku. Stosowanie leku z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu w porównaniu z przyjęciem na czczo powoduje nieznaczne zmniejszenie stopnia wchłaniania (zmniejszenie Cmax imatynibu o 11% i wydłużenie tmax o 1,5 godziny) oraz nieznaczne zmniejszenie AUC (7,4%) w porównaniu z przyjęciem na czczo. Wpływ wcześniejszych zabiegów chirurgicznych na przewód pokarmowy na wchłanianie leku nie był badany.

Rozkład

Na podstawie badań in vitro, przy klinicznie istotnych stężeniach około 95% imatynibu wiąże się z białkami osocza (głównie z albuminą i kwasowym α-1-glikoproteiną, w mniejszym stopniu – z lipoproteiną).

Biologiczna transformacja

Głównym metabolitem imatynibu krążącym we krwi jest N-demetylowane pochodne piperazyny, które in vitro wykazuje aktywność farmakologiczną podobną do niezmienionego leku. Stwierdzono, że wartości AUC osoczowe dla tego metabolitu stanowią jedynie 16% AUC dla imatynibu. Wiązanie się N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest podobne jak niezmienionego leku.

Imatynib i N-demetylowany metabolit razem stanowią około 65% krążącej radioaktywności (AUC(0-48)). Pozostała część krążącej radioaktywności składa się z szeregu nieistotnych metabolitów.

Wyniki badań in vitro wykazały, że CYP3A4 jest głównym enzymem P450 człowieka katalizującym biotransformację imatynibu. Spośród potencjalnych leków stosowanych łącznie (acetaminofen, acyklowir, allopurinol, amfoterycyna B, cytarabina, erytromycyna, fluconazol, hydroksymocznik, norfloksacyna, penicylina V) tylko erytromycyna (IC50 50 μM) i fluconazol (IC50 118 μM) wykazały działanie hamujące metabolizm imatynibu, które może mieć znaczenie kliniczne.

Imatynib, na podstawie badań in vitro, wykazał, że może być konkurencyjnym inhibitorem substratów markerowych CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Wartości Ki w mikrosomach wątroby człowieka wynosiły odpowiednio 27, 7,5 i 7,9 μmol/l. Maksymalne stężenie imatynibu w osoczu chorych wynosiło 2–4 μmol/l, zatem możliwa jest inhibicja metabolizmu leków przez CYP2D6 i/lub CYP3A4/5 w surowicy. Imatynib nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu w wyniku konkurencyjnej inhibicji CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta wartość Ki jest znacznie wyższa niż oczekiwany poziom w osoczu chorych stosujących imatynib, zatem przy współczesnym stosowaniu z 5-fluorouracylem lub leczeniu paklitakselem i imatynibem nie przewiduje się interakcji lekowych.

Wydalanie

Po doustnym podaniu 14C-oznaczonego imatynibu około 81% dawki jest wydalane w ciągu 7 dni z kałem (68% podanej dawki) i z moczem (13% dawki). W niezmienionej formie wydalane jest około 25% dawki (20% – z kałem, 5% – z moczem). Reszta leku jest wydalana w postaci metabolitów.

Farmakokinetyka w osoczu

Okres półtrwania (t½) po doustnym przyjęciu u zdrowych ochotników wynosi około 18 godzin, co potwierdza, że podawanie dawki raz na dobę jest odpowiednie. W zakresie dawek od 25 do 1000 mg obserwuje się bezpośrednią liniową zależność AUC od wielkości dawki. Po wielokrotnym podaniu dawek farmakokinetyka imatynibu nie zmienia się, kumulacja leku przy stałym przyjmowaniu dawki była 1,5–2,5 razy wyższa niż wartość początkowa.

Farmakokinetyka u pacjentów z GIST

U pacjentów z GIST ekspozycja była 1,5 razy wyższa niż u pacjentów z CML przy stosowaniu tej samej dawki (400 mg na dobę). Na podstawie wcześniejszej analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z GIST stwierdzono trzy zmienne (albumina, liczba leukocytów i bilirubina), które miały istotne znaczenie statystyczne dla farmakokinetyki imatynibu. Obniżenie stężenia albuminy powodowało zmniejszenie klirensu (CL/F), a także wyższy poziom leukocytów, co prowadziło do skrócenia CL/F. Jednak te wskaźniki nie są wystarczająco istotne, aby korygować dawki. W tej populacji pacjentów obecność przerzutów w wątrobie może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu.

Populacja do analizy farmakokinetyki

Na podstawie danych farmakokinetycznych populacyjnych u pacjentów z CML stwierdzono niewielki wpływ wieku na objętość rozkładu (12% zwiększenie u pacjentów >65 lat). Ta zmiana nie jest uważana za klinicznie istotną. Zauważono niewielki wpływ masy ciała na wartość klirensu imatynibu: dla pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/godz, a dla pacjentów o masie ciała 100 kg średni klirens wzrasta do 11,8 l/godz. Te zmiany nie stanowią wystarczającego powodu do korekty dawki z uwzględnieniem masy ciała. Farmakokinetyka imatynibu nie zależy od płci ani wieku.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Tak jak u dorosłych pacjentów, imatynib u dzieci jest szybko wchłaniany po doustnym przyjęciu w obu fazach badań. Sposób dawkowania dla dzieci – 260 i 340 mg/m²/dobę, co ma takie samo znaczenie kliniczne jak dawki 400 mg i 600 mg dla dorosłych pacjentów. Porównanie AUC(0-24) w 8. dniu i w 1. dniu przy dawce 340 mg/m²/dobę wykazało kumulację 1,7-krotną po wielokrotnym podaniu.

Na podstawie zsumowanego analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów pediatrycznych z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub innymi zaburzeniami hematologicznymi leczonymi imatynibem), klirens imatynibu zwiększa się wraz ze zwiększaniem powierzchni ciała (BSA). Po skorygowaniu wpływu BSA inne dane demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja u dzieci otrzymujących 260 mg/m² raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) była analogiczna do tej u dorosłych pacjentów otrzymujących imatynib 400 mg lub 600 mg raz na dobę.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji narządów

Imatynib i jego metabolity są nieznacznie wydalane przez nerki. Ponieważ klirens nerkowy imatynibu jest niewielki, u pacjentów z niewydolnością nerek zmniejszenie całkowitego klirensu jest nieznaczne. Wzrost wynosi około 1,5–2 razy, co odpowiada 1,5-krotnemu wzrostowi poziomu α-1-kwasowego glikoproteiny w osoczu, z którą imatynib silnie się wiąże. Klirens imatynibu niezwiązanego z białkami osocza jest prawdopodobnie podobny u pacjentów z niewydolnością nerek i u pacjentów z normalną funkcją nerek, ponieważ wydalanie nerkowe stanowi jedynie niewielką drogę eliminacji imatynibu.

Chociaż wyniki badań farmakokinetycznych wykazały istotne wariacje wpływu, średni wpływ imatynibu nie zwiększał się u pacjentów z różnym stopniem dysfunkcji wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Neopaks® jest wskazany w leczeniu:

• dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowanym przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Filadelfijskim (Ph+) (BCR-ABL), u których przeszczepienie szpiku kostnego nie jest rozważane jako terapia pierwszego rzutu;
• dorosłych i dzieci z Ph+ CML w fazie przewlekłej po niepowodzeniu terapii interferonem alfa lub w fazie akceleracji lub kryzysu blastycznego;
• dorosłych i dzieci z nowo zdiagnozowaną Ph+ ostro-białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) z chromosomem Filadelfijskim, w ramach chemioterapii;
• dorosłych pacjentów z nawracającą lub oporną Ph+ ALL, jako monoterapię;
• dorosłych pacjentów z chorobami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi (MDS/MPD) związanymi z rearanżacją genu receptora czynnika wzrostu płytek (PDGFR);
• dorosłych pacjentów z zespołem hiperozynofilią (HES) i/lub przewlekłą eozynofiliczną białaczką (CEL) z rearanżacją genu FIP1L1-PDGFRα.

Nie wykazano wpływu Neopaksu® na wynik przeszczepienia szpiku kostnego.

Neopaks® jest wskazany w:

• leczeniu dorosłych pacjentów z Kit (CD 117)-pozytywnymi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi guzami strojowymi przewodu pokarmowego (GIST);
• leczeniu adiuwantowym dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu Kit (CD 117)-pozytywnych złośliwych GIST po resekcji; pacjenci z niskim lub bardzo niskim ryzykiem nawrotu nie powinni otrzymywać leczenia adiuwantowego;
• leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi guzami dermatofibrosarkomą protrudującą (DFSP) oraz dorosłych pacjentów z nawracającą i/lub przerzutową DFSP, które nie poddają się chirurgicznemu usunięciu.

Skuteczność Neopaksu® u dorosłych i dzieci opiera się na ogólnej odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej oraz przeżyciu bez postępu choroby w przypadku CML, na częstości odpowiedzi hematologicznej i cytogenetycznej w przypadku Ph+ ALL, MDS/MPD, na częstości odpowiedzi hematologicznej w przypadku HES/CEL oraz na częstości obiektywnej odpowiedzi u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST i DFSP oraz na przeżyciu bez nawrotu w leczeniu adiuwantowym GIST. Doświadczenie z zastosowania Neopaksu® u pacjentów z MDS/MPD związanymi z rearanżacją genu PDGFR jest bardzo ograniczone (patrz „Właściwości farmakologiczne”). Z wyjątkiem nowo zdiagnozowanej fazy przewlekłej CML, nie ma kontrolowanych badań potwierdzających korzyści kliniczne lub wydłużenie przeżycia w przypadku tych chorób.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie imatinibu w osoczu

Interakcje z substancjami, które hamują aktywność izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 (z inhibitorem proteazy, takimi jak indynawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, nelfinawir, boceprevir; lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli, w tym ketokonazolem, itrakonazolem, posakonazolem, worykonazolem, a także niektórymi makrolidami, takimi jak erytromycyna, klaritromycyna i telitromycyna), mogą prowadzić do zmniejszenia metabolizmu i zwiększenia stężenia imatinibu. Obserwowano istotne zwiększenie działania imatinibu (średnie wartości Cmax i AUC imatinibu wzrosły odpowiednio o 26% i 40%) u zdrowych ochotników, gdy podawano go jednocześnie z pojedynczą dawką ketokonazolu (inhibitor CYP3A4). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu imatinibu z inhibitorami CYP3A4.

Substancje czynne, które mogą obniżać stężenie imatinibu w osoczu

Substancje, które są induktorami aktywności CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampycyna, fenobarbital, fosfenytoina, primidon lub preparaty z wierzboku pospolitego), mogą istotnie zmniejszyć działanie imatinibu, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. Przedleczenie kilkoma dawkami ryfampycyny 600 mg i następnie podanie pojedynczej dawki 400 mg imatinibu prowadziło do zmniejszenia Cmax i AUC (0 - ∞) co najmniej o 54% i 74% w porównaniu z wartościami bez ryfampycyny. Analogiczne wyniki uzyskano u pacjentów z złośliwymi glejami, którzy otrzymywali imatinib i jednocześnie leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (EIAK), takie jak karbamazepina, okskarbazepina i fenytoina. W porównaniu z pacjentami, którzy nie przyjmowali EIAK, wartość AUC w osoczu dla imatinibu zmniejszyła się o 73%. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampycyny lub innych silnych induktorów CYP3A4 i imatinibu.

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może być zmienione pod wpływem imatinibu

Imatinib zwiększa średnie wartości Cmax i AUC simwastatyny (substrat CYP3A4) odpowiednio 2 i 3,5-krotnie, co wskazuje na hamowanie CYP3A4 przez imatinib. Dlatego zaleca się ostrożne przepisywanie imatinibu z substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (np. cyklosporyna, pimozyd, tachrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doksotaksel i chinidyna). Imatinib może zwiększyć stężenie w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP3A4 (np. triazolobenzodiazepiny, blokery kanałów wapniowych dihydropirydynowe, niektóre inhibitory HMG-CoA reduktazy, czyli statyny, itp.).

Z uwagi na znany zwiększone ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem imatinibu (np. krwawienia), pacjenci wymagający terapii przeciwzakrzepowej powinni otrzymywać leki przeciwzakrzepowe o niskiej masie cząsteczkowej lub heparynę standardową zamiast pochodnych kumaryny, takich jak warfaryna.

In vitro imatinib hamuje aktywność izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 w stężeniach podobnych do tych, które wpływają na aktywność CYP3A4. Imatinib w dawce 400 mg dwa razy dziennie hamuje metabolizm CYP2D6-oposredniowany metoprololu, przy czym Cmax i AUC metoprololu zwiększają się o około 23% (90% CI [1,16–1,30]). Przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu z substratami CYP2D6 nie jest konieczna korekta dawki, jednak zaleca się ostrożność przy stosowaniu z substratami CYP2D6 o wąskim oknie terapeutycznym, takimi jak metoprolol. U pacjentów przyjmujących metoprolol należy rozważyć możliwość monitorowania klinicznego.

In vitro imatinib hamuje O-glukuronidację paracetamolu z wartością Ki 58,5 µmol/l. To hamowanie nie było obserwowane in vivo po podaniu 400 mg imatinibu i 1000 mg paracetamolu. Wpływ wyższych dawek imatinibu i paracetamolu nie był badany.

Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek imatinibu i paracetamolu.

U pacjentów po tyreoidektomii, którzy przyjmują lewotyroksynę, ekspozycja na lewotyroksynę w osoczu może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu imatinibu, na co należy zwrócić uwagę. Mechanizm interakcji leków pozostaje jednak nieznany.

Istnieje doświadczenie kliniczne jednoczesnego stosowania imatinibu z chemioterapią u pacjentów z Ph+ ALL, ale interakcje lekowe między imatinibem a lekami chemioterapeutycznymi nie są zbyt pozytywne. Może wzrastać częstość działań niepożądanych związanych z imatinibem, takich jak hepatotoksyczność, mielosupresja i inne. Doniesiono, że stosowanie imatinibu razem z L-asparaginazą może być związane ze zwiększonym ryzykiem hepatotoksyczności. W związku z tym stosowanie imatinibu w połączeniu z innymi lekami wymaga szczególnej ostrożności.

Особliwości stosowania.

Stosowanie imatinibu jednocześnie z innymi lekami może prowadzić do ich wzajemnego oddziaływania. Imatinib należy stosować ostrożnie z inhibitorami proteazy, azolowymi lekami przeciwpłochawniczymi, niektórymi makrolidami (patrz sekcja „Wzajemne oddziaływania z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań”), substratami CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym (takimi jak cyklosporyna, pimozyd, tarkolimus, sirolimus, ergotamina, dihydroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadyna, bortezomib, doxetaxel, chinidyna) lub warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny.

Jednoczesne stosowanie imatinibu i leków indukujących CYP3A4 (np. dexametazonu, fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów z zioła św. Jana) może znacząco osłabić działanie imatinibu, potencjalnie zwiększając ryzyko niepowodzenia terapii. Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 i imatinibu.

Hipotyreozę

U pacjentów po tireoidectomii, którzy otrzymywali terapię zastępczą lewotyroksyną podczas leczenia imatinibem, odnotowano przypadki kliniczne hipotyreozę. U takich pacjentów należy dokładnie monitorować poziom hormonu tyreotropowego (TSH).

Hepatotoksyczność

Metabolizm imatinibu odbywa się głównie w wątrobie, a jedynie 13% leku wydalane jest z moczem. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (łagodnym, średnim lub ciężkim stopniu) należy dokładnie monitorować parametry krwi obwodowej i poziom enzymów wątrobowych. U pacjentów z GIST możliwe są przerzuty do wątroby, co może prowadzić do zaburzeń funkcji wątroby.

Podczas stosowania imatinibu odnotowano przypadki uszkodzenia wątroby, w tym niewydolności wątroby i martwicy wątroby. Gdy imatinib stosowano w połączeniu z chemioterapią wysokodawkową, zaobserwowano zwiększoną częstość poważnych reakcji wątrobowych. Funkcję wątroby należy dokładnie monitorować w przypadkach, gdy imatinib stosuje się razem z lekami chemioterapeutycznymi powodującymi zaburzenia funkcji wątroby (patrz sekcje „Wzajemne oddziaływania z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań” i „Działania niepożądane”).

Retencja płynów

Ciężkie objawy retencji płynów (opłucnowa, obrzęki, obrzęk płuc, wodobrzusze, obrzęk powierzchowny) odnotowano u około 2,5% pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML, którzy przyjmowali imatinib. Dlatego zaleca się regularne monitorowanie masy ciała pacjenta. Przyczyny nagłego, niespodziewanego przyrostu masy ciała należy dokładnie zbadać, a w razie potrzeby podjąć odpowiednie działania wspierające i terapeutyczne. W trakcie badań klinicznych odnotowano zwiększoną liczbę takich zdarzeń u starszych pacjentów i pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. Dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu imatinibu u pacjentów z dysfunkcją serca.

Pacjenci z chorobami serca

Należy zapewnić dokładne monitorowanie pacjentów z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie. Pacjentów z objawami niewydolności serca lub nerek należy przebadać i leczyć.

U pacjentów z zespołem hipereozynofilnym (HES) przy infiltrowaniu komórek HES do miokardium w ukrytej formie na początku terapii imatinibem odnotowano pojedyncze przypadki szoku kardiogennego/niewydolności lewej komory, związane z degranulacją komórek HES. Ten stan, jak donosi się, jest odwracalny po podaniu sterydów ogólnoustrojowych, podjęciu działań wspierających krążenie i tymczasowym odstawieniu imatinibu. Zarejestrowane niepożądane zjawiska kardiologiczne podczas terapii imatinibem są rzadkie, przed rozpoczęciem leczenia w populacji HES/CEL należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka tej terapii.

Choroby mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne z rearanżacjami genu PDGFR i systematyczny mastocytoza mogą być związane z wysokim poziomem eozynofilii. Dlatego przed zastosowaniem imatinibu konieczna jest konsultacja kardiologa, wykonanie echokardiografii i oznaczenie troponiny surowicowej u pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD lub SM, które są związane z wysokim poziomem eozynofilii. Przy wszelkich podejrzanych objawach na początku terapii imatinibem należy rozważyć możliwość konsultacji kardiologicznej i profilaktycznego stosowania sterydów ogólnoustrojowych (1-2 mg/kg) przez jeden-dwa tygodnie.

Krwawienia przewodu pokarmowego

W trakcie badań pacjentów z nieoperacyjnym i/lub przerzutowym GIST zgłaszano występowanie krwotoków zarówno w przewodzie pokarmowym, jak i wewnątrz guza. Na podstawie dostępnych danych nie wykryto czynników (takich jak np. rozmiar i lokalizacja guza, zaburzenia krzepnięcia), które zwiększałyby ryzyko krwotoków dowolnego typu u pacjentów z GIST. Ponieważ zwiększenie stopnia naczynienia i podwyższona skłonność do krwotoków są elementami procesu powstawania i przebiegu klinicznego GIST, należy stosować standardowe metody i procedury monitorowania i terapii krwotoków u wszystkich pacjentów.

Dodatkowo zgłaszano przypadki ektazji naczyniowych antrum żołądka jako rzadką przyczynę krwawień przewodu pokarmowego podczas obserwacji po wprowadzeniu na rynek u pacjentów z CML, CLL i innymi chorobami. W razie potrzeby można rozważyć możliwość odstawienia imatinibu.

Zespół lizysu guza (ZLG)

Ze względu na możliwość wystąpienia ZLG przed podaniem imatinibu zaleca się korekcję klinicznie istotnego odwodnienia i leczenie wysokiego poziomu kwasu moczowego.

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B

Reaktywacja wirusa żółtaczki typu B u pacjentów będących przewlekle nosicielami wirusa wystąpiła po podaniu inhibitorów tyrozynokinazy BCR-ABL.

W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminantnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub prowadzącego do skutku śmiertelnego. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy przebadać na obecność infekcji HBV.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z dodatnią reakcją serologiczną na wirusa żółtaczki typu B (w tym pacjentów z chorobą w fazie aktywnej) oraz pacjentów, u których wykryto obecność infekcji HBV, należy skierować na konsultację do specjalistów chorób zakaźnych i hepatologów z doświadczeniem w leczeniu wirusa żółtaczki typu B. Nosicieli wirusa żółtaczki typu B, którzy wymagają leczenia imatinibem, należy dokładnie monitorować pod kątem oznak aktywnej infekcji wirusem żółtaczki typu B podczas leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.

Fototoksyczność

Należy unikać lub minimalizować oddziaływanie bezpośrednich promieni słonecznych ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z przyjmowaniem imatinibu. Pacjentów należy poinstruować, aby nosili odzież ochronną i stosowali kremy z wysokim współczynnikiem ochrony przed słońcem (SPF).

Zespół mikroangiopatii zakrzepowej

Inhibitory tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK) były związane z zespołem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA), w tym pojedyncze doniesienia o przypadkach na Neopaks (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli u pacjenta otrzymującego Neopaks wystąpią wyniki laboratoryjne lub kliniczne związane z TMA, leczenie należy przerwać, a dokładną ocenę TMA, w tym aktywność ADAMTS13 i oznaczenie przeciwciał ADAMTS13, należy zakończyć. Jeśli stwierdzono podwyższone przeci-ciała anty-ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13, leczenia lekiem Neopaks nie należy kontynuować.

Badania laboratoryjne

Podczas terapii imatinibem należy regularnie wykonywać morfologię krwi. Terapia imatinibem u pacjentów z CML wiąże się z rozwojem neutropenii lub trombocytopenii. Jednakże pojawienie się tych cytopenii najprawdopodobniej związane jest z etapem choroby, na którym prowadzone jest leczenie, i występowały one częściej u pacjentów z ostrą fazą CML lub kryzą blastyczną w porównaniu z pacjentami z CML w fazie przewlekłej. Leczenie imatinibem można przerwać lub dawkę można zmniejszyć.

U pacjentów przyjmujących imatinib należy regularnie monitorować funkcję wątroby (poziomy transaminaz, bilirubiny, fosfatazy zasadowej).

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek zawartość imatinibu w osoczu krwi jest zazwyczaj wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Jest to najprawdopodobniej związane z podwyższonym poziomem w osoczu krwi tych pacjentów alfa-1-glikoproteiny kwasowej (AGP), białka wiążącego się z imatinibem. Leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy rozpoczynać od minimalnej dawki początkowej. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek wymagają ostrożnego leczenia. W przypadku nietolerancji leku dawkę można zmniejszyć.

Długotrwałe stosowanie imatinibu może być związane z klinicznie istotnym pogorszeniem funkcji nerek. Funkcję nerek należy sprawdzić przed rozpoczęciem terapii imatinibem i monitorować podczas leczenia, zwracając szczególną uwagę na pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju dysfunkcji nerek. Jeśli stwierdzono zaburzenia funkcji nerek, należy przepisać leczenie zgodnie z standardowymi wytycznymi.

Populacja pediatryczna

Zgłaszano przypadki opóźnienia wzrostu u dzieci przyjmujących imatinib. W badaniu obserwacyjnym wśród populacji pediatrycznej z CML stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie (ale nieokreślonej klinicznej istotności) średnich wartości odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia w dwóch małych podgrupach niezależnie od statusu dojrzewania i płci. Podobne wyniki obserwowano w badaniu obserwacyjnym we wszystkich grupach pediatrycznych. Zaleca się dokładne monitorowanie wzrostu dzieci leczonych imatinibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Neopaks® zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi stanami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktozy typu Lapp lub malabsorpcją glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych podczas leczenia i przynajmniej przez 15 dni po zakończeniu leczenia lekiem Neopaks®.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania imatinibu u kobiet w ciąży są ograniczone. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki poronień samorzutnych i wad wrodzonych u noworodków u kobiet przyjmujących imatinib. Badania na zwierzętach wykazały, że toksyczność reprodukcyjna i potencjalne ryzyko dla płodu są nieznane. Imatinib nie powinien być stosowany w czasie ciąży bez wyraźnej potrzeby. Jeśli lek stosuje się w czasie ciąży, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią

Informacje o stężeniu imatinibu w mleku matki są ograniczone. Badania przeprowadzone u dwóch kobiet karmiących piersią wykazały, że imatinib i jego aktywny metabolit mogą przenikać do mleka matki. Stosunek poziomów w mleku matki i osoczu krwi badany u jednej pacjentki wynosił 0,5 dla imatinibu i 0,9 dla metabolitu, co pozwala przypuszczać istnienie znacznej ilości metabolitu w mleku matki. Biorąc pod uwagę połączenie stężeń imatinibu i metabolitu oraz maksymalne dzienne spożycie mleka przez niemowlęta, ogólny oczekiwany wpływ był niski (~10% dawki terapeutycznej). Jednakże ze względu na nieznane skutki działania małych dawek imatinibu na niemowlęta kobiety przyjmujące imatinib i/lub przez co najmniej 15 dni po zakończeniu leczenia lekiem Neopaks® nie powinny karmić piersią.

Plodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu na płodność samców i samic szczurów, choć obserwowano wpływ na parametry reprodukcyjne. Badania pacjentów przyjmujących imatinib oraz jego wpływ na płodność i gametogenezę nie były prowadzone. Pacjenci zaniepokojeni swoją płodnością podczas leczenia imatinibem powinni skonsultować się ze swoim lekarzem.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia imatinibem mogą odczuwać niepożądane efekty, takie jak zawroty głowy, nieostre widzenie lub senność. Dlatego należy zachować ostrożność podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z hematologicznymi nowotworami złośliwymi i złośliwymi sarkomami, w zależności od wskazań.

Dostępne są tabletki 400 mg (niepodzielne) dla dawek 400 mg i wyższych (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej).

Dla dawek innych niż 400 i 800 mg (patrz zalecenia dotyczące dawkowania poniżej) dostępne są tabletki 100 mg, które można dzielić.

Zalecaną dawkę należy przyjmować doustnie podczas jedzenia z dużą ilością wody w celu zapobiegania zaburzeniom przewodu pokarmowego. Dawki 400 i 600 mg należy przyjmować raz dziennie, natomiast dawkę 800 mg należy podzielić na dwa przyjęcia dziennie po 400 mg rano i wieczorem.

U pacjentów, którzy nie są w stanie połykać tabletek o powłoce filmowej, tabletki te można rozpuścić w szklance wody lub soku jabłkowego. Należy rozpuścić odpowiednią liczbę tabletek w odpowiedniej objętości napoju (około 50 ml dla tabletu 100 mg i 200 ml dla tabletu 400 mg). Suspendzję należy przyjąć natychmiast po całkowitym rozpuszczeniu tabletek (tabletek).

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z CML

Zalecana dawka Neopaksu® wynosi 400 mg/dzień u dorosłych chorych na CML w fazie przewlekłej. Faza przewlekła CML definiowana jest jako spełnienie następujących kryteriów: < 15 % blastów we krwi i szpiku kostnym, bazofile we krwi obwodowej < 20 %, płytki krwi >100 * 109/l.

U dorosłych pacjentów w fazie akceleracji zalecana dawka Neopaksu® wynosi 600 mg na dobę.

Faza akceleracji definiowana jest jako obecność dowolnych z następujących cech: blasty ≥15 %, ale <30 % we krwi lub szpiku kostnym, blasty i promielocyty ≥30 % we krwi lub szpiku kostnym (pod warunkiem, że blastów < 30 %), bazofile we krwi obwodowej ≥20 %, płytki krwi 100*109/l, niezwiązane z terapią.

Zalecana dawka Neopaksu® w fazie blastycznej wynosi 600 mg na dobę. Faza blastyczna definiowana jest przy liczbie blastów ≥30 % we krwi lub szpiku kostnym lub przy obecności choroby pozaszpikowej, z wyjątkiem hepatosplenomegalii.

Trwanie leczenia. W trakcie badań klinicznych leczenie Neopaksem® kontynuowano tak długo, jak obserwowano objawy postępu choroby. Efekt przerwania leczenia po osiągnięciu pełnej odpowiedzi cytogentetycznej nie był badany.

Można rozważyć zwiększenie dawki z 400 mg do 600 mg lub 800 mg u pacjentów w fazie przewlekłej oraz z 600 mg do maksymalnej 800 mg (przyjmowanej w dawkach 400 mg dwa razy dziennie) u pacjentów w fazie akceleracji lub w fazie blastycznej, w przypadku braku wyraźnych działań niepożądanych oraz braku wyraźnej neutropenii i trombocytopenii niezwiązanych z białaczką, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym okresie); brak osiągnięcia zadowalającego efektu ze strony układu krwiotwórczego po co najmniej 3 miesiącach leczenia; utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej lub cytogentetycznej.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani po zwiększeniu dawki, ponieważ częstość występowania działań niepożądanych wzrasta przy wyższych dawkach.

Dawkowanie CML u dzieci

Przy dawkowaniu u dzieci lub u nastolatków należy uwzględnić powierzchnię ciała (mg/m2). Dawka 340 mg/m2 na dobę jest zalecana u dzieci lub u nastolatków z fazą przewlekłą CML i fazą akceleracji (nie przekraczać całkowitej dawki 800 mg). Lek można przyjmować raz dziennie lub dzienną dawkę można podzielić na dwa przyjęcia – rano i wieczorem. Obecnie zalecane dawki oparte są na doświadczeniu leczenia niewielkiej liczby pacjentów pediatrycznych. Brak doświadczenia w leczeniu dzieci poniżej 2 lat.

Zwiększenie dawki z 340 mg/m2 do 570 mg/m2 na dobę (nie przekraczać całkowitej dawki 800 mg) jest możliwe u dzieci lub u nastolatków w przypadku braku wyraźnych działań niepożądanych i wyraźnej neutropenii i trombocytopenii, z wyjątkiem tych związanych z białaczką, w następujących sytuacjach: postęp choroby (w dowolnym okresie); brak osiągnięcia zadowalającego efektu ze strony układu krwiotwórczego po co najmniej 3 miesiącach leczenia; utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi cytogentetycznej po 12 miesiącach leczenia lub utrata wcześniej osiągniętej odpowiedzi hematologicznej lub cytogentetycznej.

Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani po zwiększeniu dawki, ponieważ częstość występowania działań niepożądanych wzrasta przy wyższych dawkach.

Dawkowanie u dorosłych pacjentów z Ph-dodatnią (Ph+) ALL

Zalecana dawka leku Neopaks® u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL wynosi 600 mg na dobę.

Hematolodzy leczący tę chorobę powinni kontrolować terapię na wszystkich etapach opieki.

Ze względu na istniejące dane, imatynib wykazał skuteczność i bezpieczeństwo przy dawce 600 mg na dobę w połączeniu z chemioterapią w fazie indukcji, konsolidacji i utrzymania u dorosłych pacjentów z nowo zdiagnozowanym Ph+ ALL. Czas trwania terapii Neopaksem® może się różnić w zależności od wybranego programu leczenia, jednak ogólnie dłuższe stosowanie imatynibu wykazało lepsze wyniki terapii.

U dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym Ph+ ALL dawkowanie 600 mg na dobę jako monoterapii jest bezpieczne, skuteczne i może być stosowane tak długo, jak obserwowane są objawy postępu choroby.

Dawkowanie u dzieci z Ph-dodatnią (Ph+) ALL

Dawkowanie u dzieci powinno zależeć od powierzchni ciała (mg/m2). Zalecana dzienna dawka u dzieci z ALL z dodatnią chromosomem Filadelfią w leukocytach (Ph+ ALL) wynosi 340 mg/m2 (nie przekraczać maksymalnej dawki dobowej 600 mg).

Dawkowanie w MDS/MMP

Zalecana dawka leku Neopaks® u dorosłych pacjentów z MDS/MMP wynosi 400 mg na dobę.

W trakcie jedynego na dzień dzisiejszy badania klinicznego leczenie imatynibem kontynuowano tak długo, jak obserwowano objawy postępu choroby. W momencie analizy średnia długość leczenia wynosiła 47 miesięcy (24 dni – 60 miesięcy).

Dawkowanie w GIST i/lub HES

Zalecana dawka leku Neopaks® u pacjentów z GIST/HES wynosi 100 mg na dobę.

Zwiększenie dawki z 100 mg na dobę do 400 mg na dobę jest możliwe w przypadku braku działań niepożądanych lub niewystarczającej skuteczności leczenia.

Leczenie powinno być kontynuowane tak długo, jak obserwowana jest skuteczność leku.

Dawkowanie u pacjentów z Kit (CD117)-dodatnimi nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi GIST w terapii adiuwantnej u dorosłych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko nawrotu Kit (CD117)-dodatnich złośliwych GIST po resekcji

Zalecana dawka leku Neopaks® u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi złośliwymi GIST wynosi 400 mg na dobę.

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących zwiększenia dawki z 400 mg na dobę do 600 lub 800 mg na dobę u pacjentów z postępem choroby przy niższych dawkach.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z GIST leczenie imatynibem kontynuowano tak długo, jak obserwowano postęp choroby. W momencie analizy średnia długość leczenia wynosiła 7 miesięcy (7 dni–13 miesięcy). Efekt przerwania leczenia po osiągnięciu odpowiedzi nie był badany.

Zalecana dawka leku Neopaks® w terapii adiuwantnej u dorosłych pacjentów z GIST po resekcji wynosi 400 mg na dobę. Optymalna długość leczenia nie została jeszcze określona. Czas trwania leczenia w badaniu klinicznym w tych wskazaniach wynosił 36 miesięcy.

Dawkowanie w nieoperacyjnej wyładowującej dermatofibrosarcomie (DFSP)

Zalecana dawka leku Neopaks® u pacjentów z DFSP wynosi 800 mg na dobę.

Korekta dawkowania w przypadku działań niepożądanych

Niejematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkich niejematologicznych działań niepożądanych podczas stosowania Neopaksu® leczenie należy wstrzymać do poprawy stanu. Następnie leczenie można kontynuować w miarę potrzeby, w zależności od ciężkości poprzedniego stanu.

Jeśli wystąpi wzrost bilirubiny powyżej 3-krotnej wartości górnej granicy normy (ULN) lub wzrost transaminaz wątrobowych powyżej 5-krotnej wartości ULN, leczenie imatynibem należy wstrzymać, aż do powrotu poziomu bilirubiny do wartości poniżej 1,5-krotnej ULN oraz poziomu transaminaz wątrobowych do wartości poniżej 2,5-krotnej ULN. Leczenie imatynibem można następnie kontynuować po zmniejszeniu dawki dobowej. U dorosłych dawkę należy zmniejszyć z 400 do 300 mg lub z 600 do 400 mg, lub z 800 do 600 mg na dobę, a u dzieci lub u nastolatków – z 340 do 260 mg/m2 na dobę.

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku rozwoju wyraźnej neutropenii lub trombocytopenii zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, zgodnie z tabelą 8.

Tabela 8

Korekta dawki w przypadku neutropenii i trombocytopenii

Grupy specjalne pacjentów

Zastosowanie w pediatrii. Brak doświadczenia w stosowaniu leku Neopaks® u dzieci z CML w wieku do 2 lat oraz u dzieci z Ph+ ALL do 1 roku życia.

Doświadczenie w stosowaniu u dzieci z MDS/MZP, DFSP, GIST i GES/CEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci z MDS/MZP, DFSP, GIST i GES/CEL (do 18. roku życia) nie były oceniane w badaniach klinicznych. Istnieją opublikowane dane, jednak nie można opracować zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność wątroby. Imatynib jest głównie metabolizowany w wątrobie. Pacjenci z łagodną, umiarkowaną lub ciężką dysfunkcją wątroby powinni przyjmować minimalną zalecaną dawkę 400 mg na dobę. W przypadku słabej tolerancji dawkę można zmniejszyć.

Tabela 9

Klasyfikacja dysfunkcji wątroby

GZG – górne granice normy.

AST – asparianotransaminaza.

Niewydolność nerek. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub przebywającym dializę, dawkę początkową należy ustalić na poziomie minimalnej zalecanej dawki – 400 mg dziennie. Jednak leczenie u tych pacjentów należy prowadzić ostrożnie. W przypadku nietolerancji leku dawkę można zmniejszyć. Jeśli lek jest dobrze tolerowany, ale skuteczność leczenia jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć.

Pacjenci w wieku podeszłym. Farmakokinetyka imatynibu u osób starszych nie była specjalnie badana. Wśród dorosłych pacjentów – uczestników badań klinicznych, w których udział wzięło ponad 20% pacjentów w wieku 65 lat i więcej, nie zaobserwowano istotnych różnic wiekowych w farmakokinetyce. Dla pacjentów w wieku podeszłym nie ma specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Dzieci.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku Neopaks® dzieciom z CML w wieku do 2 lat oraz dzieciom z Ph+ ALL do 1 roku życia.

Doświadczenie w stosowaniu u dzieci z MDS/MMP, DFSP, GIST i GES/HEL jest bardzo ograniczone.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania imatynibu u dzieci z MDS/MMP, DFSP, GIST i GES/HEL (w wieku do 18 lat) nie były oceniane w badaniach klinicznych. Istnieją opublikowane dane, jednak nie ma możliwości opracowania zaleceń dotyczących dawkowania.

Przedawkowanie.

Doświadczenie w stosowaniu dawek wyższych niż zalecana dawka terapeutyczna jest ograniczone. Pojedyncze doniesienia o przedawkowaniu imatynibu pochodziły z doniesień spontanicznych lub zostały opublikowane. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta oraz podjąć odpowiednie leczenie objawowe. Ogólnie skutki takich przypadków były opisywane jako „poprawa” lub „wyzdrowienie”.

Dorośli

1200–1600 mg (przez 1–10 dni): nudności, wymioty, biegunka, wysypka, rumień, obrzęk, opuchlizna, zmęczenie, skurcze mięśniowe, trombocytopenia, pancytopenia, ból brzucha, ból głowy, spadek apetytu.

1800–3200 mg (3200 mg dziennie przez 6 dni): osłabienie, bóle mięśni, podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy, podwyższenie poziomu bilirubiny, ból przewodu pokarmowego.

6400 mg (dawka pojedyncza): jeden przypadek, w którym pacjent miał nudności, wymioty, ból brzuszny, podwyższoną temperaturę ciała, obrzęk twarzy, zmniejszenie liczby neutrofili, podwyższenie poziomu transaminaz.

8–10 g (dawka pojedyncza): odnotowano wymioty oraz ból wzdłuż przewodu pokarmowego.

Dzieci

U jednego 3-letniego chłopca po pojedynczym przyjęciu 400 mg wystąpiły wymioty, biegunka i anoreksja, a u drugiego 3-letniego chłopca po pojedynczym przyjęciu 980 mg zaobserwowano zmniejszenie liczby leukocytów oraz biegunkę.

W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta oraz podjąć odpowiednie leczenie wspomagające.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania zgłaszane częściej niż pojedyncze przypadki wymieniono poniżej według klasyfikacji układowo-organowej i częstości występowania. Kategorie częstości określono według następującej skali: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko występujące (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W każdej kategorii częstości działania niepożądane są uporządkowane według stopnia nasilenia, w kolejności malejącej.

Tabela 10

Niepożądane działania w badaniach klinicznych

* Te typy reakcji zaobserwowano głównie w okresie pogwarancyjnym stosowania imatynibu. Obejmują one spontaniczne doniesienia o przypadkach, a także poważne działania niepożądane obserwowane podczas długotrwałych badań, programów z rozszerzonym dostępem, badań farmakologii klinicznej oraz badań klinicznych stosowania poza zatwierdzonymi wskazaniami. Ponieważ te reakcje obserwowano u populacji o nieokreślonej liczbie, nie zawsze można wiarygodnie określić ich częstość ani ustalić związku przyczynowo-skutkowego ze stosowaniem imatynibu.

1 O zapaleniu płuc najczęściej informowano u pacjentów z transformowaną CML oraz u pacjentów z guzami stro­malnymi przewodu pokarmowego.

2 O bólu głowy najczęściej informowano u pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego.

3 Na podstawie obliczeń pacjent-rok zaburzenia funkcji serca, w tym niewydolność serca, występowały częściej u pacjentów z transformowaną CML niż u pacjentów z przewlekłą CML.

4 O uczuciu zarzucenia krwi najczęściej informowano u pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego, a o krwawieniach (krwiaki, krwotoki) – u pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego oraz transformowaną CML (CML-AP i CML-BC).

5 O wylewie do opłucnej częściej informowano u pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego oraz u pacjentów z transformowaną CML (CML-AP i CML-BC) niż u pacjentów z przewlekłą CML.

6+7 Ból brzucha i krwawienia przewodu pokarmowego występowały najczęściej u pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego.

8 Zgłaszano niektóre przypadki śmiertelne niewydolności wątroby i martwicy wątroby.

9 Obserwowano ból mięśniowo-szkieletowy podczas leczenia imatynibem lub po przerwaniu leczenia w badaniach pogwarancyjnych.

10 Ból mięśniowo-szkieletowy i podobne reakcje występowały częściej u pacjentów z CML niż u pacjentów z guzami stromalnymi przewodu pokarmowego.

11 Zgłaszano przypadki śmiertelne u pacjentów z zaawansowanymi stadium choroby, ciężkimi infekcjami, ciężką neutropenią oraz innymi poważnymi stanami współistniejącymi.

12 W tym rumień węzłowaty.

Zmiany w parametrach laboratoryjnych

Hematologia

W przypadku CML w badaniach obserwowano cytopenię, szczególnie neutropenię i trombocytopenię, zakładając, że częstsze występowanie odnotowano przy wyższych dawkach ≥750 mg (badania fazy I). Jednak pojawienie się cytopenii zależy również wyraźnie od stadium choroby. Częstość występowania neutropenii i trombocytopenii w stopniu 3 i 4 (bezwzględna liczba neutrofili <1,0 × 10⁹/l) i trombocytopenii (liczba płytek krwi <50 × 10⁹/l) była około 4–6 razy wyższa w fazie blastycznej i fazie akceleracji (59–64 % i 44–63 % odpowiednio dla neutropenii i trombocytopenii) w porównaniu z pacjentami z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej (16,7 % – neutropenia i 8,9 % – trombocytopenia). U pacjentów z nowo zdiagnozowaną fazą przewlekłą CML neutropenia w stopniu 4 (bezwzględna liczba neutrofili <0,5 × 10⁹/l) i trombocytopenia (liczba płytek krwi <10 × 10⁹/l) występowała odpowiednio u 3,6 % i <1 % pacjentów. Średnia długość epizodów neutropenii i trombocytopenii wynosiła zazwyczaj odpowiednio od 2 do 3 tygodni i od 3 do 4 tygodni. Takie reakcje można zwykle kontrolować poprzez zmniejszenie dawki lub tymczasowe przerwanie leczenia imatynibem, jednak tylko w pojedynczych przypadkach może pojawić się konieczność trwałego przerwania leczenia. U dzieci chorych na CML najczęstszymi objawami toksyczności była cytopenia w stopniu 3 lub 4, w tym neutropenia, trombocytopenia i anemia. Pojawiają się one głównie w pierwszych kilku miesiącach terapii.

W trakcie badania u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST anemię w stopniu 3 i 4 zarejestrowano odpowiednio u 5,4 % i 0,7 % pacjentów, co może być związane z krwawieniami przewodu pokarmowego lub krwawieniami z guza, przynajmniej u części z tych pacjentów. Neutropenię w stopniu 3 i 4 zarejestrowano odpowiednio u 7,5 % i 2,7 % pacjentów, a trombocytopenię w stopniu 3 – u 0,7 % pacjentów. U żadnego pacjenta nie zaobserwowano trombocytopenii w stopniu 4. Spadek liczby leukocytów i neutrofili występował głównie w ciągu pierwszych sześciu tygodni terapii, po czym wartości były stosunkowo stabilne.

Biochemia

Znaczący wzrost poziomu transaminaz (<5 %) lub bilirubiny (<1 %) odnotowano u chorych na CML i zazwyczaj korygowano go poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii (średnia długość takich epizodów wynosiła około tygodnia). Leczenie zostało ostatecznie przerwane z powodu zaburzeń parametrów wątrobowych u mniej niż 1 % chorych na CML. U pacjentów z GIST (badanie B2222) obserwowano wzrost poziomu ALT (alaninotransaminazy) w stopniu 3 i 4 (6,8 %) i poziomu AST (asparaginianotransaminazy) w stopniu 3 i 4 (4,8 %). Wzrost poziomu bilirubiny obserwowano w mniej niż 3 % przypadków.

Zarejestrowano przypadki zapalenia wątroby cytolitycznego i cholesterycznego, a także niewydolności wątroby, czasem z końcem śmiertelnym, w tym u jednego pacjenta przyjmującego wysokie dawki paracetamolu.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Reaktywacja zapalenia wątroby typu B

Zarejestrowano reaktywację zapalenia wątroby typu B u pacjentów po przyjęciu inhibitora tyrozynokinazy BCR-ABL (ITK). W niektórych przypadkach doprowadziło to do ostrej niewydolności wątroby lub zapalenia wątroby o przebiegu fulminacyjnym, wymagającego przeszczepienia wątroby lub kończącego się śmiercią.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

U pacjentów z zaawansowanymi stadium nowotworów złośliwych możliwe są liczne stany współistniejące, co utrudnia ustalenie związku przyczynowo-skutkowego działań niepożądanych z powodu różnorodności objawów związanych z chorobą podstawową, jej postępowaniem oraz jednoczesnym przepisywaniem wielu leków.

W badaniach klinicznych CML przerwanie przyjmowania leku z powodu działań niepożądanych związanych z nim obserwowano u 2,4 % pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą, u 4 % pacjentów w późnej fazie przewlekłej po nieskutecznym leczeniu interferonem, u 4 % pacjentów w fazie akceleracji po nieskutecznym leczeniu interferonem i u 5 % pacjentów w okresie kryzyсу blastycznego po nieskutecznym leczeniu interferonem. W przypadku GIST stosowanie badanego leku zostało przerwane z powodu działań niepożądanych związanych z jego przyjmowaniem u 4 % pacjentów.

Działania niepożądane były podobne praktycznie dla wszystkich wskazań, z wyjątkiem dwóch. U chorych na CML obserwowano wyższą częstość mielosupresji w porównaniu z chorymi na GIST, co najprawdopodobniej związane jest z chorobą podstawową. W badaniu u pacjentów z nieoperacyjnymi i/lub przerzutowymi GIST u 7 (5 %) pacjentów wystąpiły krwawienia przewodu pokarmowego w stopniu 3/4 według kryteriów toksyczności (u 3 chorych), krwawienia wewnątrzguzowe (u 3 chorych) lub oba te zjawiska (u 1 pacjenta). Lokalizacje guzów w przewodzie pokarmowym mogły być źródłem krwawień przewodu pokarmowego. Krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia z guza mogą być zagrażające życiu, a czasem kończyć się śmiercią. Najczęstsze działania niepożądane (≥10 %) związane z przyjmowaniem leku w obu przypadkach to lekka nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zmęczenie, mialgia, skurcze mięśni i wysypka. Obrzęki powierzchowne często występowały we wszystkich badaniach i opisywano je głównie jako obrzęk okolicy oczodołowej lub obrzęki kończyn dolnych. Jednak te obrzęki rzadko były ciężkie i korygowano je za pomocą leków moczopędnych, innych środków wspomagających lub poprzez zmniejszenie dawki imatynibu.

W połączeniu imatynibu z wysokimi dawkami chemioterapii u pacjentów z Ph+ ALL obserwowano przejściową toksyczność wątroby w postaci wzrostu poziomu transaminaz i hiperbilirubinemii. Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa, dotychczas zgłaszane działania niepożądane u dzieci są zgodne z profilem bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów z Ph+ ALL. Profil bezpieczeństwa dla dzieci z Ph+ ALL jest bardzo ograniczony, jednak nie wykryto nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.

Różne działania niepożądane, takie jak opłucnowa, wodobrzusze, obrzęk płuc i szybki wzrost masy ciała z obrzękami powierzchownymi lub bez, mogą być ogólnie określone jako zatrzymanie płynów. Takie reakcje można zazwyczaj kontrolować za pomocą diuretyków, tymczasowego przerwania przyjmowania imatynibu oraz innych odpowiednich środków wspomagających terapię. Jednak niektóre z tych reakcji mogą być poważne lub zagrażające życiu, niektórzy pacjenci z kryzysem blastycznym i skomplikowaną historią kliniczną wodobrzusza, niewydolności serca i niewydolności nerek zmarli. W badaniach klinicznych prowadzonych u dzieci nie sformułowano oddzielnych wniosków dotyczących bezpieczeństwa.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Ten lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Dawkowanie 100 mg:

po 10 tabletek w blisterze; po 1, 6 lub 12 blisterów w tece kartonowej.

Dawkowanie 400 mg:

po 10 tabletek w blisterze; po 1, 3 lub 6 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. KRKA, d.d., Novo mesto, Słowenia.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia.

Producent. KRKA-FARMA d.o.o., Chorwacja.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

V. Holevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Chorwacja.