Neopax®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Neopax® (Neopax®)

Composizione:

Principio attivo: imatinib;

1 compressa rivestita con film contiene 100 mg o 400 mg di imatinib (sotto forma di mesilato di imatinib);

Eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Composizione del rivestimento film: Opadry bianco (contenente alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3000, talco), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 100 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, di colore arancione-bruno, con una linea di incisione su un lato e bordi smussati;

compresse da 400 mg: compresse allungate, biconvesse, rivestite con film, di colore arancione-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. Imatinib. Codice ATC L01E A01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'imatinib è una piccola molecola proteica inibitrice della tirosina chinasi, che inibisce potentemente l'attività della tirosina chinasi BCR-ABL, nonché diversi recettori di tirosina chinasi: Kit, il recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (SCF), codificato dal proto-oncogene c-Kit, i recettori del dominio discoide (DDR1 e DDR2), il fattore stimolante delle colonie (CSF-1R) e i recettori alfa e beta del fattore di crescita delle piastrine (PDGFR-alfa e PDGFR-beta). L'imatinib può inoltre inibire l'attività cellulare mediata dall'attivazione di queste chinasi recettoriali.

Effetti farmacodinamici

L'imatinib è un inibitore della proteina tirosina chinasi che inibisce potentemente la tirosina chinasi BCR-ABL in vitro, a livello cellulare e in vivo. La sostanza attiva inibisce selettivamente la proliferazione e induce l'apoptosi nelle linee cellulari BCR-ABL+ e nelle cellule leucemiche appena colpite nei pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC) positiva per il cromosoma di Filadelfia, nonché nella leucemia linfoblastica acuta (LLA).

In vivo, la sostanza attiva dimostra attività antitumorale come trattamento monoterapico in modelli animali che utilizzano cellule tumorali BCR-ABL+.

L'imatinib è inoltre un inibitore della tirosina chinasi recettoriale per il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), PDGF-R e per il fattore di crescita delle cellule staminali (SCF), c-Kit, e inibisce anche l'attività cellulare mediata da PDGF e SCF. In vitro, l'imatinib inibisce la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule dei tumori stromali gastrointestinali (GIST) con espressione di mutazione Kit attivata. Un'attivazione significativa del recettore PDGF o della proteina tirosina chinasi BCR-ABL, dovuta alla fusione con diversi partner proteici o a una produzione eccessiva di PDGF, è coinvolta nella patogenesi delle neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPS), nel sindrome ipereosinofilo/leucemia eosinofila cronica (HES/CEL) e nel dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP). L'imatinib inibisce il segnale e la proliferazione cellulare determinata da una regolazione alterata del PDGFR e dall'attività della chinasi ABL.

Studi clinici nella LMC

L'efficacia dell'imatinib si basa sulla risposta ematologica e citogenetica complessiva al trattamento e sulla sopravvivenza libera da progressione della malattia. A eccezione del caso di diagnosi recente di LMC in fase cronica, non esistono studi controllati che dimostrino un effetto clinico positivo in termini di miglioramento dei sintomi legati alla malattia o di aumento della sopravvivenza.

Sono stati condotti tre ampi studi internazionali di fase II, aperti e non controllati, su pazienti con LMC positiva per il cromosoma di Filadelfia (Ph+) nelle seguenti fasi della malattia: fase tardiva, crisi blastica, fase di accelerazione, altre leucemie Ph+ o LMC in fase cronica con inefficacia della terapia con interferone alfa (IFN). È stato inoltre condotto uno studio internazionale, aperto, multicentrico, randomizzato di fase III su pazienti con LMC Ph+ appena diagnosticata. Inoltre, i bambini sono stati trattati in due studi di fase I e uno studio di fase II.

In tutti gli studi clinici, il 38-40% dei pazienti aveva un'età ≥60 anni e il 10-12% ≥70 anni.

Fase cronica, diagnosi recente. Questo studio di fase III su pazienti adulti ha permesso di confrontare il trattamento con monoterapia imatinib o con la combinazione di interferone alfa (IFN) più citarabina (Ara-C). Ai pazienti che presentavano una risposta inadeguata (mancata risposta ematologica completa al sesto mese di terapia, aumento dei livelli di leucociti, mancata risposta citogenetica completa al 24° mese), che perdevano la risposta alla terapia (perdita della risposta ematologica completa o della risposta citogenetica completa) o che mostravano una grave intolleranza al trattamento, era consentito passare al gruppo alternativo di trattamento. Nel gruppo imatinib, i pazienti assumevano 400 mg di farmaco al giorno. Nel gruppo interferone, i pazienti venivano trattati con una dose obiettivo iniziale di interferone di 5 milioni di UI/m²/giorno per via sottocutanea, in combinazione con somministrazione sottocutanea di Ara-C a 20 mg/m²/giorno per 10 giorni al mese.

Complessivamente, 1106 pazienti sono stati randomizzati, 553 per ciascun gruppo. I dati basali erano ben bilanciati tra i due gruppi. L'età media era di 51 anni (range 18-70 anni), il 21,9% dei pazienti aveva un'età ≥60 anni. Il 59% erano uomini e il 41% donne; l'89,9% erano di razza caucasica e il 4,7% di razza nera. Sette anni dopo l'inclusione dell'ultimo paziente, la durata media della terapia di prima linea è stata di 82 e 8 mesi rispettivamente per i gruppi imatinib e interferone. La durata media del trattamento di seconda linea con imatinib è stata di 64 mesi. Nel complesso, nei pazienti trattati con imatinib come terapia di prima linea, la dose giornaliera media è stata di 406 ±76 mg. Il punto finale primario di efficacia dello studio è la sopravvivenza libera da progressione della malattia. La progressione è stata definita come uno qualsiasi dei seguenti eventi: progressione alla fase di accelerazione o alla crisi blastica, esito fatale, perdita della risposta ematologica completa o della risposta citogenetica completa, o aumento dei livelli di leucociti nei pazienti che non avevano raggiunto la risposta ematologica completa nonostante un trattamento adeguato.

La risposta citogenetica completa, la risposta ematologica, la risposta molecolare (valutazione della malattia minima residua), il tempo alla fase di accelerazione o alla crisi blastica e la sopravvivenza sono i principali punti finali secondari. I dati sulla risposta al trattamento sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Effetto terapeutico del trattamento in studio nei pazienti con LMC appena diagnosticata (dati a 84 mesi)

Massimo effetto terapeutico	Imatinib	IFN+Ara-C
	n=553	n=553
Risposta ematologica
RCG (risposta completa ematologica), valore n (%)	534 (96,6 %)*	313 (56,6 %)*
[IC 95 % (intervallo di confidenza)]	[94,7 %, 97,9 %]	[52,4 %, 60 %]
Risposta citogenetica
Principale indicatore di efficacia n (%)	490 (88,6 %)*	129 (23,3 %)*
[IC 95 %]	[85,7 %, 91,1 %]	[19,9 %, 27,1 %]
Risposta citogenetica completa (RCC) n (%)	456 (82,5 %)*	64 (11,6 %)*
Risposta citogenetica parziale (RCP) n (%)	34 (6,1 %)	65 (11,8 %)
Risposta molecolare**
Principale indicatore di efficacia a 12 mesi (%)	153/305=50,2 %	8/83=9,6 %
Principale indicatore di efficacia a 24 mesi (%)	73/104=70,2 %	3/12=25 %
Principale indicatore di efficacia a 84 mesi (%)	102/116=87,9 %	3/4=75 %
* p<0,001, test esatto di Fisher. ** La percentuale di risposte molecolari è calcolata sulla base dei campioni disponibili. Criteri di risposta ematologica (tutti gli effetti definiti dopo ≥4 settimane): leucociti <10 x 109/l, piastrine <450 x 109/l, mielociti + metamielociti <5 % nel sangue, assenza di blasti e promielociti nel sangue, basofili <20 %, ematopoiesi extramidollare non osservata. Criteri di risposta citogenetica: completa (0 % di metafasi Ph+), parziale (1–35 %), minore (36–65 %) o minima (66–95 %). Il principale indicatore di efficacia (0–35 %) comprende le risposte completa e parziale. Principale criterio di risposta molecolare: riduzione nel sangue periferico del numero di trascrizioni Bcr-Abl di almeno 3 logaritmi (determinata mediante analisi quantitativa PCR con trascrizione inversa in tempo reale) rispetto al livello basale standardizzato.

La determinazione dei parametri di risposta ematologica completa, principale e citogenetica completa al trattamento di prima linea è stata effettuata secondo il metodo Kaplan-Meier, in cui i soggetti non responsivi al trattamento sono stati considerati come usciti dallo studio dopo l'ultimo controllo. Sulla base di questo metodo, si è calcolato che l'effetto cumulativo del trattamento di prima linea con imatinib nel periodo da 12 a 84 mesi di terapia migliorerà fino ai seguenti valori: RGE – dal 96,4% al 98,4%, RCG – dal 69,5% all'87,2% rispettivamente.

Durante il periodo di osservazione settennale, nei gruppi trattati con imatinib sono stati registrati 93 (16,8%) casi di progressione della malattia: 37 (6,7%) – sviluppo di crisi blastica e fase accelerata, 31 – perdita di RCG, 15 (2,7%) – perdita di RGE o aumento del numero di leucociti e 10 (1,8%) – decesso del paziente non correlato alla LMC. Nei gruppi trattati con IFN+Ara-C sono stati registrati 165 (29,8%) casi di progressione della malattia, di cui 130 osservati durante il trattamento farmacologico di prima linea con IFN+Ara-C.

La percentuale prevista di pazienti senza sviluppo di fase accelerata o crisi blastica al 84° mese di terapia nei gruppi imatinib è risultata significativamente più alta rispetto al gruppo IFN (92,5% contro 85,1%, p<0,001). Il tasso annuo di progressione verso fase accelerata o crisi blastica diminuiva proporzionalmente al tempo di trattamento farmacologico, risultando inferiore all'1% durante il quarto e quinto anno di terapia. La percentuale prevista di sopravvivenza senza progressione della malattia al 84° mese è risultata pari all'81,2% nel gruppo imatinib e al 60% nel gruppo di controllo (p<0,001). Anche il tasso annuo di qualsiasi tipo di progressione della LMC diminuiva progressivamente nel tempo.

La mortalità totale nei gruppi imatinib e IFN+Ara-C è stata rispettivamente di 71 (12,8%) e 85 (15,4%) soggetti. La percentuale prevista di sopravvivenza al 84° mese è risultata pari all'86,4% (83, 90) nel gruppo randomizzato imatinib e all'83,3% (80, 87) nel gruppo IFN+Ara-C rispettivamente (p=0,073, test log-rank). Questo risultato finale è stato fortemente influenzato dall'elevato tasso di transizione da IFN+Ara-C a imatinib. Successivamente, l'effetto del trattamento con imatinib sulla sopravvivenza nella fase cronica di LMC appena diagnosticata è stato valutato mediante analisi retrospettiva dei dati sopra citati relativi all'imatinib, combinati con dati primari di un altro studio in regime analogo di fase III con IFN+Ara-C (n=325). L'analisi ha mostrato un vantaggio significativo di imatinib rispetto a IFN+Ara-C nei parametri di sopravvivenza globale (p<0,001); nel corso di 42 mesi sono deceduti 47 (8,5%) pazienti nei gruppi imatinib e 63 (19,4%) nei gruppi IFN+Ara-C.

L'esito finale a lungo termine nei pazienti del gruppo imatinib è stato fortemente influenzato dal livello di risposta citogenetica e molecolare al trattamento. Considerando la percentuale prevista del 96% (93%) di pazienti con RCG (RCG completa) al 12° mese, nei quali non si è osservato sviluppo della malattia in fase accelerata o crisi blastica al 84° mese, solo nell'81% dei pazienti senza RCG al 12° mese non si è verificata progressione della LMC a stadio avanzato al 84° mese (p<0,001 in generale, p=0,25 tra RCG e RCG completa). Nei pazienti con riduzione della trascrizione di Bcr-Abl al 12° mese di almeno 3 logaritmi, la probabilità di permanenza in remissione senza passaggio a fase accelerata/crisi blastica è risultata pari al 99% al 84° mese. Risultati simili sono stati ottenuti anche nell'analisi progressiva a 18 mesi.

In questo studio era permesso aumentare la dose del farmaco da 400 mg a 600 mg al giorno e successivamente da 600 mg a 800 mg al giorno. Dopo 42 mesi di osservazione, in 11 pazienti si è osservata una riduzione (entro 4 settimane) della risposta citogenetica al trattamento. Di questi 11 pazienti, a 4 è stata aumentata la dose fino a 800 mg al giorno, con ripristino della risposta citogenetica in 2 su 4 (1 parziale e 1 completa; nell'ultimo caso si è ottenuta anche risposta molecolare). Tra i 7 pazienti a cui non è stata aumentata la dose, solo uno ha mostrato ripristino di risposta citogenetica completa. La percentuale di alcune reazioni avverse è risultata maggiore nei pazienti trattati con dose aumentata a 800 mg al giorno rispetto alla popolazione di pazienti prima dell'aumento di dose (n=551). Gli effetti avversi più comuni sono stati emorragie del tratto gastrointestinale, congiuntivite e aumento dei livelli di transaminasi o bilirubina. La frequenza di altri effetti collaterali è risultata analoga o inferiore.

Fase cronica, fallimento terapia con interferone. Il trattamento farmacologico è stato effettuato in 532 pazienti adulti con dose iniziale di 400 mg. I pazienti sono stati suddivisi in tre categorie principali: assenza di risposta ematologica (29%), assenza di risposta citogenetica (35%) o tolleranza all'interferone (36%). I pazienti si trovavano in fase cronica tardiva di LMC e avevano ricevuto in media 14 mesi di trattamento precedente con IFN a dosi ≥25×106 UI/settimana; il tempo medio dalla diagnosi era di 32 mesi. Il parametro primario di efficacia dello studio era il tasso di risposta citogenetica al trattamento (risposta completa e parziale, 0-35% di metafasi Ph+ nel midollo osseo).

In questo studio, il 65% dei pazienti ha ottenuto risposta citogenetica principale, completa nel 53% (confermata nel 43%) dei casi (vedi tabella 2). La risposta ematologica completa è stata raggiunta nel 95% dei pazienti.

Fase accelerata. Lo studio ha coinvolto 235 pazienti adulti in fase accelerata. I primi 77 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg, successivamente il protocollo ha permesso l'aumento della dose. Gli ultimi 158 pazienti hanno iniziato il trattamento con dose di 600 mg.

Il parametro primario di efficacia dello studio si basava sul tasso di risposta ematologica, riportato anche come risposta ematologica completa, assenza di segni di leucemia (cioè assenza di blasti nel sangue e nel midollo osseo, ma senza completo ripristino dei parametri ematici periferici come nella risposta completa) o ritorno alla fase cronica di LMC. Risposta ematologica confermata è stata osservata nel 71,5% dei pazienti (vedi tabella 2). È importante notare che il 27,7% dei pazienti ha ottenuto anche risposta citogenetica principale. Risposta completa è stata osservata nel 20,4% (confermata nel 16%) dei pazienti. Nei pazienti trattati con dose di 600 mg, la sopravvivenza media in remissione e la sopravvivenza globale sono state finora stimate rispettivamente a 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica mieloide. Lo studio ha coinvolto 260 pazienti con crisi blastica mieloide. Nel passato, 95 pazienti (37%) avevano ricevuto chemioterapia per il trattamento della fase accelerata o della crisi blastica (pazienti già trattati) e 165 pazienti (63%) non erano stati trattati. I primi 37 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 400 mg, successivamente il protocollo ha permesso l'aumento della dose. Gli ultimi 223 pazienti hanno iniziato il trattamento con dose di 600 mg.

Il parametro primario di efficacia era il tasso di risposta ematologica, riportato anche come risposta ematologica completa, assenza di segni di leucemia o ritorno alla fase cronica di LMC con criteri simili alla fase accelerata. In questo studio, il 31% dei pazienti ha ottenuto risposta ematologica (36% nei pazienti precedentemente non trattati e 22% in quelli già trattati). Il tasso di risposta alla terapia è risultato più alto nei pazienti trattati con dose di 600 mg (33%) rispetto a quelli con dose di 400 mg (16%, p = 0,0220). Finora, la sopravvivenza media nei pazienti precedentemente non trattati e in quelli già trattati è stata stimata rispettivamente a 22,9 e 42,5 mesi.

Crisi blastica linfoidica. Nella fase I dello studio è stato arruolato un numero limitato di tali pazienti (n=10). Risposta ematologica entro 2-3 mesi è stata osservata nel 70% dei casi.

Tabella 2

Risposta al trattamento farmacologico negli adulti affetti da LMC

	Studio 0110. Dati a 37 mesi. Fase cronica, fallimento terapia con interferone (n=532)	Studio 0109. Dati a 40,5 mesi. Fase di accelerazione (n=235)	Studio 0102. Dati a 38 mesi. Crisi blastica mieloide (n=260)
Risposta ematologica1	% di pazienti (IC 95%)
	95 % (92,3-96,3)	71 % (65,3-77,2)	31 % (25,2-36,8)
Reazione ematologica completa (REC)	95 %	42 %	8 %
Assenza di segni di leucemia (ASL)	Non applicabile	12 %	5 %
Ritorno alla fase cronica (RFC)	Non applicabile	17 %	18 %
Risposta citogenetica principale2	65 % (61,2-69,5)	28 % (22,0-33,9)	15 % (11,2-20,4)
Complessivamente	53 %	20,4 %	7 %
(Confermata3) [IC 95%]	(43 %) [38,6-47,2]	(16 %) [11,3-21,0]	(2 %) [0,6-4,4]
Parzialmente	12 %	7 %	8 %
1 Criteri di risposta ematologica (tutte le risposte confermate in un periodo ≥ 4 settimane) REC: studio 0110 [leucociti <10x109/l, piastrine <450x109/l, mielociti+metamielociti <5 % nel sangue, assenza di blasti e promielociti nel sangue, basofili <20 %, assenza di ematopoiesi extramedullare] e studi 0102 e 0109 [ANC (numero assoluto di neutrofili) ≥1,5x109/l, piastrine ≥100x109/l, assenza di blasti, blasti nel midollo osseo < 5 % e assenza di patologia extramedullare]; ASL: stessi criteri della REC, ma ANC ≥1x109/l e piastrine ≥20x109/l (solo per 0102 e 0109); RFC: <15 % di blasti nel midollo osseo (MO) e nel sangue periferico (SP), <30 % blasti+promielociti nel MO e SP, <20 % basofili nel SP, assenza di patologia extramedullare, eccetto epatica e splenica (solo per 0102 e 0109). 2 Criteri di risposta citogenetica La risposta principale comprende risposte complete e parziali: completa (0 % di metafasi Ph+), parziale (1-35 %). 3La risposta citogenetica completa viene confermata mediante ripetuto esame citogenetico del midollo osseo almeno un mese dopo il primo esame del MO.

Pediatria. In uno studio di Fase I con aumento graduale della dose sono stati arruolati 26 bambini di età <18 anni con LMC in fase cronica (n=11) o in crisi blastica o con leucemia acuta Ph+ (n=15). Questa popolazione di pazienti aveva ricevuto in passato un trattamento intensivo: il 46% aveva antecedenti di trapianto di midollo osseo (TMO) e il 73% aveva ricevuto chemioterapia combinata. Ai pazienti sono state somministrate dosi di imatinib di 260 mg/m2/giorno (n=5), 340 mg/m2/giorno (n=9), 440 mg/m2/giorno (n=7) e 570 mg/m2/giorno (n=5). Su un totale di pazienti, solo 9 con LMC in fase cronica e dati citogenetici disponibili erano valutabili: 4 (44%) e 3 (33%) pazienti hanno ottenuto rispettivamente una risposta citogenetica completa e parziale, con una percentuale di risposta citogenetica maggiore (RCM) pari al 77%.

In totale, 51 bambini con LMC in fase cronica appena diagnosticata sono stati arruolati in uno studio aperto, multicentrico, di Fase II. Ai pazienti è stata somministrata una dose di imatinib di 340 mg/m2/giorno senza interruzioni, in assenza di tossicità dose-limitante. Dopo 8 settimane di trattamento, nei bambini con LMC appena diagnosticata si è osservata una rapida risposta terapeutica: la percentuale di risposta ematologica completa (REC) è stata del 78%. Questo elevato tasso di REC è stato accompagnato da una risposta citogenetica completa (RCC) nel 65%, valore paragonabile a quello osservato negli adulti. Inoltre, una risposta citogenetica parziale (RCP) è stata osservata nel 16% dei pazienti con RCM dell'81%. Nella maggior parte dei pazienti che hanno ottenuto una RCC tra il 3° e il 10° mese di trattamento, il tempo mediano per raggiungere la risposta è stato di 5,6 mesi (stimato tramite il metodo Kaplan-Meier).

Studi clinici su ALL Ph+ (leucemia linfoblastica acuta Ph-cromosoma positiva)

ALL Ph+ appena diagnosticata. In uno studio controllato (ADE 10) sulla valutazione dell'efficacia di imatinib rispetto alla chemioterapia induttiva, 55 pazienti appena diagnosticati, di età superiore ai 55 anni, hanno ricevuto imatinib in monoterapia. Lo studio ha mostrato un tasso significativamente più elevato di risposta ematologica completa rispetto alla chemioterapia (96,3% contro il 50%; p=0,0001). Nei pazienti con scarsa risposta o senza risposta alla chemioterapia, a cui è stata somministrata una terapia conservativa con imatinib, 9 su 11 (81,8%) hanno ottenuto una risposta ematologica completa. L'effetto clinico è stato associato a una significativa riduzione della trascrizione di bcr-abl nel gruppo trattato con imatinib rispetto al gruppo chemioterapico dopo 2 settimane di trattamento (p=0,02). Dopo l'induzione, tutti i pazienti hanno ricevuto imatinib in combinazione con chemioterapia di consolidamento (vedi tabella 3); dopo 8 settimane, i livelli di trascrizione di bcr-abl nei due gruppi erano comparabili. Come previsto dal disegno dello studio, non sono state osservate differenze significative riguardo alla durata della remissione, alla sopravvivenza in assenza di recidiva o alla sopravvivenza globale. Tuttavia, i pazienti che hanno raggiunto una risposta molecolare completa e con malattia minima residua hanno mostrato risultati migliori in termini di durata della remissione (p=0,01) e sopravvivenza in assenza di recidiva.

In quattro studi clinici non controllati (AAU02, ADE04, AJP01 e AUS01), una popolazione di 211 pazienti con ALL Ph+ appena diagnosticata ha mostrato risultati analoghi a quelli sopra descritti. Il trattamento con imatinib in combinazione con chemioterapia induttiva (vedi tabella 3) ha determinato un tasso di risposta ematologica del 93% (147 su 158 pazienti valutati) e un tasso di risposta citogenetica principale del 90% (19 su 21 pazienti valutati). La risposta molecolare completa è stata raggiunta nel 48% dei casi (49 su 102 pazienti valutati). I tassi di sopravvivenza in assenza di recidiva (SAR) e di sopravvivenza globale (SG) in due studi (AJP01 e AUS01) hanno superato l'anno, risultando superiori ai dati storici di monitoraggio (SAR p<0,001; SG p<0,0001).

Tabella 3

Schema di trattamento con chemioterapia in combinazione con imatinib

Studio ADE10
Pre-fase	DEX 10 mg/m2 per os, giorni 1-5; CT 200 mg/m2 i.v., giorni 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecale, giorno 1
Induzione di remissione	DEX 10 mg/m2 per os, giorni 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., giorni 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), giorni 7, 8, 14, 15; CT 500 mg/m2 i.v. (1 ora), giorno 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., giorni 22-25, 29-32
Terapia di consolidamento I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), giorni 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 per os, giorni 1-20
Terapia di consolidamento II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ora), giorni 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ora), giorni 1-5
Studio AAU02
Terapia di induzione (diagnosi iniziale Ph+ALL)	Danorubicina 30 mg/m2 i.v., giorni 1-3, 15-16; VCR 2 mg dose totale i.v., giorni 1, 8, 15, 22; CT 750 mg/m2 i.v., giorni 1, 8; prednisone 60 mg/m2 per os, giorni 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 per os, giorni 1-28; MTX 15 mg intratecale, giorni 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratecale, giorni 1, 8, 15, 22; metilprednisolone 40 mg intratecale, giorni 1, 8, 15, 22
Terapia di consolidamento (diagnosi iniziale Ph+ALL)	Ara-C 1.000 mg/m2/12 ore i.v. (3 ore), giorni 1-4; mitoxantrone 10 mg/m2 i.v., giorni 3-5; MTX 15 mg intratecale, giorno 1; metilprednisolone 40 mg intratecale, giorno 1
Studio ADE04
Pre-fase	DEX 10 mg/m2 per os, giorni 1-5; CT 200 mg/m2 i.v., giorni 3-5; MTX 15 mg intratecale, giorno 1
Terapia di induzione I	DEX 10 mg/m2 per os, giorni 1-5; VCR 2 mg i.v., giorni 6, 13, 20; danorubicina 45 mg/m2 i.v., giorni 6-7, 13-14
Terapia di induzione II	CT 1 g/m2 i.v. (1 ora), giorni 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ora), giorni 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 per os, giorni 26-46
Terapia di consolidamento	DEX 10 mg/m2 per os, giorni 1-5; vindesina 3 mg/m2 i.v., giorno 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), giorno 1; etoposide 250 mg/m2 i.v. (1 ora), giorni 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, 12 ore), giorno 5
Studio AJP01
Terapia di induzione	CT 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), giorno 1; danorubicina 60 mg/m2 i.v. (1 ora), giorni 1-3; vincristina 1,3 mg/m2 i.v., giorni 1, 8, 15, 21; prednisone 60 mg/m2/die per os
Terapia di consolidamento	Schema di chemioterapia alternativo: chemioterapia ad alta dose con MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), giorno 1 e Ara-C 2 g/m2 i.v. (12 ore), giorni 2-3, 4 cicli
Terapia di mantenimento	VCR 1,3 g/m2 i.v., giorno 1; prednisone 60 mg/m2 per os, giorni 1-5
Studio AUS01
Terapia di induzione-consolidamento	Schema hyper-CVAD: CT 300 mg/m2 i.v. (3 ore, 12 ore), giorni 1-3; vincristina 2 mg i.v., giorni 4, 11; doxorubicina 50 mg/m2 i.v. (24 ore), giorno 4; DEX 40 mg/die nei giorni 1-4 e 11-14, alternato con MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), giorno 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 ore, 12 ore), giorni 2-3 (in totale 8 cicli)
Terapia di mantenimento	VCR 2 mg i.v. mensilmente per 13 mesi; prednisone 200 mg per os, 5 giorni al mese per 13 mesi
Tutti gli schemi terapeutici includono la somministrazione di steroidi per la profilassi delle malattie del SNC.
Ara-C – citarabina; CT – ciclofosfamide; DEX – desametasone; MTX – metotrexato; 6-MP – 6-mercaptopurina; VM26 – teniposide; VCR – vincristina; IDA – idarubicina; i.v. – endovenoso.

Pazienti pediatrici

Nello studio I2301, 93 pazienti (di età compresa tra 1 e 22 anni) con LLA Ph+ sono stati arruolati in uno studio aperto, multicentrico, a coorti sequenziali, non randomizzato di fase III e hanno ricevuto trattamento con imatinib (340 mg/m2/die) in combinazione con chemioterapia intensiva dopo la terapia induttiva. L’imatinib è stato somministrato con interruzioni nelle coorti da 1 a 5, con un incremento della durata e un inizio più precoce dell’assunzione di imatinib da coorte a coorte; la coorte 1 ha ricevuto la minore intensità, mentre la coorte 5 ha ricevuto la maggiore intensità di imatinib (maggiore durata in giorni con somministrazione giornaliera continua di imatinib durante i primi cicli di chemioterapia). La somministrazione continua giornaliera di imatinib all’inizio del trattamento in combinazione con chemioterapia nella coorte 5 (n=50) ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi (EFS) a 4 anni rispetto al controllo storico (n=120), che riceveva chemioterapia standard senza imatinib (69,6% vs 31,6%, rispettivamente). La sopravvivenza globale (OS) a 4 anni stimata nella coorte 5 era dell’83,6% rispetto al 44,8% nei gruppi di controllo precedenti. 20 su 50 (40%) pazienti nella coorte 5 hanno ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Tabella 4

Schema di trattamento con chemioterapia in combinazione con imatinib nello studio I2301

Blocco di consolidamento 1 (3 settimane)	VP-16 (Etoposide) (100 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 1-5. Ifosfamide (1,8 g/m2/giorno, i.v.): giorni 1-5. MESNA (360 mg/m2/dose ogni 3 ore x 8 dosi/giorno, i.v.): giorni 1-5. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 6-15 o fino a ANC >1500 post nadir. Metotrexato i.v. (standardizzazione per età): giorno 1 SOLO. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorni 8, 15.
Blocco di consolidamento 2 (3 settimane)	Metotrexato (5 g/m2 in 24 ore, i.v.): giorno 1. Leucovorina (75 mg/m2 alla 36a ora, i.v.; 15 mg/m2 i.v. o per os ogni 6 ore x 6 dosi) III: giorni 2 e 3. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorno 1. ARA-C (citarabina) (3 g/m2/dose ogni 12 ore x 4, i.v.): giorni 2 e 3. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 4-13 o fino a ANC >1500 post nadir.
Blocco di reinduzione 1 (3 settimane)	VCR (vincristina) (1,5 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 1, 8 e 15. DAUN (daunorubicina) (45 mg/m2/giorno in bolo, i.v.): giorni 1 e 2. CPM (ciclofosfamide) (250 mg/m2/dose ogni 12 ore x 4 dosi, i.v.): giorni 3 e 4. PEG-ASP (2500 U.I./m2, i.m.): giorno 4. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 5-14 o fino a ANC >1500 post nadir. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorni 1 e 15. DEX (desametasone) (6 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 1-7 e 15-21.
Blocco di intensificazione 1 (9 settimane)	Metotrexato (5 g/m2 in 24 ore, i.v.): giorni 1 e 15. Leucovorina (75 mg/m2 alla 36a ora, i.v.; 15 mg/m2 i.v. o p.o. ogni 6 ore x 6 dosi) III: giorni 2, 3, 16 e 17. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorni 1 e 22. VP-16 (Etoposide) (100 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 22-26. CPM (ciclofosfamide) (300 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 22-26. MESNA (150 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 22-26. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 27-36 o fino a ANC >1500 post nadir. ARA-C (citarabina) (3 g/m2 ogni 12 ore, i.v.): giorni 43, 44. L-Asparaginasi (6000 U.I./m2, i.m.): giorno 44.
Blocco di intensificazione 2 (3 settimane)	VCR (vincristina) (1,5 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 1, 8 e 15. DAUN (daunorubicina) (45 mg/m2/giorno in bolo, i.v.): giorni 1 e 2. CPM (ciclofosfamide) (250 mg/m2/dose ogni 12 ore x 4 dosi, i.v.): giorni 3 e 4. PEG-ASP (2500 U.I./m2, i.m.): giorno 4. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 5-14 o fino a ANC >1500 post nadir. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorni 1 e 15. DEX (desametasone) (6 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 1-7 e 15-21.
Blocco di intensificazione 2 (9 settimane)	Metotrexato (5 g/m2 in 24 ore, i.v.): giorni 1 e 15. Leucovorina (75 mg/m2 alla 36a ora, i.v.; 15 mg/m2 i.v. o p.o. ogni 6 ore x 6 dosi) III: giorni 2, 3, 16 e 17. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorni 1 e 22. VP-16 (Etoposide) (100 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 22-26. CPM (ciclofosfamide) (300 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 22-26. MESNA (150 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 22-26. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 27-36 o fino a ANC >1500 post nadir. ARA-C (citarabina) (3 g/m2 ogni 12 ore, i.v.): giorni 43, 44. L-Asparaginasi (6000 U.I./m2, i.m.): giorno 44.
Terapia di mantenimento (cicli di 8 settimane) Cicli 1–4	Metotrexato (5 g/m2 in 24 ore, i.v.): giorno 1. Leucovorina (75 mg/m2 alla 36a ora, i.v.; 15 mg/m2 i.v. o p.o. ogni 6 ore x 6 dosi) III: giorni 2 e 3. Terapia intratecale tripla (standardizzazione per età): giorni 1, 29. VCR (vincristina) (1,5 mg/m2, i.v.): giorni 1, 29. DEX (desametasone) (6 mg/m2/giorno p.o.): giorni 1-5; 29-33. 6-mercaptopurina (75 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 8-28. Metotrexato (20 mg/m2/settimana, p.o.): giorni 8, 15, 22. VP-16 (Etoposide) (100 mg/m2, i.v.): giorni 29-33. CPM (ciclofosfamide) (300 mg/m2, i.v.): giorni 29-33. MESNA i.v. giorni 29-33. G-CSF (5 µg/kg, s.c.): giorni 34-43.
Terapia di mantenimento (cicli di 8 settimane) Ciclo 5	Irradiazione cranica (solo Blocco 5). 12 Gy in 8 frazioni (dose di irradiazione per singola seduta) per tutti i pazienti con stato CNS1 e CNS2. 18 Gy in 10 frazioni (dose di irradiazione per singola seduta) per tutti i pazienti con stato CNS3. VCR (vincristina) (1,5 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 1, 29. DEX (desametasone) (6 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 1-5; 29-33. 6-mercaptopurina (75 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 11-56 (sospensione della 6-mercaptopurina per 6-10 giorni durante l'irradiazione cranica, a partire dal giorno 1 del Ciclo 5. Ripresa della 6-mercaptopurina dal giorno 1 successivo al completamento dell'irradiazione cranica). Metotrexato (20 mg/m2/settimana, p.o.): giorni 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.
Terapia di mantenimento (cicli di 8 settimane) Cicli 6-12	VCR (vincristina) (1,5 mg/m2/giorno, i.v.): giorni 1, 29. DEX (desametasone) (6 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 1-5; 29-33. 6-mercaptopurina (75 mg/m2/giorno, p.o.): giorni 1-56. Metotrexato (20 mg/m2/settimana, p.o.): giorni 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50.

G-CSF – fattore stimolante le colonie di granulociti, VP-16 – etoposide, MTX – metotrexate, i.v. – endovenoso, s.c. – sottocutaneo, IT – intradermico, PO – orale, IM – intramuscolare, ARA-C – citarabina, CPM – ciclofosfamide, VCR – vincristina, DEX – desametasone, DAUN – daunorubicina, L-ASP – L-asparaginasi, PEG-ASP = PEG asparaginasi, MESNA – 2-mercaptoetano solfonato di sodio, III – o fino a livelli di MTX <0,1 µM.

Lo studio AIT07 era uno studio multicentrico, aperto, randomizzato, di fase II/III, che ha coinvolto 128 pazienti (di età compresa tra 1 e 18 anni) trattati con imatinib in associazione a chemioterapia. I dati sulla sicurezza di questo studio sono molto simili al profilo di sicurezza dell'imatinib nei pazienti con LLA Ph+.

Fase accelerata/resistenza della LLA Ph+. Nell’uso in monoterapia di imatinib in pazienti con LLA Ph+ in fase accelerata o resistente al trattamento, una risposta farmacologica è stata osservata in 53 su 411 pazienti, risposta citogenetica maggiore nel 23%, risposta ematologica nel 30% (9% completa). Nota: 353 su 411 pazienti sono stati trattati attraverso programmi di accesso allargato, nei quali non sono stati raccolti dati sulla risposta primaria al trattamento. Il tempo medio di progressione dell’intera popolazione (411 pazienti) con LLA Ph+ in fase accelerata o resistente al trattamento è stato di 2,6-3,1 mesi, mentre la sopravvivenza media globale è variata da 4,9 a 9 mesi. Dati simili sono stati ottenuti in un’analisi successiva che includeva solo pazienti di età pari o superiore a 55 anni.

Studi clinici su SMDS/SMP

L’esperienza clinica con imatinib in questa patologia è limitata e si basa sui parametri di risposta ematologica e citogenetica. Non esistono studi clinici che dimostrino un effetto clinico significativo del trattamento farmacologico o un aumento della sopravvivenza dei pazienti. Durante la fase II di uno studio clinico multicentrico aperto (B2225), è stato testato imatinib in diverse popolazioni di pazienti con malattie potenzialmente letali associate alle proteine tirosin chinasi Abl, Kit o PDGFR. Nello studio sono stati inclusi 7 pazienti con SMDS/SMP che assumevano 400 mg di imatinib al giorno. In tre di questi è stata osservata una RGM e in uno una RGC. Durante lo studio, 3 dei 4 pazienti con riarrangiamento del gene PDGFR hanno ottenuto una risposta ematologica (2 RGM e 1 RGC). L’età dei pazienti variava da 20 a 72 anni.

È stato istituito un registro di studi (studio L2401) per raccogliere dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine nei pazienti affetti da neoplasie mieloproliferative con riarrangiamento di PDGFR-β in trattamento con imatinib. I 23 pazienti registrati in questo registro hanno ricevuto imatinib con una dose giornaliera media di 264 mg (intervallo: da 100 a 400 mg) per un periodo medio di 7,2 anni (da 0,1 a 12,7 anni). A causa della natura osservazionale di questo registro, i dati relativi alle valutazioni ematologiche, citogenetiche e molecolari erano disponibili rispettivamente per 22, 9 e 17 dei 23 pazienti arruolati. Assumendo che i pazienti con dati mancanti non abbiano risposto al trattamento, la RGM è stata osservata in 20/23 (87%) pazienti, la CCyR in 9/23 (39,1%) pazienti e la RM in 11/23 (47,8%) pazienti. Quando il tasso di risposta è stato calcolato nei pazienti con almeno una valutazione disponibile, la frequenza delle risposte per RGM, CCyR e RM è stata rispettivamente del 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) e 11/17 (64,7%).

Inoltre, in 13 pubblicazioni sono stati riportati dati su 24 pazienti con SMDS/SMP. Ventuno pazienti assumevano 400 mg di imatinib al giorno, mentre ai rimanenti è stata prescritta una dose inferiore. Il riarrangiamento del gene PDGFR è stato riscontrato in 11 pazienti, di cui 9 hanno ottenuto una RGM e 1 una RGC. L’età dei pazienti variava da 2 a 79 anni. In pubblicazioni recenti è stata aggiornata l’informazione su 6 dei 11 pazienti, tutti in remissione citogenetica (periodo di 32-38 mesi). In un’altra pubblicazione sono riportati dati di follow-up a lungo termine su 12 pazienti con SMDS/SMP e riarrangiamento del gene PDGFR (5 pazienti dello studio B2225). Questi pazienti hanno assunto imatinib per un periodo medio di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi). Il follow-up di 6 di loro è in corso da oltre 4 anni. Undici pazienti hanno mostrato una rapida RGM, 10 una completa normalizzazione dei parametri citogenetici e riduzione o scomparsa completa del numero di trascrizioni. La risposta ematologica e citogenetica si è verificata in media dopo 49 mesi (da 19 a 60) e 47 mesi (da 16 a 59), rispettivamente. Il tasso di sopravvivenza globale dal momento della diagnosi è stato di 65 mesi (da 25 a 234). L’uso di imatinib in pazienti senza traslocazioni genetiche non ha portato a risultati clinici significativi.

Non esistono studi clinici su bambini con SMDS/SMP. Informazioni su 5 pazienti con SMDS/SMP associati a riarrangiamento del gene PDGFR sono state pubblicate in 4 pubblicazioni. L’età dei pazienti variava da 3 mesi a 4 anni; imatinib è stato somministrato a dosi di 50 mg oppure da 92,5 mg/m² a 340 mg/m² al giorno. Tutti i pazienti hanno mostrato una completa risposta ematologica, citogenetica e/o clinica.

Studi clinici in pazienti con SMF/SMH

In uno studio clinico aperto multicentrico di fase II (studio B2225) è stato testato imatinib in diverse popolazioni di pazienti con malattie potenzialmente letali associate alle tirosin chinasi Abl, Kit o al recettore PDGFR. In questo studio, 14 pazienti con SMF/SMH sono stati trattati con imatinib in dosi da 100 mg a 1000 mg al giorno. Inoltre, in 35 casi pubblicati e serie di casi, 162 pazienti con SMF/SMH hanno ricevuto imatinib in dosi da 75 mg a 800 mg al giorno. Le alterazioni citogenetiche sono state valutate in 117 pazienti su un totale di 176 pazienti. In 61 su 117 pazienti è stata identificata la chinasi ibrida FIP1L1-PDGFRα. In altri 3 casi pubblicati, ulteriori 4 pazienti con SMF sono risultati positivi per FIP1L1-PDGFRα. Tutti i 65 pazienti con positività per la chinasi ibrida FIP1L1-PDGFRα hanno raggiunto una risposta ematologica sostenuta entro un mese (intervallo da 1+ a 44+ mesi, censurati al momento della segnalazione). Secondo una pubblicazione recente, 21 di questi 65 pazienti hanno anche raggiunto una completa remissione molecolare con un follow-up medio di 28 mesi (intervallo 13-67 mesi). L’età di questi pazienti variava da 25 a 72 anni. Inoltre, in altri casi riportati, i ricercatori hanno descritto un miglioramento della sintomatologia e dei disturbi funzionali di altri organi. Sono stati osservati miglioramenti a carico del cuore, sistema nervoso, cute/tessuti sottocutanei, apparato respiratorio/torace/mediastino, apparato muscoloscheletrico/tessuto connettivo/vasi, tratto gastrointestinale.

Studi controllati in bambini con SMF/SMH non sono stati condotti. In 3 pubblicazioni su 3 pazienti con SMF e SMH associati al recettore PDGFR è stato documentato un riarrangiamento genetico. L’età di questi pazienti variava da 2 a 16 anni; imatinib è stato somministrato a una dose di 300 mg/m² al giorno o in un intervallo da 200 a 400 mg al giorno. Tutti i pazienti hanno raggiunto una completa risposta ematologica, completa risposta citogenetica e/o completa risposta molecolare.

Studi clinici in pazienti con GIST non resecabili e/o metastatici

Uno studio internazionale aperto, randomizzato, non controllato di fase II è stato condotto su pazienti con GIST maligni non resecabili o metastatici. In questo studio sono stati inclusi e randomizzati 147 pazienti per assumere il farmaco a una dose di 400 mg o 600 mg, per via orale una volta al giorno, per un periodo fino a 36 mesi. I pazienti avevano un’età compresa tra 18 e 83 anni e una diagnosi morfologica di GIST maligno Kit-positivo, non resecabile e/o metastatico. Analisi immunohistochemiche regolari con anticorpi anti-Kit (A-4502, siero policlonale da coniglio, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, California) sono state effettuate secondo il metodo del complesso avidina-biotina-perossidasi dopo smascheramento dell’antigene.

Le prime evidenze di efficacia si basavano sulla frequenza oggettiva di risposta. Le lesioni dovevano essere misurabili in almeno un sito di malattia; i criteri di risposta si basavano su quelli del Southwest Oncology Group (SWOG). I risultati sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Migliore risposta tumorale nello studio STIB2222 (GIST)

Migliore risposta	Tutte le dosi (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Risposta completa	1 (0,7)
Risposta parziale	98 (66,7)
Stabilizzazione della malattia	23 (15,6)
Progressione della malattia	18 (12,2)
Non valutabile	5 (3,4)
Sconosciuto	2 (1,4)

Non sono state osservate differenze nella frequenza di risposta tra i due gruppi di trattamento. Un numero significativo di pazienti con malattia stabile al momento dell'analisi intermedia ha raggiunto una risposta parziale con un trattamento più prolungato (il periodo medio di follow-up successivo era di 31 mesi). Il tempo mediano per ottenere una risposta era di 13 settimane (IC 95% 12-23). Il tempo mediano alla perdita di efficacia del trattamento nei pazienti era di 122 settimane (IC 95% 106-147), mentre nella popolazione generale dello studio era di 84 settimane (IC 95% 71-109). La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta. La stima secondo il metodo di Kaplan-Meier della sopravvivenza dopo un periodo di follow-up di 36 mesi era del 68%.

In due studi clinici (studio B2222 e studio intergruppo S0033), la dose giornaliera di imatinib è stata aumentata fino a 800 mg per i pazienti con progressione della malattia a dosi giornaliere più basse (400 mg o 600 mg). Per un effetto clinico globale del 26%, la dose giornaliera è stata aumentata a 800 mg in un totale di 103 pazienti; 6 pazienti hanno raggiunto una risposta parziale e 21 hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia dopo l'escalation della dose. I dati disponibili sulla sicurezza hanno mostrato che l'aumento della dose a 800 mg al giorno nei pazienti con progressione a dosi più basse (400 mg o 600 mg al giorno) non ha influenzato il profilo di sicurezza di imatinib.

Studi clinici con pazienti affetti da GIST in trattamento adiuvante

In uno studio di fase III, multicentrico, in doppio cieco, a lungo termine, controllato con placebo (Z9001) con la partecipazione di 773 pazienti, l'imatinib è stato valutato come terapia adiuvante. L'età di questi pazienti variava da 18 a 91 anni. Nello studio sono stati inclusi pazienti con diagnosi istologica di GIST primario, che esprimevano la proteina Kit in base all'analisi immunochimica e con dimensioni del tumore ≥ 3 cm nel diametro massimo, sottoposti a resezione completa del GIST primario entro 14-70 giorni prima dell'arruolamento. Dopo la resezione del GIST primario, i pazienti sono stati randomizzati in uno dei due gruppi dello studio: imatinib 400 mg al giorno o placebo per un anno.

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (SLR), definita come il tempo trascorso dalla data della randomizzazione alla data di recidiva o di morte per qualsiasi causa.

L'imatinib ha aumentato significativamente la SLR: il 75% dei pazienti ha mostrato sopravvivenza libera da recidiva a 38 mesi di trattamento con imatinib, rispetto a 20 mesi nel gruppo placebo (IC 95% [30 – non valutato]; [14 – non valutato], rispettivamente); (rischio relativo – 0,398 [0,259-0,610], p <0,0001). Nel corso dell'anno, la SLR globale è risultata significativamente migliorata nel gruppo imatinib (97,7%) rispetto al gruppo placebo (82,3%) (p <0,0001). Il rischio di recidiva è quindi diminuito di circa l'89% rispetto al placebo (hazard ratio – 0,113 [0,049-0,264]).

Il rischio di recidiva nei pazienti dopo l'asportazione chirurgica del GIST primario è stato valutato mediante analisi retrospettiva basata sui seguenti fattori prognostici: dimensioni del tumore, indice mitotico e localizzazione del tumore. I dati sull'indice mitotico erano disponibili per 556 dei 713 pazienti che hanno iniziato il trattamento. I risultati dell'analisi dei sottogruppi in base alla classificazione del rischio del National Institutes of Health (NIH) statunitense e dell'Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) sono riportati nella Tabella 6. Nei gruppi a rischio molto basso e basso non sono state osservate differenze favorevoli. Non sono state osservate differenze neppure nel parametro della sopravvivenza globale.

Tabella 6

Riepilogo dell'analisi della SLR nello studio Z9001 in base alla classificazione del rischio del National Institutes of Health statunitense e dell'Armed Forces Institute of Pathology

Criteri di rischio	Livello di rischio	% pazienti	Numero di casi / numero di pazienti	Rapporto di rischio complessivo (95 % IC)*	Tasso di EBR (%)
					12 mesi	24 mesi
			imatinib rispetto a placebo		imatinib rispetto a placebo	imatinib rispetto a placebo
Istituto Nazionale per la Salute degli Stati Uniti	basso	29,5	0/86 rispetto a 2/90	non determinato	100 rispetto a 98,7	100 rispetto a 95,5
	medio	25,7	4/75 rispetto a 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 rispetto a 94,8	97,8 rispetto a 89,5
	alto	44,8	21/140 rispetto a 51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 rispetto a 64,0	80,7 rispetto a 46,6
Istituto di Patologia delle Forze Armate degli Stati Uniti	molto basso	20,7	0/52 rispetto a 2/63	non determinato	100 rispetto a 98,1	100 rispetto a 93,0
	basso	25,0	2/70 rispetto a 0/69	non determinato	100 rispetto a 100	97,8 rispetto a 100
	moderato	24,6	2/70 rispetto a 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 rispetto a 90,8	97,9 rispetto a 73,3
	alto	29,7	16/84 rispetto a 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 rispetto a 56,1	79,9 rispetto a 41,5

* Periodo di follow-up completo; non definito.

In un secondo studio di fase III multicentrico, aperto (SSG XVIII/AIO), è stato confrontato il trattamento con imatinib alla dose di 400 mg al giorno per 12 mesi con un trattamento di 36 mesi in pazienti dopo resezione chirurgica di GIST con almeno uno dei seguenti criteri: diametro del tumore >5 cm e indice mitotico >5/50 campi visivi, oppure diametro del tumore >10 cm con qualsiasi indice mitotico, oppure tumore di qualsiasi dimensione con indice mitotico >10/50 campi visivi, oppure tumori con rottura nella cavità peritoneale. In totale, 397 pazienti hanno acconsentito a partecipare allo studio ed sono stati randomizzati (199 pazienti nel gruppo trattato per 12 mesi e 198 pazienti nel gruppo trattato per 36 mesi); l'età media era di 61 anni (range da 22 a 84 anni). Il periodo medio di follow-up è stato di 54 mesi (dalla data di randomizzazione alla data di chiusura dei dati), con un periodo totale compreso tra il primo paziente randomizzato e la data di chiusura dei dati pari a 83 mesi.

Il criterio primario di valutazione dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (SLR).

Con un trattamento di imatinib per 36 mesi, la SLR è risultata significativamente più lunga rispetto al trattamento per 12 mesi (con un hazard ratio [HR] globale = 0,46 [0,32; 0,65], p <0,0001) (vedere tabella 7).

Inoltre, con un trattamento di imatinib per 36 mesi, la sopravvivenza globale (SG) è risultata significativamente più lunga rispetto al trattamento per 12 mesi (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p <0,0187) (vedere tabella 7).

Una maggiore durata del trattamento (>36 mesi) potrebbe ritardare l'insorgenza di ulteriori recidive, tuttavia l'impatto di questa osservazione sulla sopravvivenza globale rimane sconosciuto.

Il numero totale di decessi è stato di 25 nel gruppo trattato per 12 mesi e di 12 nel gruppo trattato per 36 mesi.

All’analisi dei pazienti che hanno iniziato il trattamento, ovvero l’intera popolazione in studio, il trattamento con imatinib per 36 mesi ha mostrato risultati migliori rispetto al gruppo trattato per 12 mesi. Nell’analisi pianificata dei sottogruppi in base al tipo di mutazione, l’HR per la SLR nel gruppo trattato per 36 mesi nei pazienti con mutazioni nell'esone 11 è stato di 0,35 [IC 95%: 0,22; 0,56]. Non è stato possibile trarre conclusioni per altri sottogruppi con mutazioni meno comuni a causa del ridotto numero di eventi osservati.

Tabella 7

Trattamento con imatinib per 12 mesi e per 36 mesi (studio SSGXVIII/AIO)

BRV	Gruppo di trattamento per 12 mesi	Gruppo di trattamento per 36 mesi
	% (IC)	% (IC)
12 mesi	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 mesi	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 mesi	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 mesi	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 mesi	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Sopravvivenza
36 mesi	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 mesi	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 mesi	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Studi controllati che coinvolgono bambini con GIST c-Kit positivi non sono stati condotti. In 7 pubblicazioni sono stati riportati 17 pazienti con GIST (con o senza mutazioni di Kit e PDGFRA). L'età di questi pazienti variava da 8 a 18 anni; l'imatinib è stato somministrato come terapia adiuvante o metastatica, in un range di dosi da 300 a 400 mg al giorno. Nella maggior parte dei bambini trattati per GIST mancavano dati che confermassero mutazioni di c-Kit o PDGFRA, che avrebbero potuto portare a risultati clinici misti.

Studi clinici che coinvolgono pazienti con DFSP

Uno studio clinico aperto di Fase II multicentrico (studio B2225) è stato condotto su 12 pazienti con DFSP che ricevevano imatinib alla dose di 800 mg al giorno. L'età dei pazienti con DFSP variava da 23 a 75 anni; i DFSP erano metastatici, con recidiva locale dopo resezione primaria e non resecabili al momento dell'inclusione nello studio. Le prime evidenze di efficacia si basavano sulla frequenza oggettiva di risposta. Dei 12 pazienti inclusi nello studio, 9 hanno mostrato risposta al trattamento, 1 completa e 8 parziali. In tre pazienti con risposta parziale successivamente non sono state riscontrate tracce di malattia dopo trattamento chirurgico. La mediana della durata della terapia nello studio B2225 è stata di 6,2 mesi, con una durata massima di 24,3 mesi. In 5 casi pubblicati sono stati riportati altri 6 pazienti con DFSP trattati con imatinib, la cui età variava da 18 mesi a 49 anni. Gli adulti riportati nelle pubblicazioni sono stati trattati con imatinib alla dose di 400 mg (4 casi) o 800 mg (1 caso) al giorno. In 5 pazienti è stata osservata risposta al trattamento, in 3 completa e in 2 parziale. La mediana della durata della terapia nelle pubblicazioni variava da 4 settimane a oltre 20 mesi. La traslocazione t(17;22)[(q22;q13)] o il prodotto del suo gene erano presenti in quasi tutti i pazienti nei quali è stata osservata risposta al trattamento con imatinib.

Studi controllati che coinvolgono bambini con DFSP non sono stati condotti. In 3 pubblicazioni, in 5 pazienti è stata registrata una riorganizzazione genica associata a DFSP e al recettore PDGF. L'età di questi pazienti variava dai neonati a 14 anni, e l'imatinib è stato somministrato alla dose di 50 mg al giorno o in un range di dosi da 400 a 520 mg/m² al giorno. Tutti i pazienti hanno raggiunto risposta parziale e/o completa al trattamento.

Farmacocinetica.

Farmacocinetica dell'imatinib

La valutazione della farmacocinetica dell'imatinib è stata effettuata dopo somministrazione in un range di dosi da 25 a 1000 mg. I profili farmacocinetici sono stati analizzati al giorno 1 e al giorno 7 o al giorno 28, quando era stata raggiunta la concentrazione plasmatica di equilibrio dell'imatinib.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta dell'imatinib è mediamente del 98%. Il coefficiente di variazione per l'AUC dell'imatinib nel plasma mostra ampie differenze tra pazienti dopo somministrazione orale del farmaco. Quando il farmaco viene assunto con un pasto ricco di grassi, rispetto all'assunzione a digiuno, si osserva una lieve riduzione del grado di assorbimento (riduzione del 11% della Cmax dell'imatinib e prolungamento del tmax di 1,5 ore), con una riduzione trascurabile dell'AUC (7,4%) rispetto all'assunzione a digiuno. L'effetto di precedenti interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale sull'assorbimento del farmaco non è stato studiato.

Distribuzione

Dati da studi in vitro indicano che, a concentrazioni clinicamente rilevanti, circa il 95% dell'imatinib è legato alle proteine plasmatiche (principalmente albumina e α-1 glicoproteina acida, in misura minore lipoproteine).

Biotrasformazione

Il principale metabolita circolante dell'imatinib è il derivato N-dimetilato della piperazina, che in vitro mostra un'attività farmacologica simile al farmaco non modificato. È stato stabilito che i valori plasmatici dell'AUC per questo metabolita corrispondono solo al 16% dell'AUC dell'imatinib. Il legame del metabolito N-dimetilato alle proteine plasmatiche è simile a quello del farmaco non modificato.

L'imatinib e il metabolita N-dimetilato insieme costituiscono circa il 65% della radioattività circolante (AUC(0-48)). Il resto della radioattività circolante è costituito da una serie di metaboliti minori.

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che CYP3A4 è l'enzima P450 umano principale che catalizza la biotrasformazione dell'imatinib. Tra i potenziali farmaci per terapia concomitante (acetaminofene, aciclovir, allopurinolo, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazolo, idrossiurea, norfloxacina, penicillina V), solo l'eritromicina (IC50 50 µM) e il fluconazolo (IC50 118 µM) hanno mostrato un'azione inibitoria sul metabolismo dell'imatinib che potrebbe avere rilevanza clinica.

L'imatinib, in base a studi in vitro, ha mostrato di poter essere un inibitore competitivo dei substrati marcatore per CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4/5. I valori di Ki nelle microsomi epatici umani sono stati rispettivamente 27, 7,5 e 7,9 µmol/l. La concentrazione massima plasmatica dell'imatinib nei pazienti è di 2-4 µmol/l; pertanto, l'inibizione del metabolismo dei farmaci mediato da CYP2D6 e/o CYP3A4/5 nel siero è possibile. L'imatinib non interferisce con la biotrasformazione del 5-fluorouracile, ma inibisce il metabolismo del paclitaxel attraverso inibizione competitiva di CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Questo valore di Ki è molto superiore ai livelli plasmatici attesi nei pazienti in trattamento con imatinib; quindi, interazioni farmacologiche concomitanti con 5-fluorouracile o con il trattamento combinato di paclitaxel e imatinib non sono previste.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di imatinib marcati con 14C, circa l'81% della dose viene eliminato entro 7 giorni, attraverso le feci (68% della dose) e l'urina (13% della dose). Circa il 25% della dose viene escreto in forma invariata (20% nelle feci e 5% nell'urina). Il resto del farmaco viene eliminato come metaboliti.

Farmacocinetica nel plasma

Il tempo di dimezzamento (t½) dopo somministrazione orale in volontari sani è di circa 18 ore, confermando che la somministrazione di una dose al giorno è appropriata. Nel range di dosi da 25 a 1000 mg, si osserva una relazione lineare diretta tra AUC e dose. Dopo somministrazione ripetuta di dosi, la farmacocinetica dell'imatinib non cambia e la cumulazione del farmaco con dosaggio giornaliero costante è di 1,5-2,5 volte superiore al valore iniziale.

Farmacocinetica nei pazienti con GIST

Nei pazienti con GIST, l'esposizione è stata 1,5 volte superiore rispetto ai pazienti con LMC alla stessa dose (400 mg al giorno). Sulla base di un precedente analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con GIST, sono state identificate tre variabili (albumina, numero di leucociti e bilirubina) statisticamente correlate alla farmacocinetica dell'imatinib. La riduzione dei livelli di albumina ha causato una diminuzione del clearance (CL/F), così come un numero più elevato di leucociti ha portato a una riduzione del CL/F. Tuttavia, questi parametri non sono sufficientemente rilevanti da richiedere un aggiustamento della dose. In questa popolazione di pazienti, la presenza di metastasi epatiche potrebbe potenzialmente causare insufficienza epatica e ridurre il metabolismo.

Popolazione per l'analisi farmacocinetica

Sulla base dei dati farmacocinetici di popolazione nei pazienti con LMC, l'età ha avuto un lieve effetto sul volume di distribuzione (aumento del 12% nei pazienti >65 anni). Questa variazione non è considerata clinicamente rilevante. È stato osservato un lieve effetto del peso corporeo sul valore di clearance dell'imatinib: per pazienti con peso di 50 kg il clearance medio è di 8,5 l/ora, mentre per pazienti con peso di 100 kg il clearance medio aumenta a 11,8 l/ora. Queste variazioni non sono sufficienti a giustificare un aggiustamento della dose in base al peso corporeo. La farmacocinetica dell'imatinib non dipende né dal sesso né dall'età.

Farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti

Come nei pazienti adulti, l'imatinib viene rapidamente assorbito nei bambini dopo somministrazione orale in entrambe le fasi dello studio. Il dosaggio pediatrico raccomandato è di 260 e 340 mg/m²/giorno, che ha lo stesso significato clinico delle dosi di 400 mg e 600 mg per pazienti adulti. Il confronto tra AUC(0-24) al giorno 8 e al giorno 1 alla dose di 340 mg/m²/giorno ha mostrato una cumulazione di 1,7 volte dopo somministrazione ripetuta.

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione aggregata in pazienti pediatrici con disturbi ematologici (LMC, ALL Ph+ o altre patologie ematologiche trattate con imatinib), il clearance dell'imatinib aumenta con l'aumentare della superficie corporea (BSA). Dopo correzione per l'effetto della BSA, altri parametri demografici come età, peso corporeo e indice di massa corporea non hanno avuto un impatto clinicamente significativo sull'esposizione all'imatinib. L'analisi ha confermato che l'esposizione all'imatinib nei bambini che ricevono 260 mg/m² una volta al giorno (non superando i 400 mg una volta al giorno) o 340 mg/m² una volta al giorno (non superando i 600 mg una volta al giorno) è analoga a quella osservata nei pazienti adulti che ricevono imatinib 400 mg o 600 mg una volta al giorno.

Pazienti con compromissione d'organo

L'imatinib e i suoi metaboliti sono minimamente eliminati dai reni. Poiché il clearance renale dell'imatinib è basso, nei pazienti con insufficienza renale la riduzione del clearance totale è minima. L'aumento è di circa 1,5-2 volte, corrispondente a un aumento di 1,5 volte del livello di α-1 glicoproteina acida nel plasma, a cui l'imatinib si lega fortemente. Il clearance dell'imatinib non legato alle proteine plasmatiche è probabilmente simile nei pazienti con insufficienza renale e in quelli con funzione renale normale, poiché l'escrezione renale rappresenta solo una via marginale di eliminazione per l'imatinib.

Sebbene i risultati degli studi farmacocinetici abbiano mostrato variazioni significative, l'impatto medio dell'imatinib non è aumentato nei pazienti con diversi gradi di disfunzione epatica rispetto ai pazienti con funzione epatica normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neopax® è indicato per il trattamento di:

• adulti e bambini con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ (cromosoma di Filadelfia positivo) diagnosticata per la prima volta, per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato la prima linea di trattamento;
• adulti e bambini con LMC Ph+ in fase cronica dopo fallimento della terapia con interferone-alfa o in fase di accelerazione o crisi blastica;
• adulti e bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA Ph+) Ph+ diagnosticata per la prima volta, in associazione con chemioterapia;
• adulti con LLA Ph+ recidivante o resistente, come monoterapia;
• adulti con malattie mielodisplastiche/mieloproliferative (MDS/MPD) associate a riarrangiamento del gene del recettore del fattore di crescita piastrinico (PDGFR);
• adulti con sindrome ipereosinofila (HES) e/o leucemia eosinofila cronica (CEL) con riarrangiamento del gene FIP1L1-PDGFRα.

Non è stato osservato alcun effetto di Neopax® sull'esito del trapianto di midollo osseo.

Neopax® è indicato per:

• il trattamento di adulti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) maligni, inoperabili e/o metastatici, positivi per Kit (CD117);
• il trattamento adiuvante di adulti con alto rischio di recidiva di GIST maligni positivi per Kit (CD117) dopo resezione; i pazienti con rischio basso o molto basso di recidiva non devono ricevere terapia adiuvante;
• il trattamento di adulti con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperabile e di adulti con DFSP recidivante e/o metastatico non suscettibile di rimozione chirurgica.

Negli adulti e nei bambini, l'efficacia di Neopax® si basa sulla risposta ematologica e citogenetica globale e sulla sopravvivenza libera da progressione nella LMC, sulla frequenza di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph+, MDS/MPD, sulla frequenza di risposta ematologica nell'HES/CEL e sulla frequenza di risposta oggettiva negli adulti con GIST e DFSP inoperabili e/o metastatici, nonché sulla sopravvivenza libera da recidive nel GIST adiuvante. L'esperienza con Neopax® nei pazienti con MDS/MPD associati a riarrangiamento del gene PDGFR è molto limitata (vedere «Proprietà farmacologiche»). Ad eccezione della fase cronica di LMC diagnosticata per la prima volta, non esistono studi controllati che dimostrino un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza in queste patologie.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Sostanze attive che possono aumentare la concentrazione plasmatica di imatinib

L'interazione con sostanze che inibiscono l'attività dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (inibitori della proteasi come indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antimicotici azolici, inclusi chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, e alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) può portare a una riduzione del metabolismo e a un aumento della concentrazione plasmatica di imatinib. È stato osservato un aumento significativo dell'effetto di imatinib (i valori medi di Cmax e AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) in volontari sani quando somministrato contemporaneamente a una dose singola di chetoconazolo (inibitore di CYP3A4). È necessario prestare cautela quando si somministra imatinib insieme a inibitori di CYP3A4.

Sostanze attive che possono ridurre la concentrazione plasmatica di imatinib

Sostanze che inducono l'attività di CYP3A4 (ad esempio, desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoina, primidone o preparati a base di erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l'effetto di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Una premédicazione con più dosi di rifampicina 600 mg seguita da una dose singola di 400 mg di imatinib ha determinato una riduzione della Cmax e dell'AUC (0 - ∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai valori ottenuti senza rifampicina. Risultati analoghi sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni in trattamento con imatinib e contemporaneamente con farmaci anticonvulsivanti induttori enzimatici (FAIE), come carbamazepina, osscarbazepina e fenitoina. Rispetto ai pazienti che non assumevano FAIE, i valori di AUC plasmatica di imatinib sono diminuiti del 73%. Si deve evitare la somministrazione concomitante di rifampicina o di altri potenti induttori di CYP3A4 con imatinib.

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata dall'imatinib

L'imatinib aumenta i valori medi di Cmax e AUC di simvastatina (substrato di CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione di CYP3A4 da parte di imatinib. Pertanto, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di imatinib con substrati di CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad esempio, ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). L'imatinib può aumentare la concentrazione plasmatica di altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (come benzodiazepine triazoliche, bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici, alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, cioè statine, ecc.).

A causa del noto aumento del rischio di emorragia associato all'uso di imatinib (ad esempio, emorragie), i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante devono ricevere anticoagulanti a basso peso molecolare o eparina standard invece di derivati della cumarina come la warfarina.

In vitro, l'imatinib inibisce l'attività dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influenzano CYP3A4. L'imatinib alla dose di 400 mg due volte al giorno inibisce il metabolismo di metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell'AUC di metoprololo di circa il 23% (IC 90% [1,16-1,30]). Quando si somministra imatinib insieme a substrati di CYP2D6, non è necessario un aggiustamento della dose, ma si raccomanda cautela nella somministrazione con substrati di CYP2D6 con un indice terapeutico ristretto, come il metoprololo. Nei pazienti che ricevono metoprololo, si deve considerare un monitoraggio clinico.

In vitro, l'imatinib inibisce l’O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore di Ki di 58,5 µmol/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo somministrazione di 400 mg di imatinib e 1000 mg di paracetamolo. L'effetto di dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non è stato studiato.

Pertanto, si deve prestare cautela nella somministrazione concomitante di alte dosi di imatinib e paracetamolo.

Nei pazienti sottoposti a tiroidectomia in trattamento con levotiroxina, l'esposizione plasmatica alla levotiroxina può essere ridotta con la somministrazione concomitante di imatinib, aspetto da tenere in considerazione. Tuttavia, il meccanismo di interazione tra i farmaci rimane sconosciuto.

Esiste esperienza clinica nella somministrazione concomitante di imatinib con chemioterapia nei pazienti con LLA Ph+, ma l'interazione farmacologica tra imatinib e i farmaci chemioterapici non è del tutto favorevole. Può aumentare la frequenza di eventi avversi associati a imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione e altri. È stato riportato che l'uso concomitante di imatinib con L-asparaginasi può essere associato a un aumento dell'epatotossicità. Pertanto, l'uso di imatinib in combinazione con altri farmaci richiede particolare cautela.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'assunzione contemporanea di imatinib con altri medicinali può determinare interazioni. Imatinib deve essere somministrato con cautela in associazione con inibitori della proteasi, antimicotici azolici, alcuni macrolidi (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), substrati del CYP3A4 con finestra terapeutica stretta (come ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diidroergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarin e altri derivati delle cumarine.

L'assunzione contemporanea di imatinib e medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre notevolmente l'effetto di imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, si deve evitare l'assunzione concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib.

Ipotiroidismo

In pazienti sottoposti a tiroidectomia e in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib sono stati riportati casi clinici di ipotiroidismo. In tali pazienti si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di ormone tireotropo (TSH).

Epatotossicità

Il metabolismo di imatinib avviene principalmente nel fegato, mentre solo il 13% del farmaco viene escreto dai reni. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (lieve, moderata o grave) si raccomanda un attento monitoraggio degli emogrammi e dei livelli degli enzimi epatici. Nei pazienti con GIST, metastasi epatiche possono causare disfunzione epatica.

Durante l'uso di imatinib sono stati riportati casi di danno epatico, inclusi insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è stato somministrato in associazione a chemioterapia ad alto dosaggio, si è osservato un aumento della frequenza di reazioni epatiche gravi. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata quando imatinib viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici che possono causare disfunzione epatica (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ritenzione di liquidi

Sono stati riportati casi gravi di ritenzione di liquidi (pleurite, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) in circa il 2,5% dei pazienti con CML in fase cronica alla diagnosi in trattamento con imatinib. Si raccomanda pertanto un regolare monitoraggio del peso corporeo. Le cause di un improvviso aumento di peso devono essere attentamente indagate e, se necessario, devono essere adottate opportune misure di supporto e terapeutiche. Negli studi clinici si è osservato un aumento di tali eventi negli anziani e nei pazienti con anamnesi di malattie cardiache. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di imatinib nei pazienti con disfunzione cardiaca.

Pazienti con malattie cardiache

È necessario garantire un attento monitoraggio dei pazienti con malattie cardiache, fattori di rischio per insufficienza cardiaca o insufficienza renale in anamnesi. I pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca o renale devono essere sottoposti a valutazione e trattamento.

Nei pazienti con sindrome ipereosinofila (HES), in presenza di infiltrazione miocardica da parte di cellule HES in forma latente all'inizio della terapia con imatinib, sono stati riportati singoli casi di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro correlati alla degranulazione delle cellule HES. Questo stato, secondo quanto riportato, è reversibile con l'uso di steroidi sistemici, misure di supporto circolatorio e la sospensione temporanea di imatinib. Gli eventi avversi cardiologici riportati durante la terapia con imatinib sono rari; prima dell'inizio del trattamento nella popolazione HES/CEL, si raccomanda una valutazione attenta del rapporto rischio/beneficio.

Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti genici PDGFR e il mastocitosi sistemica possono essere associate a un elevato livello di eosinofili. Pertanto, prima di iniziare imatinib, è necessaria una consulenza cardiologica, un'ecocardiografia e la determinazione del troponina sierica nei pazienti con HES/CEL e nei pazienti con MDS/MPN o SM associati a un elevato livello di eosinofilia. In caso di sintomi sospetti all'inizio della terapia con imatinib, si deve considerare la possibilità di un monitoraggio cardiologico e l'uso profilattico di steroidi sistemici (1-2 mg/kg) per una-due settimane.

Emorragie gastrointestinali

Negli studi condotti su pazienti con GIST non operabile e/o metastatico sono stati riportati episodi di emorragia sia nel tratto gastrointestinale che all'interno della massa tumorale. Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori (come dimensione e localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che aumentino il rischio di emorragia di qualsiasi tipo nei pazienti con GIST. Poiché l'aumento della vascolarizzazione e la maggiore tendenza all'emorragia sono elementi del processo di insorgenza e decorso clinico del GIST, si raccomanda l'uso di metodi e procedure standard per il monitoraggio e il trattamento delle emorragie in tutti i pazienti.

In aggiunta, durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati casi di ectasie vascolari nell'antro gastrico come causa rara di emorragia gastrointestinale in pazienti con LMC, LLC e altre patologie. Se necessario, si può considerare l'interruzione del trattamento con imatinib.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Poiché esiste il rischio di sviluppare la TLS, prima dell'inizio di imatinib si raccomanda la correzione di eventuali condizioni di disidratazione clinicamente significative e il trattamento dell'iperuricemia.

Reattivazione dell'epatite B

La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo che avevano ricevuto inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.

In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o associata a esito fatale. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.

Prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi pazienti con malattia in fase attiva) e in pazienti con infezione da HBV documentata, si raccomanda una consulenza specialistica con infettivologi ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che richiedono il trattamento con imatinib devono essere attentamente monitorati per segni di infezione attiva da HBV durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione.

Fototossicità

È necessario evitare o ridurre al minimo l'esposizione diretta alla luce solare a causa del rischio di fototossicità associato all'assunzione di imatinib. I pazienti devono essere istruiti sull'uso di abbigliamento protettivo e sulla necessità di applicare creme solari con alto fattore di protezione solare (SPF).

Microangiopatia trombotica

Gli inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK) sono stati associati a microangiopatia trombotica (TMA), inclusi singoli casi riportati con Neopax (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Se un paziente in trattamento con Neopax presenta risultati clinici o di laboratorio correlati a TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuata una valutazione approfondita della TMA, compresa l'attività di ADAMTS13 e la determinazione degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in combinazione con bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Neopax non deve essere ripreso.

Esami di laboratorio

Durante la terapia con imatinib, è necessario effettuare regolarmente esami emocromocitometrici completi. Il trattamento con imatinib nei pazienti con LMC è associato allo sviluppo di neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, l'insorgenza di queste citopenie è probabilmente correlata alla fase della malattia al momento del trattamento ed è più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta.

Nei pazienti in trattamento con imatinib, si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica (livelli di transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, i livelli plasmatici di imatinib sono generalmente più elevati rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Ciò è probabilmente correlato all'aumentato livello plasmatico di alfa-1-acido glicoproteina (AGP), una proteina che lega imatinib. Il trattamento di pazienti con compromissione renale deve iniziare con la dose iniziale minima. I pazienti con grave insufficienza renale richiedono un trattamento particolarmente cauto. In caso di intolleranza al farmaco, la dose può essere ridotta.

L'uso prolungato di imatinib può essere associato a deterioramenti clinicamente significativi della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e monitorata durante il trattamento, prestando particolare attenzione ai pazienti con fattori di rischio per disfunzione renale. In caso di alterazione della funzionalità renale, si deve procedere con il trattamento secondo le linee guida standard.

Popolazione pediatrica

Sono stati riportati casi di ritardo della crescita in bambini in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale su popolazione pediatrica con LMC, è stato osservato un significativo calo statistico (ma di significato clinico non definito) della media dei punteggi di deviazione standard dell'altezza dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccole sottopopolazioni, indipendentemente dallo stato puberale e dal sesso. Risultati simili sono stati osservati in studi osservazionali su tutte le popolazioni pediatriche. Si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini in trattamento con imatinib (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Neopax® contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione della terapia con Neopax®.

Gravidanza

I dati sull'uso di imatinib in donne in gravidanza sono limitati. Nel periodo post-marketing sono stati riportati aborti spontanei e malformazioni congenite in neonati di donne che avevano assunto imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto sono sconosciuti. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Se il medicinale viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Le informazioni sulla concentrazione di imatinib nel latte materno sono limitate. Studi condotti su due donne in allattamento hanno dimostrato che imatinib e il suo metabolita attivo possono essere escreti nel latte materno. Il rapporto concentrazioni nel latte/concentrazioni plasmatiche, studiato in una paziente, è risultato pari a 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo la presenza di una quantità significativa di metabolita nel latte materno. Considerando la combinazione delle concentrazioni di imatinib e del metabolita e il consumo massimo giornaliero di latte da parte del neonato, l'esposizione totale prevista è stata bassa (~10% della dose terapeutica). Tuttavia, a causa degli effetti sconosciuti di piccole dosi di imatinib sui neonati, le donne che assumono imatinib e/o che hanno interrotto il trattamento con Neopax® da meno di 15 giorni non devono allattare.

Fertilità

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto, sebbene siano stati rilevati effetti sui parametri riproduttivi. Studi specifici sui pazienti che ricevono imatinib riguardo al suo impatto sulla fertilità e gametogenesi non sono stati condotti. I pazienti preoccupati per la propria fertilità durante il trattamento con imatinib devono consultare il proprio medico.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con imatinib possono manifestare effetti indesiderati come capogiri, offuscamento della vista o sonnolenza. Pertanto, devono prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o usano macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico esperto nella cura di pazienti con neoplasie ematologiche maligne e sarcomi maligni, a seconda delle indicazioni.

Per dosi di 400 mg e superiori (vedi raccomandazioni sul dosaggio più avanti) sono disponibili compresse da 400 mg (non divisibili).

Per dosi diverse da 400 e 800 mg (vedi raccomandazioni sul dosaggio più avanti) sono disponibili compresse da 100 mg divisibili.

La dose prescritta deve essere assunta per via orale durante il pasto con abbondante acqua per prevenire disturbi gastrointestinali. Le dosi di 400 e 600 mg devono essere assunte una volta al giorno, mentre la dose di 800 mg deve essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere da 400 mg, al mattino e alla sera.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse rivestite con film, queste possono essere disciolte in un bicchiere d'acqua o succo di mela. Il numero necessario di compresse deve essere sciolto in un volume adeguato di liquido (circa 50 ml per compressa da 100 mg e 200 ml per compressa da 400 mg). La sospensione deve essere assunta immediatamente dopo il completo scioglimento della compressa (o delle compresse).

Dosaggio nei pazienti adulti con LMC

La dose raccomandata di Neopax® è di 400 mg/giorno per adulti affetti da LMC in fase cronica. La fase cronica della LMC è definita dalla presenza dei seguenti criteri: < 15% di blasti nel sangue e nel midollo osseo, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine >100 * 109/l.

Per gli adulti in fase di accelerazione, la dose raccomandata di Neopax® è di 600 mg al giorno.

La fase di accelerazione è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti criteri: blasti ≥15% ma <30% nel sangue o nel midollo osseo, blasti e promielociti ≥30% nel sangue o nel midollo osseo (a condizione che i blasti siano <30%), basofili nel sangue periferico ≥20%, piastrine <100*109/l non correlate al trattamento.

La dose raccomandata di Neopax® in fase di crisi blastica è di 600 mg al giorno. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti ≥30% nel sangue o nel midollo osseo o da malattia extramidollare, eccetto epatosplenomegalia.

Durata del trattamento. Negli studi clinici, il trattamento con Neopax® è stato continuato finché non si osservavano segni di progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stato studiato.

La questione dell'aumento della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg per i pazienti in fase cronica e da 600 mg alla dose massima di 800 mg (400 mg due volte al giorno) per i pazienti in fase di accelerazione o in crisi blastica può essere considerata in assenza di reazioni avverse marcate e di neutropenia e trombocitopenia marcate non correlate alla leucemia, nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato raggiungimento di un effetto ematologico soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; perdita della risposta citogenetica precedentemente ottenuta dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica o citogenetica precedentemente ottenuta.

I pazienti devono essere sottoposti a un rigoroso controllo dopo l'aumento della dose, poiché la frequenza degli effetti indesiderati aumenta con dosi più elevate.

Dosaggio della LMC nei bambini

Nel dosaggio per bambini o adolescenti, si deve considerare la superficie corporea (mg/m2). La dose di 340 mg/m2 al giorno è raccomandata per bambini o adolescenti con LMC in fase cronica o in fase di accelerazione (non superare la dose totale di 800 mg). Il farmaco può essere assunto una volta al giorno oppure la dose giornaliera può essere suddivisa in due somministrazioni, al mattino e alla sera. Le dosi raccomandate si basano attualmente sull'esperienza di trattamento di un numero limitato di pazienti pediatrici. Non esiste esperienza nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni.

L'aumento della dose da 340 mg/m2 a 570 mg/m2 al giorno (non superare la dose totale di 800 mg) è possibile per bambini o adolescenti in assenza di effetti collaterali marcati e di neutropenia e trombocitopenia marcate, eccetto quelle correlate alla leucemia, nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato raggiungimento di un effetto ematologico soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; perdita della risposta citogenetica precedentemente ottenuta dopo 12 mesi di trattamento o perdita della risposta ematologica o citogenetica precedentemente ottenuta.

I pazienti devono essere sottoposti a un rigoroso controllo dopo l'aumento della dose, poiché la frequenza degli effetti indesiderati aumenta con dosi più elevate.

Dosaggio nella ALL Ph-positiva (Ph+) negli adulti

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per adulti con ALL Ph+ è di 600 mg al giorno.

Gli ematologi devono monitorare la terapia in tutte le fasi dell'assistenza.

Sulla base dei dati disponibili, l'imatinib ha dimostrato efficacia e sicurezza alla dose di 600 mg al giorno in combinazione con chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e mantenimento per adulti con ALL Ph+ alla diagnosi. La durata della terapia con Neopax® può variare in base al regime terapeutico scelto, ma in generale un trattamento prolungato con imatinib ha mostrato risultati migliori.

Per gli adulti con ALL Ph+ recidivante o resistente, la dose di 600 mg al giorno come monoterapia è sicura ed efficace e può essere continuata finché non si osservano segni di progressione della malattia.

Dosaggio nella ALL Ph-positiva (Ph+) nei bambini

Il dosaggio per i bambini deve basarsi sulla superficie corporea (mg/m2). La dose giornaliera raccomandata per bambini con ALL Ph+ è di 340 mg/m2 (non superare la dose giornaliera massima di 600 mg).

Dosaggio in MDS/MPN

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per adulti con MDS/MPN è di 400 mg al giorno.

Nell'unico studio clinico effettuato finora, il trattamento con imatinib è stato continuato finché non si osservavano segni di progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la durata media del trattamento era di 47 mesi (da 24 giorni a 60 mesi).

Dosaggio in GIST e/o HES

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per pazienti con GIST/HES è di 100 mg al giorno.

L'aumento della dose da 100 mg al giorno a 400 mg al giorno è possibile in assenza di reazioni avverse o in caso di insufficiente efficacia del trattamento.

Il trattamento deve proseguire finché si osserva efficacia del farmaco.

Dosaggio per pazienti con GIST maligni Kit (CD117)-positivi non resecabili e/o metastatici e per terapia adiuvante in adulti a elevato rischio di recidiva di GIST maligni Kit (CD117)-positivi dopo resezione

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per pazienti con GIST maligni non resecabili e/o metastatici è di 400 mg al giorno.

Esiste un numero limitato di dati sull'aumento della dose da 400 mg al giorno a 600 o 800 mg al giorno per pazienti con progressione a dosi inferiori.

Negli studi clinici su pazienti con GIST, il trattamento con imatinib è stato continuato finché non si osservava progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la durata media del trattamento era di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta non è stato studiato.

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per la terapia adiuvante in adulti con GIST dopo resezione è di 400 mg al giorno. La durata ottimale del trattamento non è ancora stata definita. La durata del trattamento nello studio clinico con queste indicazioni era di 36 mesi.

Dosaggio nella dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) non resecabile

La dose raccomandata del medicinale Neopax® per pazienti con DFSP è di 800 mg al giorno.

Adattamento del dosaggio in caso di reazioni avverse

Reazioni avverse non ematologiche

In caso di gravi reazioni avverse non ematologiche durante l'assunzione di Neopax®, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento delle condizioni. Successivamente, il trattamento può essere ripreso, se necessario, in base alla gravità del precedente evento.

Se si verifica un aumento della bilirubina superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) o un aumento degli enzimi epatici superiore a 5 volte l'ULN, il trattamento con imatinib deve essere sospeso finché i livelli di bilirubina non tornino a meno di 1,5 volte l'ULN e quelli degli enzimi epatici a meno di 2,5 volte l'ULN. Il trattamento con imatinib può essere ripreso successivamente con una riduzione della dose giornaliera. Negli adulti, la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg, da 600 a 400 mg o da 800 a 600 mg al giorno; nei bambini o adolescenti, da 340 a 260 mg/m2 al giorno.

Reazioni avverse ematologiche

In caso di sviluppo di neutropenia o trombocitopenia marcate, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento, come indicato nella tabella 8.

Tabella 8

Adattamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia

Indicazioni terapeutiche	Parametri ematici	Misure
GEA/EMC (dose iniziale 100 mg) e SM associato ad eosinofilia	ANC <1,0×10⁹/l e/o livello di piastrine <50×10⁹/l	Sospendere la somministrazione di imatinib fino al raggiungimento di un ANC ≥ 1,5×10⁹/l e un livello di piastrine ≥75×10⁹/l. Riprendere la terapia con imatinib alla dose precedente (quella in uso prima dello sviluppo della reazione avversa grave).
Fase cronica di LMC, SM MDS/MPN e HES (dose iniziale 400 mg) GIST/CEL (dose 400 mg)	ANC <1,0×109/l e/o livello delle piastrine <50×109/l	Interrompere la somministrazione di imatinib fino al raggiungimento di un ANC ≥1,5×109/l e livello delle piastrine ≥75×109/l. Riprendere la terapia con imatinib alla dose precedente (quella in uso prima dell’insorgenza della reazione avversa grave). In caso di recidiva con ANC <1,0×109/l e/o livello delle piastrine <50×109/l, ripetere il passo 1 e riprendere la terapia con imatinib a una dose ridotta di 300 mg.
Fase cronica della LMC nei bambini (dose 340 mg/m2)	ANC <1,0×109/l e/o livello delle piastrine <50×109/l	Interrompere la somministrazione di imatinib fino al raggiungimento di un ANC ≥1,5×109/l e livello delle piastrine ≥75×109/l. Riprendere la terapia con imatinib alla dose precedente (quella in uso prima dell’insorgenza della reazione avversa grave). In caso di recidiva con ANC <1,0×109/l e/o livello delle piastrine <50×109/l, ripetere il passo 1 e riprendere la terapia con imatinib a una dose ridotta di 260 mg/m2.
Fase accelerata della LMC e crisi blastica e ALL Ph+ (dose iniziale 600 mg)	ANC <0,5×109/l e/o livello delle piastrine <10×109/l	Verificare che la citopenia sia effettivamente correlata alla leucemia (aspirato midollare o biopsia). Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 400 mg. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente la dose a 300 mg. Se la citopenia persiste per 4 settimane e non è correlata alla leucemia, interrompere la terapia con imatinib fino al raggiungimento di un ANC ≥1×109/l e livello delle piastrine ≥20×109/l, quindi riprendere la terapia con una dose di 300 mg.
Fase accelerata della LMC e crisi blastica nei bambini (dose iniziale 340 mg/m2)	ANC <0,5×109/l e/o piastrine <10×109/l	Verificare che la citopenia sia effettivamente correlata alla leucemia (aspirato midollare o biopsia). <2>Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 260 mg/m2.<3>Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente la dose a 200 mg/m2.<4>Se la citopenia persiste per 4 settimane e non è correlata alla leucemia, interrompere la terapia con imatinib fino al raggiungimento di un ANC ≥1×109/l e livello delle piastrine ≥20×109/l, quindi riprendere la terapia con una dose di 200 mg/m2.
DFSP (dose 800 mg)	ANC <1,0×109/l e/o piastrine <50×109/l	Interrompere la somministrazione di imatinib fino al raggiungimento di un ANC ≥1,5×109/l e livello delle piastrine ≥75×109/l. Riprendere la terapia con imatinib a una dose di 600 mg. <3>In caso di recidiva con ANC <1,0×109/l e/o livello delle piastrine <50×109/l, ripetere il passo 1 e riprendere la terapia con imatinib a una dose ridotta di 400 mg.
ANC – conteggio assoluto dei neutrofili e si verifica dopo almeno 1 mese di trattamento.

Gruppi particolari di pazienti

Uso in pediatria. Non vi è esperienza nell’uso del medicinale Neopax® nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno.

L’esperienza nell’uso nei bambini con MDS/MNPZ, DFSP, GIST e GES/CEL è molto limitata.

La sicurezza e l’efficacia dell’imatinib nei bambini con MDS/MNPZ, DFSP, GIST e GES/CEL (di età inferiore ai 18 anni) non sono state valutate negli studi clinici. Sono disponibili dati pubblicati, ma non è possibile formulare raccomandazioni sul dosaggio.

Insufficienza epatica. L’imatinib è principalmente metabolizzato dal fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave deve essere somministrata la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. In caso di scarsa tollerabilità, la dose può essere ulteriormente ridotta.

Tabella 9

Classificazione della disfunzione epatica

Disfunzione epatica	Test funzionali epatici
Leggera	Bilirubina totale: 1,5 LSN; AST > LSN (il valore può essere normale o LSN)
Moderata	Bilirubina totale >1,5-3,0 LSN; AST – qualsiasi valore
Grave	Bilirubina totale > 3-10 LSN; AST – qualsiasi valore

VNM – valore massimo normale.

AST – aspartato aminotransferasi.

Insufficienza renale. Nei pazienti con disfunzione renale o in dialisi, la dose iniziale deve essere stabilita al livello della dose minima raccomandata, pari a 400 mg al giorno. Tuttavia, la terapia in questi pazienti deve essere condotta con cautela. In caso di intolleranza al medicinale, la dose può essere ridotta. Se il medicinale è ben tollerato ma non sufficientemente efficace, la dose può essere aumentata.

Pazienti anziani. La farmacocinetica di imatinib non è stata studiata specificamente negli anziani. Negli adulti partecipanti agli studi clinici, nei quali erano inclusi oltre il 20% di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative legate all'età. Non esistono raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei pazienti anziani.

Bambini.

Non esiste esperienza nell'uso del medicinale Neopax® nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni, né nei bambini con ALL Ph+ di età inferiore a 1 anno.

L'esperienza nell'uso nei bambini con SMZ/SMF, DFSP, GIST ed EG/CEL è molto limitata.

La sicurezza e l'efficacia dell'imatinib nei bambini con SMZ/SMF, DFSP, GIST ed EG/CEL (di età inferiore a 18 anni) non sono state valutate negli studi clinici. Esistono dati pubblicati, ma non è possibile formulare raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

Sovradosaggio.

L'esperienza nell'assunzione di dosi superiori a quella terapeutica raccomandata è limitata. Sono stati riportati spontaneamente o pubblicati singoli casi di sovradosaggio di imatinib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente e il trattamento sintomatico appropriato. Nel complesso, gli esiti di tali episodi sono stati riportati come «miglioramento» o «guarigione».

Adulti

1200-1600 mg (per un periodo da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzioni cutanee, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, crampi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, riduzione dell'appetito.

1800-3200 mg (3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, aumento dei livelli di bilirubina, dolore gastrointestinale.

6400 mg (dose singola): un caso in cui il paziente ha manifestato nausea, vomito, dolore addominale, aumento della temperatura corporea, edema facciale, riduzione del numero di neutrofili, aumento dei livelli delle transaminasi.

Da 8 a 10 g (dose singola): sono stati registrati vomito e dolore lungo il tratto gastrointestinale.

Bambini

In un bambino di 3 anni, dopo un’unica assunzione di 400 mg, si sono verificati vomito, diarrea e anoressia; in un altro bambino di 3 anni, dopo un’unica assunzione di 980 mg, si sono verificate riduzione del numero di leucociti e diarrea.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda il monitoraggio del paziente e il trattamento di supporto appropriato.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente rispetto ai singoli casi sono elencati di seguito per classi sistemico-organiche e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite secondo la seguente scala: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

In ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 10

Effetti indesiderati negli studi clinici

Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni
Non comuni		Herpes zoster, herpes simplex, nasofaringite, polmonite1, sinusite, cellulite, infezioni delle vie respiratorie superiori, influenza, infezioni del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Rari		Infezioni fungine
Frequenza non nota		Reattivazione dell'epatite B*
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)
Rari		Sindrome da lisi tumorale
Frequenza non nota		Emorragia nel tumore/necrosi tumorale*
Disturbi del sistema immunitario
Frequenza non nota		Shock anafilattico*
Patologie del sangue e del sistema linfatico
Molto comuni		Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comuni		Pancitopenia, neutropenia febbrile
Non comuni		Trombocitemia, linfopenia, soppressione del midollo osseo, eosinofilia, ingrandimento dei linfonodi
Rari		Anemia emolitica, microangiopatia trombotica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comuni		Anoressia
Non comuni		Ipokaliemia, aumento dell'appetito, ipofosfatemia, riduzione dell'appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatriemia
Rari		Ipokaliemia, ipomagnesemia
Disturbi psichici
Comuni		Insonnia
Non comuni		Depressione, riduzione del libido, irrequietezza
Rari		Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comuni		Cefalea2
Comuni		Vertigini, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia
Non comuni		Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, peggioramento della memoria, sciatica, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale
Rari		Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica
Frequenza non nota		Edema cerebrale*
Patologie dell'occhio
Comuni		Edema palpebrale, lacrimazione eccessiva, emorragie congiuntivali, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della vista
Non comuni		Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragie della sclera, emorragie retiniche, blefarite, edema maculare
Rari		Cataratta, glaucoma, edema della papilla del nervo ottico
Frequenza non nota		Emorragia nel corpo vitreo*
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comuni		Vertigini, acufene, perdita dell'udito
Patologie cardiache
Non comuni		Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio3, edema polmonare
Rari		Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, versamento pericardico
Frequenza non nota		Pericardite*, tamponamento cardiaco*
Disturbi vascolari4
Comuni		Eritema, emorragie
Non comuni		Ipertensione, ematoma, ematoma subdurale, freddolosità degli arti, ipotensione, fenomeno di Raynaud
Frequenza non nota		Trombosi/embolia*
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Comuni		Dispnea, epistassi, tosse
Non comuni		Versamento pleurico5, dolore alla gola e alla laringe, faringite
Rari		Dolore pleurico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare
Frequenza non nota		Insufficienza respiratoria acuta11*, malattie polmonari interstiziali*
Patologie gastrointestinali
Molto comuni		Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale6
Comuni		Flatulenza, meteorismo, reflusso gastroesofageo, stitichezza, secchezza orale, gastrite
Non comuni		Stomatite, ulcere orali, emorragie gastrointestinali7, eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, vomito di sangue, cheiliti, disfagia, pancreatite
Rari		Colite, ostruzione intestinale, malattie infiammatorie intestinali
Frequenza non nota		Ostruzione dell'intestino tenue/intestino crasso*, perforazione del tratto gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare dell'antro gastrico*
Patologie epatobiliari
Comuni		Aumento degli enzimi epatici
Non comuni		Iperbilirubinemia, epatite, ittero
Rari		Insufficienza epatica8, necrosi epatica
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comuni		Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzioni cutanee
Comuni		Prurito, edema facciale, secchezza cutanea, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità
Non comuni		Lesioni pustolose, ecchimosi, sudorazione eccessiva, orticaria, ecchimosi, tendenza aumentata a lividi, ipotrichosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicorexis, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose, pannicolite12
Rari		Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), decolorazione delle unghie, edema di Quincke, eruzioni vescicolari, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP), pemfigo*
Frequenza non nota		Sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare*, cheratosi lichenoide*, lichen planus*, necrolisi epidermica tossica*, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pseudoporfiria*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comuni		Crampi e spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, inclusi mialgia, artralgia, dolore osseo10
Comuni		Edema articolare
Non comuni		Stiffness articolare e muscolare, osteonecrosi*
Rari		Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia
Frequenza non nota		Ritardo della crescita nei bambini*
Patologie renali e delle vie urinarie
Non comuni		Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, aumento della frequenza urinaria
Frequenza non nota		Insufficienza renale cronica
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Non comuni		Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, irregolarità mestruali, disfunzione sessuale, dolore ai capezzoli, aumento del seno, edema dello scroto
Rari		Corpo luteo con contenuto emorragico/cisti emorragica ovarica
Disturbi generali
Molto comuni		Ritenzione idrica e edemi, affaticamento
Comuni		Debolezza, ipertermia, anasarca, brividi, rigidità
Non comuni		Dolore al petto, malessere
Esami diagnostici
Molto comuni		Aumento del peso corporeo
Comuni		Diminuzione del peso corporeo
Non comuni		Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della lattato deidrogenasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica
Rari		Aumento dell'amilasi ematica

* Questi tipi di reazioni sono stati osservati principalmente nel periodo post-marketing di imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee di casi, nonché effetti indesiderati gravi osservati durante studi a lungo termine, programmi di accesso esteso, studi di farmacologia clinica e studi clinici di utilizzo al di fuori delle indicazioni approvate. Poiché queste reazioni sono state osservate in popolazioni di dimensioni indefinite, non è sempre possibile determinare con precisione la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'uso di imatinib.

1 Le segnalazioni di polmonite sono state più frequenti nei pazienti con LMC trasformata e nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST).

2 Le segnalazioni di cefalea sono state più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST).

3 Sulla base del calcolo di paziente-anno, i disturbi della funzione cardiaca, compresa l'insufficienza cardiaca congestizia, si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC trasformata rispetto ai pazienti con LMC cronica.

4 Il senso di calore (flush) è stato più frequentemente osservato nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST), mentre emorragie (ematomi, emorragie) nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e nei pazienti con LMC trasformata (fase accelerata e fase blastica).

5 Le segnalazioni di versamento pleurico sono state più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e nei pazienti con LMC trasformata (fase accelerata e fase blastica) rispetto ai pazienti con LMC cronica.

6+7 Dolore addominale e sanguinamenti gastrointestinali sono stati i più frequenti nei pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST).

8 Sono stati segnalati alcuni casi letali di insufficienza epatica e necrosi epatica.

9 Il dolore muscolo-scheletrico durante o dopo la sospensione del trattamento con imatinib è stato osservato negli studi post-marketing.

10 Il dolore muscolo-scheletrico e reazioni simili si sono verificati più frequentemente nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST).

11 Sono stati segnalati casi letali in pazienti con stadi avanzati di malattia, infezioni gravi, neutropenia grave e altri disturbi concomitanti gravi.

12 Inclusa eritema nodulare.

Modifiche negli esami di laboratorio

Ematologia

Nella LMC, in tutti gli studi sono state costantemente osservate citopenie, in particolare neutropenia e trombocitopenia, con un'incidenza maggiore alle dosi più elevate ≥750 mg (studio di Fase I). Tuttavia, l'insorgenza di citopenia dipende anche chiaramente dallo stadio della malattia: la frequenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 e 4 (numero assoluto di neutrofili <1,0 x 109/l e conta delle piastrine <50 x 109/l rispettivamente) è circa 4-6 volte più alta nella fase blastica e nella fase accelerata (59-64% per la neutropenia e 44-63% per la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC cronica di nuova diagnosi (16,7% per la neutropenia e 8,9% per la trombocitopenia). Nei pazienti con LMC cronica di nuova diagnosi, la neutropenia di grado 4 (numero assoluto di neutrofili <0,5 x 109/l) e la trombocitopenia (conta delle piastrine <10 x 109/l) si sono verificate rispettivamente nel 3,6% e in meno dell'1% dei pazienti. La durata media degli episodi di neutropenia e trombocitopenia è generalmente di 2-3 settimane e 3-4 settimane rispettivamente. Tali reazioni possono generalmente essere controllate riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib, anche se in rari casi può rendersi necessaria la sospensione definitiva del trattamento. Nei bambini affetti da LMC, le manifestazioni tossiche più comuni sono state citopenie di grado 3 o 4, comprese neutropenia, trombocitopenia e anemia. Queste si verificano principalmente nei primi mesi di terapia.

Negli studi condotti su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici, anemia di grado 3 e 4 è stata registrata rispettivamente nel 5,4% e 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata a sanguinamenti gastrointestinali o emorragie tumorali, almeno in alcuni di questi pazienti. La neutropenia di grado 3 e 4 è stata registrata rispettivamente nel 7,5% e 2,7% dei pazienti, mentre la trombocitopenia di grado 3 nel 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha presentato trombocitopenia di grado 4. La riduzione del numero di leucociti e neutrofili si è verificata principalmente entro le prime sei settimane di terapia, con valori relativamente stabili successivamente.

Biochimica

Un aumento significativo dei livelli di transaminasi (<5%) o bilirubina (<1%) è stato osservato nei pazienti con LMC e generalmente è stato gestito riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il trattamento (la durata media di tali episodi era di circa una settimana). Il trattamento è stato definitivamente interrotto a causa di alterazioni degli esami epatici in meno dell'1% dei pazienti con LMC. Nei pazienti con GIST (studio B2222) si è osservato un aumento delle ALT (alanina aminotransferasi) di grado 3 e 4 (6,8%) e delle AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 e 4 (4,8%). L'aumento della bilirubina è stato osservato in meno del 3% dei casi.

Sono stati registrati casi di epatite citolitica e colestasica, nonché di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale, inclusi un paziente che assumeva alte dosi di paracetamolo.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Reattivazione dell'epatite B

È stata osservata la reattivazione dell'epatite B in pazienti trattati con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi, ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, richiedente trapianto epatico o con esito fatale.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette il monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Nei pazienti con stadi avanzati di neoplasie maligne possono essere presenti numerose condizioni patologiche concomitanti, rendendo difficile stabilire un rapporto causale con le reazioni avverse a causa della varietà di sintomi legati alla malattia di base, alla sua progressione e all'uso concomitante di numerosi farmaci.

Negli studi clinici sulla LMC, l'interruzione del farmaco a causa di reazioni avverse correlate è stata osservata nel 2,4% dei pazienti con diagnosi recente, nel 4% dei pazienti con fase cronica tardiva dopo terapia inefficace con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo terapia inefficace con interferone e nel 5% dei pazienti in fase blastica dopo terapia inefficace con interferone. Per quanto riguarda i GIST, l'assunzione del farmaco sperimentale è stata interrotta a causa di reazioni avverse nel 4% dei pazienti.

Le reazioni avverse sono state simili praticamente per tutte le indicazioni, ad eccezione di due. Nei pazienti con LMC si è osservata una maggiore frequenza di mielosoppressione rispetto ai pazienti con GIST, probabilmente legata alla malattia di base. Nello studio su pazienti con GIST inoperabili e/o metastatici, 7 (5%) pazienti hanno presentato sanguinamenti gastrointestinali di grado 3/4 secondo i criteri di tossicità (3 pazienti), emorragie intratumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). Le localizzazioni gastrointestinali del tumore potrebbero essere state la fonte dei sanguinamenti gastrointestinali. Emorragie gastrointestinali e tumorali possono essere potenzialmente letali e talvolta hanno un esito fatale. Le reazioni avverse più comuni (≥10%), associate all'assunzione del medicinale, in entrambi i casi sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolore addominale, affaticamento, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. Edemi superficiali sono stati frequentemente osservati in tutti gli studi e descritti principalmente come edema periorbitale o edema degli arti inferiori. Tuttavia, questi edemi raramente sono stati gravi e sono stati gestiti con diuretici, altre terapie di supporto o riducendo la dose di imatinib.

Quando imatinib è stato somministrato in combinazione con alte dosi di chemioterapia in pazienti con LLA Ph+, è stata osservata tossicità epatica transitoria, caratterizzata da aumento delle transaminasi e iperbilirubinemia. Considerando i dati limitati sulla sicurezza, le reazioni avverse segnalate nei bambini fino ad oggi sono comparabili al profilo di sicurezza negli adulti con LLA Ph+. Il profilo di sicurezza nei bambini con LLA Ph+ è molto limitato, ma non sono emerse nuove preoccupazioni di sicurezza.

Diverse reazioni avverse, come pleurite, ascite, edema polmonare e rapido aumento di peso con o senza edemi superficiali, possono essere generalmente definite come ritenzione di liquidi. Tali reazioni possono generalmente essere controllate con l'uso di diuretici, la sospensione temporanea di imatinib e altre misure di supporto appropriate. Tuttavia, alcune di queste reazioni possono essere gravi o potenzialmente letali; alcuni pazienti in fase blastica con anamnesi clinica complessa, versamento pleurico, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale sono deceduti. Negli studi clinici pediatrici non sono state formulate conclusioni specifiche sulla sicurezza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Per dosaggi da 100 mg:

10 compresse in blister; 1, 6 o 12 blister in una confezione di cartone.

Per dosaggi da 400 mg:

10 compresse in blister; 1, 3 o 6 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Produttore. KRKA-FARMA d.o.o., Croazia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

V. Holevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croazia.