Neopax®

INSTRUCCIÓN para uso médico del medicamento Neopax® (Neopax®)

Composición:

Principio activo: imatinib;

1 comprimido recubierto con película contiene 100 mg o 400 mg de imatinib (en forma de mesilato de imatinib);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio;

Composición del recubrimiento de película: Opadry blanco (contiene alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol 3000, talco), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Propiedades físico-químicas principales:

comprimidos de 100 mg: comprimidos redondos, ligeramente biconvexos, recubiertos con película, de color marrón anaranjado, con una línea de división en un lado y bordes biselados;

comprimidos de 400 mg: comprimidos alargados, biconvexos, recubiertos con película, de color marrón anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. Imatinib. Código ATC L01E A01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El imatinib es una pequeña molécula proteína inhibidora de tirosina quinasas que potente e inhibe eficazmente la actividad de la tirosina quinasa BCR-ABL, así como varios receptores de tirosina quinasas: Kit, el receptor del factor de células madre (SCF), codificado por el protooncogén c-Kit, los receptores del dominio de discoideína (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). El imatinib también puede inhibir la actividad celular mediada por la activación de estas quinasas receptoras.

Efectos farmacodinámicos

El imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina quinasa que inhibe potente y selectivamente la tirosina quinasa BCR-ABL in vitro, a nivel celular y in vivo. El principio activo inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares BCR-ABL+ y en células leucémicas recientemente afectadas de pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia, así como en la leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo, el principio activo demuestra actividad antitumoral como monoterapia en modelos animales que utilizan células tumorales BCR-ABL+.

El imatinib también es un inhibidor de la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGF-R y del factor de células madre (SCF), c-Kit, e inhibe asimismo la actividad celular mediada por PDGF y SCF. In vitro, el imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en células de tumores estromales gastrointestinales (GIST) que expresan mutaciones activadoras de Kit. La activación significativa del receptor PDGF o de la proteína tirosina quinasa BCR-ABL, debido a la fusión con diferentes proteínas asociadas o a la producción excesiva de PDGF, está implicada en la patogénesis de las neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas (MDS/MPS), el síndrome hipereosinofílico/leucemia eosinofílica crónica (HES/CEL) y la dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP). El imatinib inhibe la transmisión de señales y la proliferación celular causada por la regulación alterada del PDGFR y la actividad de la quinasa ABL.

Estudios clínicos en LMC

La eficacia del imatinib se basa en la respuesta hematológica y citogenética general al tratamiento, así como en la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. Excepto para el diagnóstico reciente de LMC en fase crónica, no existen estudios controlados que demuestren un efecto clínico positivo en forma de mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o un aumento de la supervivencia.

Se realizaron tres grandes estudios internacionales abiertos no controlados de Fase II con participación de pacientes con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) en las siguientes fases de la enfermedad: fase avanzada, crisis blástica, fase de aceleración, otras leucemias Ph+ o LMC en fase crónica con fallo previo al tratamiento con interferón alfa (IFN). Un gran estudio internacional abierto, multicéntrico y aleatorizado de Fase III se llevó a cabo con pacientes con LMC Ph+ recién diagnosticada. Además, los niños recibieron tratamiento en dos estudios de Fase I y un estudio de Fase II.

En todos los estudios clínicos, el 38-40 % de los pacientes tenían ≥60 años y el 10-12 % tenían ≥70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente. Este estudio de Fase III en adultos permitió comparar el tratamiento con monoterapia de imatinib frente a la combinación de interferón alfa (IFN) más citarabina (Ara-C). A los pacientes que presentaron respuesta insuficiente (ausencia de respuesta hematológica completa al sexto mes de tratamiento, aumento del nivel de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética completa al mes 24), pérdida de respuesta (pérdida de respuesta hematológica completa o citogenética completa) o intolerancia grave al tratamiento, se les permitió cambiar a otro grupo terapéutico. En el grupo de imatinib, los pacientes recibieron 400 mg del fármaco diariamente. En el grupo de interferón, los pacientes fueron tratados con una dosis objetivo de interferón de 5 millones de UI/m²/día subcutáneo, en combinación con administración subcutánea de Ara-C a 20 mg/m²/día durante 10 días al mes.

En total, 1106 pacientes fueron aleatorizados, 553 en cada grupo. Las características basales estaban bien equilibradas entre ambos grupos. La edad media fue de 51 años (rango 18-70 años), el 21,9 % de los pacientes tenían ≥60 años. El 59 % eran hombres y el 41 % mujeres; el 89,9 % eran de raza caucásica y el 4,7 % de raza negra. Siete años después de la inclusión del último paciente, la duración media del tratamiento de primera línea fue de 82 y 8 meses para los grupos de imatinib e interferón, respectivamente. La duración media del tratamiento de segunda línea con imatinib fue de 64 meses. En general, en los pacientes que recibieron imatinib como tratamiento de primera línea, la dosis diaria media fue de 406 ±76 mg. El punto final primario de eficacia del estudio fue la supervivencia libre de progresión de la enfermedad. La progresión se definió como cualquiera de los siguientes eventos: progresión a fase de aceleración o crisis blástica, muerte, pérdida de respuesta hematológica completa o citogenética completa, o aumento del nivel de leucocitos en pacientes que no alcanzaron respuesta hematológica completa a pesar de un tratamiento adecuado.

La respuesta citogenética completa, la respuesta hematológica, la respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima), el tiempo hasta la fase de aceleración o crisis blástica y la supervivencia son los principales puntos finales secundarios. Los datos sobre la respuesta al tratamiento se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Efecto terapéutico del tratamiento en estudio en pacientes con LMC recién diagnosticada (datos a los 84 meses)

La determinación de los parámetros de respuesta hematológica completa, respuesta citogenética principal y completa al tratamiento farmacológico de primera línea se realizó según el método de Kaplan-Meier, en el cual los sujetos que no respondieron al tratamiento fueron dados de baja del estudio tras el último examen. Según este método, se calculó que el efecto acumulado del tratamiento de primera línea con imatinib durante el período de 12 a 84 meses de terapia mejoraría hasta alcanzar los siguientes valores: RHC – del 96,4 % al 98,4 %; RCgC – del 69,5 % al 87,2 %, respectivamente.

Durante siete años de observación, en los grupos tratados con imatinib se registraron 93 casos (16,8 %) de progresión de la enfermedad: 37 (6,7 %) correspondieron al desarrollo de crisis blástica o fase acelerada; 31, a la pérdida de RCgC; 15 (2,7 %), a la pérdida de RHC o aumento del recuento de leucocitos; y 10 (1,8 %), a la muerte del paciente no relacionada con la LMC. En los grupos tratados con IFN+Ara-C se registraron 165 casos (29,8 %) de progresión de la enfermedad, de los cuales 130 ocurrieron durante la terapia farmacológica con IFN+Ara-C de primera línea.

El porcentaje previsto de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica al mes 84 de tratamiento fue significativamente mayor en los grupos de imatinib en comparación con el grupo de IFN (92,5 % frente a 85,1 %; p<0,001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó proporcionalmente con el tiempo de tratamiento farmacológico y fue inferior al 1 % durante el cuarto y quinto año de tratamiento. El porcentaje esperado de supervivencia sin progresión de la enfermedad al mes 84 fue del 81,2 % en el grupo de imatinib y del 60 % en el grupo control (p<0,001). La tasa anual de cualquier tipo de progresión de la LMC también disminuyó progresivamente.

La mortalidad total en los grupos de imatinib e IFN+Ara-C fue de 71 (12,8 %) y 85 (15,4 %) pacientes, respectivamente. El porcentaje esperado acumulado de supervivencia al mes 84 fue del 86,4 % (83; 90) frente al 83,3 % (80; 87) en los grupos aleatorizados de imatinib e IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,073, prueba de rango logarítmico). Este resultado final se vio significativamente influenciado por la alta tasa de transición de IFN+Ara-C a imatinib. Posteriormente, el efecto del tratamiento con imatinib sobre la supervivencia en la fase crónica de la LMC recién diagnosticada se determinó mediante un análisis retrospectivo de los datos anteriores sobre imatinib combinados con datos primarios de otro estudio en un régimen similar en fase III que utilizaba IFN+Ara-C (n=325). El análisis reveló una ventaja significativa de imatinib frente a IFN+Ara-C en los índices generales de supervivencia (p<0,001); durante 42 meses murieron 47 (8,5 %) pacientes en los grupos de imatinib y 63 (19,4 %) en los grupos de IFN+Ara-C.

El resultado final a largo plazo en los pacientes del grupo de imatinib se vio significativamente influenciado por el nivel de respuesta citogenética y molecular al tratamiento. Considerando el porcentaje esperado del 96 % (93 %) de pacientes con RCgC (RCgP) al mes 12 sin progresión a fase acelerada o crisis blástica al mes 84, solo el 81 % de los pacientes sin RCgC al mes 12 no presentaron progresión de la LMC a una fase tardía al mes 84 (p<0,001 en general; p=0,25 entre RCgC y RCgP). En pacientes con una reducción de la transcripción de Bcr-Abl en al menos 3 logaritmos al mes 12, la probabilidad de permanecer en remisión sin progresar a fase acelerada/crisis blástica fue del 99 % al mes 84. Resultados similares se obtuvieron también durante un análisis escalonado a los 18 meses.

En este estudio, se permitió aumentar la dosis del fármaco de 400 mg a 600 mg por día y posteriormente de 600 mg a 800 mg por día. Tras 42 meses de observación, 11 pacientes presentaron una disminución (en un período de 4 semanas) de la respuesta citogenética al tratamiento. De los 11 pacientes, a 4 se les aumentó la dosis hasta 800 mg por día, lográndose la recuperación de la respuesta citogenética en 2 de ellos (1 respuesta parcial y 1 completa; en este último también se obtuvo respuesta molecular). De los 7 pacientes a quienes no se aumentó la dosis, solo uno presentó recuperación de respuesta citogenética completa. El porcentaje de ciertas reacciones adversas fue mayor en los pacientes con dosis aumentada de 800 mg por día en comparación con la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Los efectos adversos más frecuentes fueron hemorragias del tracto gastrointestinal, conjuntivitis y aumento de los niveles de transaminasas o bilirrubina. La frecuencia de otros efectos adversos fue similar o menor.

Fase crónica, fallo previo al interferón. Se trató farmacológicamente a 532 pacientes adultos con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes se distribuyeron en tres categorías principales: ausencia de respuesta hematológica (29 %), ausencia de respuesta citogenética (35 %) o intolerancia al interferón (36 %). Los pacientes se encontraban en una fase crónica tardía de la LMC y habían recibido un tratamiento medio previo de 14 meses con IFN en dosis ≥25×10⁶ UI/semana; el tiempo medio desde el diagnóstico fue de 32 meses. La variable principal de eficacia del estudio fue el nivel de respuesta citogenética al tratamiento (respuesta completa y parcial, 0-35 % de metafases Ph+ en médula ósea).

En este estudio, el 65 % de los pacientes alcanzó la respuesta citogenética principal, siendo completa en el 53 % (confirmada en el 43 %) de los pacientes (véase la tabla 2). La respuesta hematológica completa se logró en el 95 % de los pacientes.

Fase acelerada. En el ensayo participaron 235 pacientes adultos en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg, permitiéndose posteriormente un aumento de dosis según el protocolo. Los últimos 158 pacientes iniciaron el tratamiento con una dosis de 600 mg.

La variable principal de eficacia del estudio se basó en el índice de respuesta hematológica, que también se informó como respuesta hematológica completa, ausencia de signos de leucemia (es decir, ausencia de blastos en médula ósea y sangre, pero sin recuperación completa de los parámetros sanguíneos periféricos como en la respuesta completa) o regresión a la fase crónica de la LMC. La respuesta hematológica confirmada se observó en el 71,5 % de los pacientes (véase la tabla 2). Es importante destacar que el 27,7 % de los pacientes también obtuvo respuesta citogenética principal. La respuesta completa se observó en el 20,4 % (confirmada en el 16 %) de los pacientes. Hasta la fecha, en los pacientes que recibieron 600 mg, la supervivencia media en remisión y la supervivencia global se estima en 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica mieloide. En el ensayo participaron 260 pacientes con crisis blástica mieloide. En el pasado, 95 pacientes (37 %) habían recibido quimioterapia para tratar la fase acelerada o crisis blástica (pacientes previamente tratados) y 165 pacientes (63 %) no habían sido tratados. Los primeros 37 pacientes recibieron una dosis inicial de 400 mg, permitiéndose posteriormente un aumento de dosis según el protocolo. Los últimos 223 pacientes iniciaron el tratamiento con una dosis de 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, que también se informó como respuesta hematológica completa, ausencia de signos de leucemia o regresión a la fase crónica de la LMC con criterios similares a la fase acelerada. En este estudio, el 31 % de los pacientes obtuvo respuesta hematológica (36 % en pacientes previamente no tratados y 22 % en pacientes previamente tratados). Asimismo, el nivel de respuesta al tratamiento fue mayor en los pacientes que recibieron 600 mg (33 %) en comparación con aquellos que recibieron 400 mg (16 %; p = 0,0220). Hasta la fecha, la supervivencia media de los pacientes previamente no tratados y de aquellos que recibieron tratamiento farmacológico se estima en 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis blástica linfoblástica. En la fase I del estudio se reclutó un número limitado de estos pacientes (n=10). La respuesta hematológica durante 2-3 meses se observó en un 70 %.

Tabla 2

Respuesta al tratamiento farmacológico en adultos con LMC

Pacientes pediátricos.
En un ensayo clínico de Fase I con aumento escalonado de la dosis participaron 26 niños menores de 18 años con LMC en fase crónica (n=11), en crisis blástica o con leucemia linfoblástica aguda Ph+ (n=15). Esta población de pacientes había recibido previamente tratamiento intensivo: el 46 % tenía antecedentes de trasplante de médula ósea (TMO) y el 73 % había recibido quimioterapia combinada. Se administraron dosis de imatinib de 260 mg/m²/día (n=5), 340 mg/m²/día (n=9), 440 mg/m²/día (n=7) y 570 mg/m²/día (n=5). De todos los pacientes, solo 9 con LMC en fase crónica tuvieron datos citogenéticos disponibles para análisis; de ellos, 4 (44 %) y 3 (33 %) alcanzaron respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, con una tasa de respuesta citogenética mayor (RCGM) del 77 %.

En total, se incluyeron 51 niños con LMC en fase crónica recientemente diagnosticada en un ensayo abierto, multicéntrico y no controlado de Fase II. Se administró imatinib a una dosis de 340 mg/m²/día sin interrupciones debido a la ausencia de toxicidad limitante de la dosis. Tras 8 semanas de tratamiento, los niños con LMC recientemente diagnosticada mostraron una respuesta rápida al tratamiento: la respuesta hematológica parcial (RHP) fue del 78 %. Este alto porcentaje de RHP se asoció con el desarrollo de respuesta citogenética completa (RCC) en el 65 %, un resultado similar al observado en adultos. Además, una respuesta citogenética menor (RCM) adicional se observó en el 16 % de los pacientes que alcanzaron RCGM del 81 %. En la mayoría de los pacientes que lograron RCC entre los 3 y 10 meses de tratamiento, el tiempo medio hasta la respuesta se estimó en 5,6 meses (según el método de Kaplan-Meier).

Estudios clínicos en LLA Ph+ (leucemia linfoblástica aguda positiva para el cromosoma Ph)

LLA Ph+ recientemente diagnosticada.
En un estudio controlado (ADE 10) que evaluó la eficacia de imatinib frente a la quimioterapia de inducción, 55 pacientes recientemente diagnosticados con edades comprendidas entre 55 años recibieron monoterapia con imatinib. Como resultado, se logró un nivel significativamente más alto de respuesta hematológica completa en comparación con la quimioterapia (96,3 % frente a 50 %; p=0,0001). En los casos en que el tratamiento conservador con imatinib se administró a pacientes con mala respuesta o sin respuesta a la quimioterapia, 9 de 11 pacientes (81,8 %) alcanzaron respuesta hematológica completa. El efecto clínico se asoció con una reducción significativa de la transcripción de bcr-abl en el grupo tratado con imatinib en comparación con el grupo de quimioterapia tras 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Tras la inducción, todos los pacientes recibieron imatinib junto con quimioterapia de consolidación (ver Tabla 3). A las 8 semanas, el nivel de transcripción de bcr-abl fue similar en ambos grupos. Tal como se esperaba al diseñar el estudio, no se observaron diferencias en la duración de la remisión, supervivencia tras la curación o supervivencia global. Sin embargo, los pacientes con respuesta molecular completa y enfermedad residual mínima mostraron mejores resultados en cuanto a duración de la remisión (p=0,01) y supervivencia tras la curación.

En cuatro estudios clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01), una población de 211 pacientes con LLA Ph+ recientemente diagnosticada obtuvo resultados similares a los descritos anteriormente. El tratamiento con imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 3) produjo una tasa de respuesta hematológica del 93 % (147 de 158 pacientes evaluados) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 90 % (19 de 21 pacientes evaluados). La respuesta molecular completa se alcanzó en el 48 % (49 de 102 pacientes evaluados). Las tasas de supervivencia tras la curación (STC) y supervivencia global (SG) en dos estudios (AJP01 y AUS01) superaron el año, lo cual es significativamente mejor que los datos del monitoreo histórico (STC p<0,001; SG p<0,0001).

Tabla 3
Esquema de tratamiento con quimioterapia en combinación con imatinib

Pacientes pediátricos

En el estudio I2301, 93 pacientes (de 1 a 22 años de edad) con LLA Ph+ fueron incluidos en un ensayo abierto, multicéntrico, de cohorte secuencial, no aleatorizado, de fase III, y recibieron tratamiento con imatinib (340 mg/m²/día) en combinación con quimioterapia intensiva tras la terapia de inducción. El imatinib se administró con interrupciones en las cohortes 1 a 5, con incremento en la duración y en el inicio temprano del tratamiento con imatinib de cohorte en cohorte; la cohorte 1 recibió la intensidad más baja, y la cohorte 5 recibió la intensidad más alta de imatinib (la duración más larga en días con dosificación diaria continua de imatinib durante los primeros ciclos de quimioterapia). La administración continua diaria de imatinib desde el inicio del tratamiento en combinación con quimioterapia en la cohorte 5 (n=50) mejoró la supervivencia libre de eventos a 4 años (EFS) en comparación con el control histórico (n=120), que recibió quimioterapia estándar sin imatinib (69,6 % frente a 31,6 %, respectivamente). La supervivencia global (OS) a 4 años en los pacientes de la cohorte 5 se estimó en un 83,6 % en comparación con un 44,8 % en los grupos de control previos. Veinte de 50 (40 %) pacientes en la cohorte 5 recibieron trasplante de células madre hematopoyéticas.

Tabla 4

Esquema de tratamiento con quimioterapia en combinación con imatinib en el estudio I2301

G-CSF – factor estimulante de colonias granulocítico, VP-16 – etopósido, MTX – metotrexato, i.v. – intravenoso, s.c. – subcutáneo, i.d. – intradérmico, vía oral – por vía oral, i.m. – intramuscular, ARA-C – citarabina, CPM – ciclofosfamida, VCR – vincristina, DEX – dexametasona, DAUN – daunorrubicina, L-ASP – L-asparaginasa, PEG-ASP = asparaginasa PEG, MESNA – 2-mercaptoetano sulfonato de sodio, III – o hasta nivel de MTX <0,1 µM.

El estudio AIT07 fue un ensayo multicéntrico, abierto, aleatorizado, fase II/III, que incluyó a 128 pacientes (de 1 a 18 años de edad) que recibieron tratamiento con imatinib en combinación con quimioterapia. Los datos de seguridad de este estudio probablemente reflejan el perfil de seguridad del imatinib en pacientes con LLA Ph+.

Recaída/resistencia a tratamiento en LLA Ph+. En pacientes con recaída o resistencia al tratamiento de LLA Ph+ tratados con imatinib en monoterapia, se observó respuesta al fármaco en 53 de 411 pacientes, respuesta citogenética principal en el 23 % y respuesta hematológica en el 30 % (9 % completa). Nota: 353 de los 411 pacientes fueron tratados en programas de acceso ampliado, en los que no se recopilaron datos sobre la respuesta principal al tratamiento. El tiempo medio hasta la progresión en toda la población (411 pacientes) con recaída o resistencia a tratamiento de LLA Ph+ fue de 2,6 a 3,1 meses, y la supervivencia global media osciló entre 4,9 y 9 meses. Datos similares se obtuvieron al repetir el análisis incluyendo únicamente pacientes con edad ≥55 años.

Estudios clínicos en SMDS/SMPS

La experiencia clínica con imatinib en esta patología es limitada y se basa en índices de respuesta hematológica y citogenética. No existen estudios clínicos que demuestren un efecto clínico significativo del tratamiento farmacológico o un aumento en la supervivencia de los pacientes. En la fase II de un ensayo clínico multicéntrico abierto (B2225), se evaluó imatinib en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades potencialmente mortales asociadas a las proteínas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. En el ensayo participaron 7 pacientes con SMDS/SMPS que recibieron 400 mg de imatinib al día. Tres de ellos presentaron respuesta hematológica parcial (PHR) y uno respuesta hematológica completa (RHC). Durante el estudio, tres de los cuatro pacientes con reordenamiento del gen PDGFR alcanzaron respuesta hematológica (2 PHR y 1 RHC). La edad de los pacientes osciló entre 20 y 72 años.

Se creó un registro de estudios (estudio L2401) para recopilar datos sobre la seguridad y eficacia a largo plazo en pacientes con neoplasias mieloproliferativas con reordenamiento de PDGFR-β que recibieron tratamiento con imatinib. Veintitrés pacientes inscritos en este registro recibieron imatinib con una dosis media diaria de 264 mg (rango: 100 a 400 mg) durante un período medio de 7,2 años (rango: 0,1 a 12,7 años). Debido al carácter observacional de este registro, los datos sobre evaluaciones hematológicas, citogenéticas y moleculares estuvieron disponibles para 22, 9 y 17 de los 23 pacientes incluidos, respectivamente. Suponiendo que los pacientes sin datos no tuvieron respuesta clínica al tratamiento, la respuesta hematológica completa (RHC) se observó en 20/23 (87 %) pacientes, la respuesta citogenética completa (CCyR) en 9/23 (39,1 %) y la respuesta molecular (MR) en 11/23 (47,8 %) pacientes, respectivamente. Cuando la tasa de respuesta se calculó en pacientes con al menos una evaluación confirmada, la frecuencia de respuesta para RHC, CCyR y MR fue del 20/22 (90,9 %), 9/9 (100 %) y 11/17 (64,7 %), respectivamente.

Además, en 13 publicaciones se informó sobre 24 pacientes con SMDS/SMPS. Veintiún pacientes recibieron 400 mg de imatinib al día, mientras que a los restantes se les administraron dosis menores. Se detectó reordenamiento del gen PDGFR en 11 pacientes, 9 de los cuales alcanzaron PHR y 1 RHC. La edad de los pacientes osciló entre 2 y 79 años. En publicaciones recientes se actualizó la información sobre 6 de los 11 pacientes, todos ellos en remisión citogenética (periodo de 32-38 meses). En otra publicación similar se presentaron datos de seguimiento prolongado de 12 pacientes con SMDS/SMPS y reordenamiento del gen PDGFR (5 pacientes del estudio B2225). Estos pacientes recibieron imatinib durante un promedio de 47 meses (rango: 24 días a 60 meses). El seguimiento de 6 de ellos continúa tras más de 4 años. Once pacientes mostraron PHR rápida, 10 presentaron normalización completa de los parámetros citogenéticos y disminución o desaparición total del número de transcripciones. La respuesta hematológica y citogenética se alcanzó en promedio a los 49 meses (rango: 19-60) y 47 meses (rango: 16-59), respectivamente. El índice de supervivencia global desde el diagnóstico fue de 65 meses (rango: 25-234). El uso de imatinib en pacientes sin translocaciones genéticas no condujo a resultados clínicos significativos.

No existen estudios clínicos en niños con SMDS/SMPS. Se publicó información sobre 5 pacientes con SMDS/SMPS asociados al reordenamiento del gen PDGFR en 4 publicaciones. La edad de los pacientes osciló entre 3 meses y 4 años, y se administró imatinib a una dosis de 50 mg o entre 92,5 mg/m² y 340 mg/m² por día. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, así como respuesta citogenética y/o clínica.

Estudios clínicos con pacientes con SMDS/SMPS

En el transcurso de un ensayo clínico multicéntrico abierto de fase II (estudio B2225), se evaluó imatinib en diversas poblaciones de pacientes con enfermedades potencialmente mortales asociadas a las tirosina quinasas Abl, Kit o receptor de PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con SMDS/SMPS recibieron tratamiento con imatinib en dosis de 100 mg a 1000 mg por día. Además, según se informó en 35 casos publicados y series de casos, 162 pacientes con SMDS/SMPS recibieron imatinib en dosis de 75 mg a 800 mg por día. Los trastornos citogenéticos se evaluaron en 117 pacientes de una población total de 176. En 61 de los 117 pacientes se detectó la cinasa híbrida FIP1L1-PDGFRα. En otros 3 casos publicados, se identificó reacción positiva a FIP1L1-PDGFRα en otros cuatro pacientes con SMDS. Todos los 65 pacientes con reacción positiva a la cinasa híbrida FIP1L1-PDGFRα alcanzaron respuesta hematológica sostenida dentro del primer mes (rango de 1+ a 44+ meses, censurados al momento del informe). Según una publicación reciente, 21 de estos 65 pacientes también alcanzaron remisión molecular completa con un período medio de seguimiento adicional de 28 meses (rango: 13-67 meses). La edad de estos pacientes osciló entre 25 y 72 años. Además, en otros informes de casos, los investigadores comunicaron mejoría en la sintomatología y alteraciones funcionales de otros órganos. Se observaron mejoras en el corazón, sistema nervioso, piel/tejidos subcutáneos, sistema respiratorio/tórax/mediastino, aparato locomotor/tejido conectivo/vasos sanguíneos y tracto gastrointestinal.

No se han realizado estudios controlados en niños con SMDS/SMPS. En 3 publicaciones sobre 3 pacientes con SMDS y SMPS relacionados con el receptor de PDGFR se registró reordenamiento genético. La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 16 años, y se administró imatinib a una dosis de 300 mg/m² por día o en un rango de dosis de 200-400 mg por día. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y/o respuesta molecular completa.

Estudios clínicos con pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos

Se realizó un ensayo internacional, abierto, aleatorizado y no controlado de fase II en pacientes con GIST malignos inoperables o metastásicos. En este estudio se incluyeron y aleatorizaron 147 pacientes para recibir el fármaco a una dosis de 400 mg o 600 mg por vía oral una vez al día durante un período de hasta 36 meses. Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 18 y 83 años y presentaban diagnóstico morfológico de GIST maligno positivo para Kit, inoperable y/o metastásico. Los análisis inmunohistoquímicos se realizaron regularmente con anticuerpos anti-Kit (A-4502, sueros policlonales de conejo, 1:100; Dako Corporation, Carpinteria, California), según el método de complejo avidina-biotina-peroxidasa tras desenmascaramiento antigénico.

Las primeras evidencias de eficacia se basaron en la tasa objetiva de respuesta. Las lesiones tumorales debían ser medibles en al menos un sitio de enfermedad, y las características de respuesta se basaron en los criterios del Southwest Oncology Group (SWOG). Los resultados se presentan en la Tabla 5.

Tabla 5

Mejor respuesta tumoral en el estudio STIB2222 (GIST)

No hubo diferencias en la frecuencia de respuestas entre los dos grupos de tratamiento. Una cantidad considerable de pacientes que tenían una enfermedad estable en el momento del análisis intermedio alcanzaron una respuesta parcial con un tratamiento más prolongado (el período medio de seguimiento adicional fue de 31 meses). El tiempo medio hasta la respuesta fue de 13 semanas (IC 95 % 12-23). El tiempo medio hasta la ineffectividad del tratamiento en los pacientes fue de 122 semanas (IC 95 % 106-147), mientras que en la población general del estudio fue de 84 semanas (IC 95 % 71-109). No se alcanzó el valor medio de supervivencia global. La estimación mediante el método de Kaplan-Meier de la supervivencia tras un período de seguimiento de 36 meses fue del 68 %.

En dos estudios clínicos (el estudio B2222 y el estudio intergrupo S0033), la dosis diaria de imatinib se incrementó hasta 800 mg en pacientes con progresión de la enfermedad a dosis diarias más bajas (400 mg u 800 mg). Para un efecto clínico global del 26 %, la dosis diaria se incrementó hasta 800 mg en un total de 103 pacientes; 6 pacientes alcanzaron una respuesta parcial y 21 lograron estabilización de la enfermedad tras la escalación de la dosis. Los datos disponibles sobre seguridad indicaron que el aumento de la dosis hasta 800 mg al día en pacientes con progresión a dosis más bajas (400 mg u 600 mg al día) no afectó el perfil de seguridad del imatinib.

Estudios clínicos en pacientes con GIST en tratamiento adyuvante

En un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y de larga duración de fase III (Z9001) con 773 pacientes, se evaluó el imatinib como terapia adyuvante. La edad de estos pacientes osciló entre 18 y 91 años. Se incluyeron pacientes con diagnóstico histológico de GIST primario que expresaban la proteína Kit según el estudio inmunohistoquímico y con un tamaño tumoral ≥ 3 cm en su dimensión máxima, que habían sido sometidos a una resección completa del GIST primario entre 14 y 70 días antes de la inscripción. Tras la resección del GIST primario, los pacientes fueron aleatorizados a uno de los dos grupos del estudio: imatinib a una dosis de 400 mg al día o placebo durante un año.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de recidiva (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recidiva o muerte por cualquier causa.

El imatinib aumentó significativamente la SLR; el 75 % de los pacientes tuvieron supervivencia libre de recidiva a los 38 meses de tratamiento con imatinib, en comparación con 20 meses en el grupo placebo (IC 95 % [30 – no estimado]; [14 – no estimado], respectivamente); (riesgo relativo – 0,398 [0,259-0,610], p <0,0001). Durante el primer año, la SLR global mejoró significativamente en el grupo tratado con imatinib (97,7 %) en comparación con el grupo placebo (82,3 %) (p <0,0001). Así, el riesgo de recidiva se redujo aproximadamente en un 89 % en comparación con el placebo (razón de riesgos – 0,113 [0,049-0,264]).

El riesgo de recidiva en pacientes tras la cirugía para extirpación del GIST primario se evaluó mediante un análisis retrospectivo basado en factores pronósticos como el tamaño tumoral, el índice mitótico y la localización del tumor. Los datos del índice mitótico estuvieron disponibles para 556 de los 713 pacientes que iniciaron tratamiento. Los resultados del análisis por subgrupos según la clasificación de riesgo del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU. se presentan en la Tabla 6. No se observaron beneficios en los grupos de riesgo bajo y muy bajo. Tampoco hubo beneficio en cuanto a la supervivencia global.

Tabla 6

Resumen del análisis de la supervivencia libre de recidiva en el estudio Z9001 según la clasificación de riesgo del Instituto Nacional de Salud de EE. UU. y del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas de EE. UU.

* Período completo de seguimiento posterior; no definido.

En el transcurso de un segundo estudio multicéntrico abierto de Fase III (SSG XVIII/AIO), se comparó el tratamiento con imatinib a una dosis de 400 mg al día durante 12 meses frente a un período de tratamiento de 36 meses en pacientes tras la resección quirúrgica de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con uno de los siguientes criterios: diámetro tumoral >5 cm e índice mitótico >5/50 campos visuales, o diámetro tumoral >10 cm e índice mitótico cualquiera, o tumor de cualquier tamaño con índice mitótico >10/50 campos visuales, o tumores con ruptura en la cavidad peritoneal. En total, 397 pacientes aceptaron participar en el estudio y fueron aleatorizados (199 pacientes en el grupo de tratamiento durante 12 meses y 198 pacientes en el grupo de tratamiento durante 36 meses), con una edad media de 61 años (rango de 22 a 84 años). El período medio de seguimiento fue de 54 meses (desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de cierre de datos), con un período total comprendido entre el primer paciente aleatorizado y la fecha de cierre de datos de 83 meses.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de recidiva (SLR).

Con el tratamiento con imatinib durante 36 meses, la SLR fue significativamente más larga en comparación con 12 meses de tratamiento con imatinib (con una razón de riesgos global (RR) = 0,46 [0,32; 0,65], p <0,0001) (ver Tabla 7).

Además, con el tratamiento con imatinib durante 36 meses, la supervivencia global (SG) fue significativamente más larga en comparación con 12 meses de tratamiento con imatinib (RR = 0,45 [0,22; 0,89], p <0,0187) (ver Tabla 7).

Una mayor duración del tratamiento (>36 meses) podría retrasar el inicio de nuevas recidivas, sin embargo, el impacto de este hallazgo sobre la supervivencia global permanece desconocido.

El número total de muertes fue de 25 en el grupo de tratamiento durante 12 meses y de 12 en el grupo de tratamiento durante 36 meses.

En el análisis de los pacientes que iniciaron el tratamiento, es decir, en toda la población estudiada, el tratamiento con imatinib durante 36 meses mostró mejores resultados que en el grupo de tratamiento durante 12 meses. En el análisis planificado de subgrupos según tipo de mutación, la RR para SLR en el grupo de tratamiento durante 36 meses en pacientes con mutaciones en el exón 11 fue de 0,35 [IC del 95 %: 0,22; 0,56]. No fue posible obtener conclusiones respecto a otros subgrupos con mutaciones menos frecuentes debido al reducido número de eventos observados.

Tabla 7

Tratamiento con imatinib durante 12 meses y 36 meses (estudio SSGXVIII/AIO)

No se han realizado estudios controlados en niños con GIST c-Kit positivos. En 7 publicaciones se informó sobre 17 pacientes con GIST (con o sin mutaciones de Kit y PDGFR). La edad de estos pacientes oscilaba entre 8 y 18 años, y se administró imatinib como terapia adyuvante o metastásica en un rango de dosis de 300 a 400 mg por día. En la mayoría de los niños tratados por GIST, faltaban datos que confirmaran mutaciones de c-Kit o PDGFR que podrían conducir a resultados clínicos mixtos.

Estudios clínicos en pacientes con DFSP

Se llevó a cabo un estudio clínico abierto, multicéntrico, de fase II (estudio B2225) con 12 pacientes con DFSP que recibieron tratamiento con imatinib a una dosis de 800 mg por día. La edad de los pacientes con DFSP oscilaba entre 23 y 75 años; los DFSP eran metastásicos, con recurrencia local tras la resección primaria y no eran resecables en el momento de la inclusión en el estudio. Las primeras evidencias de eficacia se basaron en la tasa objetiva de respuesta. De los 12 pacientes incluidos en el estudio, 9 mostraron respuesta al tratamiento, 1 con respuesta completa y 8 con respuesta parcial. Tres pacientes con respuesta parcial posteriormente no mostraron signos de enfermedad tras tratamiento quirúrgico. La mediana de duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, con una duración máxima de 24,3 meses. En 5 casos publicados se informó de otros 6 pacientes con DFSP tratados con imatinib, cuya edad oscilaba entre 18 meses y 49 años. Los pacientes adultos descritos en las publicaciones recibieron imatinib a una dosis de 400 mg (4 casos) o 800 mg (1 caso) por día. Cinco pacientes mostraron respuesta al tratamiento, 3 con respuesta completa y 2 con respuesta parcial. La mediana de duración del tratamiento en las publicaciones oscilaba entre 4 semanas y más de 20 meses. La translocación t(17;22)[(q22;q13)] o el producto de su gen estuvieron presentes en casi todos los pacientes que mostraron respuesta al tratamiento con imatinib.

No se han realizado estudios controlados en niños con DFSP. En 3 publicaciones se informó de la reordenación de genes relacionados con DFSP y el receptor de PDGFR en 5 pacientes. La edad de estos pacientes oscilaba desde recién nacidos hasta 14 años, y se administró imatinib a una dosis de 50 mg por día o en un rango de dosis de 400 a 520 mg/m² por día. Todos los pacientes alcanzaron una respuesta parcial y/o completa al tratamiento.

Farmacocinética.

Farmacocinética de imatinib

La evaluación de la farmacocinética de imatinib se realizó tras la administración en un rango de dosis de 25 a 1000 mg. Los perfiles farmacocinéticos se analizaron el día 1, así como el día 7 o el día 28, cuando se alcanzó la concentración de equilibrio de imatinib en plasma.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta media de imatinib es del 98 %. El coeficiente de variación para el AUC de imatinib en plasma muestra niveles variables entre pacientes tras la administración oral del fármaco. Cuando se administra el fármaco con alimentos ricos en grasas, en comparación con la administración en ayunas, se observa una ligera reducción del grado de absorción (disminución del Cmax de imatinib en un 11 % y prolongación del tmax en 1,5 horas), con una reducción ligera del AUC (7,4 %) en comparación con la administración en ayunas. No se ha estudiado el efecto de intervenciones quirúrgicas previas en el tracto gastrointestinal sobre la absorción del fármaco.

Distribución

Según datos de estudios in vitro, aproximadamente el 95 % de imatinib se une a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina y α-1-glicoproteína ácida, en menor medida lipoproteínas) a concentraciones clínicamente relevantes.

Biotransformación

El principal metabolito circulante de imatinib es el derivado N-desmetilado de la piperazina, que in vitro presenta actividad farmacológica similar al fármaco sin modificar. Se ha establecido que los valores plasmáticos de AUC para este metabolito representan solo el 16 % del AUC de imatinib. La unión del metabolito N-desmetilado a proteínas plasmáticas es similar a la del fármaco sin modificar.

Imatinib y su metabolito N-desmetilado juntos representan aproximadamente el 65 % de la radioactividad circulante (AUC(0-48)). El resto de la radioactividad circulante consiste en una serie de metabolitos menores.

Los resultados de estudios in vitro mostraron que CYP3A4 es la principal enzima P450 humana que cataliza la biotransformación de imatinib. Dentro del grupo de fármacos potencialmente coadministrados (acetaminofén, aciclovir, alopurinol, anfotericina B, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiurea, norfloxacino, penicilina V), solo la eritromicina (IC50 50 µM) y el fluconazol (IC50 118 µM) mostraron un efecto inhibitorio sobre el metabolismo de imatinib que podría tener relevancia clínica.

Imatinib, según datos de estudios in vitro, mostró que puede actuar como inhibidor competitivo de sustratos marcadores de CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores de Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7,5 y 7,9 µmol/L, respectivamente. La concentración máxima de imatinib en plasma en pacientes fue de 2-4 µmol/L; por lo tanto, es posible la inhibición del metabolismo de fármacos por CYP2D6 y/o CYP3A4/5 en suero. Imatinib no interfiere en la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibe el metabolismo del paclitaxel debido a la inhibición competitiva de CYP2C8 (Ki = 34,7 µM). Este valor de Ki es mucho mayor que los niveles esperados en plasma en pacientes que toman imatinib; por lo tanto, no se espera interacción medicamentosa al administrar conjuntamente 5-fluorouracilo o tratamiento con paclitaxel e imatinib.

Eliminación

Tras la administración oral de imatinib marcado con 14C, aproximadamente el 81 % se excreta en 7 días, en heces (68 % de la dosis administrada) y en orina (13 % de la dosis). Aproximadamente el 25 % de la dosis se excreta sin cambios (20 % en heces y 5 % en orina). El resto del fármaco se excreta como metabolitos.

Farmacocinética en plasma

El periodo de semivida (t½) tras la administración oral en voluntarios sanos es de aproximadamente 18 horas, lo que confirma que la administración de una dosis única diaria es adecuada. En el rango de dosis de 25 a 1000 mg, existe una relación lineal directa entre el AUC y la dosis. Tras la administración de dosis repetidas, la farmacocinética de imatinib no cambia, y la acumulación del fármaco con dosis mantenidas fue 1,5 a 2,5 veces superior al valor inicial.

Farmacocinética en pacientes con GIST

En pacientes con GIST, la exposición fue 1,5 veces mayor que en pacientes con LMC al administrarse la misma dosis (400 mg por día). Según un análisis previo de farmacocinética poblacional en pacientes con GIST, se identificaron tres variables (albúmina, recuento de leucocitos y bilirrubina) que mostraron relación estadística con la farmacocinética de imatinib. La disminución de albúmina provocó una reducción del aclaramiento (CL/F), así como un recuento elevado de leucocitos, lo que también condujo a una reducción del CL/F. Sin embargo, estos parámetros no son suficientemente significativos para justificar ajustes de dosis. En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría potencialmente provocar insuficiencia hepática y reducir el metabolismo.

Población para el análisis farmacocinético

Basado en datos farmacocinéticos poblacionales en pacientes con LMC, el efecto de la edad sobre el volumen de distribución fue pequeño (aumento del 12 % en pacientes >65 años). Este cambio no se considera clínicamente significativo. Se observó un pequeño efecto del peso corporal sobre el aclaramiento de imatinib: para pacientes con un peso de 50 kg, el aclaramiento medio fue de 8,5 L/hora, y para pacientes con un peso de 100 kg, el aclaramiento medio aumentó a 11,8 L/hora. Estos cambios no son suficientes para justificar ajustes de dosis según el peso corporal. La farmacocinética de imatinib no depende del sexo ni de la edad.

Farmacocinética en niños y adolescentes

Como en adultos, imatinib se absorbe rápidamente en niños tras la administración oral en ambas fases de los estudios. La dosis recomendada para niños es de 260 y 340 mg/m²/día, que tiene un significado clínico equivalente a las dosis de 400 mg y 600 mg para adultos. La comparación del AUC(0-24) el día 8 y el día 1 a la dosis de 340 mg/m²/día mostró una acumulación 1,7 veces mayor tras la administración repetida.

Basado en un análisis farmacocinético poblacional agrupado en pacientes pediátricos con trastornos hematológicos (LMC, LLA Ph+ o otros trastornos hematológicos tratados con imatinib), el aclaramiento de imatinib aumenta con el incremento del área de superficie corporal (ASC). Tras corregir el efecto de la ASC, otros parámetros demográficos como edad, peso corporal e índice de masa corporal no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la exposición a imatinib. El análisis confirmó que la exposición a imatinib en niños que recibieron 260 mg/m² una vez al día (sin exceder 400 mg una vez al día) o 340 mg/m² una vez al día (sin exceder 600 mg una vez al día) fue similar a la observada en adultos que recibieron imatinib 400 mg o 600 mg una vez al día.

Pacientes con alteraciones en la función de órganos

Imatinib y sus metabolitos se excretan mínimamente por vía renal. Debido a que el aclaramiento renal de imatinib es pequeño, la reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal es leve. El aumento es aproximadamente de 1,5 a 2 veces, lo que corresponde a un incremento 1,5 veces mayor del nivel de α-1-glicoproteína ácida en plasma, a la cual imatinib se une fuertemente. El aclaramiento de imatinib no unido a proteínas plasmáticas probablemente es similar en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes con función renal normal, ya que la excreción renal representa solo una vía menor de eliminación para imatinib.

Aunque los resultados de estudios farmacocinéticos mostraron variaciones significativas, el efecto medio de imatinib no aumentó en pacientes con diferentes grados de disfunción hepática en comparación con pacientes con función hepática normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Neopax® está indicado para el tratamiento de:

• adultos y niños con leucemia mieloide crónica (LMC) recién diagnosticada, positiva para el cromosoma de Filadelfia (Ph+) (BCR-ABL), para quienes el trasplante de médula ósea no se considera como primera línea de tratamiento;
• adultos y niños con LMC Ph+ en fase crónica tras el fracaso del tratamiento con alfa-interferón, o en fase acelerada o crisis blástica;
• adultos y niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) recién diagnosticada, positiva para el cromosoma de Filadelfia, en combinación con quimioterapia;
• adultos con LLA Ph+ recidivante o resistente, como monoterapia;
• adultos con enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas (EMD/MPP) asociadas con reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PDGFR);
• adultos con síndrome hipereosinofílico (HES) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenamiento de los genes FIP1L1-PDGFRα.

No se ha demostrado que Neopax® tenga impacto sobre el resultado del trasplante de médula ósea.

Neopax® está indicado también para:

• el tratamiento de pacientes adultos con tumores estromales gastrointestinales (GIST) malignos, inoperables y/o metastásicos, positivos para Kit (CD 117);
• el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con alto riesgo de recidiva de GIST malignos positivos para Kit (CD 117) tras la resección; los pacientes con riesgo bajo o muy bajo de recidiva no deben recibir terapia adyuvante;
• el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) inoperable y de pacientes adultos con DFSP recidivante y/o metastásico no susceptible a extirpación quirúrgica.

En adultos y niños, la eficacia de Neopax® se basa en la respuesta hematológica y citogenética general y en la supervivencia sin progresión en la LMC, en la frecuencia de respuesta hematológica y citogenética en la LLA Ph+, EMD/MPP, en la frecuencia de respuesta hematológica en HES/LEC, y en la frecuencia de respuesta objetiva en adultos con GIST y DFSP inoperables y/o metastásicos, así como en la supervivencia libre de recidiva en el tratamiento adyuvante del GIST. La experiencia con Neopax® en pacientes con EMD/MPP asociadas con reordenamiento del gen PDGFR es muy limitada (ver «Propiedades farmacológicas»). Excepto en la fase crónica recién diagnosticada de LMC, no existen estudios controlados que demuestren beneficio clínico o aumento de la supervivencia en estas enfermedades.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Sustancias activas que pueden aumentar la concentración de imatinib en plasma

La interacción con sustancias que inhiben la actividad del isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (inhibidores de proteasas como indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azólicos, incluyendo ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, así como algunos macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina) puede provocar una reducción del metabolismo y un aumento de la concentración de imatinib. Se ha observado un aumento significativo del efecto de imatinib (los valores medios de Cmax y AUC de imatinib aumentaron en un 26 % y un 40 %, respectivamente) en voluntarios sanos cuando se administró simultáneamente con una dosis única de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4). Debe tenerse precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de CYP3A4.

Sustancias activas que pueden reducir la concentración de imatinib en plasma

Las sustancias que inducen la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o preparados a base de hipérico) pueden reducir significativamente el efecto de imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. La premedicación con varias dosis de rifampicina 600 mg seguida de una dosis única de 400 mg de imatinib provocó una reducción de la Cmax y de la AUC (0 - ∞) en al menos un 54 % y un 74 %, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos sin rifampicina. Resultados similares se han observado en pacientes con gliomas malignos que recibían imatinib y que tomaban simultáneamente anticonvulsivantes inductores enzimáticos (AIE), como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. En comparación con pacientes que no tomaban AIE, los valores de AUC en plasma de imatinib disminuyeron en un 73 %. Se debe evitar la administración concomitante de rifampicina u otros inductores potentes de CYP3A4 con imatinib.

Sustancias cuya concentración en plasma puede alterarse por imatinib

Imatinib aumenta los valores medios de Cmax y AUC de simvastatina (un sustrato de CYP3A4) en 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica una inhibición de CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda tener precaución al administrar imatinib junto con sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). Imatinib puede aumentar la concentración en plasma de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (como triazolobenzodiazepinas, bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos, ciertas inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Debido al conocido riesgo aumentado de hemorragia asociado con el uso de imatinib (por ejemplo, hemorragias), los pacientes que requieran terapia anticoagulante deben recibir anticoagulantes de bajo peso molecular o heparina estándar en lugar de derivados cumarínicos, como la warfarina.

In vitro, imatinib inhibe la actividad del isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 en concentraciones similares a las que afectan a CYP3A4. Imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día inhibe el metabolismo mediado por CYP2D6 del metoprolol, aumentando la Cmax y la AUC del metoprolol aproximadamente en un 23 % (IC del 90 % [1,16-1,30]). No es necesario ajustar la dosis al administrar imatinib junto con sustratos de CYP2D6, pero se recomienda precaución al administrarlo con sustratos de CYP2D6 con un margen terapéutico estrecho, como el metoprolol. En pacientes que reciben metoprolol, debe considerarse la posibilidad de realizar un monitoreo clínico.

In vitro, imatinib inhibe la O-glucuronidación del paracetamol con un valor de Ki de 58,5 µmol/l. Esta inhibición no se ha observado in vivo tras la administración de 400 mg de imatinib y 1000 mg de paracetamol. No se ha estudiado el efecto de dosis más altas de imatinib y paracetamol.

Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente dosis altas de imatinib y paracetamol.

En pacientes tras tiroidectomía que reciben levotiroxina, la exposición plasmática a levotiroxina puede reducirse con la administración concomitante de imatinib, lo cual debe tenerse en cuenta. Sin embargo, el mecanismo de esta interacción farmacológica aún no se conoce.

Existe experiencia clínica en la administración concomitante de imatinib junto con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, pero la interacción farmacológica entre imatinib y los agentes quimioterapéuticos no es completamente favorable. Puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas asociadas con imatinib, como hepatotoxicidad, mielosupresión, entre otras. Se ha informado que la combinación de imatinib con L-asparaginasa puede asociarse con un aumento de la hepatotoxicidad. Por lo tanto, el uso de imatinib en combinación con otros medicamentos requiere especial precaución.

Características de uso.

La administración concomitante de imatinib con otros medicamentos puede provocar interacciones. Debe tenerse precaución al administrar imatinib junto con inhibidores de la proteasa, agentes antifúngicos azólicos, ciertos macrólidos (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), sustratos del CYP3A4 con un margen terapéutico estrecho (como ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, dihidroergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o bien con warfarina y otros derivados cumarínicos.

La administración concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparaciones a base de hipérico) puede reducir significativamente el efecto del imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fracaso terapéutico. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A4 junto con imatinib.

Hipotiroidismo

Se han registrado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes sometidos a tiroidectomía que recibían terapia sustitutiva con levotiroxina durante el tratamiento con imatinib. En estos pacientes debe controlarse cuidadosamente el nivel de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).

Hepatotoxicidad

El metabolismo del imatinib tiene lugar principalmente en el hígado, y solo el 13 % del fármaco se excreta por vía renal. En pacientes con alteraciones de la función hepática (leve, moderada o grave) deben controlarse cuidadosamente los parámetros sanguíneos periféricos y los niveles de enzimas hepáticas. En pacientes con GIST, es posible que existan metástasis hepáticas, lo que puede provocar alteraciones de la función hepática.

Durante la administración de imatinib se han descrito casos de afectación hepática, incluyendo insuficiencia hepática y necrosis hepática. Cuando imatinib se administró en combinación con quimioterapia de dosis elevada, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones hepáticas graves. Debe controlarse cuidadosamente la función hepática cuando imatinib se administre junto con agentes quimioterapéuticos que provocan alteraciones de la función hepática (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Retención de líquidos

Se han registrado manifestaciones graves de retención de líquidos (pleuritis, edemas, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente el 2,5 % de los pacientes con LMC recién diagnosticada que recibieron imatinib. Por ello, se recomienda encarecidamente el control regular del peso corporal del paciente. Las causas de un aumento rápido e inesperado de peso deben investigarse cuidadosamente y, si es necesario, deben adoptarse las medidas de apoyo y terapéuticas adecuadas. En estudios clínicos se observó un mayor número de estos eventos en pacientes de edad avanzada y en aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca. Por tanto, debe tenerse precaución al administrar imatinib a pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedades cardíacas

Debe garantizarse una vigilancia cuidadosa en pacientes con enfermedades cardíacas, factores de riesgo de insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal en sus antecedentes. Los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca o renal deben ser evaluados y tratados.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) que presentan infiltración de células SHE en el miocardio en forma oculta al inicio del tratamiento con imatinib, se han registrado casos aislados de shock cardiogénico/disfunción del ventrículo izquierdo, relacionados con la degranulación de células SHE. Este estado, según se ha informado, es reversible mediante la administración de esteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la suspensión temporal de imatinib. Los eventos adversos cardíacos registrados durante el tratamiento con imatinib son infrecuentes; no obstante, antes de iniciar el tratamiento en la población con SHE/LEH, debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio/riesgo.

Las enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas con reordenamientos genéticos del PDGFR y el mastocitosis sistémica pueden asociarse con niveles elevados de eosinófilos. Por tanto, antes de prescribir imatinib, es necesario consultar con un cardiólogo, realizar una ecocardiografía y determinar el troponina sérica en pacientes con SHE/LEH, así como en pacientes con EMD/EMZ o MS asociados con niveles elevados de eosinofilia. Ante cualquier síntoma sospechoso al inicio del tratamiento con imatinib, debe considerarse la posibilidad de supervisión cardiológica y la administración profiláctica de esteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una o dos semanas.

Hemorragias gastrointestinales

Durante los estudios clínicos en pacientes con GIST inoperable y/o metastásico, se han notificado hemorragias tanto en el tracto gastrointestinal como dentro del tumor. Según los datos disponibles, no se han identificado factores (como por ejemplo el tamaño y la localización del tumor, alteraciones de la coagulación) que aumenten el riesgo de hemorragia de cualquier tipo en pacientes con GIST. Dado que el aumento del grado de vascularización y la mayor predisposición a hemorragias son elementos del proceso de desarrollo y del curso clínico del GIST, deben aplicarse métodos y procedimientos estándar para el monitoreo y tratamiento de hemorragias en todos los pacientes.

Adicionalmente, se han notificado casos de ectasias vasculares en la región antro del estómago como causa rara de hemorragias gastrointestinales durante la vigilancia poscomercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades. Si fuera necesario, puede considerarse la interrupción del tratamiento con imatinib.

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Debido al riesgo potencial de SLT, antes de iniciar el tratamiento con imatinib se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico.

Reactivación de la hepatitis B

Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que son portadores crónicos del virus, tras recibir inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL.

En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a resultados fatales. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados para detectar infección por VHB.

Antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad en fase activa) y en aquellos con infección por VHB confirmada, debe consultarse con especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con imatinib deben ser examinados cuidadosamente en busca de signos de infección activa por hepatitis B durante el tratamiento y durante varios meses después de finalizarlo.

Fototoxicidad

Debe evitarse o minimizarse la exposición directa a la luz solar debido al riesgo de fototoxicidad asociado con la administración de imatinib. Los pacientes deben instruirse para usar ropa protectora y aplicar cremas solares con un factor de protección solar (FPS) alto.

Microangiopatía trombótica

Los inhibidores de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK) se han asociado con microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo informes aislados de casos con Neopax (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente que recibe Neopax presenta hallazgos clínicos o de laboratorio relacionados con MAT, el tratamiento debe suspenderse y debe realizarse una evaluación exhaustiva de MAT, incluyendo la actividad de ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti-ADAMTS13. Si se detecta un aumento de anticuerpos anti-ADAMTS13 en combinación con una baja actividad de ADAMTS13, no debe continuarse el tratamiento con Neopax.

Pruebas de laboratorio

Durante el tratamiento con imatinib debe realizarse un análisis sanguíneo completo de forma regular. El tratamiento con imatinib en pacientes con LMC se asocia con el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la aparición de estas citopenias probablemente está relacionada con la etapa de la enfermedad en la que se realiza el tratamiento, siendo más frecuentes en pacientes con fase aguda de LMC o crisis blástica en comparación con pacientes con LMC en fase crónica. El tratamiento con imatinib puede interrumpirse o la dosis puede reducirse.

En pacientes que reciben imatinib debe controlarse regularmente la función hepática (niveles de transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina).

En pacientes con alteraciones de la función renal, la concentración plasmática de imatinib es predominantemente más alta que en pacientes con función renal normal. Esto probablemente se relaciona con un aumento en el nivel plasmático de alfa-1-glicoproteína ácida (AGP), una proteína que se une al imatinib. El tratamiento en pacientes con alteraciones de la función renal debe iniciarse con la dosis inicial mínima. Los pacientes con insuficiencia renal grave requieren un tratamiento cuidadoso. En caso de intolerancia al fármaco, la dosis puede reducirse.

La administración prolongada de imatinib puede asociarse con deterioros clínicamente significativos de la función renal. La función renal debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con imatinib y controlarse durante el mismo, prestando especial atención a los pacientes con factores de riesgo de disfunción renal. Si se observa alteración de la función renal, debe administrarse tratamiento de acuerdo con las instrucciones estándar.

Población pediátrica

Se han notificado casos de retraso del crecimiento en niños que recibieron imatinib. En un estudio observacional en población pediátrica con LMC, se observó una disminución estadísticamente significativa (aunque de relevancia clínica no definida) en los valores medios de desviación estándar de la altura tras 12 y 24 meses de tratamiento en dos subgrupos pequeños, independientemente del estado puberal y del sexo. Resultados similares se observaron en estudios observacionales en todos los grupos pediátricos. Se recomienda un control cuidadoso del crecimiento en niños que reciben tratamiento con imatinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Neopax® contiene lactosa en su composición. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 15 días después de la interrupción del tratamiento con Neopax®.

Embarazo

Los datos sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas son limitados. Durante el período poscomercialización se han notificado abortos espontáneos y anomalías congénitas en recién nacidos de mujeres que tomaron imatinib. Sin embargo, estudios en animales indicaron que la toxicidad reproductiva y el riesgo potencial para el feto son desconocidos. No debe administrarse imatinib durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Si el fármaco se utiliza durante el embarazo, la paciente debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

La información sobre la concentración de imatinib en la leche materna es limitada. Estudios realizados en dos mujeres lactantes mostraron que imatinib y su metabolito activo pueden pasar a la leche materna. La relación entre los niveles en leche materna y plasma sanguíneo, estudiada en una paciente, fue de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que sugiere una cantidad significativa del metabolito en la leche materna. Considerando la combinación de concentraciones de imatinib y metabolito y el consumo diario máximo de leche por lactantes, el impacto total esperado fue bajo (~10 % de la dosis terapéutica). Sin embargo, debido a las consecuencias desconocidas del efecto de pequeñas dosis de imatinib en lactantes, las mujeres que toman imatinib y/o durante al menos 15 días después de la interrupción del tratamiento con Neopax®, no deben amamantar.

Fertilidad

En estudios preclínicos no se observó efecto sobre la fertilidad en machos ni hembras de ratas, aunque se observaron efectos sobre parámetros reproductivos. No se han realizado estudios en pacientes sobre el efecto del imatinib sobre la fertilidad y la gametogénesis. Los pacientes preocupados por su fertilidad durante el tratamiento con imatinib deben consultar con su médico.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debe advertirse a los pacientes que durante el tratamiento con imatinib pueden experimentar efectos adversos como mareo, visión borrosa o somnolencia. Por tanto, deben tener precaución al conducir vehículos o al trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La terapia debe ser administrada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con neoplasias hematológicas malignas y sarcomas malignos, según las indicaciones.

Para dosis de 400 mg o superiores (ver recomendaciones de dosificación más abajo), están disponibles tabletas de 400 mg (no divisibles).

Para dosis distintas de 400 y 800 mg (ver recomendaciones de dosificación más abajo), están disponibles tabletas de 100 mg divisibles.

La dosis prescrita debe tomarse por vía oral durante las comidas con abundante agua para prevenir trastornos gastrointestinales. Las dosis de 400 y 600 mg deben administrarse una vez al día, mientras que la dosis de 800 mg debe dividirse en dos tomas diarias de 400 mg, una por la mañana y otra por la noche.

Para pacientes que no pueden tragar las tabletas recubiertas con película, estas pueden disolverse en un vaso de agua o zumo de manzana. La cantidad necesaria de tabletas debe disolverse en el volumen adecuado de líquido (aproximadamente 50 ml para la tableta de 100 mg y 200 ml para la tableta de 400 mg). La suspensión debe tomarse inmediatamente después de la completa disolución de la(s) tableta(s).

Dosificación en adultos con LMC

La dosis recomendada de Neopax® es de 400 mg/día para adultos con LMC en fase crónica. La fase crónica de la LMC se define por la presencia de los siguientes criterios: < 15 % de blastos en sangre y médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20 %, plaquetas >100 * 109/l.

Para adultos en fase de aceleración, la dosis recomendada de Neopax® es de 600 mg al día.

La fase de aceleración se define por la presencia de cualquiera de los siguientes criterios: blastos ≥15 % pero <30 % en sangre o médula ósea, blastos y promielocitos ≥30 % en sangre o médula ósea (siempre que los blastos sean < 30 %), basófilos en sangre periférica ≥20 %, plaquetas < 100 * 109/l no relacionadas con la terapia.

La dosis recomendada de Neopax® en la crisis blástica es de 600 mg al día. La crisis blástica se define por una proporción de blastos ≥30 % en sangre o médula ósea o por enfermedad extramedular, excepto hepatosplenomegalia.

Duración del tratamiento. En los estudios clínicos, el tratamiento con Neopax® continuó mientras se observaron signos de progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta citogenética completa.

La posibilidad de aumentar la dosis de 400 mg a 600 mg o 800 mg en pacientes en fase crónica, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (400 mg dos veces al día) en pacientes en fase de aceleración o en crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia significativas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); falta de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; pérdida de una respuesta citogenética previamente alcanzada tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica o citogenética previamente alcanzada.

Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente tras el aumento de la dosis, ya que la frecuencia de efectos adversos aumenta con dosis más elevadas.

Dosificación en niños con LMC

En la dosificación para niños o adolescentes, debe considerarse el área de superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de 340 mg/m2 al día para niños o adolescentes con LMC en fase crónica o en fase de aceleración (sin superar la dosis total de 800 mg). El medicamento puede administrarse una vez al día o la dosis diaria puede dividirse en dos tomas, por la mañana y por la noche. Las dosis recomendadas se basan actualmente en la experiencia con un número reducido de pacientes pediátricos. No existe experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años.

El aumento de la dosis de 340 mg/m2 a 570 mg/m2 al día (sin superar la dosis total de 800 mg) puede considerarse en niños o adolescentes en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia significativas, excepto las relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); falta de respuesta hematológica adecuada tras al menos 3 meses de tratamiento; pérdida de una respuesta citogenética previamente alcanzada tras 12 meses de tratamiento, o pérdida de una respuesta hematológica o citogenética previamente alcanzada.

Los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente tras el aumento de la dosis, ya que la frecuencia de efectos adversos aumenta con dosis más elevadas.

Dosificación en adultos con LLA Ph+ (Ph+)

La dosis recomendada del medicamento Neopax® para adultos con LLA Ph+ es de 600 mg al día.

Los hematólogos deben supervisar el tratamiento en todas las fases del cuidado.

De acuerdo con los datos disponibles, el imatinib ha demostrado eficacia y seguridad al administrarse a una dosis de 600 mg al día en combinación con quimioterapia durante las fases de inducción, consolidación y mantenimiento en adultos con LLA Ph+ recién diagnosticada. La duración del tratamiento con Neopax® puede variar según el régimen terapéutico elegido, aunque en general, un tratamiento prolongado con imatinib ha mostrado mejores resultados.

Para adultos con LLA Ph+ recurrente o resistente, la dosis de 600 mg al día como monoterapia es segura y eficaz, y puede administrarse mientras se observen signos de progresión de la enfermedad.

Dosificación en niños con LLA Ph+

La dosificación en niños debe basarse en el área de superficie corporal (mg/m2). La dosis diaria recomendada para niños con LLA con cromosoma Filadelfia positivo en leucocitos (LLA Ph+) es de 340 mg/m2 (sin superar la dosis diaria máxima de 600 mg).

Dosificación en SMDS/MPN

La dosis recomendada del medicamento Neopax® para adultos con SMDS/MPN es de 400 mg al día.

Durante el único estudio clínico realizado hasta la fecha, el tratamiento con imatinib continuó mientras se observaron signos de progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 47 meses (24 días - 60 meses).

Dosificación en GIST y/o HES

La dosis recomendada del medicamento Neopax® para pacientes con GIST/HES es de 100 mg al día.

El aumento de la dosis de 100 mg al día a 400 mg al día puede considerarse en caso de ausencia de reacciones adversas o de eficacia insuficiente del tratamiento.

El tratamiento debe continuar mientras se observe eficacia del medicamento.

Dosificación en pacientes adultos con tumores malignos GIST Kit (CD117)-positivos no resecables y/o metastásicos para terapia adyuvante, y en pacientes con alto riesgo de recidiva de tumores malignos GIST Kit (CD117)-positivos tras la resección

La dosis recomendada del medicamento Neopax® para pacientes con GIST malignos no resecables y/o metastásicos es de 400 mg al día.

Existe un número limitado de datos sobre el aumento de la dosis de 400 mg al día a 600 o 800 mg al día en pacientes con progresión a dosis más bajas.

Durante los ensayos clínicos con pacientes con GIST, el tratamiento con imatinib continuó mientras se observó progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 7 meses (7 días - 13 meses). No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento tras alcanzar una respuesta.

La dosis recomendada del medicamento Neopax® para el tratamiento adyuvante en adultos con GIST resecados posteriormente es de 400 mg al día. La duración óptima del tratamiento aún no se ha determinado. La duración del tratamiento durante el ensayo clínico con estas indicaciones fue de 36 meses.

Dosificación en dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP) no operable

La dosis recomendada del medicamento Neopax® para pacientes con DFSP es de 800 mg al día.

Ajuste de la dosis por reacciones adversas

Reacciones adversas no hematológicas

Ante la aparición de reacciones adversas no hematológicas graves durante el tratamiento con Neopax®, debe suspenderse el tratamiento hasta la mejoría del estado. Posteriormente, el tratamiento puede reiniciarse según sea necesario, dependiendo de la gravedad del episodio previo.

Si se produce un aumento de bilirrubina superior a 3 veces el límite superior normal (LSN) o de transaminasas hepáticas superior a 5 veces el LSN, el tratamiento con imatinib debe suspenderse hasta que los niveles de bilirrubina disminuyan a menos de 1,5 veces el LSN y los niveles de transaminasas hepáticas a menos de 2,5 veces el LSN. El tratamiento con imatinib puede reiniciarse posteriormente con una dosis diaria reducida. En adultos, la dosis debe reducirse de 400 a 300 mg, de 600 a 400 mg, o de 800 a 600 mg al día; en niños o adolescentes, de 340 a 260 mg/m2 al día.

Reacciones adversas hematológicas

Ante el desarrollo de neutropenia o trombocitopenia significativas, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, según se indica en la tabla 8.

Tabla 8

Ajuste de la dosis por neutropenia y trombocitopenia

Grupos especiales de pacientes

Uso en pediatría. No existe experiencia en el uso del medicamento Neopax® en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año.

La experiencia en el uso en niños con SMDS/SMPS, DFSP, GIST y GES/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia del imatinib en niños con SMDS/SMPS, DFSP, GIST y GES/CEL (menores de 18 años) no han sido evaluadas en ensayos clínicos. Existen datos publicados, pero no es posible establecer recomendaciones de dosificación.

Insuficiencia hepática. El imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave deben recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg al día. Si la tolerancia es mala, la dosis puede reducirse.

Tabla 9

Clasificación de la disfunción hepática

VMN – valor máximo normal.

AST – aspartato aminotransferasa.

Insuficiencia renal. En pacientes con disfunción renal o que se sometan a diálisis, la dosis inicial debe administrarse al nivel de la dosis mínima recomendada: 400 mg al día. Sin embargo, se recomienda tener precaución al tratar a estos pacientes. En caso de intolerancia al medicamento, la dosis puede reducirse. Si el medicamento es bien tolerado, pero la eficacia es insuficiente, la dosis puede aumentarse.

Pacientes de edad avanzada. La farmacocinética de imatinib en personas de edad avanzada no ha sido estudiada específicamente. Entre los pacientes adultos participantes en ensayos clínicos, incluyendo más del 20 % de pacientes con edad igual o superior a 65 años, no se observaron diferencias farmacocinéticas significativas relacionadas con la edad. No existen recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos.

No existe experiencia en el uso de Neopax® en niños con LMC menores de 2 años, ni en niños con LLA Ph+ menores de 1 año.

La experiencia en el uso en niños con SM/TMP, DFSP, GIST y GCE/CEL es muy limitada.

La seguridad y eficacia del imatinib en niños con SM/TMP, DFSP, GIST y GCE/CEL (menores de 18 años) no han sido evaluadas en ensayos clínicos. Existen datos publicados, pero no es posible establecer recomendaciones de dosificación.

Sobredosificación.

La experiencia con dosis superiores a la dosis terapéutica recomendada es limitada. Se han recibido informes espontáneos o publicados sobre casos de sobredosificación con imatinib. En caso de sobredosificación, se debe observar al paciente y proporcionar el tratamiento sintomático adecuado. En general, los resultados de estos casos se han descrito como «mejoría» o «recuperación».

Adultos

1200-1600 mg (durante 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, erupción cutánea, eritema, edema, hinchazón, fatiga, calambres musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.

1800-3200 mg (3200 mg diarios durante 6 días): debilidad, mialgia, aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, aumento de bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (dosis única): un caso en el que el paciente presentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, edema facial, disminución de neutrófilos y aumento de transaminasas.

De 8 a 10 g (dosis única): se han registrado vómitos y dolor a lo largo del tracto gastrointestinal.

Pacientes pediátricos

En un niño de 3 años, tras la ingestión única de 400 mg, se observaron vómitos, diarrea y anorexia; en otro niño de 3 años, tras la ingestión única de 980 mg, se observaron leucopenia y diarrea.

En caso de sobredosificación, se debe observar al paciente y proporcionar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que en casos aislados se indican a continuación por clasificación por órganos y sistemas, y según su frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen según la siguiente escala: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥1/10000, <1/1000), muy raros (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 10

Reacciones adversas en estudios clínicos

* Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente durante el período poscomercialización del imatinib. Incluyen notificaciones espontáneas de casos, así como efectos adversos graves observados durante estudios prolongados, programas de acceso expandido, estudios de farmacología clínica y ensayos clínicos de uso fuera de indicaciones aprobadas. Dado que estas reacciones se han observado en poblaciones de tamaño indefinido, no siempre es posible determinar con certeza su frecuencia ni establecer una relación causal con el uso de imatinib.

1 La neumonía se notificó con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada y en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

2 El dolor de cabeza se notificó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

3 Basado en el cálculo de pacientes-año, las alteraciones de la función cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

4 La sensación de sofoco se observó con mayor frecuencia en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST), y las hemorragias (hematomas, hemorragias) en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y LMC transformada (LCM-FA y LCM-BC).

5 Se notificó con mayor frecuencia el derrame pleural en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y en pacientes con LMC transformada (LCM-FA y LCM-BC), en comparación con pacientes con LMC crónica.

6+7 El dolor abdominal y las hemorragias gastrointestinales fueron más frecuentes en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

8 Se notificaron algunos casos fatales de insuficiencia hepática y necrosis hepática.

9 Se observó dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o tras la interrupción del tratamiento en estudios poscomercialización.

10 El dolor musculoesquelético y reacciones similares se observaron con mayor frecuencia en pacientes con LMC que en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST).

11 Se notificaron casos fatales en pacientes con enfermedad en estadios avanzados, infecciones graves, neutropenia severa y otros trastornos concomitantes graves.

12 Incluyendo eritema nodoso.

Cambios en parámetros de laboratorio

Hematología

En la LMC, en todos los estudios se observaron citoquinas, especialmente neutropenia y trombocitopenia, con la suposición de que una frecuencia más alta ocurre con dosis elevadas ≥750 mg (estudios fase I). Sin embargo, la aparición de citoquinas también depende claramente del estadio de la enfermedad. La frecuencia de neutropenia y trombocitopenia de grado 3 y 4 (recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <50 x 10⁹/l) es aproximadamente 4 a 6 veces mayor en la fase de crisis blástica y fase acelerada (59-64 % y 44-63 % para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) en comparación con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica (16,7 % para neutropenia y 8,9 % para trombocitopenia). En pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, la neutropenia grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos <0,5 x 10⁹/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <10 x 10⁹/l) se observaron en 3,6 % y <1 % de los pacientes, respectivamente. La duración media de los episodios de neutropenia y trombocitopenia suele ser de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estas reacciones generalmente pueden controlarse mediante reducción de la dosis o interrupción temporal del tratamiento con imatinib, aunque en casos aislados puede ser necesario interrumpir definitivamente el tratamiento. En niños con LMC, las manifestaciones más frecuentes de toxicidad fueron citoquinas de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas reacciones ocurren principalmente durante los primeros meses de tratamiento.

Durante el estudio en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos, la anemia de grado 3 y 4 se registró en 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, lo que podría estar relacionado con hemorragias gastrointestinales o hemorragias tumorales propias, al menos en algunos de estos pacientes. La neutropenia de grado 3 y 4 se registró en 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y la trombocitopenia de grado 3 en 0,7 % de los pacientes. No se registró trombocitopenia de grado 4 en ningún paciente. La disminución del recuento de leucocitos y neutrófilos ocurrió principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, con valores relativamente estables después de este período.

Bioquímica

Se observó un aumento significativo de los niveles de transaminasas (<5 %) o bilirrubina (<1 %) en pacientes con LMC, que generalmente se corrigió mediante reducción de la dosis o interrupción del tratamiento (la duración media de estos episodios fue de aproximadamente una semana). El tratamiento se interrumpió definitivamente en menos del 1 % de los pacientes con LMC debido a alteraciones en los parámetros hepáticos de laboratorio. En pacientes con GIST (estudio B2222) se observó un aumento de las concentraciones de ALT (alanina aminotransferasa) de grado 3 y 4 (6,8 %) y de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 y 4 (4,8 %). El aumento de bilirrubina se observó en menos del 3 % de los casos.

Se han registrado casos de hepatitis citolítica y colestásica, así como insuficiencia hepática, a veces con desenlace fatal, incluido un caso en un paciente que tomaba altas dosis de paracetamol.

Descripción de reacciones adversas específicas

Reactivación de la hepatitis B

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de un inhibidor de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que requirió trasplante hepático o condujo a un desenlace fatal.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

En pacientes con enfermedades malignas en estadios avanzados, pueden existir numerosas condiciones patológicas concomitantes, lo que complica el establecimiento de una relación causal de las reacciones adversas debido a la diversidad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y el uso concomitante de múltiples medicamentos.

Durante los estudios clínicos de LMC, la interrupción del medicamento debido a reacciones adversas relacionadas con este se observó en el 2,4 % de los pacientes recién diagnosticados, en el 4 % de los pacientes con fase crónica tardía tras tratamiento ineficaz con interferón, en el 4 % de los pacientes en fase acelerada tras tratamiento ineficaz con interferón y en el 5 % de los pacientes en fase de crisis blástica tras tratamiento ineficaz con interferón. En el caso de GIST, el tratamiento con el medicamento en estudio se interrumpió debido a reacciones adversas relacionadas con su uso en el 4 % de los pacientes.

Las reacciones adversas fueron similares en prácticamente todas las indicaciones, excepto en dos. En pacientes con LMC se observó una mayor frecuencia de mielosupresión en comparación con pacientes con GIST, lo que probablemente se relaciona con la enfermedad subyacente. En el estudio en pacientes con GIST inoperables y/o metastásicos, 7 pacientes (5 %) presentaron hemorragias gastrointestinales grado 3/4 según los criterios de toxicidad (3 pacientes), hemorragias intratumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). Las localizaciones gastrointestinales del tumor podrían ser la fuente de las hemorragias gastrointestinales. Las hemorragias gastrointestinales y tumorales pueden ser potencialmente mortales y, en ocasiones, tener un desenlace fatal. Las reacciones adversas más comunes (≥10 %) relacionadas con el medicamento en ambos casos fueron náuseas leves, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea. Los edemas superficiales se observaron con frecuencia en todos los estudios y se describieron principalmente como edema periorbitario o edema en extremidades inferiores. Sin embargo, estos edemas rara vez fueron graves y se pudieron corregir con diuréticos, otras medidas de apoyo o mediante reducción de la dosis de imatinib.

Cuando se combinó imatinib con altas dosis de quimioterapia en pacientes con LLA Ph+, se observó una toxicidad hepática transitoria, manifestada como aumento de transaminasas e hiperbilirrubinemia. Dados los datos limitados sobre seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta ahora en niños son comparables al perfil de seguridad en adultos con LLA Ph+. El perfil de seguridad en niños con LLA Ph+ es muy limitado, pero no se han identificado nuevas preocupaciones de seguridad.

Diversas reacciones adversas, como pleuritis, ascitis, edema pulmonar y rápido aumento de peso con o sin edemas superficiales, pueden generalmente clasificarse como retención de líquidos. Estas reacciones generalmente pueden controlarse con diuréticos, interrupción temporal del tratamiento con imatinib y otras medidas de apoyo adecuadas. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o poner en peligro la vida; algunos pacientes con crisis blástica y antecedentes clínicos complejos de derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia renal fallecieron. En los ensayos clínicos pediátricos no se han realizado conclusiones específicas sobre la seguridad.

Vida útil. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Para la dosis de 100 mg:

10 comprimidos por blíster; 1, 6 o 12 blísteres por caja de cartón.

Para la dosis de 400 mg:

10 comprimidos por blíster; 1, 3 o 6 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. KRKA, d.d., Novo mesto, Eslovenia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

Fabricante. KRKA-FARMA d.o.o., Croacia.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Croacia.