Nardin® Multidoz

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA METODYCZNEGO LEKU NARDIN® MULTIDOSE (NARDIN® MULTIDOSE)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna;

1 ml roztworu zawiera enoksaparynę sodową* 10 000 anty-Xa j.m., co odpowiada enoksaparynie sodowej 100 mg;

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy, woda do wstrzykiwań.

* Enoksaparyna sodowa to substancja biologiczna, otrzymywana poprzez alkalijną depolimeryzację benzylowego estru heparyny pochodzącej ze śluzówki jelita świń.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny lub jasnożółty przezroczysty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwzakrzepowe. Grupa heparyn. Enoksaparyna. Kod ATC B01AB05.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Enoksaparyna to heparyna o niskiej masie cząsteczkowej (HNM) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepne heparyny standardowej nie są ze sobą powiązane. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwcienienną Xa (około 100 j.m./mg) oraz niską aktywność przeciwtrombinową (IIa) (około 28 j.m./mg), a stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepne są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwcieniennych Xa/IIa u zdrowych ochotników oraz u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, stwierdzono dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora tkankowego czynnika krzepnięcia (TFPI) oraz zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyń do krążenia. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa istotnie nie wpływa na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W leczeniu czas APTT może ulegać wydłużeniu od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w okresie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi

Długotrwała profilaktyka zatorowości żylnej (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po zabiegu wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, którzy początkowo otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie (s.c.), zostało zakwalifikowanych losowo do otrzymywania po wypisie ze szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz dziennie podskórnie, albo placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) w trakcie długotrwałej profilaktyki była statystycznie istotnie niższa w grupie otrzymującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnych przypadków zatoru tętnicy płucnej (TEPA). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

W innym podwójnie ślepej próbie, w której uczestniczyło 262 pacjentów bez żadnych skrzeplic żylno-tromboembolicznych, poddanych operacji wymiany stawu biodrowego, którzy pierwotnie otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) podskórnie podczas hospitalizacji, pacjentów podzielono losowo na grupę, która po wypisaniu z szpitala otrzymywała enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) (n = 131) podskórnie raz na dobę, lub placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość występowania ZTŻ była istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z placebo zarówno pod względem ogólnej liczby ZTŻ [enoksaparyna sodowa – 21 (16 %), w porównaniu z placebo – 45 (34,4 %); p = 0,001], jak i liczby przypadków zakrzepicy żył głębokich w odcinku proksymalnym [enoksaparyna sodowa – 8 (6,1 %), w porównaniu z placebo – 28 (21,4 %); p = < 0,001]. Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZTŻ po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych. W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których przeprowadzono planowane operacje z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową [4000 IU (40 mg) podskórnie] codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową lub placebo przez kolejne 21 dni. Między 25. a 31. dniem lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZTŻ, przeprowadzano dwustronną wenoografię. Obserwację pacjentów prowadzono przez 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po operacjach z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszyło częstość zakrzepicy potwierdzonej wenoografią w porównaniu z jednotygodniowym trybem profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej. Częstość ZTŻ na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % kontra 5,5 % (n = 23 kontra 9), p = 0,01]. Nie zaobserwowano różnic między grupami pod względem częstości krwawień ani innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka powikłań żylno-tromboembolicznych u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie powodują ograniczenie ruchomości

W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie z równoległymi grupami porównano enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) lub 4000 IU (40 mg) raz na dobę podskórnie z placebo w celu profilaktyki ZTŻ u pacjentów wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrej choroby. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV według NYHA [New York Heart Association]), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym chorobą reumatyczną, pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZTŻ (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZTŻ, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Łącznie do badania włączono 1102 pacjentów, z czego 1073 pacjentów otrzymywało badane leczenie. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 IU (40 mg) podawanej raz na dobę podskórnie enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszyła częstość występowania ZTŻ w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZT była istotnie statystycznie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg) w porównaniu z grupą placebo.

Całkowita częstość występowania krwawień oraz częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1% w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 2000 JP (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich z lub bez zakrzepicy tętnicy płucnej

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją do równoległych grup 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z ZTP lub bez niej, zostało losowo przydzielonych do leczenia szpitalnego: enoksaparyną sodową w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz dziennie podskórnie (s.c.); lub enoksaparyną sodową w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie (s.c.); lub heparyną w postaci wewnątrzwennego (i.v.) bolusu (5000 JP) z kolejnym ciągłym wlewem dożylnym (w celu osiągnięcia APTT w zakresie od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z czasem protrombinowym w celu osiągnięcia wartości INR [międzynarodowego wskaźnika normalizowanego] od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni i aż do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny sodowej. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparynowej pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych żylnych (ZŻG i/lub ZTP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 JP/ kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów, którzy zostali włączeni w ostrą fazę niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, losowano do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny niefrakcjonowanej (HNF) i.v. z doładowaniem dawki zależnie od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez minimum 2 dni i maksimum 8 dni do klinicznego ustabilizowania się stanu, wykonania procedury rewaskularyzacji lub wypisania ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżyła łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8 do 16,6 % (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2 %) w dniu 14. To zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 do 19,8 %; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć częściej występowały krwawienia w miejscu zastrzyku podskórnie.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20479 pacjentów z STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, losowano do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci pojedynczego bolusu i.v. 3000 JP (30 mg) z kolejnym podawaniem w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) s.c. i dalszym stosowaniem w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo HNF przez 48 godzin z doładowaniem dawki zależnie od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był dostosowywany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w wieku starszym (≥ 75 lat). Zastrzyki s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do wypisania pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (zależnie od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne zabiegi koronarne (PCI) z antykoagulacyjnym wsparciem badanymi lekami w warunkach ślepego badania. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową zabiegi PCI wykonano w trakcie przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przełączania na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonu, oraz z zastosowaniem bolusu i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 JP/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie s.c. miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonu.

W porównaniu z HNF enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżyła częstość występowania punktu końcowego pierwotnego, który był kombinacją przypadków śmierci z dowolnej przyczyny i nawrotu zawału mięśnia sercowego, w ciągu pierwszych 30 dni po randomizacji (9,9 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0 % w grupie stosowania HNF), co odpowiadało zmniejszeniu ryzyka względnego o 17 % (p < 0,001).

Korzyści leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano zmniejszenie ryzyka względnego nawrotu zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem HNF (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na punkt końcowy pierwotny był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu wcześniejszego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Obserwowano istotne statystycznie korzyści leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z HNF u pacjentów, którzy przeszli PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (zmniejszenie ryzyka względnego o 23 %) lub którym stosowano leczenie farmakologiczne (zmniejszenie ryzyka względnego o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego śmierć, nawrót zawału mięśnia sercowego lub krwotok śródczaszkowy (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą stosowania HNF (12,2 %), co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (1,4 %). W grupie stosowania enoksaparyny sodowej częstsze były krwawienia przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (0,1 %), podczas gdy częstość krwotoków śródczaszkowych w obu grupach była podobna (0,8 % przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7 % przy stosowaniu heparyny).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na punkt końcowy pierwotny, obserwowany w ciągu pierwszych 30 dni, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Zgodnie z opublikowanymi danymi, stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 JP (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B, C wg klasyfikacji Childa-Pugh) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu trombozie żyły wrotnej. Należy jednak zaznaczyć, że badania opisane w literaturze naukowej mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na wystąpienie krwawień (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”) i do tej pory nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugh).

Farmakokinetyka

Ogólne właściwości

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem kinetyki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu s.c. oraz po jednorazowym podaniu i.v. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie

Absolutna biodostępność enoksaparyny sodowej po podaniu s.c. według wyników oceny aktywności anty-Xa zbliża się do 100 %.

Można stosować różne dawki, postaci leku oraz schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwuje się w ciągu 3–5 godzin po podaniu s.c. i osiąga około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 JP aktywności anty-Xa na mililitr po jednorazowym podaniu s.c. leku w dawkach 2000 JP, 4000 JP, 100 JP/kg i 150 JP/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 JP (30 mg) i.v. bolusowo z kolejnym natychmiastowym podaniem 100 JP/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 JP/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88 % poziomów stacjonarnych. Stan stacjonarny osiągany był w drugim dniu stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu s.c. leku w schematach 4000 JP (40 mg) raz na dobę oraz 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę u zdrowych ochotników stan stacjonarny osiągany był w drugim dniu stosowania leku, przy czym średnie narażenie było około 15 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu s.c. leku w schemacie 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę stan stacjonarny osiągany był w okresie między 3 a 4 dniem, przy czym średnie narażenie było około 65 % wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 JP/ml.

Objętość zastrzyku oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobnicza i międzysobnicza zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwuje się około 3–4 godziny po podaniu s.c., osiągając 0,13 JP/ml i 0,19 JP/ml po wielokrotnym podawaniu leku w schematach 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę odpowiednio.

Rozkład

Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja

Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie drogą desulfatacji i/lub depolimeryzacji, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie

Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, w którym średni plazmatyczny klirens aktywności anty-Xa wynosi 0,74 l/godz. po 6-godzinnym wlewie w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi około 5 godzin po jednorazowym podaniu s.c. i 7 godzin po wielokrotnym podawaniu.

Klirens nerkowy aktywnych fragmentów obejmuje około 10 % dawki podanej, a całkowita wydalanie nerkowe fragmentów aktywnych i nieaktywnych — 40 % dawki.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci w wieku starszym

Zgodnie z wynikami analizy farmakokinetyki populacyjnej profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w wieku starszym nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może obniżać się z wiekiem, u starszych pacjentów mogą występować niższe poziomy eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby

W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 JP (40 mg) raz na dobę, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się stopniem zaburzenia funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa-Pugh). To obniżenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne wobec zmniejszonego syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek

Obserwowano liniową zależność między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie stacjonarnym, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie na aktywność anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie stacjonarnym wzrastało granicznie przy łagodnym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawkach 4000 JP (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie stacjonarnym istotnie wzrastał średnio o 65 % po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawce 4000 JP (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Hemodializa

Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i.v. leku w dawkach 25 JP, 50 JP lub 100 JP/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała

Po wielokrotnym podaniu s.c. leku w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności anty-Xa był granicznie wyższy w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników z otyłością (BMI [wskaźnik masy ciała] 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną osób bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy podaniu s.c. obserwowano niższy klirens skorygowany do masy ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty do masy ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu s.c. leku w dawce 4000 JP (40 mg) narażenie na aktywność anty-Xa było o 52 % wyższe u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższe u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Interakcje farmakokinetyczne

Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolytycznych nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanego wpływu przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach limfomu myszy, a także żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem s.c. enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksycznego leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania. Lek jest wskazany dorosłym:

• w celu zapobiegania powikłaniom żylno-tętniczym u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych operacjach chirurgicznych, w tym operacjom z powodu chorób onkologicznych;
• w celu zapobiegania powikłaniom żylno-tętniczym u pacjentów leczonych konsultacyjnie z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia żylno-tętniczego zakrzepicy;
• w leczeniu zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (TELA), z wyjątkiem przypadków TELA, w których może być konieczne leczenie tromboliczne lub interwencja chirurgiczna;
• w zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne wewnątrzwieńcowe wtrącenie (PCI).

Przeciwwskazania

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, lub na substancje pomocnicze zawarte w leku;
• wcześniejsze występowanie immunomedowanej trombocytopenii wywołanej heparyną (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni w obecności przeciwciał krążących (patrz także sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• aktywna klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar mózgu krwotoczny, wrzód przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonane zabiegi operacyjne na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane rozszerzenie żył przełyku, malformacje tętniczo-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, czy znieczulenie lokalnoregionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• podwyższona wrażliwość na alkohol benzylowy.

Z uwagi na zawartość alkoholu benzylowego lek w butelkach wielodawkowych nie powinien być przepisywany noworodkom, w szczególności przedwcześnie urodzonym.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Niektóre środki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować pod ścisłym klinicznym i laboratoryjnym nadzorem.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne tromboliczne (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antykoagulacyjne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
  • inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona serca), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa stosowane w ostrym zespole wieńcowym – ze względu na ryzyko krwawienia;
  • dekstran 40;
  • glikokortykosteroidy do stosowania ogólnego.
• Leki, które zwiększają poziom potasu w osoczu, można stosować jednocześnie z enoksaparyną sodową pod warunkiem ścisłego nadzoru klinicznego i laboratoryjnego (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności

Ogólne ostrzeżenia

Enoksaparyna sodowa nie może być stosowana jako bezpośrednia substytucja (jednostka za jednostką) innych niskocząsteczkowych heparyn (NCH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficzną aktywnością przeciw-Xa i przeciw-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy szczególnie uważnie zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków i ściśle ich przestrzegać.

Wcześniejsze wystąpienie heparynowo-zależnej trombocytopenii (HIT) ( > 100 dni)

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 100 dni wystąpiła immunomedialna HIT w obecności krążących przeciwciał (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła immunomedialna HIT (w ciągu ostatnich 100 dni) bez obecności krążących przeciwciał. Decyzja o stosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku powinna być podjęta dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparydu sodowego lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi

Stosowanie NCH wiąże się również z ryzykiem wystąpienia HIT, spowodowanej przeciwciałami, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po operacjach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie terapii.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych sugerujących HIT (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żyłowej, każdy bolesny stan skórny w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia) należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że w takim przypadku muszą powiadomić o tym swojego lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50 % w porównaniu z wartością wyjściową) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska hemoragiczne

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować z ostrożnością w stanach, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad choroby wrzodowej;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zatorowości żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi, a także nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

W przypadku stosowania leku w wyższych dawkach może wzrosnąć czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowanego (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej

Znieczulenie podpajęczynówkowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematom ośrodkowego układu nerwowego przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji podpajęczynówkowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego paraliżu. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w schemacie 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich powikłań jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych katezeterów epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu zabiegów traumatycznych lub powtarzalnych zabiegów epiduralnych lub podpajęczynówkowych, a także w przypadku wywiadu operacji na kręgosłupie lub deformacji kręgosłupa.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wstawianie lub usuwanie katezetera epiduralnego lub wykonywanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzić wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że eliminacja enoksaparyny sodowej jest dłuższa u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o stosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia epiduralnego lub podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest dokładne monitorowanie w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej pleców, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia funkcji jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast powiadomili lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. W przypadku podejrzenia powstania hematomu podpajęczynówkowego należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość wykonania dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Necroza skóry / zapalenie naczyń skóry

Zgłaszano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej

W celu zminimalizowania ryzyka krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia serca bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI), konieczne jest ściśle przestrzeganie zalecanych odstępów czasowych między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku stosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji, introducer może zostać usunięty natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda manualnego ucisku naczynia, introducer należy usunąć 6 godzin po ostatniej wewnątrzżylnej lub podskórnej iniekcji enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu introducera. Należy obserwować miejsce wprowadzenia kathetera w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania guzka krwawego.

Ostry zakaźny zapalenie wsierdzia

Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoków mózgowych. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzja powinna być podjęta dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne mechaniczne zastawki serca

Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu profilaktyki zatorowej u pacjentów z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek serca u pacjentów z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu profilaktyki zatorowej. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe, oraz niedostateczność danych klinicznych ograniczają ocenę takich przypadków. W niektórych z tych przypadków, obserwowanych u ciężarnych kobiet, zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Ciężarne kobiety z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca

Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu profilaktyki zatorowej u ciężarnych kobiet z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym ciężarne kobiety z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca otrzymywały enoksaparynę sodową [100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie] w celu zmniejszenia ryzyka zatorowości, u 2 z 8 kobiet powstały skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki i śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy zastawek u ciężarnych kobiet z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu profilaktyki zatorowej. U ciężarnych kobiet z sztucznymi mechanicznymi zastawkami serca może występować zwiększone ryzyko zatorowości.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przy stosowaniu leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów w podeszłym wieku nie obserwowano wzrostu skłonności do krwawienia. U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie u pacjentów powyżej 80 roku życia) może występować zwiększone ryzyko powikłań hemoragicznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia, którzy otrzymują leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia serca z podniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i może być rozważona celowość zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz może być rozważana celowość wykonania monitorowania biologicznego poprzez oznaczenie aktywności przeciw-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) upośledzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowania dawki.

Upośledzenie funkcji wątroby

Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomów aktywności przeciw-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała

U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może zwiększać ryzyko krwawienia. Z tego powodu tym pacjentom zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością

U pacjentów z otyłością obserwuje się zwiększone ryzyko wystąpienia zatorowości. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować objawy zatorowości.

Hiperkaliemia

Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym i u pacjentów przyjmujących leki, które mogą zwiększać poziom potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować poziom potasu we krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii.

Śledzenie

Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Alkohol benzylowy

Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Podawanie alkoholu benzylowego dożylnie wiąże się z poważnymi efektami niepożądanymi i śmiercią noworodków („zespół gasping”) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Minimalna ilość alkoholu benzylowego, przy której może wystąpić toksyczność, jest nieznana. Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia ze względu na zwiększony ryzyko kumulacji.

Duże objętości leków zawierających alkohol benzylowy należy stosować z ostrożnością i tylko w razie potrzeby u pacjentów z upośledzeniem funkcji wątroby lub nerek oraz u ciężarnych kobiet ze względu na ryzyko kumulacji alkoholu benzylowego i jego toksyczności (kwasica metaboliczna).

Ostre ogólnikowe pustulopatia

Zgłaszano przypadki ostrej ogólnikowej pustulopatii (OGP) związanej z leczeniem enoksaparyną (częstość nieznana). Przepisując enoksaparynę, należy poinformować pacjentów o objawach i objawach OGP i dokładnie obserwować reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast przerwać i rozważyć leczenie alternatywne (jeśli konieczne).

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) / dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Brak dowodów, że u ludzi enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane uzyskane w eksperymentach na zwierzętach wykazały, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać ciężarnym tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Ciężarnych kobiet, które otrzymują enoksaparynę sodową, należy dokładnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy poinformować takie pacjentki o ryzyku zjawisk hemoragicznych. Ogólnie rzecz biorąc, dostępne dane wskazują na brak dowodów zwiększonego ryzyka krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u tych pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet nieciężarnych, z wyjątkiem ryzyka obserwowanego u ciężarnych z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ponieważ alkohol benzylowy może przenikać przez łożysko, zaleca się stosowanie Nardin® Multidoz w strzykawkach wstępnie napełnionych, które nie zawierają tej substancji pomocniczej.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest do mleka matki u ludzi. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po podaniu doustnym jest mało prawdopodobne, dlatego może być stosowana u kobiet w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu enoksaparyny sodowej na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami jest nieobecny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki

Dozowanie

Profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych żylnych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem

Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów może być oceniane za pomocą walidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Dla pacjentów z umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 IU (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podskórnie (p/s). Wykazano, że wstępne podanie przedoperacyjne enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie zapobiegawcze enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej ruchomości;

• dla pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podać drogą podskórnie (p/s) 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia zapobiegawczego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na opóźnione zabiegi ortopedyczne), ostatnią dawkę należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym, a zapobiegające stosowanie należy wznowić 12 godzin po zabiegu operacyjnym;
• u pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom operacyjnym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą — do 5 tygodni;
• u pacjentów z wysokim ryzykiem zatorowości żył (ZŻ) poddawanych operacjom brzuszno-miedniczym z powodu chorób nowotworowych zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą — do 4 tygodni.

Profilaktyka zatorowości żył u pacjentów terapeutycznych

Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, podawana drogą p/s.

Leczenie zapobiegawcze enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie jest obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości tętnicy płucnej (ZTP)

Enoksaparynę sodową należy podawać p/s w postaci jednorazowej iniekcji 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w postaci iniekcji 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i ryzyka powikłań krwotocznych. Schemat dawkowania 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań z niskim ryzykiem nawrotu ZŻ. Schemat dawkowania 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, z objawową ZTP, z chorobami nowotworowymi, nawrotową ZŻ lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żylą biodrową).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć doustne leki przeciwkrzepliwe (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy

Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 IU/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie naczyniowym lub do 75 IU/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie naczyniowym.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku pojawienia się pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę od 50 do 100 IU/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu zapobiegania lub leczenia oraz podczas sesji hemodializy.

Zespół wieńcowy ostrzegawczy: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

• W celu leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s; stosuje się w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznej stabilizacji pacjenta. Typowy okres leczenia wynosi od 2 do 8 dni;
• u wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce ładunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz w dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia;
• w celu leczenia ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (i.v.) podanie bolusowe 3000 IU (30 mg), do którego dodaje się dawkę 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s, a następnie podaje się lek w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin [maksymalnie 10000 IU (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s]. Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecana długość leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu;
• szczególne dawkowanie u pacjentów w wieku ≥ 75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”);
• pacjentom poddawanym PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonu, nie są wymagane dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/s miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonu, należy podać bolusowo i.v. 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie są obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Przy wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane zmniejszenie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) pacjentom w podeszłym wieku (≥ 75 lat) nie należy podawać początkowego bolusu i.v. leku. Stosowanie leku rozpoczyna się od dawki 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s co 12 godzin [maksymalnie 7500 IU/kg (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s, a następnie stosowanie leku w dawce 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s dla pozostałych dawek]. Szczególne dawkowanie u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania do stosowania”.

Zaburzenia funkcji wątroby

Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania do stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne wskazania do stosowania” i „Farmakokinetyka”)

Umiarkowane i ciężkie zaburzenia funkcji nerek

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowej podczas hemodializy.

Tabela 4

Dawkowanie dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) oraz umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku do hemodializy.

Umiarkowane i łagodne zaburzenia funkcji nerek

Chociaż nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek, należy dokładnie monitorować stan kliniczny takich pacjentów.

Sposób stosowania

Lek Nardin® Multidoz nie może być podawany do wstrzykiwania wewnątrzmięśniowego.

• W celu zapobiegania zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach chirurgicznych, leczenia TUG i ZT, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI enoksaparyna sodowa powinna być podawana w formie podskórnych wstrzykiwań;
• w leczeniu ostrego Zespole STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnej, po którym natychmiast następuje podanie podskórne;
• w zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Zaleca się stosowanie strzykawki tuberkulinowej lub odpowiedniej strzykawki o odpowiedniej pojemności do podawania leku z fiolki wielodawkowej.

Technika wykonywania wstrzykiwania podskórnie

Podawanie leku powinno odbywać się najlepiej w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparyna sodowa podawana jest w formie głębokiego wstrzyknięcia podskórnie.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania wstępnie napełnionych strzykawek nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeżeli konieczna jest korekta dawki leku wskazanej do podania, zgodnie z masą ciała pacjenta, należy stosować kalibrowane wstępnie napełnione strzykawki, które pozwalają uzyskać wymaganą objętość poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki z powodu charakteru skalowania na strzykawce, wówczas objętość należy zaokrąglić do najbliższego odczytu na skali.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igła powinna być wprowadzona na pełną długość prostopadle do fałdu skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać, aż do zakończenia wstrzyknięcia. Miejsca wstrzyknięcia nie należy masować po podaniu leku.

System bezpieczeństwa wstępnie napełnionych strzykawek z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu wstrzyknięcia.

Jeśli pacjent samodzielnie wykonuje wstrzyknięcie leku, należy mu doradzić, aby stosował się do instrukcji dotyczącej samodzielnego podawania leku Nardin® Multidoz w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) [tylko przy stosowaniu leku wskazanym jako ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI)].

W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożylnego można stosować fiolkę wielodawkową lub wstępnie napełnioną strzykawkę.

Enoksaparynę sodową należy podawać przez system do infuzji dożylnej. Nie można jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. W celu uniknięcia możliwego zmieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przemyć wystarczającą ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub glukozy przed podaniem bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej i po nim, aby oczyścić miejsce podania z innych leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 JPM (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 JPM (30 mg) za pomocą kalibrowanej wstępnie napełnionej strzykawki, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 JPM (30 mg). Następnie dawkę 3000 JPM (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Dodatkowy bolus dla pacjentów, u których wykonano PTCA. Podanie dodatkowego bolusu dożylnego 30 JPM/kg (0,3 mg/kg) jest konieczne, jeśli ostatnie podanie podskórne leku wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W celu zapewnienia dokładności podania tak małej objętości zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JPM/ml (3 mg/ml).

Należy nabrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką i podać do systemu do infuzji dożylnej.

Aby uzyskać roztwór 300 JPM/ml (3 mg/ml), stosując wstępnie napełnioną strzykawkę enoksaparyny sodowej o pojemności 6000 JPM (60 mg), zaleca się użycie worka infuzyjnego o pojemności 50 ml [czyli roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wlewu lub 5 % roztworu glukozy w wodzie do wstrzykiwań]: 30 ml roztworu należy odciągnąć z worka infuzyjnego za pomocą strzykawki i wyrzucić. Zawartość wstępnie napełnionej strzykawki 6000 JPM (60 mg) enoksaparyny sodowej należy wprowadzić do worka, w którym pozostało 20 ml. Zawartość worka należy delikatnie wymieszać. Następnie wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu należy nabrać strzykawką do podania do systemu do wlewu dożylnej.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] — lub korzystając z tabeli 5. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 5

Objętość, która ma być podana przez system do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JPM (3 mg)/ml

Wprowadzenie do części tętniczej obwodu dializacyjnego

Lekarstwo wprowadza się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagoniści witaminy K (AVK)

Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AVK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AVK osiągną maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne, aby utrzymać INR w zakresie terapeutycznym odpowiednim dla danego wskazania, na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AVK należy odstawić AVK, a pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR zmniejszy się do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (PPOA) i na odwrót
Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie PPOA w ciągu 0–2 godzin (w zależności od instrukcji medycznego stosowania danego PPOA) przed czasem, w którym należałoby podać kolejną zaplanowaną dawkę enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym PPOA pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należałoby podać kolejną dawkę PPOA.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej

Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne neurologiczne monitorowanie ze względu na ryzyko rozwoju hematomu w obrębie osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Stosowanie dawek profilaktycznych

Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub kaniuli.

W przypadku procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 12 godzin przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania na wykonanie punkcji / założenie lub usunięcie kaniuli do co najmniej 24 godzin.

Wprowadzenie początkowej dawki enoksaparyny sodowej 2000 JN (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się w przypadku znieczulenia osi nerwowej.

Stosowanie dawek leczniczych

Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią iniekcją enoksaparyny sodowej w dawce leczniczej a wprowadzeniem igły lub kaniuli (patrz także sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 24 godziny przed usunięciem kaniuli.

U pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania na wykonanie punkcji / założenie lub usunięcie kaniuli do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę [czyli 75 JN/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 JN/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę] powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem kaniuli.

W tych punktach czasowych stężenia leku w osoczu nadal wykazują aktywność anty-Xa, a przestrzeganie wskazanych odstępów czasu nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomu w obrębie osi nerwowej.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej co najmniej przez 4 godziny po punkcji przewodowej/epiduralnej oraz po usunięciu kaniuli. Ten okres czasu powinien być oparty na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia związane z tą procedurą, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone.

Lekarstwo Nardin® Multidoz zawiera alkohol benzylowy i nie może być stosowane u noworodków, w szczególności u wcześniaków (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przedawkowanie

Objawy

Nieumyślne przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku wstrzyknięcia i.v., pozaustrojowego lub s.c. może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie

Działanie przeciwkrzepliwe leku może być częściowo zneutralizowane powolnym wstrzyknięciem i.v. protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 JN (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin;
• można stosować infuzję protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 JN (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy;
• po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej stosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy zastosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest całkowicie zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcje dotyczące medycznego stosowania soli protaminy).

Działania niepożądane

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku

Działanie enoksaparyny sodowej badano w badaniach klinicznych u ponad 15000 pacjentów. W szczególności przeanalizowano 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-embolicznych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorową chorobą płuc lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkę enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością ustalono na 4000 IU (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zakrzepowo-zatorową chorobą płuc lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, a w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 IU (30 mg) i.v. bolusowo, po którym następowało podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były zjawiska krwotoczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Inne działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji leku (* oznacza działania niepożądane zgłaszane w okresie po rejestracji leku) szczegółowo opisano poniżej.

Częstość ustalono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy narządów działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia ich powagi.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego

Często: zjawiska krwotoczne, anemia hemolityczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych z tych przypadków zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: ból głowy*.

Zaburzenia ze strony naczyń

Rzadko: hematoma kręgowa* (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz powyżej 3-krotnej górnej granicy normy).

Rzadko: uszkodzenie hepatocelularne wątroby*.

Rzadko: uszkodzenie cholesteryczne wątroby*.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: pokrzywka, świąd, rumień.

Rzadko: dermatyt pęcherzowy.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zjawiskom tym zazwyczaj towarzyszy purpura lub rumieniowe plamy, zainfiltratowane i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (stan zapalny, które stanowiły niekystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Zanikają one po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Nieznana częstość: ostra ogólnoustrojowa egzantematyczna pustulkoza (AGEP).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (przez więcej niż 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Często: siniak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwawienie, nadwrażliwość, stan zapalny, tworzenie się guzka, ból lub inne reakcje).

Rzadko: miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Opis wybranych działań niepożądanych

Zjawiska krwotoczne

Obserwowano poważne zjawiska krwotoczne, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2 % pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków miały charakter śmiertelny. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko krwotoczne powodowało istotne kliniczne powikłanie lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub wymagało przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwotoki wewnątrzotętnicze i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, mogą wystąpić zjawiska krwotoczne w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: organiczne uszkodzenia, przy których istnieje ryzyko krwawienia, zabiegi inwazyjne lub współistniejące stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Z boku krwi i układu chłonnego

Zapobieganie u pacjentów operowanych

Bardzo często: zjawiska krwotoczneα.

Rzadko: krwotok wewnątrzotętniczy.

Zapobieganie u pacjentów leczonych chorobami wewnętrznymi

Często: zjawiska krwotoczneα.

Leczenie u pacjentów z TEG, z ZZZP lub bez niej

Bardzo często: zjawiska krwotoczneα.

Rzadko: krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok wewnątrzotętniczy.

Leczenie u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez fali Q

Często: zjawiska krwotoczneα.

Rzadko: krwotok wewnątrzotętniczy.

Leczenie u pacjentów z ostrym ZESP

Często: zjawiska krwotoczneα.

Rzadko: krwotok wewnątrzczaszkowy, krwotok wewnątrzotętniczy.

α Takie jak siniak, plamica (z wyłączeniem tej obserwowanej w miejscu wstrzyknięcia), hematoma rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

Trombocytopenia i trombocytoza

Z boku krwi i układu chłonnego

Zapobieganie u pacjentów operowanych

Bardzo często: trombocytozaβ.

Często: trombocytopenia.

Zapobieganie u pacjentów leczonych chorobami wewnętrznymi

Rzadko: trombocytopenia.

Leczenie u pacjentów z TEG, z ZZZP lub bez niej

Bardzo często: trombocytozaβ.

Często: trombocytopenia.

Leczenie u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez fali Q

Rzadko: trombocytopenia.

Leczenie u pacjentów z ostrym ZESP

Często: trombocytozaβ, trombocytopenia.

Bardzo rzadko: immunologiczna trombocytopenia.

β Zwiększenie liczby płytek krwi > 400 G/l.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas przebadane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wprowadzenie dożylnie alkoholu benzylowego wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi i śmiercią noworodków („zespół gaspingu”) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Alkohol benzylowy może również powodować reakcje toksyczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z powodu zwiększonego ryzyka jego kumulacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata (od daty produkcji formy in bulk).

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Propozycja okresu ważności po pierwszym otwarciu fiolki. Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została wykazana przez 28 dni w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po otwarciu fiolki lek może być przechowywany maksymalnie 28 dni w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. W innych warunkach przechowywania odpowiedzialność ponosi użytkownik.

Propozycja okresu ważności po rozcieńczeniu (0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy). Stabilność chemiczna i fizyczna w trakcie użytkowania została wykazana przez 8 godzin w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, jeśli metoda rozcieńczenia nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, przygotowany roztwór należy stosować natychmiast po jego przygotowaniu. Jeśli roztwór nie zostanie użyty natychmiast, przechowywanie jest odpowiedzialnością użytkownika.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać.

Niezgodność

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylne (bolusowe) (wyłącznie w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie. Po 1 fiolce wielodawkowej o pojemności 3 ml lub 5 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Spółka z ograniczoną odpowiedzialnością „Yuria-Pharm” (pakowanie z formy in bulk firmy wytwarzającej Shenzhen Techdow Pharmaceutical Co. Ltd, Chiny).

Miejsce produkcji i adres działalności. Ukraina, obwód czerczeński, miasto Czercy, ul. Kozarska 108.

Tel.: (044) 281-01-01.